DE2363531A1

DE2363531A1 - Syntheseverfahren fuer (+)-glaziovin

Info

Publication number: DE2363531A1
Application number: DE19732363531
Authority: DE
Inventors: Luigi Canonica; Cesare Casagrande
Original assignee: Siphar SA
Current assignee: Siphar SA
Priority date: 1972-12-22
Filing date: 1973-12-20
Publication date: 1974-06-27
Also published as: JPS539224B2; CH588467A5; GB1459210A; JPS504080A; FR2211459A1

Description

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SIPHAR S.A., Lugano, Schweiz

Syntheseverfahren für (+)-Glaziovin

Pas Glaziovin, ein Isochinolin-Alkaloid nach Formel (l) wurde aus den Blättern eines in Brasilien einheimischen Lorbeer-

N-CH-

(D

gewächses-, der Ocotea Glaziovii gewonnen. Das so erhaltene

Glaziovin besteht aus einem Gemisch veränderlicher Anteile von (-)-Glaziovin und (+)-Glaziovin /G. Ferrari, C. Casagrande, 11 Farmaco, Ed. ScL₅ 2^₃ 449 (1970)7 j Letzteres erwies sich als reich an erheblichen pharmakologischen Eigenschaften, die aus ihm einen wertvollen, gegen Spannungszustände wirkenden Tranquillizer machen, der frei von schädlichen Nebenwirkungen und vor allem von depressiven Folgen ist /Ε. Gandini-Collodel, BoIl. Soc. Med. Chir. Pisa, _3_6 1185 (1968)7".

Im früheren Fachschrifttum wurden Verfahren zur Synthese des (+)-Glaziovins beschrieben, die sich in der Praxis für eine zumutbare, industriemässige Produktion dieses Stoffes hinsichtlich seiner therapeutischen Anwendung als ungeeignet erwiesen haben.

l) T. Kametani und H. Yagi /τ. Chem. Soc. (c), 1907> 2l82_7 haben eine direkte phenolische Oxydation des N—Methylcoclaurins der Formel (2), d.h. des Entwicklungsvorgängers des Glaziovins vorgeschlagen

(2)

wobei jedoch nur geringe Ausbeuten der Grössenordnung von 1% erreicht wurden.

2) T. Kametani und Mitarbeiter /Τ. Chem. Soc. (c), 1971, 3818/ haben ein kompliziertes Syntheseverfahren versucht und beschrieben, bei dem die Photolyse des l-(4'-Hydroxy)-Z-Methyl-o-Methoxy-7-Hydroxy-8—Brom-1, 2₃ 3j 4-Tetrahydroisochinolin (3) als Endstufe vorgesehen ist.

Kl-CH₃

Während die Ausbeute der Endstufe höchstens 7-10% betragen, überschreitet die Gesamtausbeute bei dem Verfahren nicht

Hinsichtlich der Synthese proaporphinischer Alkaloide, sind weitere aus der bisherigen Technik bekannte Verfahren erwähnenswert .

K. Bernauer /HeIv. Chim. Acta, JJ^, 1119, (1968)J beschreibt ein Verfahren für die Synthese anderer proaporphinischer Alkaloide als Glaziovin, wie "Pronuciferin" (IQ) und "Stefarin" ( 11) nach folgendem Schema, in dem auch die für die einzelnen Stufen angegebenen Ausbeutewerte eingetragen sind:

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N-CH₃

Vorstehendes Schema und die angegebenen Ausbeutewerte, insbesondere jene für den Übergang von (7) zu (IO) nach allen vorgeschlagenen Wegen, die zwischen ζ,ζ% und 6,5% liegen, bestätigen eindeutig die Nichteignung des Verfahrens zur industriemässigen Produktion. Es muss noch hervorgehoben werden, dass die Bereitung des (+)-Glaziovins, bei der man von einer Zwischenstufe (_1_2), die der Zwischenstufe (5) ähnlich ist, ausgeht, undurchführbar erscheint.

