DE2708845A1 - Verfahren zur herstellung von 3-deoxyanthocyanidinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 3-deoxyanthocyanidinenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von 3-Deoxyanthocyanidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
3-Deoxy-5-hydroxyanthocyanidinsalzen mit einem 41- und/oder
7 OH-Substituenten durch (1) Herstellung des entsprechenden acylierten Flavanone, (2) Reduktion des acylierten Flavanone
in einem Lösungsmittelmedium durch Umsetzung mit einem Alkaliborhydrid unter Bildung des entsprechenden Flavans, das keinen
OH-Substituenten an der 4-Stellung enthält, und (3) Oxydation des Flavans oder eines acylierten oder hydrolysierten
Flavanderivats in einem organischen Lösungsmittelmedium durch Umsetzung mit einem halogenierten Benzochinon in Anwesenheit
einer starken Säure und Wasser. Geeignete acylierte Flavanone sind z.B. acetylierte natürliche Flavanone, insbesondere
acetyliertes Naringenin und Hesperetin.
Die Erfindung betrifft allgemein heterocyclische Kohlenstoffverbindungen,
die einen carbocyclischen Kern, ankondensiert an einen 6-gliedrigen, ein Heterosauerstoffatom enthaltenden
Ring, enthalten. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zur
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Umwandlung von acylierten Flavanonen in 3-Deoxyanthocyanidine.
Anthocyanine sind eine Familie von Pflanzenpigmenten, die häufig in der Natur vorkommen und für die Gelb-, Rot- und
Purpurfarbtöne der meisten Pflanzen und Früchte verantwortlich sind. Der Ausdruck "Anthocyanine bedeutet chemisch ein
substituiertes Flavylium- (oder 2-Phenylbenzopyrylium-)Salz, dessen Kation die Struktur
besitzt und dessen Substituenten in den 3-8- und 2'-6'-Stellungen
im Falle der natürlich vorkommenden Anthocyanine entweder H, OH, OCH, oder 0-Zucker sind. Die letzteren, die Monosiden,
Biosiden und Triosiden entsprechen, enthalten normalerweise Glucose, Galactose, Rhamnose, Arabinose oder Xylose
und werden fast ausschließlich in den 3- und 5-Stellungen gefunden.
Der Ausdruck "Anthocyanidin" bedeutet das Aglycon von irgendeinem
Anthocanin, z.B. das von allen Zuckerkomponenten befreite substituierte Flavyliumsalz.
Die Farbe der Anthocyanidine wird durch die Natur des Substituenten
in der 3-Stellung bestimmt. Wenn er H bedeutet, besitzen die entstehenden 3-Deoxyanthocyanidine einen Λ _a-.
*** 470 mn in Wasser bei einem pH-Wert von 4 oder niedriger
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und ergeben gelbe Lösungen._Die Anwesenheit eines oxygenierten
Substituenten in der 3-Stellung (OH-, OCH,-, O-Zucker)
verlagert das Absorptionsspektrum bathochromisch und ergibt rote Anthocyanidine (A103x —530 nm) [P.Stevenson, J.Molecular
Spectroscopy, 18, 51-58 (1965)].
Diese Pigmente wurden mit der menschlichen Nahrungskette seit Beginn der Zivilisation assoziiert, da sie als Teil von
Früchten, Getreide und Gemüse konsumiert werden. Die Abwesenheit von wissenschaftlichen Berichten, die Nebenwirkungen
dem Verbrauch von Anthocyanidinen als Teil der normalen Nahrung zuordnen, bewirkt, daß sie für die Nahrungsmittelfärbung
geeignete Zusatzstoffe sind (US-PSen 3 266 903, 3 301 683 und 3 314 975; DT-PS 1 904 810).
Die vorliegende Erfindung betrifft von den Anthocyanidinen die 3-Deoxyanthocyanidine und ihre Herstellung aus acylierten
Flavanonen, insbesondere aus solchen, die sich von natürlich vorkommenden Flavanonen ableiten. Die Synthese von 3-Deoxyanthocyanidinen
wurde im Labor durch säurekatalysierte Kondensation substituierter o-Hydroxybenzaldehyde mit geeigneten
Acetophenonen durchgeführt [G.M.Robinson, R.Robinson und A.R. Todd, J.Chem.Soc, 809 (1934), und kürzliche Veröffentlichungen
in dieser Reihe]. Das Verfahren wird im folgenden anhand der Synthese von Apigeninidin, einem Bestandteil bestimmter
Getreide- bzw. Mais- und Sorghumarten erläutert [E.D.Styles und O.Ceska, Phytochem., 14, 413 (1975) und W.K.
Nip und E.E.Burns, Cereal Chem., 48, 74 (1971)].
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CH ■ O
-h
OH · I HCl
Cl-
OH
Apigeninidin .
Obgleich dieses Verfahren für das Labor geeignet ist, ist seine industrielle Verwendung beschränkt, bedingt durch die
Verfügbarkeit und Kosten der Rohmaterialien, insbesondere im Zusammenhang mit der Synthese von natürlich vorkommenden
Anthocyanidlnen mit starker phenolischer Substitution.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Deoxyanthocyanidinsalz der Formel
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in der
R6-8 3'-5· H» 0H oder niedrig-Alkoxy bedeutet,
mindestens einer der Substituenten Ri und R?,
R1
3 «-5« (und bevorzugt ebenfalls Rg-8.) nicht vicinales
3 «-5« (und bevorzugt ebenfalls Rg-8.) nicht vicinales
i und Rg, H oder niedrig-Alkoxy bedeuten,
X ein Anion, wie Chlorid, Bromid, Sulfat, Phosphat, Aryl- und Alkylsulfonate oder Fluorid (bevorzugt ein für Nahrungsmittelverwendungen geeignetes Anion, wie Chlorid oder
Phosphat, insbesondere das erstere), bedeutet und
y die Wertigkeit des Anions bedeutet,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) ein acyliertes, bevorzugt acetyliertes, Flavanon
der Formel
III
OCOR O
in der
R6-8 2'-6' 8leicn is* wie R6-8 2'-6"
daß Jene Rg_s 31.51 -Substituenten, die solchen Rg_8 31.51 -
Substituenten, die OH bedeuten, entsprechen, OCOR bedeuten» und
R niedrig-Alkyl oder Phenyl, bevorzugt CH,, bedeutet,
verwendet bzw. herstellt,
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(b) das acylierte Flavanon in einem organischen Lösungsini ttelmedium, bevorzugt einem Lösungsmittel wie einem
aliphatischen Alkohol, alicyclischen Alkohol, niedrigen aliphatischen Äther und/oder cyclischen Äther, durch Umsetzung
bei einer Temperatur von etwa 5 bis 5O0C (bevorzugt bei Zimmertemperatur während etwa 1 Stunde) mit einem Alkaliborhydrid
wie Lithium-, Kalium- und/oder Natrium-borhydrid, bevorzugt
dem letzteren, unter Bildung eines Flavans, das keinen OH-Substituenten in der 4-Stellung besitzt, reduziert, und
(c) das Flavan oder sein acyliertes oder hydroIysiertes Derivat in einem Lösungsmittelmedium durch Umsetzung,
bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 80 bis 1200C während
etwa 0,5 bis 2 Stunden, mit einem halogenierten Benzochinon in Anwesenheit einer starken Säure unter Bildung des 3-Deoxyanthocyanidinsalzes oxydiert, wobei das Lösungsmittelmedium
dieser Stufe und die starke Säure zusammen ein protisches Medium, bevorzugt ein wäßriges protisches Medium, bilden.
