DE2708974A1 - Kationischer ionenaustauscher und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Kationischer ionenaustauscher und verfahren zu seiner herstellung

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    • C08B5/00—Preparation of cellulose esters of inorganic acids, e.g. phosphates
    • C08B5/14—Cellulose sulfate

Description

COHAUSZ & FLORACK 27089
l'ATläNTANWA I.TSUi HO
H(Hl)MANNSlH. 1)7 · 11-4(MHJ I)CJSSIiM)UHI' Teleljn: (02 11)68 3346 Tel«» : 08SB 6513 cop d
PATENTANWÄLTE :
Dipl Ing W COMAlIS/ Dipl.-Ing. R. KNAUF Dr Ing., Dipl-Wirtsch-Ing A. GfRBEK Dipl Ing. H B COHAUb/
I)IiVIiLOPMHNT FINANCR CORPORATION 1. März 1977
01·' NIiW ZLiALANI)
Wellington, New Zealand
Kai ,onischer Ionenaustauscher und Verfahren zu seiner
Herstellung
Die Erfindung betrifft einen kationischen Ionenaustauscher, bestehend einer in Wasser unlöslichen, hydrophilen, in Wasser quell baren Grundmasse und ein Verfahren zu seine r Herste 11ung.
lis ist. bereits bekannt, Ionenaustauscher zur Trennung der Komponenten flüssiger Gemische zu verwenden. So wurden Ionenaustauscher entwickelt, die eine Abtrennung hochmolekularer Polyelektrolyte, wie Proteine (Journal of the American Chemical Society, Band 78, Seiten 7S 1 - 7S5 , 19<>(>), und die selektiven Zurückhaltung einer Komponente aus einem Gemisch von Makromolekülen, wie Albumin an QAIi-Sephadex aus einem Gemisch von Serumproteinen, ermöglichen. An solche Ionenaustauscher sind in der Regel Carboxyl- oder Sulfonsäure-Gruppen oder deren Salze, Amino- oder quaternäre Ammonium-Gruppen gebunden.
Die fraktionierte Abtrennung verschiedener Proteinarten aus Blutplasma oder -serum ist von erheblicher medizinischer und kommerzieller Bedeutung. Die Isolierung einzelner Plasma- oder Serumproteine wird jedoch durch eine Ue i lie technischer Probleme behindert, unter anderein durch d i e
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Gegenwart nennenswerter Mengen von Lipoproteinen. Diese lassen sich nicht leicht selektiv abtrennen, insbesondere nicht in großem Maßstab.
Die Verfügbarkeit eines Ionenaustauschers, der Lipoproteine selektiv aus Blutplasma oder -serum abzutrennen vermöchte und eine hohe Durchflußleistung hätte, wäre daher von großem Nutzen und würde die Wirtschaftlichkeit von Verfahren zur Gewinnung bestimmter Proteine aus Plasma oder Serum verbessern.
Darnber hinaus ist auch die quantitative Bestimmung der Lipoproteine im Humanblut von beträchtlichem medizinischen Interesse. Eine erhöhte Lipoprotein-Konzentration im Plasma ist häufig eine Sekundärerscheinung bei Primärerkrankungen wie Diabetes mellitus, Hypothyreodose, schwerer Proteinurie und Obstruktionsikterus. Außerdem legen Untersuchungsergebnisse einen direkten Zusammenhang zwischen der Lipoprotein-Konzentration im Plasma und Herzkranzgefäßerkrankungen nahe. Es wäre daher höchst wünschenswert, einen Ionenaustauscher zur Verfügung zu haben, der auf einfache Weise eine rasche Bestimmung erhöhter Lipoprotein-Konzentrationen ermöglichte.
Es stellte sich daher die Aufgabe, einen Ionenaustauscher bereitzustellen, mit dem Lipoproteine aus Blutplasma oder -serum leicht und rasch selektiv abgetrennt werden können. Ferner war ein Verfahren zur Herstellung eines solchen Ionenaustauschers anzugeben.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe bei einem Ionenaustauscher der eingangs genannten Art dadurch gelöst, daß an die Grundmasse als aktive Ionenaustauschgruppen Sulfat-Gruppen chemisch gebunden sind und daß die Grundmasse entweder aus
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a) einem vernetzten Kohlenhydrat, vernetzten l'olysaccharid oder hydroxylgruppenhaltigen Derivaten davon, ausgenommen Stärke, oder vernetzter Cellulose in nativer, faseriger, mikrogranularer, mikrokristalliner oder regenerierter Form oder
b) einem vernetzten Kohlenhydrat, vernetzten PoIysaccharid oder hydroxylgruppenhaltigen Derivaten davon oder verhetzter Cellulose in nativer, faseriger, mikrogranularer, mikrokristalliner oder regenerierter Form, wobei eine Anzahl niedriger Hydroxyalkylgruppen mit dem Kohlenhydrat, Polysaccharid, deren Derivaten oder der Cellulose chemisch verbunden sind,
besteht.
Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
Der Erfindung liegt folgende Festscellung zugrunde. Die Wirkungsweise der Ionenaustauscher beruht auf einem Austausch von Ladungsträgern, und es kann normalerweise nicht erwartet werden, daß sie Träger gleichnamiger Ladungen aus einer Flüssigkeit selektiv abzutrennen vermögen. Von Sulfat-Gruppen ist bekannt, daß sie mit Proteinen in starke Wechselwirkungen treten. Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß kationische sulfatierte Ionenaustauscher eine selektive Affinität für Lipoproteine im Blutserum haben, andere Proteine dagegen nicht binden.
Die Grundmasse des Ionenaustauschers ist mit einer bifunktionellen Verbindung der Formel X—R—Y vernetzt, worin X und Y Halogen oder Epoxid-Gruppen sind und R ein aliphatischer Rest mit 3—10 Kohlenstoffatomen ist. Beispiele besonders geeigneter Vernetzungsmittels sind Epichlorhydrin, Dichlorhydrin, Dibrompropanol, 1,2:3,4-Diepoxy-
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butan, Bis-Epoxypropylather, Äthylenglykol-bis-epoxypropyläther und 1 ,4-Butandiol-bis-epoxypropylather.
Die Vernetzung läßt sich durch Umsetzung der ('irundmasse mit dem Vernetzungsmittel in Gegenwart einer Base und Wasser ausführen. Als Base eignen sich Alkalimetallhydroxide, in erster Linie Natrium- und Kaliumhydroxid, doch können auch andere alkalisch reagierende Stoffe, wie quarternäre Ammoniumverbindungen, verwendet werden. Die Eigenschaften des fertigen Produktes hängen von dem Grad der Vernetzung ab, der je nach dem gewünschten Verwendungszweck eingestellt werden kann. Drückt man den Vernetzungsgrad durch das Gewicht des umgesetzten Vernetzungsreagenzes, bezogen auf das Gewicht der trockenen Grundmasse, aus, so kann der Vernetzungsgrad bei Cellulose 1—50% betragen, wird jedoch am besten zwischen 4 und 209o gehalten. Der jeweils günstigste Vernetzungsgrad hängt außerdem von der Natur der Grundmasse und der Anzahl der aktivierenden Hydroxyalkylgruppen ab. Bisweilen kann es erforderlich sein, auch mit höheren Vernetzungsgraden zu arbeiten, beispielsweise dann, wenn die Vernetzung vor der Regeneration von Cellulose ausgeführt/ Bei regenerierter Cellulose sollte der Vernetzungsgrad zweckmäßigerweise mindestens 50-ο betragen.
Die Hydroxyalkylierung der Grundmasse wird im allgemeinen vor der Vernetzung ausgeführt, kann aber auch gleichzeitig mit der Vernetzung ausgeführt werden. Zur Hydroxyalkylierung und Vernetzung von Cellulose wird diese mit einem Alkylenoxid oder Alkylenhalogenhydrin sowie dem Vernetzungsreagenz in Gegenwart von Wasser und der Base umgesetzt. So können beispielsweise Hydroxypropyl-Gruppen durch die Umsetzung mit Propylenoxid oder Propylenchlorhydrin und Hydroxyäthyl-Gruppen durch die Umsetzung mit Äthylenoxid oder Äthythylenchlorhydrin eingeführt werden. Drückt man den Hydroxyalkylierungsgrad durch die umgesetzte Menge des Hydroxyalkylierungsmittels, bezogen auf das Gewicht der Grundmasse, aus, so soll der Alkylierungsgrad vorzugsweise zwischen 20 und 2001 betragen.
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Besteht die Grundmasse aus regenerierter Cellulose, so hat es sich als vorteilhaft erwiesen, diese mit 5 Volumenteilen Epichlorhydrin je 100 Gewichtsteile Cellulose zu vernetzen und mindestens soviel Hydroxypropyl-Gruppen einzuführen, wie einer Umsetzung von 30 Volumenteilen Propylenoxid je 100 Gewichtsteilen Cellulose entspricht.
Besteht die Grundmasse des Ionenaustauschers aus mikrogranulärer oder mikrokristalliner Cellulose, so wird diese zweckmäßigerweise höchstens mit 25 Volumenteilen Hpichl/> rhydrin, am besten mit 5-10 Volumenteilen Epichlorhyv in, je 100 Gewichtsteile Cellulose vernetzt. Der Gehalt an Hydroxypropyl-Gruppen soll mindestens einer Umsetzung von 30 Volumenteilen Propylenoxid je 100 Gewichtsteile Cellulose entsprechen.
Die Menge des bei dieser Reaktion anwesenden Wassers sol I ausreichen, um die Base zu lösen und die Grundniuise zum Quellen zu bringen; sie darf aber nicht so hoch sein, daß übermäßige Nebenreaktionen mit dem Hydroxyalkylierungsmittel eintreten. Um solche Nebenreaktionen auf ein Mindestmaß zu beschränken, kann man die Reaktion vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels, z. B. Toluol, ausführen. Das Lösungsmittel kann auch zur Wärmeableitung sowie zur gleichmäßigen Verteilung der Reaktionsteilnehmer dienen und eine Umsetzung bei höheren Temperaturen ermöglichen, wenn ein Reaktionsteilnehmer einen niedrigen Siedepunkt hat.
Im Falle regenerierter Cellulose können die Vernetzung und die Einführung der Hydroxyalkylgruppen auch vor der endgültigen Regenerierung vorgenommen werden. Verfahren dazu sind bekannt und beispielsweise in der neuseeländischen Patentschrift 167 838 beschrieben.