409826/1-1 12

-s-

N-CH₃

(12)

Selbst wenn man von den der Bereitung des Hydroxyketone (12) eigenen Schwierigkeiten absieht, steht nämlich fest, dass die Darzens'sehe Reaktion, die zur Umwandlung des Ketons nach Formel (j>) in den Glycidyl-Ester nach Formel (6) und in den Aldehyd nach Formel (_9) nicht zu dem gewünschten Ergebnis führt, wenn sie bei der Verbindung nach Formel (12) angewandt wird, die ein phenolisches Hydroxyl enthalt. Auch der Block dieser freien Phenolfunktion mittels einer Schutzgruppe würde zu Schwierigkeiten führen, wie z.B. die nachträgliche Ausscheidung derselben Schutzgruppe.

Gegenstand der Erfindung ist ein zweckmässiges Verfahren zur Bereitung des (+)-Glaziovins nach folgendem Synthese-Plan:

CH3O

N-CH₃ CH₂COOR

N..CH,

(U)

CH₃O

N-CH₃

(D

0' ^Br

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wo R ein Wasserstoffatom bzw. eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom bzw.

' 2

eine aliphatisch« oder aromatische Acidylgruppe, wie z.B. die Acetyl- oder die Benzoyl- oder ihre analogen Gruppen, darstellt.

Das Verfahren wird hauptsächlich durch folgende Merkmale bestimmt:

1. Ein Isochinolin—Ester nach Formel (J^), vorzugsweise Methylester (R=CH ) oder Äthylester (R=C H ) oder die entsprechende freie Säure (R=H) (die aus dem Ester durch die üblichen Verfahren abgeleitet werden kann) wird mittels eines passenden Kondensationsmittels unter solchen Bedingungen zyklisiert, die dazu geeignet sind, die Zylisierung und die selektive Demethylierung einer der beiden Methoxylgruppen gleichzeitig zu bewirken, um ein Hydroxyketon nach Formel (_1_2) zu erhalten. Bevorzugte Bedingungen für die Reaktion sind die Anwendung von 5~10 Teilen Polyphosphorsäure für jeden Teil des zu zyküsierenden Produktes und die Erwärmung auf 12.0—150⁰C während einer bis vier Stunden.

2. Das Hydroxyketon nach Formel (jL2j kann in einen Henoläther nach Formel (15) durch die Wittig'sehe Reaktion umgewandelt werden, wobei man jedoch auf besondere Massnahmen zurückgreifen muss. Während nämlich die Wittig'sehe Reaktion mit dem dem Triphenylmetoxymethylphosphoniumchlorid (Formel (JJ-), R=CH ) entsprechenden Ylid für das Di-

metoxyketon nach Formel (_5_) bei den für diese Reaktion normalen Verhältnissen zur Bildung beider Henolatherisomere nach Formel (jLjg) und (20)

U0 9826/1112

CH

(19)

-CBL

(20)

im Verhältnis 70 : 30 führt, läuft dieselbe Reaktion mit dem Hydroxyketon nach Formel (JJ2) nicht ab, nachdem das Hydroxyketon am Schluss der Reaktion fast völlig unverändert zurückgewonnen wird. Dieses abnorme Verhalten, das bei verschiedenen AnwendungsVerhältnissen der Wittig'sehen Reaktion — z.B. wenn das Ylid in Tertiärbutylalkohol mit Kalium-Tertiärbutylat oder in Dimethylsulfoxyd mit Natrium-Methylsulfinilmethyd hergestellt wurde — beobachtet wurde, ist wahrscheinlich der Anwesenheit einer stabilen Wasserst off verbindung zwischen Carbonylgruppe und dem anliegenden Hydroxyl zuzuschreiben. Es wurde erfindungsgemäss erkannt, dass die von der schwachen Reaktionswirkung des Ketons nach Formel (Ijl) stammenden Schwierigkeiten dadurch überwunden werden können, dass man einer Lösung des Hydroxyketone in Dimethylsulfoxyd bei Temperatur 20-25⁰C im Lauf von 5-12 Stunden eine aus Triphenylmetoxymethylphosphoniumchlorid und Natrium-Methylsülfinilmethyd bestehende Lösung des Ylids zusetzt, die während der für das Zusetzen erforderlichen Zeit auf einer niedrigen Temperatur, vorzugsweise 5—10⁰C gehalten wird, wobei eine Menge Ylid zugesetzt wird, die zwischen 2,5 und 5 Mol für jedes Mol Keton liegt. Unter diesen Bedingungen ist es möglich, Henoläther

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(15) frei vom stabilsten, am wenigsten gehemmten Isomer (21) auf selektive Weise mit Ausbeute 70-75% zu gewinnen

Das steht zum normalen Verlauf der Wittig'sehen Reaktion und dem vorgenannten Beispiel der Henoläther nach Formel • (J₁Q) und (jiO) in Widerspruch.

