DE2707854A1 - Neue substituierte chinoline, deren salze, deren herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Neue substituierte chinoline, deren salze, deren herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2707854A1 DE19772707854 DE2707854A DE2707854A1 DE 2707854 A1 DE2707854 A1 DE 2707854A1 DE 19772707854 DE19772707854 DE 19772707854 DE 2707854 A DE2707854 A DE 2707854A DE 2707854 A1 DE2707854 A1 DE 2707854A1
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Roger Deraedt
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Dr. F. Zumstein sen. - Di. Σ. A&tsm&nn - Di. ^. Koenigsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Pip'.-lng. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.
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8 MÜNCHEN 2,
BRAUHAUSSTRASSE 4
14/90/n
Cas 1727 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
Neue substituierte Chinoline, deren Salze,
deren Herstellungsverfahren und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Chinoline der Formel I
worin
X in Stellung 6, 7 oder 8 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt,
η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet und
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Y in Stellung 2, 3 oder 4 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit! 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren.
Bedeutet X oder Y ein Halogenatom, so handelt es sich vorzugsweise um ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom.
Bedeutet X oder Y einen Alkylrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butyl- oder den n-Hexyl-Rest.
Bedeutet X oder Y einen Alkoxyrest, so handelt es sich vorzugsweise um einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie den Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy- oder tert.-Butoxy-Rest.
η bedeutet vorzugsweise die Zahlen 2 oder 3.
Unter den Additionssalzen mit Säuren kann man diejenigen nennen, die mit Mineralsäuren, wie die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie die Carbonsäuren, wie die Essigsäure, Benzoesäure, Weinsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure, oder mit Sulfonsäuren, wie die Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet werden.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann man diejenigen nennen, bei denen η die Zahl 2 bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren, bei denen X eine Trifluormethylgruppe in Stellung 7 oder 8 darstellt, sowie deren Additionssalze mit Säuren, diejenigen, bei denen X ein Chloratom in 7- oder 8-Stellung bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren, diejenigen, bei denen Y eine Trifluormethylgruppe bedeutet, so-
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wie deren Additionssalze mit Säuren, und diejenigen, bei denen Y ein'Chloratom bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
Die Erfindung betrifft insbesondere:
2-J4-[3-(Trif luormethyl )-phenyl ]-l-piperazinylj -äthyl-3-[ 8-(trifluormethyl)-4-chinolylamino]-2-thiophencarboxylat,
2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-äthyl-3-[8-(trifluormethyl )-4-chinolylamino]-2-thiophencarboxylat ,
2- {4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyl) -äthyl-3-(7-chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarboxylat und
2-[4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinylj -äthyl-3-(8-chlor-4-chinolylamino)-2-thiphencarboxylat
sowie deren Additionssalze mit Säuren.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und insbesondere eine bemerkenswerte anaigetisehe Aktivität, die deren Verwendung in der Therapie rechtfertigen.
So können die Verbindungen der Formel I und deren Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren als Arzneimittel verwendet werden.
Diese Arzneimittel können bei der Behandlung von Muskel-, Gelenk- oder Nervenschmerzen, von Zahnschmerzen und Migränen verwendet werden.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel I oder zumindest eines ihrer Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten.
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Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rektalem, parenteralem oder lokalem Weg bei der topischen Behandlung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin verwendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, beispielsweise als Tabletten, umhüllte Tabletten, Oblaten, Kapseln, Granulate, Emulsionen, Sirupe, Suppositoryen, injizierbare Lösungen und Suspensionen, Salben, Cremes und Gele.
Sie können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Der oder die Wirkstoffe können in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen üblicherweise verwendeten Excipienten einverleibt sein, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffin-Derivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel und Konservierungsmittel.
Die geeignete Posologie variiert in Abhängigkeit von der Verabreichung sart und der nachgesuchten therapeutischen Wirkung. Sie kann beispielsweise zwischen 50 mg und 2 g Wirkstoff pro Tag beim Erwachsenen bei oraler Verabreichung variieren.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Additionssalzen mit Säuren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
HN
Y-J
CO2AUc
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worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Alk einen AlkyIrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der Einwirkung eines Alkohols der Formel III
H0(CHg)n-W
worin η und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Erzielung der entsprechenden Verbindung der Formel I unterzieht, welche man gewünschtenfalls in ein Additionssalz durch Einwirkung einer Säure überführt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie Alkalihydrid, ein Alkaliamid oder —alkoholat, in einem organischen Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur zwischen 50 und 200 C durchgeführt.
