DE2705603A1 - 2'-(carboxymethoxy)-chalkone - Google Patents

2'-(carboxymethoxy)-chalkone

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DE2705603A1 DE19772705603 DE2705603A DE2705603A1 DE 2705603 A1 DE2705603 A1 DE 2705603A1 DE 19772705603 DE19772705603 DE 19772705603 DE 2705603 A DE2705603 A DE 2705603A DE 2705603 A1 DE2705603 A1 DE 2705603A1
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Description

MÜLLER-BORE · 1'EUFBl1 · SCHÖN - HERTEL PATENTANWÄLTE
5.
DR. WOLFGANG MÖLLER-SOFIE (PATENTANWALT VON 1M7 - 1»7S) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. DIPU-CHCM. WERNER HERTEL. DIPL.-PHVS.
T 1377
ta FEB. 1977
TAISHO PHARMACEUTICAL CO., LTD. Tokio/Japan
"2'-(C8rboxymethoxy)-chalkone"
Priorität: 13. Februar 1976 - Japan Nr. 14578/76
Die Erfindung betrifft neue 2'-(Carboxymethoxy)-chalkone mit Wirkung gegen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre .
Es ist bekannt, dass verschiedene Chalkone als Oxidationsinhibitoren, Strahlungsabsorbierungaraittel und Süssungsraittel verwendbar sind. Bei einigen Chalkonen wurde auch über eine ρharraakologische Aktivität berichtet, beispielsweise als Analgetikura, antiinf lamme torische Mittel, Bakterizide
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und Vasodilatoren.
Bezüglich Cha Ikonen mit Wirkung gegen Magengeschwüre sei verwiesen auf die JA-PS 623 498 für Sophoradochromene, die JA-PS 691 783 bezüglich 2,2',4,4'-Tetrahydroxy-61-methoxy-31-(5-methyl-2-isopropenylhex-4-enyl)-chalkon, auf "Arzneimittel Forschung", Band 1?, 1544 (1967) bezüglich Isoliquiritigenin. Schliesslich zeigt die US-PS 3 928 421 Chalkonäther mit Wirksamkeit gegen Magengeschwüre.
Die oben genannten JA-PS zeigen die Extraktionsmethoden der Verbindungen aus Pflanzen, was mit Nachteilen behaftet ist, wie einer komplizierten Arbeitsweise, geringer Ausbeute und schlechter Reinheit. Isoliquiritigenin wird durch Hydrolyse von Isoliquiritin, das aus Pflanzen in schlechter Ausbeute extrahiert wurde, erhalten.
Alle oben erwähnten Chalkone haben nur wenig oder gar keine hydrophilen Gruppen, so dass die Absorptionsgeschwindigkeit im lebenden Körper schlecht ist. Chalkonderivate mit Wirkung gegen Zwölffingerdarmgeschwüre sind bis jetzt noch nicht bekannt.
Die Erfindung betrifft nun neue 2'-(Carboxymethoxy)-chalkone, insbesondere solche der Formel (I)
(D
OCH2COOH
worin einer oder zwei der Reste X , IT und X den 3-Methyl-2-butenyloxyrest darstellen und der andere Rest oder die anderen
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Reste Wasserstoff bedeuten.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Chalkonderivate mit ausgezeichneter Wirkung gegen Zwölffingerdarmgeschwüre sowie Wirkung gegen Magengeschwüre, die hohe Absorptionsgeschwindigkeiten im lebenden Körper und nur geringe akute und chronische Toxizität aufweisen.
Weiteres Ziel der Erfindung ist ein einfaches und bequemes Herstellungsverfahren zur Herstellung von neuen brauchbaren Chalkonderivaten, insbesondere ein bequemes grosstechnisches Herstellungsverfahren.
Die Verbindungen (I) zeigen hohe Absorptionsgeschwindigkeiten im lebenden Körper und bemerkenswerte Wirkung gegen Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre, wie sie bisher-bei bekannten Chalkonen mit Wirkung gegen Magengeschwüre noch nicht bekannt waren. So zeigen die Verbindungen (I) ausgezeichnete Wirkung bei Essigsäuregeschwür, das dem chronischen Magengeschwür analog ist, sowie bei verschiedenen Arten von Magengeschwüren, wie Stressulcus, Shay's Ulcus, Histaminulcus, Cysteaminulcus und durch Arzneimittel induzierte Geschwüre,. wie beispielsweise durch Aspirin und antif lamina torische Mittel induzierte Geschwüre. Es ist interessant, dass die Verbindungen (I) eine bemerkenswerte Wirkung bei Cysteaminulcus zeigen, das analog zum Duodenalulcus ist.