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Außer Cellulose in ihren verschiedenen Formen kommen als Grundmasse auch Agar-Agar, Agarose, Dextran und ähnliche Kohlenhydrate bzw. Polysaccharide in Betracht, nicht dagegen Stärke. Vernetztes Hydroxypropyldextran und vernetzte Agarose sind im Handel erhältlich.
Die Sulfatierung der Grundmasse wird am besten mit einem Reaktionsprodukt aus Schwefeltrioxid oder Chlorsulfonsäure und einer Lewis-Base ausgeführt. Ein besonders geeignetes Produkt ist Pyridin-Schwefeltrioxid, eine Additionsverli indung aus den beiden Komponenten. Die Umsetzung wird in Dimethylformamid oder Formamid bei einer Temperatur zwischen 0 und 60 0C vorgenommen; die Reaktionszeit beträgt 1/2 Stunde bis 6 Stunden. Dabei werden je Gramm Grundmasse 2—20 maol Sulfatierungsmittel und 5-25 ml Dimethylformamid oder Formamid eingesetzt.
Statt in Dimethylformamid oder Formamid kann die Sulfatierung auch in Pyridin vorgenommen werden. In diesem Fall ist eine Reaktionstemperatur zwischen 50 und 90 0C erforderlich. Die Reaktionszeit beträgt wieder 1/2 Stunde bis 6 Stunden. Je Gramm Grundmasse werden 2—20 mmol Sulfatierungsmittel und 5—25 ml Pyridin eingesetzt.
Vielfach ist es vorteilhaft, die Grundmasse vor dem SuI-fatieren bis zu 16 Stunden vorquellen zu lassen.
Ein Verfahren zur Abtrennung von Lipoproteinen aus Blutplasma oder -serum unter Verwendung des Ionenaustauschers gemäß der Erfindung wird in der deutschen Offenlegungs-
schrift (Patentanmeldung vom selben Tage)
beschrieben.
Weitere Merkmale des Ionenaustauschers gemäß der Erfindung und des Verfahrens zu seiner Herstellung werden in den folgenden Beispielen beschrieben, an Hand derer die Erfindung näher erläutert wird. In den Beispielen 1-5 und 7
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AO
werden Verfahren zur Herstellung verschiedener Ausführungsformen des Ionenaustauschers beschrieben. Beispiel 6 betrifft die Herstellung eines Ionenaustauschers, der nicht hydroxypropyliert ist. Beispiel 8 erläutert die Bestimmung des Sulfatierungsgrades· Im Beispiel 9 wird über die Untersuchung der Durchflußgeschwindigkeiten von Ausführungsformen des Ionenaustauschers gemäß der Erfindung berichtet, während die Beispiele 10 und 11 Aufschluß über die Absorptionskapazitäten der Ionenaustauscher geben.
BEISPIEL 1
A. Herstellung von regenerierter Hydroxypropylcellulose 10-50*
20 g granulierte regenerierte Cellulose (75—125 um 0) mit einem Feuchtigkeitsgehalt von 5-71 wurde mit 30 ml SOViger Natronlauge, 2 ml Epichlorhydrin (10 Volumenteile auf 100 Gewichtsteile Cellulose) und 10 ml Propylenoxid (50 Volumenteile auf 100 Gewichtsteile Cellulose) gemischt, und die Mischung wurde gründlich gerührt, bis die Quellung der Cellulose beendet und die gesamte Flüssigkeit absorbiert war. Die feuchte Cellulose wurde dann in einem geschlossenen Gefäß 2 Stunden ohne weiteres Rühren auf 60 0C erwärmt. Danach wurde das Reaktionsgefäß auf Raumtemperatur abgekühlt und sein Inhalt unter Rühren in 500 ml Wasser gegossen. Die Hydroxypropylcellulose-Teilchen wurden auf einem Büchner-Trichter gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und schließlich nach einer der beiden nachstehend beschriebenen Methoden getrocknet. Das Produkt (20 g) wurde bis zur Sulfatierung in einem geschlossenen Gefäß aufbewahrt.
* Die Bezeichnung "10-50" gibt die Volumenteile Epichlorhydrin bzw. Propylenoxid je 100 Gewichtsteile Cellulose an.
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1. Das Produkt wurde durch Waschen mit abgestuften Methanol-Wasser-Gemischen und schließlich Methanol entwässert, von überschüssigem Methanol befreit und dann unter vermindertem Druck auf 60 0C erwärmt.
2. Das Produkt wurde gefriergetrocknet. Das letzte 1" Feuchtigkeit wurde durch Trocknen an der Luft bei 00 "C entfernt, ohne daß dadurch die Reaktionsfähigkeit des Produktes beeinträchtigt wurde.
Mit Hilfe dieses Verfahrens können regenerierte Hydroxypropylcellulosen mit unterschiedlichem Quellvolumen hergestellt werden. Beispiele sind in Tabelle 1 wiedergegeben. Die Werte wurden bei Produkten gemessen, die nach der Methode 1 getrocknet worden waren.