Die 'als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen der Formel II sind allgemein bekannte Produkte. Sie können beispielsweise gemäß dem in der FR-PS 2 132 545 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Der 3-(8~Chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarbonsäuremethylester ist ein neues Produkt, dessen Herstellung nachfolgend im experimentellen Teil angegeben wird. Die Erfindung betrifft auch diese Verbindung als neues industrielles Produkt.
Die Verbindungen der Formel III sind allgemein bekannt und können gemäß dem in der FR-PS 2 141 526 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert, ohne sie einzuschränken.
7 0 9 Γ i /« / J 3 1
Herstellung von 3-(8-Chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarbonsäuremethylester . ·
Man bringt unter Rühren 12 g 4,8-Dichlorchinolin und 14 g
3 2-Methoxycarbonyl-3-aminothiophen-hydrochlorid in eine 100 cm Isopropanol und 5 cm konzentrierte Salzsäure enthaltende Lösung ein. Man bringt das so erhaltene Reaktionsgemisch zum Rückfluß. Es findet eine Auflösung und anschließend eine Niederschlagsbildung statt. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkehren, saugt den erhaltenen Niederschlag ab, wäscht und trocknet ihn. Man erhält so 18,3 g Produkt, das man in 100 cm Isopropanol löst. Man fügt zu der auf diese Weise erhaltenen Lö-
3
sung 28 cm Triäthylamin. Man bringt das Reaktionsgemisch 3 Stunden auf 80 C. Man kühlt das Reaktionsgemisch, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit V/asser und trocknet ihn. Man erhält so 16,1 g 3-(8-Chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarbonsäuremethylester vom P = 226°C.
Beispiel 1
2-{4-[-3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyl}-äthyl-3-[8-(trifluormethyl)-4-chinolylamino]-2-thiophencarboxylat und dessen DihydroChlorid
a) Erzielung der Base
Man bringt ein Gemisch von 7 g Methyl-3-[8-(trifluormethyl)-4-chinolylamino]-2-thiophencarboxylat und 6,17 g 4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinäthanol in 50 cm wasserfreies Toluol ein. Man bringt während einer Stunde zum Rückfluß, wobei man das kondensierte Toluol über eine mit Siliporit gefüllte Kolonne leitet. Man kühlt auf 60°C ab und fügt 150 mg Natriumhydrid zu. Man rührt und bringt während 16 Stunden zum Rückfluß. Man destilliert das Toluol ab, extrahiert mit ätherischer Schwefelsäure, wäscht mit Wasser und trocknet. Man kristallisiert aus Methylenchlorid um und erhält 10,9 g 2-[4-[.3-(Trifluormethyl )-phenyl]-l-piperazinylj -äthyl-3-[8-(trifluormethyl)-4-chinolylamino]-2-thiophencarboxylat.
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b) Erzielung des Dihydrochlorids
Zu der vorstehend erhaltenen Base fügt man 15 cm. · Äthanol
3 und bringt zum Rückfluß, um aufzulösen. Man fügt 5,5 cm einer 5,I7n-äthanolisehen Salzsäurelösung zu und rührt. Man fügt 100 cm ätherische Schwefelsäure zu, kühlt ab und filtriert unter vermindertem Druck. Man wäscht mit Äther, trocknet und erhält 7,3 g 2-{4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl ]-l-piperazinyl}-äthyl-3-[8-(trifluormethyl)-4-chinolylamino]-2-thiophencarboxylat-dihydrochlorid, F = ca. 2OO°C.
Analyse; C28H26F6Cl2N4O2S
Berechnet: C 50,38 H 3,92 F 17,08 Cl 10,62, N 8,39 S 4,80 % Gefunden: 50,7 4,1 16,9 10,6 8,1 4,7 %
Beispiel 2
2-[4-(4-Chlor phenyl )-l-piperazinyl ]-äthyl-3-[ 8-( trif luormethyl )-4-chinolylamino]-2-thiophencarboxylat
Man bringt ein Gemisch von 7,04 g Methyl—3-[8—(trifluormethyl )-4-chinolylamino]-2-thiophencarboxylat und 5,5 g 4-(4-Chlorphe-
3
nyl)-l-piperazinäthanol in 50 cm wasserfreies Toluol ein. Man bringt während einer Stunde zum Rückfluß und leitet das kondensierte Toluol über eine mit Siliporit gefüllte Kolonne. Man kühlt auf 6O0C ab und fügt 150 mg Natriumhydrid zu. Man rührt und bringt während 16 Stunden zum Rückfluß. Man destilliert das Toluol ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht und trocknet. Man kristallisiert das Produkt aus Äthanol bei 95°C um, kühlt, filtriert unter vermindertem Druck, wäscht mit Äthanol und trocknet. Man erhält 8,6 g 2-[-4-(4-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-äthyl-3-[8-(trifluormethyl)-4-chinolylamino]-2-thiophencarboxylat, F = 155 C.