Die Vorteile der Verbindung (I), d.h. hohe Absorptionsgeschv/indigkeit im lebenden Körper, ausgezeichnete Wirkung gegen Magen- und Duodenalulcus und geringe Toxizität dürften der Kombination der Chalkonmutterstruktur, der 2'-Carboxymethoxygruppe und einer oder zwei 3-Methyl-2-butenyloxygruppen zukommen. Insbesondere die 2'-Carboxymethoxygruppe trägt viel zur guten Absorption im lebenden Körper bei.
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Die Verbindungen (I) können nach folgender Reaktionsfolge hergestellt werden:
(π)
OHC
(πι)
OCH2COOH
(I)
12 3
Bei der Reaktionsfolge haben die Reste X , X und X die früher angegebene Bedeutung und R bedeutet Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die Reaktion der Verbindungen (II) und (III) kann durch Zugabe von Alkali, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, zu einer Lösung der Verbindung
(II) und (III) in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Aceton, Hexan oder Dimethylformamid, und mehrstündiges Bewegen des Gemisches bei 0 bis 100 C durchgeführt werden. Die gebildete Verbindung (I) kann aus der Mutterlauge leicht abgetrennt und durch Umkristallisieren gereinigt werden.
Die Verbindung (II) kann durch Umsetzung von 2-Hydroxyacetophenon oder 2-rlydroxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-acetophenon mit Halogenessigsäure oder einem niederen Alkylester der Halogenessigsäure erhalten werden, während die Verbindung
(III) durch Umsetzung von 2-Hydroxybenzaldehyd, 4-Hydroxybenzaldehyd oder 2,4-Dihydroxybenzaldehyd mit 1-Halogen-3-methyl-2-buten erhalten werden kann.
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Die Verbindungen (I) zeigen ein höheres Absorptionsverhältnis bei der Ratte als Verbindungen, die keine 2'-Carboxymethoxygruppe aufweisen, wie dies in Tabelle I gezeigt ist.
Die Verbindungen (I) zeigen ausgezeichnete kurative oder präventive Wirkung bei den verschiedenen Arten von experimentellen Magenulcera bei Ratten oder Meerschweinchen. Die erfindungsgemässen Verbindungen beschleunigten den Heilungsprozess der chronischen Magengeschwüre, die durch Injektion von Essigsäure induziert werden (Essigsäureulcus) und inhibierten Ulcera und Erosionen, die durch Ligatur am Pylorus gebildet werden (Shay's Ulcus) oder durch StresseinwirJtcung auf Tiere durch Kalten unter beengten Verhältnissen und Eintauchen in Wasser (Stressulcus) und inhibierten auch Ulcera und Erosionen, die durch Verabreichung von Aspirin induziert werden (Aspirinulcus). Darüber hinaus beschleunigen die Verbindungen (I) den Heilungsprozess von akuten Magengeschwüren, die durch Injektion von Histamin (Histaminulcus) induziert wurden und inhibierten Ulcera und Erosionen, die durch Verabreichen von Cysteamin verursacht sind (Cysteaminulcus). Ausserdem inhibieren die Verbindungen nicht nur Magengeschwüre sondern auch Zwölffingerdarmgeschwüre und Erosionen, die durch Verabreichung von Cysteamin verursacht sind. Alle diese Wirkungen sind bei den Chalkonen ohne 2'-C8rboxymethoxygruppen nicht zu finden, wie die Ergebnisse in Tabelle I zeigen.
Die Verbindungen (I) sind wirksam sowohl bei akutem als auch bei chronischem Magengeschwür, beschleunigen die Wiederbildung von verletztem Magenschleimhautgewebe, verhindern das Auftreten von Magengeschwüren oder das Wiederauftreten derselben und zeigen ausgezeichnete HeilungsWirkungen bei vorhandene:a Magengeschwür und sind auch wirksam für Duodenalgeschv.'üre. Überdies haben die erfindungsgemässen Verbindungen geringe unterdrückende Wirkung auf die Sekretion eines aggre-
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siven Faktors für Ulcus, wie Salzsäure oder Pepsin, zeigen jedoch keine Nebenwirkungen, wie dies bei der Verabreichung von anticholinergen Drogen der Fall ist.
Eine allgemeine pharraakologische Aktivität oder irgendwie ungünstige Nebenwirkung im zentralen Nervensystem oder im autonomen Nervensystem durch die Verabreichung der vorliegenden Verbindungen wurde noch nicht beobachtet.