3» Ein Henoläther nach Formel (jLjj) wird hydrolysiert um den Aldehyd nach Formel (l&) zu erhalten, wobei in wässriger Lösung in einer Schutzgasumgebung bei Anwesenheit einer Sulfosäure, insbesondere der Methansulfosäure bei Temperaturen zwischen 5O⁰C und 90⁰C gearbeitet wird. Der so erhaltene Aldehyd wird vorzugsweise in der nachfolgenden Stufe ohne weitere Verarbeitungen direkt verwendet, um seinen durch Oxydationsanfälligkeit und Instabilität begünstigten Zersetzungserscheinungen vorzubeugen.

4. Ein Aldehyd nach Formel (JJ)). wird in (+)-Dihydroglaziovin (17), mit R =H durch Reaktion mit Methyl-Vinyl-Keton oder einem seiner Vorgänger gemäss Robinsons Annelliertechnik umgewandelt; dabei werden als Katalysatoren Hydroxyde und alkalische Alkoholate sowie Hydroxyde quaternärer Ammonverbindungen insbesondere des Kalitert-Butylat und das Hydroxyd des Benzyltrimethylammons verwendet, wobei der Katalysator in zwei aufeinanderfolgenden Stufen zugesetzt wird. Zuerst wird mit einer kleineren Menge Katalysator (0,15 bis 0,3 Mol je Aldehydmol) gearbeitet, die jedoch die erste Stufe der Annellierreaktion schon einzuleiten vermag, und zwar gemäss folgendem Schema, unter Bildung eines Ketoaldehyds nach Formel (22);

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N-CH

(22)

N-CH.

17(R₀=H)

später wird dem Reaktionsgemische eine weitere Menge Katalysator (0,3 bis 0,5 Mol je Mol des Ausgangsproduktes) zugesetzt, um eine zweite Stufe der Annellierreaktion des Ketonaldehyds nach Formel (22) zum (+)—Dihydroglaziovin nach Formel

(17) niit R =H einzuleiten.

5. Ein weiterer Fortschritt der vorerwähnten Robinson'sehen zweistufigen Annellierreaktion wird dadurch erreicht, dass man als Katalysatoren starke organische, tertiäre Basen wie 1,5-Diazabicyclen /4,3,O^-nonen-i5) und 1,8-Diazabicyclen ^5,4j0/-undecen-(7) benutzt, die für diese Reaktion gewöhnlich nicht verwendet werden. Es wurde festgestellt, dass Mengen von 0,05 bis 0,15 Mol dieser Basen je Mol Aldehyd nach Formel (l6) ausreichen, um die erste Stufe der Reaktion bei Temperaturen zwischen 10 und 25°C sowie auch die zweite Stufe derselben Reaktion bei Temperaturen zwischen 60 und 8O⁰C einzuleiten, und zwar mit zufriedenstellender Ausbeute und ohne Nebenreaktionen. Wenn man schliesslich noch auf die Massnahme zurückgreift, die Verdunstung des gegebenenfalls vorhandenen

Überschusses des in der ersten Stufe der Reaktion verwendeten Methylvinylketons bei Unterdruck und 25 bis 30⁰C herbeizuführen, bevor man auf die zweite Stufe der Reaktion, die bei 60-8O⁰C stattfindet, übergeht, so gewinnt man (+)-Dihydroglaziovin nach Formel (I7) mit R =H, Gesamtausbeute 53-58% gegenü-

. 2

ber dem Henoläther nach Formel (_1_5_) .

6. Das auf die oben beschriebene Weise entstandene (H-)-Dihydroglaziovin besteht aus dem Gemisch beider Diasteroisomere nach Formel (^3) bzw. (j24) (die jedoch nur einen einzigen Enantiomer für jedes Paar aufweisen) im Mengenverhältnis 95^5:

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-CH

N-CH.