Bei bevorzugten Ausführungsformen bedeuten Rg Q r, und/oder 6«
H. Venn R™ OH bedeutet, bedeutet R^1 am meisten bevorzugt
OH oder niedrig-Alkoxy. Bevorzugt ist das acylierte Flavanon ein vollständig acyliertes Flavanon von Pinocembrin, Naringenin, Isosakuranetin, Homoeriodictoyl, Hesperetin, Citronetin
oder Sakuranetin. Bei den am meisten bevorzugten AusfUhrungsformen ist das acylierte Flavanon Naringenin-triacetat oder
Hesperetin-triacetat. Das Lösungsmittelmedium der Stufe (c) ist geeigneterweise ein protisches organisches Lösungsmittel,
das gegenüber der Dehydrierungswirkung des halogenierten Benzochinone inert ist, wie ein niedriger aliphatischer monofunktioneller Alkohol und/oder eine Carbonsäure, insbesondere
Essigsäure. Bevorzugt besitzt die starke Säure die Formel RJC und wird ausgewählt aus solchen Säuren, die in wäßrigem
Medium weder mit dem .Anthocyanidinkation reagieren noch dieses ausfällen. Beispiele sind Chlorwasserstoffsäure, Brom-
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wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und/oder Aryl-
und Alkylsulfonsäuren, am wirksamsten in wäßriger Form. Geeignete halogen!erte Benzochinone sind z.B. Tetrachlor-,
Tetrabrom- und Tetrafluor-benzochinone, am meisten bevorzugt Tetrachlor-p-benzochinon und/oder Tetrabrom-p-benzochinon.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
eines 5-Hydroxyflavan-Zwischenproduktes, bei dem
die oben erwähnten Stufen (a) und (b) durchgeführt werden.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung
von 3-Deoxyanthocyanidinsalz der Formel
in der r5 q 2»-6' * ^ 1^"1 v d*e ot)en gegebenen Definitionen
besitzen und Ri H, OH (bevorzugt nicht-vicinal) oder
niedrig-Alkoxy (am meisten bevorzugt OH, wie zuvor beschrieben) bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a)
ein entsprechendes Flavan (II), worin Rc OH oder OCOR bedeutet,
wenn Rt für OH steht, verwendet bzw. herstellt und (b) das Flavan unter den oben bei der Stufe (c) beschriebenen
Bedingungen oxydiert.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Flavane der Formel
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in der
R6-8 3'-S1 Hf 0H>
0C0R oder niedrig-Alkoxy bedeuten,
mindestens einer der Substituenten Ri und R^7 OH
oder OCOR bedeutet,
Rj7 et keine vicinalen OH- oder OCOR-Substituenten"
umfaßt,
| und Rg7 H oder niedrig-Alkoxy bedeuten,
oder OCOR bedeutet und R niedrig-Alkyl oder Phenyl, bevorzugt CH-, bedeutet.
Bevorzugte Variationen wurden oben bereits angegeben oder sind solche, die durch Kombination entstehen.
Bei der Suche nach einem zu den bekannten Verfahren für die Herstellung von 3-Deoxyanthocyanidinen alternativen Verfahren wurde überraschenderweise eine zweistufige Reduktions-Oxydations-Synthese gefunden, die auf der Umwandlung spezifizierter acylierter Flavanone beruht. Gleichzeitig wurde
ein Verfahren zur Reduktion von acy Ii er ten Flavanonen zu Flavanen, ein Verfahren zur Oxydation von Flavanen zu 3-Deoxyanthocyanidinen und eine Familie von Flavanen gefunden. Wie
im folgenden näher erläutert wird, sind die drei letzteren Ausführungsformen in enger Beziehung mit der ersten Ausführungsform.
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Die bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten acylierten Flavanone besitzen die allgemeine Formel
| „III | '0N, | RIII | \_ RIII | |
| „Ill |
ν"
OCOR |
J
Il 0 |
«in | |
|
»in
V |
||||
III
in der
Wie im folgenden näher erläutert wird, ist es erforderlich, daß
für eine erfolgreiche Reduktion der acylierten Flavanone zu Flavanen entsprechend einer erfindungsgemäßen Ausführungsform die Flavanone eine Acyloxygruppe in der 5-Stellung, wie
angegebenen besitzen. Bestimmte andere Beschränkungen, die für die Herstellung der Flavan-Zwischenprodukte nicht erforderlich sind, aber für die Umwandlung der acylierten Flavanone
zu den gewünschten 3-Deoxyanthocyanidinen entsprechend einer anderen Ausführungsform wesentlich sind, werden im folgenden
näher erläutert.
Versuche haben gezeigt, daß die höchsten Flavanausbeuten erhalten werden, wenn das acylierte Flavanon ein acetyliertes
Flavanon ist (worin R CH, bedeutet). Obgleich andere Acylgruppen (R bedeutet eine niedrige Alkyl- oder Phenylgruppe)
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ebenfalls geeignet sind, wird aus Zweckdienlichkeitsgründen im folgenden die bevorzugte Ausführungsform näher erläutert,
worin R CH, bedeutet, und in der ganzen folgenden Beschreibung dient dies als beispielhafte Erläuterung. Im Falle dieser
allgemeinen Acylbezeichnung von OCOR wird dieses durch OAc ersetzt werden, worin Ac für eine COCH^-Gruppe steht. Weiterhin
wird oft Acetoxy anstelle des allgemeineren Ausdrucks JlAcyloxyw verwendet.
Die beschriebenen acylierten Flavanone werden nach an sich für die Acylierung der entsprechenden Flavanone IV bekannten Verfahren hergestellt. Obgleich fast jedes entsprechende Flavanon
innerhalb der oben angegebenen Strukturbegrenzungen verwendet werden kann, sind solche, die in Tabelle I aufgeführt werden,
insbesondere solche natürlichen Vorkommens, besonders geeignet. In der Tabelle nicht aufgeführt sind Flavanone, wie Eriodictyol, deren entsprechende Flavan-Zwischenprodukte nicht
in Anthocyanidine überführt werden können, da sie vicinale
Hydroxy- oder Acyloxygruppen enthalten, wie im folgenden
näher erläutert wird. Es soll jedoch bemerkt werden, daß solche nichtaufgeführten Flavanone wirksam zu der Flavan-Zwischenproduktform reduziert werden können und somit für die
Ausführungsform der vorliegenden Erfindung geeignet sind, die auf die Reduktion acylierter Flavanone gerichtet ist.
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| Tabelle | H | l | I Liste | der ausgewählten 5-Hvdroxvflavanone IV ^iY | RlY | H | RIV | r*y | rIY | H J | Natürlich | RIV | • | CTv | ti | * | |
| ->■ H | i | ' R τ T T ^ | j | Po | |||||||||||||
| OCH3 | OH | H | H | OH O | -- ■ | ||||||||||||
| » OH | Ursprung | R5· | |||||||||||||||
| • OH | H | OH | H | H | |||||||||||||
| OH | H | ||||||||||||||||
| OH | Verbindung | H | H | H | H | Synthetisch | O | ||||||||||
| O | OH | OCH 3 | OH | H | H | CO OO |
|||||||||||
|
CD
OO |
«I V | OH | rIY | OCH3 | OCH3 | H. | H | Pinocembrin | - | cn | |||||||
| CO | 7 | OH | OH | OCH3 . | H | H | Naringenin | ||||||||||
| (J) | H | H | OH | H | H | Jsosakuranetin | |||||||||||
| O | OCH3 | H | H | ||||||||||||||
| OO | H | H ·' . | H | H | Homoeriodictyol | 4 | |||||||||||
| OT | ifesperotin | ||||||||||||||||
| H | Citronetin | ||||||||||||||||
| H | |||||||||||||||||
| H | |||||||||||||||||
| H | 4 | ||||||||||||||||
| H | |||||||||||||||||
| H | |||||||||||||||||
| OCH3 | |||||||||||||||||
Ursprung
Natürlich
co ω co
| OH | OCH3 ' | H | OCH3 | η | H | ■ ■ ■. |
| OH | OCH3 | H | OCH3 | H | OCH3 | |
| OH | • H | OCH3 | OCH3 | OCH3 | H | |
| OH | OCH3 | H | OCH3 | OCH3 | H | » ■ |
| OH | * OCH3 | OCH3 | OCH3 | ' ." H . | . Η· | .^ßakuranetin '·..-, |
| OCH3 | H | H . | OH '" | H | K | |
O OO
OO
a.2
Die für die Acylierung am meisten bevorzugten Flavanone sind solche, die sich von billigen, im Überfluß vorhandenen Agrochemikalien
ableiten, wie Hesperetin IV und Naringenin IV^
(wobei die tiefgestellten Buchstaben "a" und "b" in der vorliegenden
Anmeldung zur Bezeichnung von Hesperetin bzw. Naringenin und ihren entsprechenden Reaktionsprodukten verwendet
werden), die nach der Acetylierung in die Triacetate IIIa und IIIb überführt werden:
| ■ | 4* |
I Il
OH O |
IV | Acetviierung. | • | |
|
IV : r]
a . |
[Y β OH; |
' β OCH
ό |
||||
IV
IV
IVb: R3, - H; R4, β OH
III
1^a*-
III. : ο
III R3,
R111 R3.