TABELLE \
Bettvolumen nach dem Absetzen von regenerierter Hydroxypropylcellulose in Wasser (ml/g)
8 10 20% Epichlorhydrin
% 30
Propylen- ^n
oxid bU
100
8 9 8,5
12,5 11.0 9,5 8,1 17,4 16,0 8,4 8,4
Die Ausbeute an in Wasser unlöslichem Produkt sank mit der Abnahme des Vernetzungsgrades und betrug bei der Umsetzung mit 1% Epichlorhydrin nur noch 40 Gew.-% der eingesetzten Cellulose. Die Ausbeuten bei der Vernetzung mit 6, 8 und 10% Epichlorhydrin betrugen 84, 94 und 100%.
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B. Herstellung von regenerierter Hydroxyäthylcel1ulose
10 g granulierte regenerierte Cellulose wurde in 50 ml Toluol suspendiert. Der Suspension wurden sodann 10 ml 60%ige Natronlauge und danach 8 ml Äthylenchlorhydrin sowie 0,5 ml Epichlorhydrin zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 60 0C erwärmt und unter Rühren 2 Stunden auf dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abdekantieren des Toluols wurde das Produkt in kräftig gerührtes Wasser dispergiert und anschließend auf einem Büchner-Sinterglastrichter gesammelt. Es wurde gründlich mit Wasser gewaschen, dann mit Aceton entwässert und schließlich unter vermindertem Druck bei 50 0C getrocknet. Das Produkt hatte ein Bettvolumen nach dem Absetzen in Wasser von 8 ml/g.
BEISPIEL 2
Herstellung von regeneriertem Hydroxypropylcellulosesulfat (Na -Form)
Methode A
1 g der nach der Methode 1 des Beispiels I getrocknete regenerierte Hydroxypropylcellulose 10-50, 1 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex und 10 ml trockenes Pyridin wurden in einen Erlenmeyerkolben gegeben, durch ein aufgesetztes Trockenrohr geschützt und im Ölbad 1 1/2 Stunden auf 80 0C erwärmt. Dabei wurde der Kolben von Zeit zu Zeit von Hand geschüttelt. Anschließend wurde er abgekühlt und das Reaktionsgemisch in 20 ml deionisiertes Wasser gegossen. Das sulfatierte Produkt wurde auf einem Sinterglastrichter gesammelt und mit weiterem deionisier-Wasser gründlich gewaschen. Zur Umwandlung aus der Pyridinium- in die Natriumionenform wurde es in 1-m Natriumchlorid-Lösung mit 0,1-m Natronlauge gegen Phenolphthalein bis zu dessen Umschlagspunkt titriert, dann erneut auf dem Filter gesammelt und gev/aschen. Das sulfatierte
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Hydroxypropylcellulose-Produkt hatte eine lonenaustauschkapazität von 2,37 mval/g und ein Bettvolumen in abgesetztem Zustand von 8,5 ml/g in Wasser.
Methode B
1 g gefriergetrocknete regenerierte Hydroxypropylcellulose 8-5U, 2 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex und 10 ml trokkenes Dimethylformamid wurden in ein Reagenzglas gegeben, das verschlossen und 2 Stunden bei 20—25 0C sanft geschüttelt wurde. Das sulfatierte Produkt wurde wie bei der Methode A gewonnen und hatte eine lonenaustauschkapazität
von 4,3 mval/g sowie in Wasser in abgesetztem Zustand ein Bettvolumen von 12 ml/g. Mit dieser Methode wurden lonenaustauschkapazitäten bis 5,5 mval/g durch Verwendung von bis zu 4 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex und Ausdehnung der Reaktionszeit bis auf 4 Stunden erhalten.
Das sulfatierte Produkt wurde in deionisiertem Wasser in Gegenwart von 0,2% Natriumazid als Konservierungsmittel sechs Monate bei 25 0C gelagert, ohne daß ein feststellbarer Verlust an Sulfat-Gruppen eintrat. Das Produkt kann auch durch Lösungsmittelverdrängung, ζ. Β. mit Methanol, entwässert und unter vermindertem Druck bei 20 0C getrocknet werden, ohne daß seine Fähigkeit zum Wiederquellen bei Benetzung und sein Lipoprotein-Bindungsvermögen dadurch beeinträchtigt wird. Die Ausbeute an Produkt betrug über 98% unter Berücksichtigung der Gewichtszunahme durch die Einführung geladener -OSO3Na -Gruppen anstelle von Hydroxylgruppen.
BEISPIEL 3 Herstellung von Hydroxypropylcellulose
20 g mikrogranulare Cellulose wurde mit 30 ml kalter 30%iger Natronlauge, 2 ml Epichlorhydrin und 10 ml Propy-
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lenoxid gemischt. Nach gründlichem Durchmischen der Reaktionsteilnehmer wurde die feuchte, pulverförmige Cellulose in ein Gefäß gefüllt, das verschlossen und 24 Stunden bei 20 0C stehengelassen wurde. Danach wurde der Inhalt in 4 1 gerührtes Wasser gegossen. Das Produkt wurde, wie im Beispiel 1 unter A für regenerierte Hydroxypropylcellulose beschrieben, gesammelt, gewaschen, entwässert und getrocknet. Es wurde eine Ausbeute von 18,7 g Produkt mit einem Bettvolumen nach dem Absetzen in Wasser von 7,6 ml/g erhalten.