(24)

Das beeinflusst nämlich die Entstehung des (+)-GIaziovins nicht, da beide Diasteroisoraere zu der oben erwähnten Bildung führen. Der Diasteroisomer nach Formel (23_) kann jedoch in reiner Form und frei vom anderen Diasteroisomer

(24) durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie oder durch Scheidung des Ketonaldehyds nach Formel

(25) aus der Reaktionslösung gewonnen werden

N-CH.

(25)

und zwar am Schluss der ersten Stufe der Robinson'sehen Anneliierreaktion, .indem man anschliessend auf die zweite Stufe der Reaktion mit dem so gereinigten Ketonaldehyd übergeht.

7« Ein Acyl-Derivat des (+)-Dihydroglaziovins, vorzugsweise das Acetyl-Derivat nach Formel (_1_7) (R =CH CO-),

. 2 3

das in quantitativ bedeutender Ausbeute aus (+)-Dihydroglaziovin gemäss den normalen Acidylierverfahren durch Acetylieren mittels Essig-Anhydrid in Pyridin erhalten werden kann, wird einer selektiven Bromierung unterzogen, um die Entstehung von Bromderivaten, bei denen sich das Br-Atom in anderen Stellungen als in der gewünschten be-

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findet, bzw. von Di-Bromderivaten auszuschliessen, wobei 5—10 Mol einer starken Mineralsäure je Mol der zu bromierenden Verbindung in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Bisessig, verwendet werden. Als Halogeniermittel kommen vorzugsweise Brom oder seine reaktiven Derivate wie ζ .B-. N-Bromsuccinimid in Anwesenheit von Bromsäure zur Anwendung. Man erhält somit ein bromiertes Derivat nach Formel (JjO mit Ausbeute von 84-87%j während beim Arbeiten ohne Säure oder in Anwesenheit von kleineren Mengen als angegeben, das Reaktionsprodukt aus einem Gemisch besteht.

8* Es konnte aussefdem erkannt werden, dass sich ein Bromderivat nach Formel (J₁S) mit R =Acyl, vorzugsweise

R =Acetyl, in (+)-Glaziovin nach Formel \_ in lohnender-Weise in einer einzigen Stufe umwandeln lässt, wobei zur Dehydrohalogenation und Verseifung der Acylgruppe 1,5~ Diazabicyclen- £a,3,oJ -nonen—(5) oder 1,8-Diazabicyclen [S)A»^J -undecen-(7) als Reagens allein oder in Anwesenheit eines passenden Lösungsmittels, wie z.B. TS^ N-Dimethylformamid und Dioxan verwendet wird. Die Reaktion kann bei Temperaturen zwischen 9O⁰ und 150⁰C in einem 2-&% Wasser enthaltenden Reaktionsgemisch oder wahlweise für eine längere Zeit bei Raumtemperatur ohne Wasser stattfinden; in letzterem Fall kann die Verseifung der Acylgruppe dadurch erfolgen, dass das Reaktionsgemisch mit Wasser am Schluss der Dehydrierung verdünnt und dann 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten wird, bevor man auf die Gewinnung des (+)-Glaziovins übergeht.

Das aus den Reaktionsgemischen erhaltene (+)-Glaziovin kann zu pharmazeutischen Zwecken durch direkte Kristallisation oder durch Kristallisation seiner Salze oder durch Anwendung der Chromatographie auf Silikagel, teilweise

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entaktivierten Tonerde oder Harzen mit Ionenaustausch unter Anwendung der üblichen Verfahren gereinigt werden. Dabei kann pharmazeutisch reines (+)—Glaziovin mit 60-66% Ausbeute gegenüber den Bromderivaten nach Formel (18) erzeugt werden.

Ein weiterer Zweck und Gesichtspunkt der Erfindung besteht in der Herstellung des (+)—Dihydroglaziovins nach Formel (23)

(23)

und seiner 0-Acyl-Derivate (d.h. mit aliphatischen und aromatischen Acylsubstituenten).

Stoffe weisen nämlich interessante pharmakologische Eigenschaften auf, die unter einigen Gesichtspunkten denjenigen des (+)-Glaziovins ähnlich sind. Das entsprechende Syrithes ever fahr en lässt sich aus dem allgemeinen Verfahren zur Herstellung des Glaziovins, von dem es ein Zwischenprodukt darstellt, leicht ableiten.

