DE2705917B2 - Verfahren zur Herstellung von 3 ß , 16 ß -Dihydroxy-S-androsten- 17-on durch mikrobiologische Hydrolyse - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3 ß , 16 ß -Dihydroxy-S-androsten- 17-on durch mikrobiologische Hydrolyse

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DE2705917B2 DE19772705917 DE2705917A DE2705917B2 DE 2705917 B2 DE2705917 B2 DE 2705917B2 DE 19772705917 DE19772705917 DE 19772705917 DE 2705917 A DE2705917 A DE 2705917A DE 2705917 B2 DE2705917 B2 DE 2705917B2
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 30,160-Dihydroxy-5-androsten-17-on.
30,160-Dihydroxy-5-androsten-17-on besitzt bekanntlich eine mineralkortikoide Wirksamkeit (Brit Med.J.5878,1973,499).
Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sind bekannt (J. of Steroid Biochem. 7, 1976, 419)i Diese bekannten Verfahren sind aber zur technischen Herstellung der Verbindung ungeeignet Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 30,160-Dihydroxy-5-androsten-17-on ist dadurch gekennzeichnet, daß man 30,160-Diacetoxy-5-androsten-17-on mit einer Mifcroorganismenkultur der Species Flavobacterium esteroaromaticum, Streptomyces halstedii oder Streptomyces vinaceus fermentiert
Es r«i bekannt, daß man bei der sauren oder basischen Hydrolyse von 30,160-Diacetoxy-androstan-l 7-on nicht das 30,160-Dihydroxy-androstan-17-on, sondern das thermodynamisch stabilere 30,170-Dihydroxy-anstrostan-16-οπ erhält (J. Amer. Chem. Soc, 82, 1960, 6143). Bei der Hydrolyse von 30,160-Diacetoxy-5-androsten-17-on mittels Säuren oder Basen erhält man überwiegend das unerwünschte 30,170-Dihydroxy-5-androsten-16-on. Es ist ferner bekannt, daß bei der Hydrolyse von 30,170-Diacetoxy-androstan-17-on mit einer Mikroorganismenkultur von Flavobacterium dehydrogenans nicht das 30,170-Dihydroxy-androstan-16-on, sondern das 170-Hydroxy-androstan-3,16-dion gebildet wird (J. Amer. Chem. Soc. 82,1960,6143). Demgegenüber wird bei der Hydrolyse von 30,I70-Diacetoxy-5-androsten-16-on mit Mikroorganismenkulturen der obengenannten Species überraschenderweise in hohen Ausbeuten das 30,170- Dihydroxy-5-androsten-16-on gebildet.
Die Fermentation wird unter den dem Fachmann wohlbekannten Bedingungen durchgeführt. Es ist jedoch zweckmäßig, daß das Kulturmedium während der Fermentation auf einen pH Wert von 6,0 bis 7,0 eingestellt wird.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel I
a) 501 3j9-Aeetoxy-5-ändfoslen-l7-ön werden mit 300 ml Isopropenylacelat und 5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Stickstoff 24 Stunden lang zum Sieden erhitzt, wobei das Isopropenylacetat langsam abdestilliert.
Dann setzt man der Reaktionsmischung 50 g Natriumhydrogenkarbonat zu und engt sie im Vakuum weilgehend ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt Das erhaltene Rohprodukt wird aus pyridinhaltigem Methanol umkristallisiert und ergibt 44,1 g 3/},170-Diacetoxy-5,16-androstadien vom Schmelzpunkt ·'· 145-146,5"C.
b) 40 g Sß.n-Diacetoxy-S.iö-androstadien werden mit 640 ml Essigsäure, 64 ml Acetanhydrid und 64 g Blei(IV)-acetat versetzt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt Dann gießt man die Reak-
Hi tionsmischung in Eiswasser, nimmt den ausgefallenen Niederschlag in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, das erhaltene Rohprodukt aus