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Bel der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden
die zuvor erwähnten acylierten Flavanone unter Bildung der entsprechenden neuen Flavan-Zwischenprodukte der Formel
II
in der Rg^o ?»-6 * ^*6 S^eicne Bedeutung wie Rg_g 21 „5·
den acylierten Flavanonen besitzt, reduziert. Weitere Substituentenbeschränkungen, die später erwähnt werden, müssen
eingehalten werden, wenn das Flavan anschließend zu dem Anthocyanidin entsprechend der weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform oxydiert wird.
Die chemische Reduktion von Flavanonen zu Flavanen ist allgemein bekannt. Beispielsweise wurde die Reduktion unter Verwendung von Iiithlum-aluminiumhydrid und durch katalytische
Hydrierung mit Palladium durchgeführt [H.M.Bokadia, B.R.Brown,
D.Cobern, A.Roberts und G.A.Somerfield, J.Chem.Soc. 1962, 1958,und D.G.Roux, Biochem.J. 87, 435 (1963)]. In beiden
Fällen hört, sofern nicht eine sorgfältige Kontrolle erfolgt, die Reduktion nicht bei dem Flavan auf, sondern läuft weiter
über die Ring-Hydrogenolyse unter Bildung der entsprechenden
1,3-Diphenylpropanderivate. Diese Neigung gegen die Ringspaltung ist besonders ernst bei Flavanonen, die 4·-OH-Gruppen
enthalten (mit oder ohne 5-OH-Gruppen).
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Ein besserer Weg zur Durchführung der Flavanon-zu-Flavan-Umwandlung
1st die Clemmensen-Reduktion [A.Robertson, V.Venkateswarlu
und W.B.Whalley, J.Chem.Soc. 3137 (1954)]. Obgleich die Umsetzung mit guten Ausbeuten abläuft, schließt die
Verwendung von stark toxischem Quecksilber die Anwendung dieses Verfahrens bei der industriellen Synthese von Zusatzstoffen
mit Nahrungsmittelqualität aus.
Bei einem weiteren bekannten Verfahren wird Natriumborhydrid
als Reduktionsmittel verwendet. Dieses Reagens wird mit Hydroxyflavanonen (nicht acyliert) entweder in freier Phenoloder
Methylätherform unter Bildung der entsprechenden 4-Flavanole
ohne Ringspaltung umgesetzt (US-PS 3 549 66i).
Die erfindungsgemäße Reduktionsstufe beruht andererseits auf
der Feststellung, daß die Reduktion von z.B. Flavanonacetaten
III und IHi3 mit einem Alkaliborhydrid auf unterschiedliche
Art unter Bildung der entsprechenden Flavane II anstelle der zuvor erwähnten 4-Flavanole abläuft, d.h. die Sauerstofffunktion
in der 4-Stellung wird vollkommen eliminiert:
1V-
II
.11
OAc;
= H;
= OAc
Bevorzugt wird die Reduktion in einem geeigneten Lösungsmittelmedium
durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen organ!-
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sehe Lösungsmittel, Insbesondere aliphatlsche Alkohole, alicyclische Alkohole, niedrige aliphatische Äther, cyclische
Äther und ihre Gemische. Es können jedoch auch andere, dem Fachmann geläufige Lösungsmittel verwendet werden. Wasser
kann ebenfalls vorhanden sein.
Alkaliborhydride werden im allgemeinen als wirksame Reduktionsmittel bei dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform angesehen.
Obgleich bevorzugte Ergebnisse mit Natriumborhydrid erreicht wurden, ist die Verwendung anderer Borhydride, z.B. Lithium-
und Kalium-borhydriden, ebenfalls möglich.
Geeignete Reaktionstemperaturen liegen im Bereich von 5 bis 500C. Gute Ergebnisse werden erhalten, wenn die Reduktion bt
Zimmertemperatur während etwa 1 Stunde durchgeführt wurde.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Reduktion der
Carbonylgruppe mit dem Verlust der proximalen Acetylgruppe in der 5-Stellung einhergeht, vermutlich durch ein zwischenzeitlich gebildetes cycllsches Anion, das die Acetatgruppe von
dem benzylischen Kohlenstoff leicht eliminiert, z.B.
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AcO
AcO
OAc
+2H
Diese Entdeckung ermöglicht eine Ausdehnung auf die Flavanone der vorherigen Beobachtungen, und man kann zeigen, daß
o-Acetoxy-aromatische Ketone zu den entsprechenden o-Hydroxyaromatischen Alkanen mit Natriumborhydrid reduziert werden
[B.J.McLoughlin, Chem.Comm., 540 (1969); K.H. Bell, Aust.J.
Chem., 22, 601 (1969)]. Bei der vorliegenden Erfindung ermöglicht dies einen neuen und bequemen Weg für die Herstellung
von Flavanen, die sich von 5-Hydroxyflavanonen ableiten.
Zur Stützung des obigen Mechanismus stellt man weiterhin fest, daß der irreversible Schutz der phenolischen Gruppe in der
5-Stellung oder die Abwesenheit eines Substituenten in dieser Stellung es ermöglicht, daß die Reduktion unter Bildung der
4-Flavanole ohne Eliminierung stattfindet. Beispielswelse
ergibt Tetramethyl-eriodictyol das 4oc-01 in hoher Ausbeute [M.S.Kamat, P.Y.Mahajan und A.B.Kulkarin, Ind.J.Chem. 8,
(1970)].
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OCH.
OCH
:h, : η
3 oh
Aa-Ol
Es wurde weiterhin gefunden, daß bei den Arbeitsbedingungen
der vorliegenden Erfindung und wie es aufgrund des obigen Hechanismus zu erwarten ist es nicht möglich ist, die volle
Reduktion der Carbonylgruppe von der 7-Stellung zu erleichtern.
Beispielsweise ergibt die Reduktion von 7-Acetoxyflavanon mit
Natriumborhydrid 4,7-Dihydroxyflavan in 70%iger Ausbeute:
7-Acetoxyflavanon
■! ■ r
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HO
OH j
' i
4,7-Dihydroxyflavan
Es wurde weiterhin gefunden, daß die obigen Flavan-Zwischenprodukte
IV oder ihre vollständig oder teilweise acylierten oder hydrolysierten Derivate zu den am Schluß gewünschten
3-Deoxyanthocyanidinsalzen I (vergleiche im folgenden) oxydiert werden können, wenn sie dem Einfluß von halogenierten
Benzochinonen in einem Lösungsmittelmedium in Anwesenheit einer starken Säure ausgesetzt werden. Eine genaue Untersuchung
dieser Oxydation hat jedoch gezeigt, daß für die Flavane II bestimmte strukturelle Beschränkungen eingehalten werden müssen,
damit die Oxydation abläuft. Nur wenn eine freie oder acylierte Hydroxylgruppe entweder in der 4'-Stellung und/oder in
der 7-Stellung vorhanden ist, ist die Oxydation von II zu I möglich. Der irreversible Schutz der Hydroxylgruppen an beiden
Stellungen, z.B. durch Methylierung, oder die Abwesenheit
von Hydroxylgruppen insgesamt, wie bei den nichtsubstituierten Flavanen, bewirkt, daß die Oxydation nicht durchzuführen ist.