Nachstehende Beispiele dienen dem Zweck, das erfindungsgemässe Verfahren näher zu beschreiben, ohne seinen Schutzbereich dadurch einzuschränken.

Beispiel 1

In einer Atmosphäre aus Stickstoff werden mit auf 120⁰C gehaltenen Teilmengen von -je 1 kg Polyphosphorsäure 120 g 6, 7-Dimethoxy-2-Methy 1-1 j 2, 3, ^Tetrahydrochinolin-l-Acetat oder einer entsprechenden Menge 6,7-Dimethoxy-2-Methy1-1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-!-Essigsäure vermischt. Es

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wird drei Stunden lang bei 125⁰C gerührt, dann wird das Gemisch auf Eis gegossen, mit Na-Hydroxyd alkalisiert (pH 8,5) ^un£i ^mi"t Trichlormethan extrahiert. Die Chloroformextrakte lässt man verdunsten und den Rückstand aus Methanol rekristallisieren; man erhält somit Hydroxyketon nach Formel (JJ2) mit Schmelzpunkt l85-l87°C, 6.3% Ausbeute.

Beispiel 2

Einer aus 16,5 g Natriumwasserstoff in 400 ml Dimethylsulfoxyd erhaltenen Lösung Na-Methylsulfinilmethid werden in einer Schutzatmosphäre 234 § Methoxymethyltriphenilphosphoniumchlorid in 650 ^ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt; das Ganze lässt man 15 Minuten lang bei Raumtemperatur ruhen und dann auf 5-10°C abkühlen. Diesem stets auf 5-10⁰C gehaltenen Gemisch werden nach und nach Lösungsteilmengen entnommen, und das Ylid einer in Schutzatmosphäre unter Rührung auf 20- 25⁰C gehaltenen Lösung von 55 g Hydroxyketon nach Formel (JJ2) in 400 ml Dimethylsulfoxyd kontinuierlich zugesetzt. Das Ylid wird im' Lauf von 7-10 Stunden zugesetzt und das Ganze noch für weitere 5 Stunden unter Rührung gehalten; dann wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Trichlormethan extrahiert.

'Die Chloroformextrakte lässt man verdunsten und der Rückstand mit Wasser durch Abklären gewaschen und dann einer wässrigen Lösung Weinsteinsäure zugesetzt. Die dadurch entstandene Lösung wird mit Trichlormethan gespült, mit Salmiakgeist alkalisiert und mit Weinsteinsäure extrahiert. Die Extrakte lässt man verdunsten und der Rückstand aus Athyläther kristallisiertj man erhält somit Henoläther nach Formel (jLj£) mit R=CH , Schmelzpunkt 106-107⁰C, Ausbeute

Beispiel 3

Eine wässrige Lösung von 40 g Henoläther nach Formel (I5) ^ίΓ^^ο iⁿ 400 ml einer wässrigen Lösung Methansulfon-

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säure (8%) wird 45 Minuten lang in einer Schutzatmosphäre auf 90⁰C erwärmt. Es· wird mit doppelkohlensaurem Natron alkalisiert und mit Trichloräther extrahiert. Den Extrakt lässt man trocknen und verdunsten; der Rückstand, aus Aldehyd (_lj5) bestehend, wird mit 4OO ml Benzol versetzt und mit 20 ml Methylvinylketon und einer aus 2 g Kalium und 50 ml Tertiär-Butylalkohol bestehenden Lösung behandelt. Das Ganze wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gehalten, dann mit einer aus 3 S Kalium mit 70 ml Tertiär-Butylalkohol bestehenden Lösung versetzt und 24 Stunden lang auf 50⁰C erwärmt. Am Ende dieser Zeit wird die Lösung mit Benzol und Wasser verdünnt und mit 30 g Ammoniumchlorid versetzt. Die Benzenphase wird abgeschieden und zum Verdunsten' gebracht j der Rückstand wird mit Trichlormethan durch eine chromatographische Säule geführt, in der 5OO g neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität Ul) enthalten sind. Durch Eluieren der chromatographischen Säule mit Trichlormethan, durch Verdunsten der eluierten Fraktionen und

Ii

Rekristallisieren des Rückstandes Athylacetat erhält man das (+)-Dihydroglaziovin nach Formel (^1_7) niit R =H, dessen Schmelzpunkt bei 195-197°C liegt.