Die Toxizität der Verbindungen (I) ist ausserordentlich niedrig, und bei der oralen Verabreichung von 8g/kg war innerhalb 96 Stunden bei Mäusen, Ratten und Hunden kein Todesfall zu beobachten. Bei oraler Verabreichung von täglich 1 g/kg für 30 Tage waren auch keine Nebenwirkungen zu beobachten. Die Verbindungen können daher für lange Zeiträume ohne begleitende Nebenwirkungen sicher verabreicht werden.
Die folgenden Bezugsbeispiele zeigen die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Verbindungen (II) und (III).
Bezugsbeispiel 1
Zu einer Lösung von 1,1 g 2-Hydroxy-4~(3-methyl-2-butenyloxy) acetophenon in 20 ml Aceton wurden 0,3 g KaIiumhydroxid gegeben, und zum Gemisch wurden 1 ,0 g Broinessigsäureäthyles ter tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach dem Ende des Einti-opfens wurde das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherschichten wurden gut mit V/asser gewaschen und über NapSO^ getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers hinterblieb ein Rückstand, der aus Äther-Petrolbenzin umkristallisiert wurde und 1,4- g 2-(Äthoxycarbonylmethoxy)-4—(3-methyl-2-butenylo.xy)-acetophenon vom F = 60 bis 620C ergab.
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Bezugsbeispiel 2
Es wurde wie in Bezugsbeispiel 1 gearbeitet, jedoch der Broraessigsaureäthylester durch Chloressigsäuremethylester ersetzt. Man erhielt 1,3 g 2-(Methoxycarbonylmethoxy)-4— (3-methyl-2-butenyloxy)-acetophenon vom F = 80 bis 82°C.
Bezugsbeispiel 3
Es wurde i-.de in Bezugsbeispiel 1 gearbeitet, jedoch der Bromessigsäureäthylester durch Bromessigsäure ersetzt. Man erhielt 0,9 g 2-(Carboxymethoxy)-4— (3-methyl-2-butenyloxy)-acetophenon vom F = 138 bis 140°C.
Bezuf^sbeippiel 4-
Zu einer Lösung von 10 g 2-Hydroxyacetophenon in 40 ml Aceton wurden 12 g Kaliumcarbonat gegeben. Nachdem das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt wurde, wurden 14 g Bromessigsäureäthylester tropfenweise unter 3-stündigem Rühren zugegeben. Das Reaktionsgeraisch wurde filtriert und Aceton abgedampft, worauf ein Rückstand hinterblieb, der mit Äther extrahiert wurde. Nach Verdampfen des Äthers verblieb ein Rückstand| der aus Petroläther umkristallisiert wurde, was 9,7 g 2-(Äthoxycarbonylmethoxy)-acetophenon vom P = 33 bis 35°C ergab.
Bezugsbeispiel 5
Zu einer Lösung von 5 g 2,4-Dihydroxybenzaldehyd in 200 ml Aceton wurden 15 g Kaliumcarbonat zugegeben und dann das Gemisch 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurden 12 g 3-Methyl-2-butenylbromid tropfenweise unter Rühren zugefügt und 3 Stunden v/eitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und Aceton abgedampft und der verbleibende Rückstand in Äther gelöst. Zu der Ätherlösung wurde eine 2 /»ige Natriumhydroxidlösung gegeben und die Ätherschicht wurde mit V/asser gewaschen und über NapSO^ getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers verblieb 9 g des öligen 2,4~Bis-(3-
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/Ο-
methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyds.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 1,5 S 2-(Äthoxycarbonylmethoxy)-4~(3-methyl-2-butenyloxy)-acetophenon und 1 ,0 g 4~(3-Methy1-2-butenyloxy)-benzaldehyd in 5 ml Äthanol v;urden 10 ml 20 Ka Ii um hydroxid lösung zugegeben. Die Lösung wuzxle dann 4-Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, was eine Ausfällung ergab, die mit Wasser gewaschen wurde. Umkristallisieren aus Äthanol ergab hellgelbe Nadeln von 2'-(Carboxymethoxy)-4,4-' -bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon in einer Ausbeute von 1,7 g vom F = 141 bis 14-20C.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 1,5g 2-(Methoxycarbonylmethoxy)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-acetophenon und 1,0g 2-(3-Kethyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd in 10 ml Äthanol wurden 10 ml 20 Kaliutnhydroxidlösung gegeben, und die Lösung wurde dann 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers hinterblieb ein Rückstand, der aus Äthanol umkristallisiert wurde und hellgelbe Nadeln von 2l-(Carboxymethoxy)-2,4'-bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon in einer Ausbeute von 1,7 S vom F = 78 bis 800C ergab.
