DE2705917A1 - Verfahren zur herstellung von 3 beta, 16 beta-dihydroxy-5-androsten-17-on - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3 beta, 16 beta-dihydroxy-5-androsten-17-on

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DE2705917A1 DE19772705917 DE2705917A DE2705917A1 DE 2705917 A1 DE2705917 A1 DE 2705917A1 DE 19772705917 DE19772705917 DE 19772705917 DE 2705917 A DE2705917 A DE 2705917A DE 2705917 A1 DE2705917 A1 DE 2705917A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 3ß,16ß-
  • Dihydroxy-5-androsten-17-on Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3ß,16ß-Dihydroxy-5-androsten-17-ori.
  • 3ß,16ß-Dihydroxy-5-androsten-17-on besitzt bekanntlich eine mineralkortikolde Wirksamkeit (Brit. Med. J, 5878,1973,499).
  • Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sind bekannt (J. of Steroid Biochem. 7, 1976 419). Diese bekannten Verfahren sind aber zur technischen Herstellung der Verbindung ungeeignet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 3ß,16ß-Dihydroxy-5-androsten-17-on ist dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß,16ß-Diacetoxy-5-androæten-17-on mit einer Mikroorganismenkultur der Species Flavobacterium esteroaromaticum, Streptomyces halstedii oder Streptomyces vinaceus fermentiert.
  • Es ist bekannt, daß man bei der sauren oder basischen Hydrolyse von 3ß,16ß-Diacetoxy-androstan-17-on nicht das 3ß,16ß-DihydroxBT-androstan-17-on, sondern das thermodynamisch stabilere 3ß,17ß-Dihydroxy-androstan-16-on erhält.(J. Amer. Chem. Soc., 82, 1960, 6143). Bei der Hydrolyse von 3ß,16ß-Diacetoxy-5-androsten-17-on mittels Säuren oder Basen erhalt man überwiegen das unerwunschte 3ß,17ß-Dihydroxy-5-androsten-16-on.
  • Es ist: ferner bekannt, daß bei der Hydrolyse von 3ß,17ß-Diacetoxy -androstan-17-on mit einer Mikroorganismenkultur von Flavobacterium dehydrogenans nicht das 3ß,17ß-Dihydroxyandrostan-17-on sondern das 17ß-Hydroxy-androstan-3,16-dion gebildet wird (J.Amer. Chem. Soc. 82,1960, 6143). Demgegenüber wird bei der Hydrolyse von 3ß,17ß-Diacetoxy-5-androsten-16-on mit Mikroorganismenkulturen der obengenannten Species überraschenderweise in hohen Ausbeuten das 3ß,17ß-Dihydroxy-5-androsten-16-on gebildet.
  • Die Fermentation wird unter den dem Fachmann wohlbekannten Bedingungen durchgeführt. Es ist jedoch zweckmäßig, daß das Kulturmedium während der Fermentation auf einen pH Wert von 6,0 bis 7,0 eingestellt wird.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
  • Beispiel 1 a) 50 g 3ß-Acetoxy-5-androsten-17-on werden mit 300 ml Isopropenylacetat und 5 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und unter Stickstoff 24 Stunden lang zum Sieden erhitzt, wobei das Isopropenylacetat langsam abdestilliert.
  • Dann setzt man der Reaktionsmischung 50 g Natriumhydrogenkarbonat zu und engt sie im Vakuum weitgehend ein.
  • Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird aus pyridinhaltigem Methanol umkristallisiert und ergibt 44,1 g 3ß,17-Diacetoxy-5116-androstadien vom Schmelzpunkt 145 - 146,5° C.
  • b) 40 g 3ß,17-Diacetoxy-5,16-androstadien werden mit 640 ml Essigsäure, 64 ml Acetanhydrid und 64 g Blei(IV)-acetat versetzt und 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man die Reaktionsmischung in Eiswasser, nimmt den ausgefallenen Niederschlag in Methylenchlorid auf, wäscht die Methylenchloridphase mit Wasser und engt sie im Vakuum ein.
  • Der Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, das erhaltene Rohprodukt aus Diisopropyläther umkristallisiert und man erhält 26,8 g 3ßl6ß-Diacetoxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 174 - 1750 C.
  • c) ein Glasfermenter mit 20 1 Fassungsvermögen wird mit 15 ml einer Nährlösung, enthaltend 0,5 % Cornsteep liquor, 0,2 % Glukose und 0,1 % Hefeextrakt beschickt, 30 Minuten lang bei 1200 C sterilisiert und nach dem Erkalten mit einer 2 Tage alten Schüttelkolbenkultur von Flavobacterium esteroaromaticum (A?CC 8091) beimpft.
  • (Die Schüttelkolbenkultur wird durch Incubieren von 600 ml einer sterilen Nährlösung enthaltend 0,1 % Pepton, 0,2 % Cornsteep liquor, 0,5 % Glukose und 0,5 % Hefeextrakt mit einer Abschwemmung einer 7 Tage alten Schrägagarkultur hergestellt).
  • Man rührt die Fermentationskultur 12 Stunden lang unter Belüften (15 1 / Minute) mit 220 Umdrehungen pro Minute bei 300 C, stellt den pH Wert auf 7,0 ein und versetzt sie mit einer sterilfiltrierten Lösung von 2,0 g 3ß,16ß-Diacetoxy-5 androsten-17-on in 100 ml Aceton.
  • Bei einem pH-Wert von 7,0 fermentiert man weitere 14 Stunden lang, extrahiert die Kultur 3 mal mit Äthyl ac etat und engt die vereinigten Extrakte im Vakuum ein. Der verbleibende Rückstand wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, das erhaltene Rohprodukt aus Äthylacetat umkristallisiert und man erhält 1,15 g 3ß,16ß-Dihydroxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 212 - 2140 C.
  • Beispiel 2 Ein 500 ml Erlenmeyerkolben mit 100 ml einer sterilisierten Nährlösung enthaltend 0,1 % Glukose, 0,1 % Hefeextrakt, 0,1 % Fleischextrakt und 0,2 % Tryptose wird mit einer Abschwemmung einer 7 Tage alten Schrägagarkultur von Streptomyces halstedii (CBS 50 868) beimpft und 70 Stunden lang bei 290 C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt.
  • 50 ml dieser Vorkultur werden in einem 2 1 Erlenmeyerkolben, der 450 ml der gleichen Nährlösung enthält überführt und die Kultur 6 Stunden lang bei 300 C geschüttelt.
  • Dann setzt man der Kultur eine sterilfiltrierte Lösung von 100 mg 3ß,16ß-Diacetoxy-5-androsten-l7-on in 5 ml Aceton zu und fermentiert weitere 24 Stunden lang bei 30° C.
  • Die Fermentationskultur wird aufbereitet, wie im Beispiel 1 c beschrieben und man erhält 53 mg 3ß,16ß-Dihydroxy-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 212 . 213,5° C.
  • Beispiel 3 Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 100 mg 3ß,16ß-Diacetoxy-5-androsten-17-on mit einer Kultur von Streptomyces vinaceus (AUCH 11 861) fermentiert und man erhält 48 mg 3ß,16ß-Dihydrox;sr-5-androsten-17-on vom Schmelzpunkt 212 - 2140 C.
  • Beispiel 4 Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden 100 mg 3ß,16ß-Diacetoxy-5-androsten-17-on mit einer Kultur von Streptomyces halstedii (A-CC 13449) umgesetzt und man erhält 43 mg 3ß,16ß-Dih;ydroxy-5-androsten -17-on vom Schmelzpunkt 211 - 2130C.