BEISPIEL 4 Herstellung von Hydroxypropylcellulosesulfat (Na -Form)
Sie wurde in der gleichen Weise, wie im Beispiel 2, Methode A, beschrieben, unter Verwendung der nach dem Verfahren des Beispiels 3 erhaltenen Hydroxypropylcellulose ausgeführt. Durch Umsetzung mit 0,5, 1 und 2 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex wurden Produkte mit lonenauskapazitäten von 0,56, 2,24 und 4,31 mval/g erhalten.
BEISPIEL 5 Herstellung von Hydroxypropyldextransulfat (Na -Form)
1 g trockenes vernetztes Hydroxypropyldextran, 2 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex und 10 ml trockenes Pyridin wurden in einen Erlenmeyerkolben gegeben, durch ein aufgesetztes Trockenrohr gegen das Eindringen von Luftfeuchtigkeit geschützt und 1 1/2 Stunden im Ölbad auf 80 0C erwärmt. Dabei wurde der Kolben von Zeit zu Zeit von Hand geschüttelt. Danach wurde der Kolben abgekühlt und das Reaktionsgemisch in 200 ml deionisiertes Wasser gegossen. Das sulfatierte Produkt wurde auf einem Sinterglastrichter gesammelt, mit deionisiertem Wasser gründlich gewaschen, mit 0,1-m Natronlauge neutralisiert, erneut auf dem Filter
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gesammelt und wiederum gewaschen. Die vernetzte Dextran-Grundmasse hatte nach dem Sulfatieren eine Ionenaustauschkapazität von 4,1 mval/g und ein Bettvolumen nach dem Absetzen in Wasser von 5,0 ml/g.
BEISPIEL 6 Herstellung von vernetztem Dextransulfat
1 g trockenes vernetztes Dextran wurde in 10 ml trockenem Formamid mit 2 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex nach dem Verfahren des Beispiels 5 sulfatiert. Das Produkt hatte eine Ionenaustauschkapazität von 2,47 mval/g und ein Bettvolumen nach dem Absetzen in Wasser von 8,3 ml/g.
BEISPIEL 7 Herstellung von vernetztem Agarosesulfat
Eine Aufschlämmung von vernetzter Agarose in Wasser wurde auf einen Büchner-Glassintertrichter gegeben und durch Absaugen des Wassers weitgehend entwässert. 15g der feuchten Agarose wurden durch Lösungsmittelverdrängung mit abgestuften Dimethylformamid-Wasser-Gemischen weiter entwässert und schließlich mit trockenem Dimethylformamid gewaschen. Die in Dimethylformamid suspendierten Agarose-Kügelchen wurden sodann nach dem Zusatz von 1,4 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex unter sanftem Schütteln des Gemisches 4 Stunden bei 20—25 0C sulfatiert. Danach wurde das Reaktionsprodukt in deionisiertem Wasser suspendiert, auf einem Büchner-Glassintertrichter gesammelt und gründlich eit deionisiertem Wasser gewaschen. Bei der Titration wurde gefunden, daß es 5,4 mmol Sulfat-Gruppen (3,1 mval/g) enthielt. Bei der Prüfung mit Lipoprotein-Lösung, wie im nachstehenden Beispiel 11 beschrieben, wurde gefunden, daß dieser Ionenaustauscher 5,2 mg Cholesterin/g zn binden vermochte.
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BEISPIEL 8
Bestimmung des Sulfatierungsgrades bzw. der Ionenaustauschkapazität
Der Sulfatierungsgrad wurde aus der Menge 0,1-m Natronlauge bestimmt, die zur Verdrängung des Pyridinium-Ions aus der sulfatierten Grundmasse verbraucht wurde, wobei eine lOOtige Ausbeute an Grundmasse bei der Reaktion vorausgesetzt wurde. Die Zulässigkeit dieser Annahme wurde in vielen Fällen erwiesen, in denen das Produkt getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug mehr als 981 der aus dem Gewicht der eingesetzten Grundmasse und der Anzahl der anstelle der Hydroxylgruppen eingeführten —0S03Na-Gruppen berechneten Ausbeute. Ferner wurde die Zulässigkeit dieser Analysenmethode durch die Bestimmung des Schwefel gehaltes des getrockneten Produktes nachgewiesen.
Vergleich der Analysenmethoden
mval/g % Schwefel % Schwefel
(durch Titration) (berechnet) (Mikroanalyse)
1,42 4,55 4,65
3,67 11,75 1 1 ,61
BEISPIEL 9
Bei der Messung der Durchflußgeschwindigkeit wurden bei verschiedenen sulfatierten Grundmassen folgende Werte gefunden :
Regeneriertes Hydroxypropylcellulosesulfat (4,3 mval/g) Beispiel 2, Methode B: 130 cm/h;
Hydroxypropylcellulosesulfat (4,31 mval/g)
Beispiel 4: 32 cm/h;
vernetztes Agarosesulfat (3,1 mval/g)
Beispiel 7: 45 cm/h
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In allen Fällen betrug die Betthöhe 10 cm, und der Durchfluß fand unter einer hydrostatischen Druckdifferenz von 70 cm statt. Als Eluierungsmittel diente 0,5-m Natriumchlorid-Lösung.