Beispiel 4

Der Aldehyd (Jj3) aus 40 g Henoläther nach Formel (JJ>) gemäss dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gewonnen, wird in 4OO ml Benzol aufgelöst; der Lösung werden 45 ^ml Methylvinylketon, dann bei 20-25⁰C 2,3 g 1,8-Diazabicyclen /5j4jO/ -undecen-(7) zugesetzt. Die Lösung wird 2 Stunden lang auf 2O-25°C gehalten, worauf der Überschuss an Methylvinylketon und der grösste Teil des Lösungsmittels bei Unterdruck und 25⁰C zum Verdunsten gebracht wird. Die ursprüngliche Menge der Lösung wird durch Zusatz von Benzol wieder hergestellt und diese auf 20⁰C 18 Stunden lang

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in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Daraufhin wird die Lösung mit Wasser verdünnt, ihr pH auf 8,5 gebracht, die Benzolphase abgeschieden und die wässrige Phase mit Trichlormethan extrahiert. Die zusammengegebenen organischen Extrakte werden zum Verdunsten gebracht und der Rückstand in einer 450 g neutrales Aluminiumoxyd (Aktivität II) enthaltenden Säule chromatographiert. Durch Eluieren der chromatographischen Säule mit Trichlormethan sowie Verdunstung der eluierten Fraktionen und Rekristallisieren des Rückstandes aus Athylacetat erhält man das ■(+)— Dihydroglaziovin nach Formel (_17) mit einer Ausbeute von 55% gegenüber dem Henoläther nach Formel (.15) · Das Prοdukt hat Schmelzpunkt 192-193°C.

Beispiel 5 '

Der AlcLehyd nach Formel. (JjJ)), aus 20 g Henoläther nach Formel (jjj>) gemäss dem unter Beispiel 3 beschriebenen Verfahren gewonnen, wird in 150 ml Äthylacetat aufgelöst, bei 25°C werden 20 ml Methylvinylketon und 1 g Diazabicyclen /"S)A}Oj -undecen~(7) zugesetzt; das Gemisch wird Stunden lang auf 25°C gehalten und dann gekühlt. Der Niederschlag wird gefiltert. Dadurch gewinnt man den Ketoaldehyd nach Formel (^5_), der in Äthylalkohol aufgelöst und mit gleicher Menge 1,8-Diazabicyclen £s>A>QJ undecen-(y) behandelt wird; die Lösung wird auf 50⁰C in einer Stickstoffatmosphäre 5 Stunden lang erwärmt und anschliessend bei Unterdruck zum Verdunsten gebracht. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, die Lösung auf ein pH 8,5 mit Chlorsäure gebracht und mit Trichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird zum Verdunsten gebracht und

'11

der Rückstand aus Athylacetat rekristallisiertj man erhält somit den reinen Diasteroisomer des (+)-Dihydroglaziovins nach Formel (^_3_);. die Verbindung hat Schmelzpunkt 199-20O⁰C. .

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Beispiel 6 ■

Aus (+)-Dihydroglaziovin nach Formel (j^7) mit R =H, wird

— it

durch Behandlung mit Essiganhydrid in Pyridin das O-Acetyl -(+)-Dihydroglaζiovin nach Formel (17)-Dihydroglaziovin nach Formel (Ij) ^m^ ^- =CH CO- gewonnen, mit Schmelzpunkt

2 3

C, Ausbeute 95%.

Einer Lösung von Acetyl-(+)-Dihydroglaζiovin (60 g) in 1,5 1 Eisessig und 5OO ml einer 15%-igen Lösung (p/v) von wasserfreier Bromsäure in Essigsäure werden während ca. 30 Minuten 7OO ml einer 4%-igen Bromlösung (p/v) in Eisessig zugesetzt. Am Ende setzt man 3OO g Kaliumacetat zu und lässt den grössten Teil der Essigsäure bei Unterdruck verdunsten. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Kaliumkarbonat alkalisiert (pH 8,5) und mit Triehlormethan extrahiert. Die Chloroformextrakte werden zum Verdunsten gebracht und der Rückstand aus Äther rekristallisiert. Somit gewinnt man mit Ausbeute 85% O-Acetyl-

Brom (+)-Dihydroglaziovin nach Formel (^tJS) mit R =CH CO-, — 2 3

das sich bei 18O°C zersetzt? IR -Spektrum in KBr-Scheibe: I762, I685 cm.