Man hat weiterhin beobachtet, daß Flavane, die vicinale (oder proximale oder ortho) Hydroxylgruppen entweder frei
oder acyliert (OH oder OCOR) in den 3'-und 4'-Stellungen enthalten,
keine Anthocyanidine bei der Oxydation ergeben, vermutlich durch eine Überoxydation durch ein ortho-Chinonzwischenprodukt.
Diese Schwierigkeit kann bei irgendwelchen vici-
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nalen Hydroxyl- und/oder Acyloxygruppen an dem B-Ring (vergl.
I im folgenden) auftreten und möglicherweise mit solchen Vicinalgruppen allgemein, unabhängig von dem Ring.
Die Flavane, die als Ausgangsmaterial für die Synthese der 3-Deoxyanthocyanidine dienen, müssen nicht eine Hydroxy-
oder Acyloxygruppe in der 5-Stellung besitzen. Diese Begrenzung wird nur durch das bevorzugte erfindungsgemäße Verfahren
auferlegt, bei dem die Flavane durch Reduktion von acylierten Flavanonen gebildet werden. Wenn die Flavane nach anderen bekannten Verfahren erhalten werden, kann der Substituent in der
5-Stellung nicht nur OH oder OCOR sein, sondern er kann auch H oder niedrig-Alkoxy sein.
Aufgrund dieser Äußerungen kann die allgemeine Formel der 3-Deoxyanthocyanidinsalze I, die durch Oxydation von Flavanen
erfindungsgemäß' hergestellt werden, wie folgt beschrieben werden:
worin Rc-Q 2'-6* Substi'tuenten aus der Gruppe H, OH oder
niedrig-Alkoxy bedeuten; mindestens einer der Substituenten und R^i OH bedeutet (durch geeignete Acylierung kann er zu
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OCOR überführt werden); R*,_5, ke±ne vicinalen OH-Substituenten
umfaßt, R2I und Rg1 Substituenten aus der Gruppe H und
niedrig-Alkoxy sind, X ein .'Anion bedeutet und y der Wertigkeit
des Anions entspricht. Bei einer bevorzugten Ausführungs-
form umfassen Rc
vicinalen OH-Substituenten.
5 Q Of /T |
-O , <d -O
-O , <d -O
Werden die Anthocyanidine aus Flavanen, die durch Reduktion von acylierten Flavanonen III gebildet werden, hergestellt,
bedeutet rI OH. Wie JLm folgenden näher erläutert wird (anhand
von Tabelle III) werden die besten Ergebnisse erhalten, wenn R*, OH oder niedrig-Alkoxy bedeutet, wenn R~ für OH
steht.
Für Anthocyanidine I& und 1·^, die sich von Hesperetin und
Naringenin ableiten, gilt die folgende Struktur:
: Rl, «OH; RJ,
OH
Für die Flavan-Zwischenprodukte H9 die zur Herstellung
von 3-Deoxyanthocyanidinen verwendet werden, gelten ähnliche
Strukturbeschränkungen wie auch für andere Vorstufen, wie
für die acylierten Flavanone oder die Flavanone vor der Acylierung. In anderen Worten, sind Rg_| 2t„6i und Rg^8 2«-6·
gleich wie Rg_Q 2«-6" ausgenommen f^ ^ie Acylierungssübstitutionen.
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Die beste offensichtliche Erklärung für den Verlauf der Oxydation ist die, daß ein Chinonmethid-Zwischenprodukt durch
phenolische Oxydation in den 4'- und/oder 7-Stellungen gebildet wird und daß anschließend säurekatalysierte Umlagerungen zu entweder den Δ ' - oder άβηΔ ' -Flavenen stattfinden,
die weiter zu 3-Deoxyanthocyanidinen oxydiert werden.
Die TeITnähme der Flavene bei der oxydativen Bildung der
Flavyliumkationen wurde bereits früher erkannt, aber auf Grundlage der direkten Oxydation von nichtphenolischen Δ -Flavenen zu Flavyliumkationen [j.W.Claxk-Lewis und D.C.Skingle,
Aust.J.Chem. 20, 2169 (1967)].
Obgleich viele verschiedene Bedingungen verwendet werden können, , werden besonders gute Ergebnisse erhalten, wenn man
das Reaktionsgemisch bis zu einer Temperatur von etwa 80 bis 120°C während etwa 0,5 bis 2 Stunden erwärmt.
Die Oxydation verläuft am besten in einem protischen Medium, das durch ein geeignetes Lösungsmittel und eine starke Säure
gebildet wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Medium ein protisches organisches Lösungsmittel, das gegenüber der Dehydrogenierungswirkung der halogenierten Benzochinone inert ist. Bevorzugt gehören sie zu der Klasse der
aliphatischen monofunktionellen Cg-Cc-Alkohole, Carbonsäuren
und ihren Gemischen. Es wurde gefunden, daß Eisessig besonders geeignet ist.
Durch die Verwendung einer starken Säure und Wasser wird die erforderliche Hydrolyse der phenolischen Ester erreicht. Wasser kann getrennt oder zusammen mit der Säure zugegeben werden. Die ausgewählte Säure sollte nicht mit der schließlich
gebildeten Flavyliumkationstruktur reagieren. Wenn die beab-
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sichtigte Verwendung des 3-Deoxyanthocyandins ein wasserlösliches Produkt erfordert, ist die bevorzugte Säure bevorzugt
eine solche, deren Anion ein wasserlösliches Anthocyanidin bildet; sonst ist die darauffolgende Umwandlung zu einem
wasserlöslichen Produkt erforderlich. Offensichtlich kann ein großer Bereich an Säuren verwendet werden, wenn ein in
Wasser unlösliches Produkt möglich ist. Bei Nahrungsmittel- und/oder Getränkeverwendungen kann die Säure ein
nicht für Nahrungsmittel verwendbares Anion enthalten; dies erfordert Jedoch eine darauffolgende Umwandlungsstufe. Es
ist daher bevorzugt, zu Beginn eine Säure auszuwählen, die für die Verwendung in Nahrungsmitteln geeignet ist. Annehmbare
Säuren, die Anionen enthalten, die wasserlösliche Anthocyanidine bilden, sind z.B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-,
Schwefel-, Phosphor-, Fluorwasserstoff- und Aryl- und Alkylsulfon-säuren sowie ihre Gemische. Phosphorsäure und
Chlorwasserstoffsäure werden als beste Alternative für Nahrungsmittelsverwendungen
angesehen , wobei besonders die letztere sehr geeignet ist.
Aus Zweckdienlichkeitsgründen wurden die Oxydation und Hydrolyse als einige Stufe beschrieben. Selbstverständlich kann
die Hydrolyse als getrennte Stufe vor der Oxydation durchgeführt werden. Werden die Oxydation und die Hydrolyse in einer
einzigen Stufe durchgeführt, kann das Flavanzwischenprodukt
vor der Stufe vollständig acyliert werden. Überraschenderweise haben Versuche gezeigt, daß diese letztere Ausführungsform
verbesserte Anthocyanidinausbeuten ergibt.
In Tabelle II ' ist der Einfluß der Benzochinonstruktur
auf die Anthocyanidinausbeuten bei der Oxydation von 4',5,7-Triacetoxyflavan
bei den erfindungsgemäßen Bedingungen erläutert. Die Ergebnisse entsprechen dem steigenden Elektronenpotential
der Chinone und zeigen, daß die höchsten Apigenini-
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dinausbeuten mit den sehr bevorzugten Oxydationsmitteln
Chloranil und Bromanil (Tetrachlor-p-benzochinon bzw. Tetrabrom-p-benzochinon) erhalten werden.