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 2,3 S 2-(Carboxymethoxy)-4— (3-methyl-2-butenyloxy)-acetophenon und 0,8 g Benzaldehyd in 10 ml Äthanol wurden 15 ml 50 #ige Kaliumhydroxid lösung gegeben. Die Lösung wurde dann 3 Stunden bei 25°G gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, was gelbe Kr!"tolle ergab, die mit V/asser gev/aschen wurden. Um-
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kristallisieren aus n-Hexan-benzol ergab gelbe Nadeln von 2'-(Carboxymethoxy)-4-' -(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon in einer Ausbeute von 2,0 g vom F = 112 bis 114-0C.
Beispiel 4-
Zu einer Lösung von 1 g 2-(Äthoxycarbonylrnethoxy)-acetophenon und 1,2 g 2,4—Bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd in 30 ml Äthanol wurden 7 ml 50 #ige Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wurde dann 4- Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers hinterblieb ein Rückstand, der aus Benzol umkriatallisiert wurde, was hellgelbe Nadeln von 2'-(Carboxymethoxy)-2,4—bis-(3-methy1-2-butenyloxy)-benzaldehyd in einer Ausbeute von 1,5 S vom F = 81 bis 83°C ergab.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 1,5 S 2-(Äthoxycarbonylmethoxy)-acetophenon und 1,3 S 4~(3-Methyl-2-butenyloxy)-benzaliehvd in 17 ml Äthanol wurden 17 ml 50 #ige Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wurde dann 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter Salzsäure angesäuert, um eine ölige Substanz auszufällen, die mit Wasser gewaschen und mit Äther extrahiert wurde. Nach Verdampfen des Äthers hinterblieb ein Rückstand, der aus Benzol urakristallisiert wurde, was gelbe Nadeln von 2'-(Carboxymethoxy)-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon in einer Ausbeute von 1,1 g vom F = 141 bis 14-20C ergab.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 1,2 g 2-(Äthoxycarbonylmethoxy)-acetophenon und 1 g 2~(5~Methyl-2-butenyloxy)-benzaldehyd in 25 ml Äthanol wurden 7 ml 50 #ige Kaliumhydroxidlösung gegeben. Die Lösung wurde dann 2 Stunden bei 5O0C gerührt, das Reaktionsgenisch mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit
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Äther extrahiert. Nach Verdampfen des Äthers verblieb ein Rückstand der aus n-Hexan-Benzol umkristallisiert wurde, was hellgelbe Nadeln von 2l-(Carboxymethoxy)-2-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon in einer Ausbeute von 1,5ovom F = 80 bis 810C ergab.
Die folgenden Versuche zeigen die biologischen Prüfungsverfahren zur Bestimmung der Absorptionsrate und der physiologischen Aktivitäten.
Versuch I
Männliche Ratten vom Stamm Wistar wurden 24 Stunden ohne Futter gehaltenvund dann wurde unter Ätheranästhesie die Abdominalwand entlang der Mittellinie eingeschnitten. Dann wurde am Pylorus und 4 cm distal vom Pylorus jeweils abgebunden, um einen blinden Sack zu bilden. Die Testlösung (100 mg/kg Körpergewicht (KG) Testdroge, suspendiert in 0,5 #iger Natriumcarboxymethylcelluloselösung) wurde in diesen Sack injiziert. 3 Stunden nach der Behandlung wird der Sack entfernt und die verbliebene Droge wurde zur Bestimmung der Absorptionsrate der Testdroge gemessen.
Versuch II
Die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen gegen Magengeschwüre wurde nach der Takagi Essigsäureulcusmethode (Japanese Journal of Pharmacology, 1_9, 418 (1969)) bestimmt.
Männliche Ratten vom Stamm Donryu mit einem Gewicht von bis 250 g wurden zur Prüfung der kurativen Wirkung der eriindungsgemässen Verbindungen bei chronischem Magenulcus, das durch submucosale Injektion von Essigsäure hervorgerufen war, verwendet.