Obgleich bekannt ist, daß granulierte regenerierte Cellulose selbst als auch daraus hergestellte Ionenaustauscher (USA-Patentschrift 3 573 277) in Säulen ausgezeichnete Durchflußeigenschaften haben (240 cm/h unter den vorstehend angegebenen Bedingungen), muß es überraschen, daß ähnjich hohe Durchflußgeschwindigkeiten auch noch eintreteii, nachdem die regenerierten Celluloseteilchen mit Hydroxypropylgruppen substituiert worden waren, die zu weicheren und stärker gequollenen Teilchen führen.
BEISPIEL 10 Anwendung der sulfatierten Ionenaustauscher
Eine Kolonne wurde mit dem nach dem Verfahren des Beispiels 2, Methode A, hergestellten Ionenaustauscher regenerierte Hydroxypropylcellulosesulfat 8-50 (1 mval/g) gefüllt und mit einem Kolonnenvolumen einer 0,5-m Magnesiumchlorid-Lösung, die 0,01 mol Natrxumhydrogencarbonat enthielt, ins Gleichgewicht gebracht. Beim Durchlaufenlassen von Serum, das im Verhältnis 1:1 mit einer 1-m Magnesiumchlorid-Lösung verdünnt und mit 0,1-m Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt worden war, wurden die Lipoproteine mit niedriger Dichte (LDL) und mit sehr niedriger Dichte (VLDL) selektiv und quantitativ abgetrennt. Andere Proteine einschließlich der Lipoproteine mit hoher Dichte (HDL) passierten die Kolonne und wurden mit einem weiteren Kolonnenvolumen der zur Gleichgewichtseinstellung verwendeten 0,5-m Magnesiumchlorid-Lösung vom pH-Wert 7,4 ausgewaschen. Die an den Ionenaustauscher gebundenen Lipoproteine (VLDL und LDL) wurden mit einer Lösung, die 0,25 mol Natriumchlorid und 0,25 mol Trinatrium-
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/I?
citrat enthielt und mit 1-m Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt worden war, eluiert. (Diese Lipoproteine können auch rasch mit einer 1-m Natriumchlorid-Lösung eluiert werden.) Durch Immunelektrophorese und Agarose-Elektrophorese konnte nachgewiesen werden, daß die eluierten Lipoproteine nicht mit anderen Proteinen verunreinigt waren. Ebenso wurde durch Immunelektrophorese ui ' Agarose-Elektrophorese festgestellt, daß die Proteii.e, die die Kolonne passiert hatten, frei von VLDL und LLi waren.
Die.HDL-Fraktion kann ebenfalls in der Säule festgehalten weiden, wenn ein höher substituierter Ionenaustauscher, z. B. ein solcher von 5 mval/g, verwendet wird, doch ist dies nicht immer notwendig, da es in der Regel die Lipoproteine mit sehr niedriger und niedriger Dichte sind, die Störungen bei der Fraktionierung der Serumproteine verursachen. Die Durchflußgeschwindigkeit des Serums durch
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Dichte die Säule durchbrechen und das IgG verunreinigen. Durch vorherige Abtrennung dieser Lipoproteine in einer Kolonne mit sulfatiertem Ionenaustauscher und anschl ieliender Herstellung des IgG nach dem in der vorstehend angegebenen Quelle beschriebenen Verfahren kann man bis zu dreimal so viel Serum auf die QAE-Sephadex-Säule geben, ohne daß eine Verunreinigung des isolierten IgG eintritt.
BEISPIEL 11
Lipoprotein-Bindungsvermögen der sulfatierten Tonenaustauscher
Zur Messung des Lipoprotein-Bindungsvermögens der sulfatierten Ionenaustauscher wurden diese in eine Pasteur-Pipette gefüllt, so daß eine kleine Kolonne mit einem Volumen von 1,5 ml erhalten wurde. Das Lipoprotein-Bindungsvermögen wurde mit Hilfe einer Lipoprotein-Fraktion von niedriger Dichte (VLDL und LDL) bestimmt, die durch UItrazentrifugieren und dann Dialysieren gegen 0,01-m Natriumhydrogencarbonat-Puffer mit einem pH-Wert von 7,4 erhalten worden war. Die Lipoprotein-Fraktion wurde mit der gleichen Pufferlösung auf das ursprüngliche Serumvolumen aufgefüllt und dann im Verhältnis 1:1 mit einer Lösung verdünnt, die Natriumchlorid, Magnesiumchlorid sowie 0,01 mol/1 Natriumhydrogencarbonat enthielt und ebenfalls auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt war, so daß die verdünnte Lipoprotein-Lösung eine Salzendkonzentration von 0,05-m und eine Magnesiumchlorid-Konzentration von 0,5-m hatte. Bei jeder Kolonne wurde folgendes Verfahren angewendet.
Die Kolonne wurde mit 10 ml einer Lösung A, die 0,05 mol/1 Natriumchlorid, 0,5 ir.ol/1 Magnesiumchlorid und 0,01 mol/1 Natriumhydrogencarbonat und auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt war, ins Gleichgewicht gebracht. Sodann wurden 5 ml der Lipoprotein-Lösung durch die Säule gegeben und
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mit 5 ml der Lösung A sowie anschließend mit 5 ml einer 0,01-m Natriumhydrogencarbonat-Lösung mit einem pH-Wert von 7,4 nachgewaschen. Sodann wurden die Lipoproteine mit 1-m Natriumchlorid-Lösung eluiert, und es wurden 2 ml aufgefangen. Der Cholesterin-Gehalt dieser 2 ml Lösung wurde als quantitatives Maß für die Menge des an die Säule gebundenen Lipoproteins benutzt. Der Ionenaustauscher in der Kolonne wurde abschließend gewaschen und zur Bestimmung seines Trockengewichtes bei 60 0C getrocknet.