Analyse: C27H24Cl F3N4O3S
Berechnet: C 57,8 H 4,31 N 9,99 Cl 6,32 F 10,16 S 5,72 % Gefunden: 57,8 4,4 10,0 6,5 10,3 5,9 %
7 0 9 Π 3 A/ ι Ο 31
- a-- M
Beispiel 3
2-$4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyl]-äthyl-3-
(7-chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarboxylat und dessen Dihydrochlorid
a) Erzielung des Dihydrochlorids
Man bringt ein Gemisch von 6,37 g Methyl-3-(7-chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarboxylat und 6,17 g 4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinäthanol in 50 cm wasserfreies Toluol ein. Man bringt während einer Stunde zum Rückfluß und leitet das kondensierte Toluol über eine mit Siliporit gefüllte Kolonne. Man kühlt auf 6O C ab und fügt 150 mg Natriumhydrid zu. Man rührt und bringt während 16 Stunden zum Rückfluß. Man destilliert das Toluol ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und trocknet. Man kristallisiert aus 20 ml Äthanol um, fügt 9,5 cm einer 5,17n-äthanolisehen Salzsäurelösung zu und rührt. Man erhält das Dihydrochlorid, das man aus einem Gemisch von Äthanol und Chloroform umkristallisiert. Man dampft zur Trockne ein, kühlt und fügt 2 cm einer 5,17n-äthanolischen Salzsäurelösung zu. Man kühlt ab, filtriert unter vermindertem Druck, wäscht mit Äthanol und trocknet. Man erhält 9,9 g 2-(4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyl\-äthyl-3-(7-chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarboxylatdihydrochlorid, F * 228°C.
b) Erzielung der Base
3 Man löst das vorstehend erhaltene Dihydrochlorid in 100 cm Wasser und fügt 3 cm konzentriertes Ammoniak zu. Man rührt bei Raumtemperatur, filtriert unter vermindertem Druck, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 6 g 2-{4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyl}-äthy1-3-(7-chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarboxylat, F: beginnend bei 80 C.
7 09 '/131
Analyse:
Berechnet: C 57,8 H 4,31 Cl 6,32 P 10,16 N 9,99,S 5,71 % Gefunden: 57,5 4,4 6,5 10,3 9,9 5,6 %
Beispiel 4
2-{4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyl}-äthyl-3-(8-chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarboxylat und dessen Dihydro Chlorid
a) Erzielung der Base
Man bringt ein Gemisch von 6,37 g Methyl-3-(8-chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarboxylat und 6,17 g 4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinäthanol in 50 cm wasserfreies Toluol ein. Man bringt während einer Stunde zum Rückfluß und leitet das kondensierte Toluol über eine mit Siliporit gefüllte Kolonne. Man kühlt auf 600C ab und fügt 150 mg Natriumhydrid zu. Man rührt und bringt während 16 Stunden zum Rückfluß. Man destilliert das Toluol ab, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 11,6 g 2-{4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyl]-äthyl-3-(8-chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarboxylat.
b) Erzielung des Dihvdrochlorids
Zu der vorstehend erhaltenen Base fügt man 20 cm Äthanol, rührt und bringt zum Rückfluß, um aufzulösen. Man fügt 9,5 cm einer 5,17n-äthanoIisehen Salzsäurelösung zu und rührt. Man kühlt ab, filtriert unter vermindertem Druck, wäscht mit Äthanol und trocknet. Man kristallisiert das DihydroChlorid aus einem Gemisch von 200 cm Äthanol und
3
2 cm einer 5,17n-äthanolischen Salzsäurelösung um. Man erhält 9,2 g 2-{4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyl} äthy1-3-(8-chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarboxylat-dihydrochlorid, F = 245°C.