ι ϊ Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 26,8 g Sß.lö^-Diacetoxy-S-androsten-^-on vom Schmelzpunkt 174-175° C.
c) ein Glasfermenter mit 20 1 Fassungsvermögen wird mit 15 ml einer Nährlösung, enthaltend 0,5% Cornsteep
_>n liquor, 0,2% Glukose und 0,1% Hefeextrakt beschickt, 30 Minuten lang bei 120° C sterilisiert und nach dem Erkalten mit einer 2 Tage alten Schüttelkolbenkultur von Flavobacterium esteroaromaticum (ATCC 8091) beimpft
-1I (Die Schüttelkolbenkultur wird durch Incubieren von 600 ml einer sterilen Nährlösung enthaltend 0,1% Pepton, O^% Cornsteep liquor, 0,5% Glukose und 0,5% Hefeextrakt mit einer Abschwemmung einer 7 Tage alten Schrägagarkultur hergestellt).
i'.i Man rührt die Fermentationskultur 12 Stunden lang unter Belüften (151/ Minute) mit 220 Umdrehungen pro Minute bei 300C, stellt den pH Wert auf 7,0 ein und versetzt sie mit einer sterilfiltrierten Lösung von 2,0 g 3ß,\ e/J-Diacetoxy-S-androsten-l 7-on in 100 ml Aceton.
« Bei einem pH Wert von 7,0 fermentiert man weitere 14 Stunden lang, extrahiert die Kultur 3mal mit Äthylacetat und engt die vereinigten Extrakte im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, das erhaltene
■«> Rohprodukt aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält 1,15 g 30,160-Dihydroxy-5-androsten-l 7-on vom Schmelzpunkt 212-2t4°C.
Beispiel 2
)Γ· Ein 500 ml Erlenmeyerkolben mit 100 ml einer sterilisierten Nährlösung enthaltend 0,1% Glukose, 0,1% Hefeextrakt. 0,1% Fleischextrakt und 0,2% Tryptose wird mit einer Abschwemmung einer 7 Tage alten Schrägagarkultur von Streptomyces halstedii
■" (CBS 50 868) beimpft und 70 Stunden lang bei 29* C auf einem i-totationsschüttler geschüttelt
50 ml dieser Vorkultur werden in einem 21 Erlenmeyerkolben, der 450 ml der gleichen Nährlösung enthält überführt und die Kultur 6 Stunden lang bei 300C
v< geschüttelt
Dann setzt man der Kultur eine sterilfiltrierte Lösung von 100mg3/?,16/?-Diacetoxy-5-androsten-17-on in 5 ml Aceton zu und fermentiert weitere 24 Stunden lang bei 30° C.
wi Die Fermentationskultur wird aufbereitet, wie im Beispiel 1 c beschrieben und man erhält 53 mg 3ß,\ 60-Dihydroxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 212-213,5°C.
,., Beispiel 3
Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 100 mg 30,160-Diacetoxy-5-androsten-l 7-on mit einer Kultur von Streptomyces vinaceus (ATCC 11861)
3 4
fermentiert und man erhält 48 mg 3/?,16/3-Dihydroxy-5- 100 mg 3/J,16/>-Diacetoxy-5-androsten-17-on mit einer
androsten-17-οπ vom Schmelzpunkt 212—214°C. Kultur von Streptomyces halstedii (ATCC 13 449)
. . umgesetzt und man erhält 43 mg 3/U6j3-Dihydroxy-5-
BeisPiel 4 androsten-17-on vom Schmelzpunkt 21 !-213"C.
Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 5

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 30,160-Dihydroxy-5-androsten-17-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 30,160-Diacetoxy-5-androsten-17-on mit einer Mikroorganismenkultur der Species Flavobacterium esteroaromaticum, Streptomyces halstedii oder Streptomyces vinaceus fermentiert
DE19772705917 1977-02-09 1977-02-09 Verfahren zur Herstellung von 3 ß , 16 ß -Dihydroxy-5-androsten- 17-on durch mikrobiologische Hydrolyse Expired DE2705917C3 (de)

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