Relative Wirksamkeit der ausgewählten Benzochinone für die Oxydation von 4·,5,7-Triacetoxyflavan (vollständig acetyliert
IIb) zu Apigeninidin (Ib) (a)
Benzochinone (angeordnet mit stei- Apigeninidin gendem Elektronenakzeptorpotential) Ausbeute« % (b)
p-Benzochinon 0 (c)
(a) Oxydationen mit 10 mg vollständig acetyliertem IV13 und 15 mg Chinon in 1 ml Essigsäure plus 0,1 ml 6n HCl
und 0,4 ml Wasser bei 1000C während 1 h;
(b) durch UV-Analyse des gereinigten Produktes, unter Verwendung von Ew (476 nm) = 1000 für reines Apigeninidin;
(c) es wird keine offensichtliche Farbänderung beobachtet;
(d) Die Umsetzung wird 30 min bei 25°C durchgeführt (im Hinblick auf die höhere Reaktivität des Oxydationsmittels),
wobei sich eine dunkelbraune Farbe bildet. Obgleich die Umsetzung bis zur Beendigung abläuft, konnte aus dem Reaktionsgemisch kein Apigeninidin isoliert werden.
In Tabelle III ist die .Bedeutung - der Flavanstruktur .bei"
der Oxydation mit Chloranil unter den in Tabelle II aufge-
- 24 -
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führten Bedingungen gezeigt. Die Wichtigkeit der OH-Gruppe
in der 4'-Stellung wird erläutert, wie auch die alternative
Rolle der OH-Gruppe in der 7-Stellung, wenn die 4·-OH-Gruppe
durch Methylierung geschützt ist.
Oxydation ausgewählter Flavane mit Chloranil in AcOH/HCl
(1OQ0C, 1 h)
Flavan Anthocyanidin
Ausbeute.
%
4' -Acetoxyf lavan 48
7-Acetoxyflavan 5
4·,5,7-Triacetoxyflavan 30
4·-Methoxy-3f, 5,7-triacetoxyflavan 20
Werden die gleichen Reaktionen bei den Bedingungen wiederholt,
die häufig bei der Dehydrierung mit Benzochinonen verwendet werden, d.h. verwendet man das sehr reaktive DDQ in einem
aprotischen Lösungsmittel wie Benzol [D.Walker und J.D.Hiebert,
Chem.Rev., 67, 153 (1967)], so erhält man eine sehr niedrige
Ausbeute an Anthocyanidin als Folge der Überoxydation, vergl. Tabelle IV.
Oxydation ausgewählter Flavane mit DDQ in Benzol, (Erhitzen am Rückfluß während 2 h)
Flavan Anthocyanidin
Ausbeute.
%
4'-Hydroxyflavan 1
7-Hydroxyflavan 3
4·,5♦7-Trihydroxyflavan 0
4'-Methoxy-3',5t 7-trihydroxyflavan 1
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
4 *.5.7-Triacetoxyflavan
Zu einer Lösung aus 5,0 g Triacetylnaringenln in einem Gemisch aus 125 ml Tetrahydrofuran und 125 ml Äthanol gibt man 500 mg
Natriumborhydid. Nach 30minütigem Rühren bei Zimmertemperatur
werden weitere 500 mg NaBH^ zugegeben, und dann rührt man
insgesamt 1 h. Die Lösung wird dann in 750 ml kalte 0,5%ige Essigsäure gegossen. Sie wird dreimal mit 250 ml Chloroform
extrahiert. Nach dem Trocknen über Na2SO^ und Eindampfen
von CHCl, erhält man ein hellgelbes öl.
Das öl wird in 25 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin gelöst
und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Es wird dann in 200 ml Eis-Wasser gegossen und mit 150 ml CHCl,
extrahiert. Die CHCl^-Schicht wird mit 200 ml Eis-Wasser,
200 ml kalter, 3%iger HCl und 200 ml kaltem, 0,5%igem NaHCO3
gewaschen. Trocknen und Eindampfen von CHCl3 ergibt erneut
ein schwachgelbes öl. Dieses öl wird in seine zwei Komponenten
chromatographisch an einer 2,5 x 40 cm Säule aus SIUCAR CC-7 (SILICAR ist ein Warenzeichen für ein Silikagel,
das von Mallinckrodt vertrieben wird) unter Verwendung von 5Ο9έ CHCl^-Hexan als Eluierungsmittel getrennt.
Die Fraktionen, die die Komponente mit höherem Rf-Wert enthalten,
werden vereinigt und aus MeOH kristallisiert; man erhält 2,77 g (5756 Ausbeute; zwei Chargen) 4',5,7-Triacetoxyflavan,
Fp. 102 bis 1030C
Analyse für C21H20°7
berechnet: C 65,6396 H 5,20#
gefunden : 65,78 5,09
berechnet: C 65,6396 H 5,20#
gefunden : 65,78 5,09
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662 742 ** 2 7 088 A 5
MS_ m/e (rel.int.) 384(18), 342(18), 300(19), 258(25), 120(38),
69(21), 43(100);
NMR cf (CDCl3): 1,7-2,1 (2H, C3-H, M), 2,20 (3H, OAc, S), 2,24
(6H, OAc, S), 2,5-2,7 (2H, C4-H, M), 4,96 (1H, C2-H, Q), 6,50 (2H, C6 & C8-H, Q), 7,'20 (4H, C2·,3',5',6'-H,
Q);
IR/u(KBr): 5,65, 7,27, 8,22, 8,89, 9,24, 9,40, 9,79.
IR/u(KBr): 5,65, 7,27, 8,22, 8,89, 9,24, 9,40, 9,79.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 500 mg 41,5,7-Triacetoxyflavan, 750 mg Chloranil,
25 ml Essigsäure, 5 ml H2O und 1,5 ml 6n HCl wird 1 h
unter Rühren bei 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen in Eis wird die Lösung auf 250 ml mit 0,01 η HCl in MeOH verdünnt und
durch eine 4,5 x 10 cm Säule aus mit Säure behandeltem POLY-CLAR AT·-1 J (als Aufschlämmung gepackt) geleitet (POLYCLAR AT
ist ein Warenzeichen für Polyvinylpyrrolidin, vertrieben von G.A.F.)· Die Säule wird mit einer zweiten Charge von
250 ml 0,01n HCl in Methanol gewaschen, und dann werden die vereinigten Eluate an einem Rotationsverdampfer auf 25 ml konzentriert.
Die Lösung wird dann gefriergetrocknet; man erhält einen rot-orangen Feststoff. Nach zweimaligem Waschen mit
10 ml Äthylacetat zur Entfernung von nichtumgesetztem Chloranil,
erhält man 144 mg (36% Ausbeute) rohes Apigeninidinchlorid
[Ew /476 J11n) = 840], Eine Probe aus gereinigtem Material
wird aus EtOH-4n HCl umkristallisiert; sie besitzt E196 (476 nm) = 1010# Sie ist identisch durch IR (KBr)-und
TLC (Cellulose)-Vergleich mit einer authentischen Probe, die
[pi
nach dem Verfahren von Robinson L J hergestellt wird. Die
Ausbeute an gereinigtem Material beträgt 30%.
UV (C15H14O4Cl · H2O; 0,01n HCl in MeOH) λmaX (log£):
240(3,98), 277(4,25), 324 (3,66), 475 (4,51).
- 27 -
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662 742
[1] R.E.Wrolstad und B.J.Struthers, J.Chromat., 55, 405(1971);
[2] G.M.Robinson, R.Robinson und A.R.Todd, J.Chem.Soc., 809, 1934.