Ergebnisse der Kapazitätsmessungen an ausgewählten sulfatierten Ionenaustauschern nach diesem Verfahren sind in Tabelle 2 wiedergegeben.
TABELLE 2
Suifatierte Ionenaustauscher Grundmasse
Lipoprotein-Kapazität mg Cholesterin/g
Mikrogranulare Cellulose 10-50* 2,24 2,32 25
ti Il 10-00 2,11 1,53 18
Il Il 50-00 2,06 2,65 2
Regenerierte Cellulose 8-50* 2,11 2,38 7,5
ti Il 10-00 niedrig nicht bestimmt
Il Il 50-00 0,6
Il Il 100-00 0,2
Vernetztes Dextran LH-20** 2,2
Il Il G-25** 0,7
Vernetzte Agarose
3,1
5,2
* Die Ziffern geben den Vernetzungs- bzw. Hydroxypropylierungsgrad in umgesetzten Volumenteilen Epichlorhydrin bzw. Propylenoxid je 100 Gewichtsteile Cellulose an.
** Handelsbezeichnung.
- 22 -
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- >ί - 2703974
Das Verfahren wurde mit Serum wiederholt, aus dem die Lipoproteine durch Uitrazentrifugieren entfernt worden waren. Dadurch wurde ein Maß für die Fähigkeit der Ionenaustauscher zur Bindung von HDL erhalten, da keine anderen Serumproteine unter diesen Bedingungen gebunden werden.
BEISPIEL 12 Gel 1ulose-Grundmasseη
Allgemeines
Cellulose wurde in nativer, faseriger, mikrokristalliner, mikrogranalarer oder regenerierter Form verwendet; sie war vernetzt, und an ihr waren Hydroxypropylgruppen gebunden. Die regenerierte Cellulose war entweder nach dem Xanthat- oder dem Kupferammin-Verfahren in verschiedenen Formen erhalten worden, beispielsweise als Granulat, Pulver oder als runde Kügelchen, die nach bekannten Methoden hergestellt wurden. So wurden beispielsweise hergestellt:
Granulat durch Vermählen trockener Stäbe, Fäden, I'lokken, Folien usw.;
Pulver durch Einspritzen einer Cellulose-I.ösung in ein Regenerierbad (neuseeländische Patentschrift 167 838);
Kügelchen durch Dispergieren einer Cellulose-Lösung in Mikrotropfen durch intensives Rühren in Gegenwart eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels vor dem Regenerieren (Journal of Polymer Science, Teil C, Band 3b, S. 280, 1971).
Als Vernetzungsmittel kommt prinzipiell jede bifunkt Lonelle Verbindung der Formel X—R—Y in Betracht, worin X und Y Halogen oder Epoxid-Gruppen sind und R ein aliphatischer Rest ist. Beispiele geeigneter Verbindungen wurden
-23 *
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bereits im allgemeinen Teil der Beschreibung angegeben. Dort sind auch die zur Vernetzung und Einführung von niedrigen Hydroxyalkyl-Gruppen beschrieben.
Die Figuren 1 und 2 sind Diagramme, in denen der SuIIatierungsgrad, ausgedrückt in mval/g, über der Reaktionszeit für sieben verschiedene Proben regenerierter Cellulose aufgetragen ist. Die Ziffern, z. B. b-50, 8-50 usw., haben die gleiche Bedeutung, wie im Beispiel 1 angegeben.
Die Figuren 3 und 4 sind Diagramme, in denen die Absorptic-.iskapazität von Ionenaustauschern für Lipoproteine mit niedriger und hoher Dichte, wie im Beispiel 11 erläutert, über dem Sulfatierungsgrad, ausgedrückt in nival/g, aufgetragen sind. Die Ziffern 6-50, 8-50 usw. haben die gleiche Bedeutung, wie im Beispiel 1 angegeben. Die Bezeichnung LH-20 bezieht sich auf ein im Handel erhältliches, sulfatiertes Hydroxypropyldextran.
Figur 1 zeigt, daß die Reaktionsfähigkeit der vernetzten regenerierten Cellulose bei der Sulfatierung mit geringer werdender Vernetzung abnimmt. Die Reaktionsbedingungen waren die im Beispiel 2, Methode A, angegebenen, wobei 2 g Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex eingesetzt wurden. Ein ähnliches Reaktionsvermögen wurde nach 1 östündigcin Vorweichen in Dimethylformamid und Ausführung der Reaktion in Dimethylformamid bei 20—25 0C beobachtet.
Regenerierte Cellulose mit einem Vernetzungsgrad von 50 und 100$ konnte zwar zufriedenstellen sulfatiert werden, hatte aber ein schlechtes Bindungsvermögen für Lipoproteine, was besonders deutlich wird, wenn man es als erforderliches Trockengewicht des Ionenaustauschers ausdrückt (siehe Figg. 3 und 4).