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4b
Analyse; C, ,-,F *26 3F3 4 2 Wirkung 8, 83 Cl 16,77 F 8, 99. S 5,05 %
Berechnet: C 51,15 H 4,13 N 8, 7 17,1 9, 1 . 5,0 %
Gefunden: 51,0 4,4 der Endprodukte der Beispiele
Pharmakologische Untersuchung
2 und 3
Analgetische
Der verwendete Test beruht auf dem von R. Koster und KoIl. (Fed., Proc, 1959, 1J3, 412) angegebenen Sachverhalt, gemäß dem die intraperitoneale Injektion von Essigsäure bei der Maus wiederholte charakteristische Streck- und Drehbewegungen hervorruft, die mehr als 6 Stunden anhalten können. Die Analgetika beugen diesem Syndrom vor oder unterdrücken es, wobei dieses Syndrom als Äußerung eines diffusen abdominalen Schmerzes angesehen werden kann.
Man verwendet eine 0,6%-ige Essigsäurelösung in Wasser, das mit 10 % Gummi arabicum versetzt ist· Die das Syndrom unter diesen Bedingungen auslösende Dosis beträgt 0,01 ml/g entsprechend 60 mg/kg Essigsäure. Das zu untersuchende Produkt wird auf buccalem Weg l/2 Stunde vor der intraperitonealen Injektion der Essigsäure verabreicht, wobei die Mäuse seit einem Tag vor der Untersuchung nüchtern gehalten worden sind.
Für jede Dosis und für die Vergleichstiere, die jeder Versuch erfordert, verwendet man eine Gruppe von 5 Tieren· Man beobachtet und zählt bei jeder Maus die Streckbewegungen, die danach für jede Gruppe von 5 Tieren zusammengezählt werden, während eines Beobachtungszeitraums von 15 Minuten, der unmittelbar nach der Injektion der Essigsäure beginnt·
Die Ergebnisse sind ausgedrückt als DAcq bzw. als Dosis, die eine 50%-ige Herabsetzung der Anzahl der Streckbewegungen, bezogen auf die Vergleichstiere, erzielen läßt.
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Man findet:
0 Β 20 rag/kg für das Produkt von Beispiel 1 DA50 » 15 mg/kg für das Produkt von Beispiel 2 DA50 a 20 rag/kg für das Produkt von Beispiel 3«
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Claims (12)

Patentansprüche
1.)Substituierte Chinoline der Formel I
worin
X in 6—, 7- oder 8—Stellung ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest rait I bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
η eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt und
Y in 2-, 3- oder 4-Stellung ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit Säuren.
2· Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen η die Zahl 2 bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, bei denen X eine Trifluormethylgruppe in 7- oder 8-Stellung bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, bei denen X ein Chloratom in 7- oder 8-Stellung bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
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5· Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, bei denen Y eine TrIfluormethylgruppe bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, bei denen Y ein Chloratom bedeutet, sowie deren Additionssalze mit Säuren.
7. 2- [4-[3-(Trifluormethyl)-phenyl]-l-piperazinyl}-äthyl-3-
[ 8-(trif luormethyl )-4-chinolylamino]-2-thiophencarboxylat.
8. 2-[4-(4-Chlorphenyl)-l-piperazinyl]-äthyl-3-[8-(trifluormethyl )-4-chinolylamino]-2-thiophencarboxylat·
9.2- {4-[ 3- (Trif luormethyl )-phenyl]-l-piperazinyl}-äthyl-3-(7-chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarboxylat.
10. 2-{4-[ 3-(Trifluormethyl )-phenyl ]-l-piperazinylJ -äthyl-3-( e-chlor^-chinolylamino )-2-thiophencarboxylat.
Ho Additionssalze mit Säuren der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 7 bis 10.
12. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 sowie von deren Additionssalzen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
(II)
worin X die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt und Alk einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet,
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"Γ
der Einwirkung eines Alkohols der Formel III
H0(CH2)n-N N-T ^) (HI)
worin η und Y die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, zur Erzielung einer entsprechenden Verbindung der Formel I unterzieht, welche man gewünschtenfalls der Einwirkung einer Säure zur Bildung eines Additionssa-lzes aussetzt.
13· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 oder zumindest eines von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten·
14· Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff zumindest eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 7 bis 10 oder zumindest eines von deren Additionssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren enthalten·
15· Methyl-3-(8-chlor-4-chinolylamino)-2-thiophencarboxylat.
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