Beispiel 7

Eine Lösung aus 10 g 0—Acetjrlbrom—(+) — Dihydr oglaziovin nach Formel (J₁S) mit R =CH CO- in 50 ml 1,5-Diazabicyclen

2 3

/4s3iO7 -nonen-(5) mit 1,5 ^ml Wasser wird I5 Minuten lang auf 9O⁰C erwärmt. Der Überschuss an Reagens wird unter Vakuum destilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt, der pH-Wert mit Chlorsäure auf 8>5 gebracht und die Extraktion mit Trichlormethan vorgenommen. Die Chloroformextrak— te lässt man trocken verdunsten und der Rückstand aus Athylacetat wird rekristallisiert. Man erreicht somit eine Ausbeute von 60% des (+)-Glazioviiis nach Formel (I"),

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dessen Schmelzpunkt bei 220-222⁰C liegt. Beispiel 8

Ein Gemisch aus 20 g D-Acetylbrom-(+)-Dihydroglaziovin nach Formel Q8_) mit R =CH CO- und 45 g 1,8-Diazabicyclen

2 3

-undecen-(7) wird 3 Stunden und 30 Minuten lang bei 25°C gerührt; das Gemisch wird mit I50 ml Wasser verdünnt und 90 Minuten lang auf 25⁰C gehalten. Danach wird die Lösung mit Chlorsäure auf pH 8,5 gebracht und mit Trichlormethan extrahiert. Den Extrakt lässt man auf kleines Volumen verdunsten und in einer 4OO g neutrales A. 1 uminiumoxyd (Aktivität IV) enthaltenden Säule chroma— tographieren. Durch Eluieren mit Trichlormethan, Ver—

dunstung der eluierten Fraktionen und Zusetzen von Athylacetat dem Rückstand, erhält man (+)-GIaziovin nach Formel (_l) mit Ausbeute 64%· Schmelzpunkt der Verbindung 220-222⁰C.

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Claims

Syntheseverfahren für (-f)-Glaziovin nach Formel (l), welches folgendes Reaktionsschema vorsieht':

+ (C,H) P^--CHOR₁ N-CH 6 5 3 1

(13) CH COOR

N-CH, HO

CHO

N-CH R Ό
3 2

(17)

(12)

Br (18)

(14)

+ CH₀COOH=CH N-CH 3 2

(16)

N-CH

wo R ein Wasserstoffatom bzw. eine Alky!gruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit einem bis vier Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom bzw. eine aliphatisch^ oder aromatische Acidylgruppe, wie z.B. die Acetyl- oder die Benzoyl- oder ihre analogen Gruppen, darstellt, da durchgekennzeichnet, dass die 6,7-Dimethoxy-2-Methyl-1,2,3*4-Tetrahydroisochinolinessigsäure nach Formel (13) bzw. ein Ester derselben