Figur 2 zeigt, wie die Reaktionsfähigkeit der vernetzten regenerierten Cellulose beim Sulfatieren dramatisch durch
-24 -
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die Gegenwart eingeführter Hydroxypropyl-Gruppen verbessert wird. Die Reaktionsbedingungen waren diejenigen des Beispiels 2, Methode A, wobei 2 g Pyridin-Schwefeltrioxid Komplex verwendet wurden.
Die Figuren 3 und 4 zeigen die erhöhte Bindungskapazität der sulfatierten, aus hydroxypropylierten Grundmassen hergestellten Ionenaustauschern gegenüber solchen, die durch hohe Vernetzung (1001), aber ohne Umsetzung mit Propylenoxid erhalten worden waren.
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Leerseite

Claims (9)

  1. PATKNTA NWA LTS B O HO fc / UO J / ^
    BfIIUMANNSTH. t'7 · U-4OOO I)OSBBLI)OHl' Ielefim: (0211) «8334« Tew«: 08586513 cop d
    ^.cNTANWAlTE:
    Dipl. In«. W. CÖHAUS/ Dipl -Ing. IL KNAUF - Ui. Ing., Dipl.-W.rtsch. Ing. A. GERBER Dipl -lny. H B. COMAUSZ
    Patentansprüche
    Kationischer Ionenaustauscher, bestehend aus einer in Wasser unlöslichen, hydrophilen, in Wasser quellbaren flrundmasse, dadurch gekennzcich-..' e t , daß an die Grundmasse als aktive Ioncnaustauschgruppen Sulfat-Gruppen chemisch gebunden sind und daß die Grundmasse entweder aus
    a) einem vernetzten Kohlenhydrat, vernetzten PoIysaccharid oder hydroxylgruppenh It igen Derivaten davon, ausgenommen Stärke, oder vernetz ter Cellulose in nativer, faseriger, mikrogranularer, mikrokristalliner oder regenerierter Form oder
    b) einem vernetzten Kohlenhydrat, vernetzten PoIysaccharid oder hydroxylgruppenhaltigen Derivaten davon oder vernetzter Cellulose in nativer, faseriger, mikrogranularer, mikrokristalliner oder regenerierter Form, wobei eine Anzahl niedriger Hydroxyalkylgruppen mit dem Kohlenhydrat, Polysaccharide deren Derivaten oder der Cellulose chemisch verbunden sind,
    besteht.
  2. 2. Ionenaustauscher nach Anspruch 1, d a d u rc h gekennzeichnet , daß die Grundmasse mit einer bifunktionellen Verbindung der Formel X-R-Y vernetzt ist, worin X und Y Halogen oder Epoxid-Gruppen sind und R ein aliphatischer Rest mit 3-10 Kohlenstoffatomen ist.
    101 - 3 -
    709836/0891 original inspected
  3. 3. Ionenaustauscher nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Grad der Vernetzung einer Umsetzung von mindestens 1 Volumenteil des Vernetzungsmittels mit 100 Gewichtsteilen Grundmasse entspricht.
  4. 4. Ionenaustauscher nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß der Grad der Sulfatierung mindestens 0,5 mval/g beträgt.
  5. 5. Ionenaustauscher nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ladurch gekennzeichnet, daß der Grad der Hydroxyalkylierung einer Umsetzung von mindestens 20 Volumenteilen des Hydroxyalkylierungsmittels mit 100 Gewichtsteilen Grundmasse entspricht.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung eines Ionenaustauschers nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß eine in Wasser unlösliche, hydrophile, in Wasser quellbare Grundmasse, die en weder aus
    a) einem vernetzten Kohlenhydrat, vernetzten PoIysaccharid oder hydroxylgruppenhaltigen Derivaten davon, ausgenommen Stärke, oder vernetzter Cellulose in nativer, faseriger, mikrogranularer, mikrokristalliner oder regenerierter Form oder
    b) einem vernetzten Kohlenhydrat, vernetzten PoIysaccharid oder hydroxylgruppenhaltigen Derivaten davon oder vernetzter Cellulose in nativer, faseriger, mikrogranularer, mikrokristalliner oder regenerierter Form, wobei eine Anzahl niedriger HydroxyaXkylgruppen mit dem Kohlenhydrat, PoIysaccharid, deren Derivaten oder der Cellulose chemisch verbunden sind,
    709836/0891
    besteht, mit einem Reaktionsprodukt aus Schwefeltrioxid oder Chlorsulfonsäure und einer Lewis-Base sulfatiert wird.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß die Sulfatierung in Dimethylformamid oder Formamid während 1/2 Stunde bis 6 Stunden bei einer Temperatur zwischen 0 und 60 0C mit 2—20 mmol Sulfatierungsmittel je Gramm Grundmasse und 5—25 ml Dimethylformamid oder Formamid je Gramm C.rundmasse ausgeführt wird.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß die Sulfatierung in Pyridin während 1/2 Stunde bis 6 Stunden bei einer Temperatur zwischen 50 und 90 0C mit 2-20 mmol Sulfatierungsmittel je Gramm Grundmasse und 5—25 ml Pyridin je Gramm Grundmasse ausgeführt wird.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Grundmasse vor dem Sulfatieren bis zu 16 Stunden vorgequollen wird.
    -S-
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