Claims (1)

  1. Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von 3ß,16ß-Dihydroxy-5-androsten-17-on, dadurch gekennzeichnet, daß man 3ß,16ß-Diacetoxy-5-androsten-17-on mit einer Mikroorganismenkultur der Species Falvobacterium esteroaromaticum, Streptomyces halstedii oder Streptomyces vinaceus fermentiert.
DE19772705917 1977-02-09 1977-02-09 Verfahren zur Herstellung von 3 ß , 16 ß -Dihydroxy-5-androsten- 17-on durch mikrobiologische Hydrolyse Expired DE2705917C3 (de)

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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0133995A2 (de) * 1983-08-02 1985-03-13 Research Corporation Technologies, Inc. Steroide und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen
US4898694A (en) * 1987-11-25 1990-02-06 Schwartz Arthur G 17-Hydroxy-steroids
US5001119A (en) * 1987-11-25 1991-03-19 Schwartz Arthur G 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes
US5028631A (en) * 1987-11-25 1991-07-02 Schwartz Arthur G Homoandrostan-17-one and homoandrosten-17-ones
US5175154A (en) * 1987-11-25 1992-12-29 Research Corporation Technologies, Inc. 5 α-pregnan-20-ones and 5-pregnen-20-ones and related compounds
US5696106A (en) * 1983-08-02 1997-12-09 Research Corporation Technologies, Inc. Steroids useful as anti-cancer and anti-obesity agents
US5714481A (en) * 1983-08-02 1998-02-03 Research Corporation Technologies, Inc. Derivatives of 5-androsten-17 ones and 5-androstan-17-ones
US5804576A (en) * 1983-08-02 1998-09-08 Research Corporation Technologies, Inc. Derivatives of 5-androsten-17-ones and 5-androstan-17-ones
EP1955700A2 (de) 1999-09-30 2008-08-13 Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. Therapeutische Behandlung androgenrezeptorbedingter Leiden

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0133995A2 (de) * 1983-08-02 1985-03-13 Research Corporation Technologies, Inc. Steroide und diese enthaltende therapeutische Zusammensetzungen
EP0133995A3 (en) * 1983-08-02 1985-11-27 Research Corporation Steroids and therapeutic compositions containing same
US5696106A (en) * 1983-08-02 1997-12-09 Research Corporation Technologies, Inc. Steroids useful as anti-cancer and anti-obesity agents
US5700793A (en) * 1983-08-02 1997-12-23 Research Corporation Technologies, Inc. Steroids useful as anti-cancer and anti-obesity agents
US5714481A (en) * 1983-08-02 1998-02-03 Research Corporation Technologies, Inc. Derivatives of 5-androsten-17 ones and 5-androstan-17-ones
US5744462A (en) * 1983-08-02 1998-04-28 Research Corporation Technologies, Inc. Steroids useful as anti-cancer and anti-obesity agents
US5804576A (en) * 1983-08-02 1998-09-08 Research Corporation Technologies, Inc. Derivatives of 5-androsten-17-ones and 5-androstan-17-ones
US4898694A (en) * 1987-11-25 1990-02-06 Schwartz Arthur G 17-Hydroxy-steroids
US5001119A (en) * 1987-11-25 1991-03-19 Schwartz Arthur G 16-substituted androstanes and 16-substituted androstenes
US5028631A (en) * 1987-11-25 1991-07-02 Schwartz Arthur G Homoandrostan-17-one and homoandrosten-17-ones
US5175154A (en) * 1987-11-25 1992-12-29 Research Corporation Technologies, Inc. 5 α-pregnan-20-ones and 5-pregnen-20-ones and related compounds
EP1955700A2 (de) 1999-09-30 2008-08-13 Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. Therapeutische Behandlung androgenrezeptorbedingter Leiden

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