Beispiel 3
Ein Gemisch aus 500 mg 41,5,7-Triacetoxyflavan, 1,2 g Bromanil,
25 ml Essigsäure, 5 ml Wasser und 1,5 ml 6n HCl wird 1 h unter Rühren bei 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung auf 200 ml mit 0,01η HCl in MeOH verdünnt und dann durch
eine Schicht aus 30 g CELITE (Warenzeichen für Diatomeenerde, vertrieben von Johns-Manville), das mit 15 g mit Säure behandeltem POLYCLAR AT vermischt ist, filtriert. Die Schicht wird
mit weiteren 100 ml 0v01n HCl in MeOH gewaschen und die vereinigten Filtrate werden an einem Rotationsverdampfer auf
25 ml konzentriert. Diese Lösung wird dann unter Bildung eines rot-orangen Feststoffs gefriergetrocknet. Nach zweimaligem
Waschen mit 5 ml Äthylacetat erhält man 126 mg (33% Ausbeute) rohes Apigeninidinchlorid [E1 «g /^yg Tm\ = 770].
Die Probe wird weiter 5 Mal mit 5 ml Äthyläther gewaschen und dann aus EtOH-4n HCl umkristallisiert und besitzt
^19f (476 nm) = 940· Diese Probe ist durch Infrarotvergleich
mit einem authentischen Apigeninidinchlorid, das nach dem Robinson-Verfahren hergestellt wurde, identisch.
Beispiel 4
4 * -Methoxy-3'. 5.7-triaceto3cyf lavan
Zu einer Lösung aus 5,0 g Triacetylhesperetin in 250 ml
Tetrahydrofuran-Äthanol (50-50) gibt man 500 mg NaBH^. Nach 30minUtigem Rühren bei Zimmertemperatur gibt man weitere
500 mg NaBIL4 hinzu und man rührt während insgesamt 1 h. Die
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662 742
Lösung wird in 750 ml kalte, O,5#ige Essigsäure gegossen
und dreimal mit 250 ml CHCl, extrahiert. Trocknen über Na2SO^
und Verdampfen von CHCl, ergibt ein hellbraunes öl. Dieses Öl
wird in 25 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridln gelöst
und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die Lösung wird dann in 200 ml Eis-Wasser gegossen und mit 150 ml CHCl3 extrahiert. Die CHCl^-Schicht wird mit 200 ml
Eis-Wasser, 200 ml kalter, 3#iger HCl und 200 ml kaltem, 0,5#igem NaHCO, gewaschen. Trocknen und Verdampfen von CHCl,
ergibt ein schwachgelbes Öl.
Das öl wird auf einer 2,5 x 40 cm Säule aus SILICAR CC-7 unter
Verwendung von 50-50 Hexan-CHCl, als Eluierungsmittel
chromatographiert.
Die Fraktionen, die die Komponente mit höherem Rf-Wert enthalten,
werden vereinigt und über Nacht bei 5°C in 20 ml MeOH stehengelassen. Der entstehende weiße Feststoff wird abfiltriert
und im Vakuum getrocknet; man erhält 2,12 g (44% Ausbeute) 4'-MOtIiOXy-S1,5,7-triacetoxyflavan, Fp. 106 bis 107°C.
Analyse für C22H22 0S
berechnet: C 63,77# H 5,3196
gefunden : 63,70 5,15.
MS m/e (rel.int.) 372(100), 150(85), 330(49), 43(49), 414(45),
288(40), 287(39).
NMR^(CDCl3): 2,0-2,4 (2H, C3-H, M), 2,6-3,0 (2H, C4-H, M),
2,32 (3H, OAc, S), 2,36 (3H, OAc, S), 2,38 (3H, OAc,S),
4,00 (3H, OCH3, S), 5,10 (1H, C2-H, Q), 6,85 (2H, C6 &
C8-H, Q), 7,2-7,6 (3H, 02',5',6'-H, M).
IR /u (KBr): 8,26, 8,86, 5,63, 9,77, 7,27, 7,82, 9,41.
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662 742 *ö
Beispiel 5
4'-Methvlluteolinidinchlorid über die Chloraniloxydation
Ein Gemisch aua 500 mg 4·-Methoxy-3',5,7-triacetoxyflavan,
700 mg Chloranil, 25 ml Essigsäure, 5 ml Wasser und 1,5 ml 6n HCl wird 1 h unter Rühren bei 1000C erhitzt. Die Lösung
wird dann in Eis abgekühlt und mit 200 ml 0,01η HCl in MeOH verdünnt. Diese Lösung wird durch eine Schicht aus 30 g CELITE,
das mit 15 g mit Säure behandeltem POLYCLAR AT ^1 J (vergl.
Beispiel 2) vermischt ist, filtriert. Die Schicht wird mit weiteren 200 ml 0,01n HCl in MeOH gewaschen. Die vereinigten
Filtrate werden an einem Rotationsverdampfer auf ~ 25 ml
konzentriert. Nach dem Gefriertrocknen wird der Rückstand mit zwei 10 ml Aliquoten EtOAc und dann mit 15 ml An HCl
verrieben; man erhält einen rot-orangen Feststoff. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 92 mg (22# Ausbeute) 4'-Methylluteolinidinchlorid
[E1^ /^g0 j* = 710],
Eine Probe wird weiter durch Chromatographie an einer 10 χ 25 cm
POLYCLAR AT-Säule unter Verwendung von 0,01 η HCl in MeOH als
KLuierungsmittel gereinigt. Die Anthocyanlnbande wird im Vakuum
konzentriert und mit EtOAc verrieben; man erhält wieder einen rot-orangen Feststoff [E1^ /^0 ^* = 945].
UV (C15H16O5Cl · H2O; 0,1On HCl in MeOH) Λ „^ (log£):
240(4,11), 279 (4,26), 320 (3,58), 488 (4,51).
IR /u (KBr): 8,06(8,05), 7,82(7,86), 7,41(7,43), 6,57 ,
6,42(6,44), 6,06 (6,07) und 2,91 (2,89). Die IR-Werte in Klammern sind die stärksten Peaks bei dem
Apigeninidinchlorid.
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3f.4'.5.7-Tetraacetoxyflavan
Zu einer gerührten Lösung aus 1,0 g 31,4*,5,7-Tetraacetoxyflavanon
in 50 ml 50%igem THF-Äthanol gibt man 100 mg NaBH^.
Nach 30 min werden weiere 100 mg NaBH^ zugegeben und man
rührt weiter bei Zimmertemperatur während insgesamt 1h. Das
Gemisch wird dann in 200 ml kalte, 0,5%ige Essigsäure gegossen
und dreimal mit 75 ml CHCl, extrahiert. Die vereinigten
CHC1,-Extrakte werden über Na2SO^ getrocknet und eingedampft;
man erhält ein dickes Öl. Zu dem öl gibt man 6 ml Essigsäureanhydrid und 8 ml Pyridin. Die Lösung wird über
Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Sie wird dann in 100 ml Eis-Wasser gegossen, und die entstehende Emulsion wird
125 ml Chloroform extrahiert und das Chloroform wird mit 100 ml Eis-Wasser, 100 ml kalter, 3%iger HCl und 100 ml
0,5#igem NaHCO, gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO^ und
Verdampfen von CHCl^ erhält man ein öl, das durch Chromatographie
an einer 2,5 x 4,0 cm SILICAR CC-7-Säule gereinigt wird. Das erste Material, das mit 60% CHCl,-Hexan eluiert
wird, ist 3',4',5,7-Tetraacetoxyf lavan. Nach der Umkristallisation
aus MeOH erhält man eine Menge von 345 mg (3696 Ausbeute)
, Fp. 143 bis 1440C.
Analyse für C23H22Og
Analyse für C23H22Og
berechnet: C 62,44% H 4,98% gefunden 1 62,44 5,01.
MS m/e (rel.int.) 442(29), 400(52), 358(100), 316(85),
274(46), 139(48), 136(62), 43(84). NMR S (CDCl3): 2,1 (2H, C3-H,b, M), 2,30 (12H, OAc, S), 2,6
(2H, C4-H, M), 5,0 (1H, C2-H, Q), 6,58 (2H, C6 & C8-
H, Q), 7,3 (3H, C2',5f,6'-H, M).
IR /u (KBr) 2,88, 5,63, 7,27, 8,22, 8,88, 9,25, 9,80.