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nach Formel (I3) der Zyklisierung und selektiven Dimethylierung unterworfen wird, um das Trizyklo-Hydroxyketon nach Formel (12) zu erhalten; dass die Verbindung (12) mit einem Phosphor-Ylid nach Formel (14) (R —Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen) gemäss der Wittig'sehen Reaktion umgesetzt wird, um einen Henolather nach Formel (15) (R =Alkyl mit einem bis vier Kohlenstoffatomen) zu erhalten; dass der Henoläther mittels saurer Hydrolyse iit den Aldehyd nach Formel (1-6) umgewandelt und letzterer mit Methylvinylketon in Anwesenheit eines basischen Katalysators gemäss der Robinson'sehen Annellierreaktion kondensiert wird, um das (+)-Dihydroglaziovin nach Formel (17) (R —H) zu erhalten; dass ein Acyl-Derivat des (+)-Dihydroglaziovins nach Formel (17) (R =aliphatisches oder aromatisches Acidyl) zu einem entsprechenden Brom-Derivat nach Formel (18) bromiert wird und dass letzteres der Dehydrobromur ierung mit alkaliner Verseifung unterworfen wird, um das (+)-Glaziovin nach Formel (l) Zu erhalten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass eine Verbindung nach Formel (13) mit 5-10 Teilen Polyphosphorsäure je Teil des zu zyklisierenden Produktes bei Erwärmung auf 120-15O⁰C für 1-4 Stunden zyklisiert und gleichzeitig demethyliert wird, um das Hydroxyketon nach Formel (12) zu erhalten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Hydroxyketon (12) der Wittig'sehen Reaktion in Dimethylsulfoxyd-Lösung bei 2O-25°C für 5-12 Stunden mittels Zugabe einer aus Triphenylmethoxymethylphosphoniumchlorid und Natrium-Methylsulfinilmethyd erhaltenen Ylid-Lösung in einer Menge von 2,5~5 Mol Ylid je lipl Hydroxyketon unterworfen wird, um den Henoläther (15) zu erhalten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

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zeichnet, dass der Henoläther (I5) in einer wässrigen Lösung einer Mineral- oder einer Sulfonsäure bei einer Temperatur von 50-9O⁰C hydrolysiert wird, um den Aldehyd nach Formel (16) zu erhalten.
5. Verfahren nach Anspruch 4* d a d u r c h gekennzeichnet , dass als Sulfonsäure Metansul-. fonsäure verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurchgek e nn ζ e ich η et , dass der Aldehyd (l6) der Robinson 'sehen Arinällierreaktion unterworfen wird, in der der Aldehyd mit Methylvinylketon bzw. einem Vorgänger tiesselben'in Anwesenheit eines Katalysators umgesetzt wird, der unter alkalischen Hydroxyden und Alkoholaten^ und Hydroxyden von quaternären Ammoniumverbindungen angewählt wird, wobei die Katalysatorzugabe in zwei Stufen durchgeführt wird und in der ersten Stufe 0,15-0,3 Mol und in der zweiten Stufe"0,3-0,5 Mol des Katalysators je Mol Aldehyd zugegeben werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6₅ -dadurch g.e kennzeichnet , dass als Katalysator tert.-Kaliumbutylat, Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, 1, 5-Diazcibicyclen-/4, 3} 0_/-nonen-( 5) oder 1, 8-Diazabicyclen-^5i 4? o/-undeceh-

(7) verwendet wird. " .
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass die erste Reaktionsstufe bei 1O-25°C und die zweite Stufe bei 6O-8O°C durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , dass vor der Katalysatorzugabe für die zweite Stufe der am Ende der ersten Stufe verbleibende Methylvinylketonüberschuss unter herabgesetztem Druck verdampft wird.

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10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das O-Acetyl (+)-Dihydroglaziovin in Gegenwart von 5-10 Mineralsäureäquivalenten, vorzugsweise von Bromwasserstoffsäure, bromiert wird, um selektiv ein Brom-Derivat nach Formel (18) zu erhalten.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass das O-Acetyl-Brom-(+)-Dihydroglaziovin nach Formel (18) (R =CH CO-) durch _% gleichzeitige Dehydrohalogenation und Disacetylierung mit 1, 5-Diazabicyclo-/4j> 3> 0/-nonene-(5) oder mit 1,8-Diazabicyclo-^5, 4i 0_^-undecene-(7) in einem 2-4% Wasser enthaltenden Reaktionsmittel in (+)-Glaziovin umgesetzt wird. ■---...
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , dass die Reaktion in Abwesenheit von Wasser durchgeführt wird und dass am Ende der Dehydrohalogenation die Acylgruppe durch Verdünnung mit Wasser unter Aufrechterhaltung der Raumtemperatur für 1-2 Stunden verseift wird.
13. (+)—Dihydroglaziovin und seine 0—Acyl-Derivate nach Formel (23)

(23)

wo R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
14. Verfahren zur Bereitung von (+)-Dihydroglaziovin,. gekennzeichnet durch die in

0 9 8 2 6/1112

Anspruch 1 und folgenden angeführten Verfahrensschritte bis zur Gewinnung der Verbindung (17)·

40 98 26/1112