- 31 -
709836/0863
Beispiel 7
Versuchte Chloraniloxydation von 3',4',5,7-Tetraacetoxyflavan
zu Luteolinidln
Eine Lösung aus 10 mg 3*»41,5,7-Tetraacetoxyflavan und 15 mg
Chloranil in einem Gemisch aus 1 ml Essigsäure, 0,4 ml Wasser und 0,1 ml 6n HCl wird 1 h bei 1000C erhitzt. Nach dem AbkUhlen auf Zimmertemperatur wird das Gemisch mit 0,01 η HCl in
HeOH auf 10 ml verdünnt und an einer 4,5 x 10 cm, mit Säure behandelter POLYCIAR AT-Säule unter Verwendung von 0,01 η
HCl in HeOH als Eluierungsmittel chromatographiert. Da Luteolinidin und Apigeninidin ein ähnliches chromatographisches
Verhalten '■*-' zeigen, würde irgendein gebildetes Luteolinidin
bei diesen Bedingungen eluiert werden. Man findet jedoch keine gelbe Anthocyaninbande. Das bei der Umsetzung gebildete
braune Material haftet am oberen Teil der Säule.
[3] W.K. Nip und E.E.Burns, Cereal Chem., 48, 74(1971).
Aus der obigen Erläuterung folgt, daß Änderungen bei der
Durchführung des Verfahrens, den Stufen oder bei der Reihenfolge der Stufen durchgeführt werden können.
- 32 -709836/0863
Claims (1)
- The Coca-Cola Company 27088AS662 742Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von 3-Deoxyanthocyanidin-salzen der FormelOHJ yin derRg-Q 31.5t H, OH oder niedrig-Alkoxy bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten Ry und R?t OH bedeutet, rJ, ς, keine , vicinalen OH-Substituenten bedeutet,τ IRi, und Rg, H oder niedrig-Alkoxy bedeuten, X ein Anion bedeutet und y der Wertigkeit des Anions entspricht,dadurch gekennzeichnet, daß man(a) ein acyliertes Flavanon der FormelII3COCOR O- 33 -709836/0863in der Rg_8 2'-6» die Sleiche Bedeutung wie Rg-8 2»-6· be~ sitzen, mit Ausnahme daß- Substituenten Rg_o 31.51 » die solchen Rg-8 31-51 Substituenten, die für OH stehen, entsprechen, OCOR bedeuten und R niedrig-Alkyl oder Phenyl bedeutet, verwendet,! . .-·/;,? '. :(b) das acylierte Flavanon in einem organischen Lösungsmittelmedium durch Umsetzung mit einem Alkaliborhydrid unter Bildung eines Flavans, das keinen 4-OH-Substituenten enthält, reduziert und(c) das Flavan oder sein acyliertes oder hydroIysiertes Derivat in einem Lösungsmittelmedium durch Umsetzung mit einem halogenierten Benzochinon in Anwesenheit einer starken Säure unter Bildung des 3-Deoxyanthocyanidinsalzes umsetzt, wobei bei dieser Stufe das Lösungsmittelmedium und die starke Säure zusammen ein wäßriges protisches Medium bilden.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rg ο ρt_gt keine vicinalen OH-Substituenten bedeuten.3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rg Q ei gi H bedeuten.4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ri OH bedeutet,5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R^, OH oder niedrig-Alkoxy bedeutet.6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^i OH bedeutet.7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R niedrig-Alkyl bedeutet.- 34 709836/0863662 742 3 27088A58. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das acylierte Flavanon ein acetyliertes Flavanon ist.9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das acetylierte Flavanon ein vollständig acetyliertes Flavanon aus der Gruppe Pinocembrin, Naringenin, Isosakuranetin, Homoeriodictyol, Hesperetin, Citronetin und Sakuranetin ist*10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das acetylierte Flavanon Naringenin-triacetat ist.11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das acetylierte Flavanon Hesperetintriacetat ist.12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Anion aus der Gruppe Chlorid, Bromid, Sulfat, Phosphat, Aryl- und Alkylsulfonate und Fluorid bedeutet.13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Anion aus der Gruppe Chlorid und Phosphat bedeutet.14. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel der Stufe (b) ausgewählt wird aus der Gruppe aliphatische Alkohole, alicyclische Alkohole, niedrige aliphatische Äther, cyclische Äther und ihren Gemischen.15· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Alkaliborhydrid aus der Gruppe Natrium-, Lithium-, Kaliumborhydriden und ihren Gemischen ausgewählt wird.16. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß als Alkaliborhydrid Natriumborhydrid verwendet wird.- 35 709836/086317« Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelmedium der Stufe (c) ein protisches organisches Lösungsmittel ist, das gegenüber der Dehydrogenierungswirkung des halogenierten Benzochinone inert ist.18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelmedium der Stufe (c) aus der Gruppe niedere aliphatische monofunktionelle Alkohole, Carbonsäure und ihren Gemischen ausgewählt wird.19· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelmedium der Stufe (c) Essigsäure ist.20. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure die Formel HJJC besitzt und aus solchen Säuren ausgewählt wird, die in einem wäßrigen Medium weder mit dem Anthocyanidinkation reagieren noch dieses ausfällen.21. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure ausgewählt wird aus der Gruppe Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Aryl- und Alky!sulfonsäuren, Fluorwasserstoffsäure und ihren Gemischen.22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure aus der Gruppe Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure ausgewählt wird.23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure Chlorwasserstoffsäure ist.24. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das halogenlerte Benzochinon ausgewählt wird aus der Gruppe- 36 -709836/0863Tetrachlor-, Tetrabrom- und Tetrafluor-benzochinonen sowie ihren Gemischen.25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß das halogenierte Benzochinon ausgewählt wird aus der Gruppe Tetrachlor-p-benzochinon und Tetrabrom-p-benzochinon sowie ihren Gemischen.26. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (b) bei einer Temperatur von 5 bis 5O°C durchgeführt wird und daß die Stufe (c) bei einer Temperatur von etwa 80 bis 12O°C während etwa 0,5 bis 2 Stunden durchgeführt wird.27. Verfahren zur Herstellung von 3-Deoxyanthocyanidinsalzen der FormelOHin der6-8 3'-5f H* nichtvicinales OH und/oder niedrig-Alkoxy bedeuten, mindestens einer der Substituenfceni; und R/ , OHI I 'bedeutet und, wenn Ry OEI bedeutet, Rf, OH oder niedrig-Alkoxybedeutet,- Sf -R^i und Rg1 H oder niedrig-Alkoxy bedeuten, X ein Anion aus der Gruppe Chlorid, Phosphat oder Bromid bedeutet undy der Wertigkeit des Anions entspricht,dadurch gekennzeichnet, daß man(a) ein acetyliertes Flavanon der FormelCH3OCOIIIpill RIII R6· 51in der-8 2 '-6"nähme daß jene Substituenten Rg_8 -z te ι , die denjenigen Substituenten Rg_8 ^t_ct » die für OH stehen, entsprechen, OCOCH, bedeuten, verwendet,(b) das acetylierte Flavanon in einem organischen Lösungsmittelmedium durch Umsetzung mit einem Alkaliborhydrid unter Bildung eines Flavans, das keinen 4-OH-Substituenten enthält, reduziert und(c) das Flavan oder sein acetyliertes oder hydrolysiertes Derivat in einem protischen organischen Lösungsmittel medium durch Umsetzung mit einem halogenierten Denzochinon aus der Gruppe Tetrachlor-p-benzochinon und Tetrabrom -pbenzochinon in Anwesenheit einfir starken Säure und Wasser unter Bildung des 3-Deoxyanbhocyanidinsalzes oxydiert.20. Verfahren nach Anspn-oh 27, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure eine Saure ist aus der Gruppestoffsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und Ihren Gemischen.29« Verfahren nach Anspruch 28. dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure ausgewählt wird aus der Gruppe Chlorwasserstoff säure. Phosphorsäure und ihren Gemischen.30. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure Chlorwasserstoffsäure ist.31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß Rg Q ei gi H bedeuten.32. Verfahren nach Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß das acetylierte Flavanon ein vollständig acetyliertes Flavanon aus der Gruppe Pinocembrin, Naringenin, Isosakuranetin, Homoeriodictyol, Hesperetin, Citronetin und Sakuranetin ist.33. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das acetylierte Flavanon Naringenin-triacetat ist.34. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das acetylierte Flavanon Hesperetin-triacetat ist.35. Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaliborhydrid aus der Gruppe Natrium-, Lithium- und Kalium-borhydride ausgewählt wird.36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaliborhydrid Natriumborhydrid ist.- 39 -709836/0863662 74237. Verfahren zur Herstellung von 5-Hydroxyflavander FormelOHin derra ö *i ei H, OH, OCOR oder niedrig-Alkoxy bedeuo-8,3'-5f TT * TTten, wobei mindestens einer der Substituenten Ri und Rt,TTOCOR bedeutet, Ri; ., keine vicinalen OH- und OCOR-Substi-tuenten umfaßt,r|t und Rg7 H oder niedrig-Alkoxy bedeuten. , und R niedrig-Alkyl oder Phenyl bedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man(a) ein acyliertes Flavanon der Formel
III ο „III t,111
R3,rY \ R7 OCOR III III
R6·III in ι. ιin der Rg_s 2'-6· 8leich sind wie R6_8 2'-6' * bzw. verwendet, und-AO-709836/0863(b) das acylierte Flavanon in einem organischen
Lösungsmittelmedium durch Umsetzung mit einem Alkaliborhydrid unter Bildung des 5-Hydroxyflavans reduziert.38. Verfahren nach Anspruch 37, dadurch gekennzeichnet, daß Rßlß 2'-6· keine vicinalen OCOR-Substituenten bedeuten.39· Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß Rg Q ei gi H bedeuten.40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß RJp OCOR bedeutet.41. Verfahren nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß R^i OCOR oder niedrig-Alkoxy bedeutet.42. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, daß R^t OCOR bedeutet.43. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß das acylierte Flavanon acyliertes Naringenin oder Hesperetin ist.44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß das acylierte Flavanon ein acetyliertes Flavanon ist.45· Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß das acetylierte Flavanon Naringenin-triacetat ist.46. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß das acetylierte Flavanon Hesperetintriacetat ist.- 41 -709836/086347. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelmedium der Stufe (b) ausgewählt wird
aus der Gruppe aliphatische Alkohole, alicyclische Alkohole, niedere aliphatische Äther, cyclische Äther und ihren Gemischen.48. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß das Alkaliborhydrid ausgewählt wird aus der Gruppe Natrium-, Lithium-, Kaliumborhydriden und ihren Gemischen.49. Verfahren zur Herstellung von 3-Deoxyanthocyanidinsalzen der Formelx-yrI Q ,,ei bzw. Rj^8 2·-6· H» 0H oder niedrig-Alk-oxy bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten Ri undTIRt t OH bedeutet und Ri,_ci keine vicinalen OH-Gruppen umfassen,R^ und Rg, H oder niedrig-Alkoxy bedeuten,X ein Anion bedeutet und y der Wertigkeit des Anions entspricht,dadurch gekennzeichnet, daß man- 42 -709836/0863662 742(a) ein Flavan der Formelin der R=_q 2'-6' Sie*-0*1 sind wie Rc ο ρ »-6' ' 1^* der
nähme, daß solche Rcfo 3 t ci-Substituenten, die jenen Rc_Q 31.51» Substitueiiteri, "die, für OH stehen, entsprechen, OH oder OCOR bedeu ten, R niedrig-Alkyl oder Phenyl ρβάβμΐβΐ,
herstellt bzw. verwendet und(b) das Flavan in einem Lösungsmittelmedium durch
Umsetzung mit einem halogenierten Benzochinon in Anwesenheit einer starken Säure unter Bildung von 3-Deoxyanthocyanidinsalzen oxydiert, wobei das Lösungsmittelmedium und die starke Säure zusammen ein wäßriges protisches Medium bilden.50.Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet,daß Rc OH bedeutet.51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß ft Q ei ei H bedeuten.52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß Ry OH bedeutet.53. Verfahren nach Anspruch 52, dadurch gekennzeichnet, daß R^, OH oder niedrig-Alkoxy bedeutet.- 43 -709836/086354. Verfahren nach Anspruch 53» dadurch gekennzeichnet, daß das Flavan ausgewählt wird aus der Gruppe 4f,5,7-Trihydroxyflavan, 4'-Methoxy-3',5,7-trihydroxyflavan und ihren acylierten Derivaten.55. Verfahren nach Anspruch 53, dadurch gekennzeichnet, daß R niedrig-Alkyl bedeutet.56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Flavan ein Flavan ist, ausgewählt aus der Gruppe4·,5,7-Trihydroxyflavan, 4'-Methoxy-3',5,7-trihydroxyflavan und ihren acetylierten Derivaten.57. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß das Flavan 5-Hydroxy-4',7-diacetoxyflavan ist.58. Verfahren nach Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß das Flavan 5-Hydroxy-4·-methoxy-31,7-diacetoxyflavan ist.59. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Anion bedeutet, das aus der Gruppe Chlorid, Brornid, Sulfat, Phosphat, Aryl- und Alkylsulfonate und Fluorid ausgewählt ist.60. Verfahren nach Anspruch 59, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Anion bedeutet, das aus der Gruppe Chlorid und
Phosphat ausgewählt ist.61. Verfahren nach Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlorid bedeutet.62. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelmedium ein protisches organisches Lösungs-- 44 -709836/0863662 742 "*mittel 1st, das gegenüber der Dehydrogenierungswirkung deshalogenierten Benzochlnons Inert 1st.63. Verfahren nach Anspruch 62, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelmedium ausgewählt wird aus der Gruppe niedere aliphatische monofunktionelle Alkohole, Carbonsäuren und ihre Gemische.64. Verfahren nach Anspruch 63, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittelmedium Essigsäure ist.65. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure die Formel ILX besitzt und unter solchen wäßrigen Säuren ausgewählt wird, die weder mit dem Anthocyanidinkation reagieren noch dieses in einem wäßrigen Medium ausfällen.66. Verfahren nach Anspruch 65, dadurch gekennzeichnet, daß die starke Säure ausgewählt wird aus der Gruppe Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Aryl- und A3.kylsulfonsäuren und ihren Gemischen.67. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß das halogenierte Benzochinon ausgewählt wird aus der Gruppe Tetrachlor-, Tetrabrom- und Tetrafluor-benzochinone.68. Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, daß das halogenierte Benzochinon ausgewählt wird aus der Gruppe Tetrachlor-p-benzochinon und Tetrabrom-p-benzochinon.69. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (to) bei einer Temperatur von etwa 80 bis 1200C während etwa 0,5 bis 2 Stunden durchgeführt wird.- 45 709836/0863£2 742
7OJ Flavan der FormelII II R6. R5.in der Rl ö *, K, H, OH, OCOR oder niedrig-Alkoxy bedeuten,
o-o,;> -y jj jjwobei mindestens einer der Substituenten Ri und Rt, OH oderTTOCOR bedeutet, Ri; ^i keine vicinalen OH- oder OCOR-Substituenten umfassen,| und RgT H oder niedrig-Alkoxy bedeuten,OH oder OCOR bedeutet und R niedrig-Alkyl oder Phenyl bedeutet.71. Flavan nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, daß5-8,2'-6' keine vicinalen OH- oder OCOR-Substituenten umfassen.72. Flavan nach Anspruch 71, dadurch gekennzeichnet, daß R2 und Ri H bedeuten.73. Flavan nach Anspruch 72, dadurch gekennzeichnet, daß H und Rgi H bedeuten.74. Flavan nach Anspruch 73, dadurch gekennzeichnet, daßH bedeutet.- 46 -709836/0863
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