Die Tiere wurden der Laparotomie unter Ätheranästhesie unterworfen und es wurden ihnen 0,01 ml 20 #ige Essigsäure zwi-
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••/j.
sehen die Serosa- und die Muskelschicht des pylorischen Antrums injiziert. Nach der Operation wurde das Abdomen geschlossen und die Tiere wurden normal gefüttert. Die Prüf· verbindungen wurden peroral zweimal täglich 10 Tage lang, beginnend zwei Tage nach der Operation, verabreicht. Am zwölften Tage nach der Operation wurden die Tiere getötet, um den Heilungsprozess des Ulcus zu bestimmen. Jeder Magen wurde entfernt, mit 15 ml 1 #iger Formalinlösung gefüllt und etwa 10 Minuten in die gleiche Lösung eingebracht, um die äusseren Schichten der Magenwand nach äev Methode von Brodie (Gastroenterology, 38, 353 (196o)) zu fixieren.
Dann wurde der Magen entlang der grossen Kurvatur aufgeschnitten und die Läsionen im Magen beobachtet. Die Fläche des erzeugten Ulcus wurde als Ulcusindex bezeichnet.
Unter Verwendung des Ulcusindex wurde die Heilungsrate für Ulcus aus der folgenden Gleichung berechnet:
Heilungsrate (#) = 100 (C-S)/C,
worin C der Ulcusindex der Kontrolle und S der Ulcusindex der Probe ist.
In Tabelle I sind die erhaltenen Heilungsraten jeder Verbindung gezeigt.
Versuch III
Ein anderer Aktivitätstest für Magenulcus wurde nach Ulcusmethode von Shay durchgeführt (Gastroenterology, 5_, 4-3
(1945)).
Männliche Ratten vom Stamm. Donryu mit einem Gewicht von bis 230 g wurden zur Prüfung der präventiven Wirkung der eri'indungsgemässen Verbindungen gegen den sogenannten Shay's
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• ZfH.
Ulcus verwendet, der durch Ligatur des Pylorus hervorgerufen wird. Vor der Operation mussten die Tiere 48 Stunden fasten und erhielten nur nach Belieben V/asser. Unter Ätheranästhesie wurde die mittlere Ventrallinie des Tieres eingeschnitten und der Pylorus abgebunden. Dann wurde das Abdomen geschlossen und die Prüfverbindung wurde intraperitoneal verabreicht. 15 Stunden nach der Operation wurden die Tiere durch Ätherinhalation getötet. Derösophagus v/urde abgebunden und der Magen sorgfältig entfernt. Das Volumen der Magenilüssigkeit wurde gemessen und Läsionen an dem Teil des Vordermagens wurden makroskopisch untersucht. Die Flächen von Ulcus und Erosionen wurden gemessen und die Summe von beiden als Ulcusindex bezeichnet.
Unter Verwendung des Ulcusindex wurde die präventive Wirkung für Ulcus aus der folgenden Gleichung berechnet:
Präventivrate (#) =100 (C-S)/C,
worin C der Ulcusindex der Kontrolle und S der Ulcusindex der Probe ist.
In Tabelle I ist der erhaltene Ulcusindex jeder Verbindung zusammengefasst, zusammen mit dem präventiven Verhältnis der Magensaftsekretion (#), die in der gleichen Weise wie die Präventivrate für Ulcus berechnet wurde.
Versuch IV
Die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung gegen Magenulcus wurde nach dem Stressulcusverfahren nach Takagi (Japanese Journal of Pharmacology, 1_8, 9 (1968)) untersucht.
Es wurden männliche, Donryu-stämmige Ratten mit einem Gewicht von 260 bis 300 g zur Untersuchung der präventiven Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung gegen Magenulcus, das
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durch Einsperren und unter Wassertauchen hervorgerufen wurde, verwendet. Die Tiere wurden in den Stresskäfig gebrecht und immobilisiert und dann vertikal zum Schwertfortsatz des Brustbeines des Tieres 7 Stunden in ein Wasserbad von 230C getaucht. Die zu prüfenden Medikamente wurden 30 Minuten vor dem Einsperren intraperitoneal verabreicht.
Am Ende der Stresszeit wurden die Tiere aus dem Wasserbad genommen, aus dem Stresskäfig befreit und durch einen Schleg getötet. Der Magen wurde entfernt und mit 15 ml 1 #iger Formalinlösung gebläht und zum Fixieren der äusseren Magenwandschicht nach Brodie etwa 10 Minuten in dieselbe Lösung gelegt. Dann wurde der Magen entlang der grossen Kurvatur eröffnet und makroskopisch auf Läsionen untersucht. Die Ulcus- und Erosionsflächen wurden gemessen und die Summe aus beiden wurde als Ulcusindex genommen.
Aus der in Versuch III beschriebenen Gleichung wurde jeweils die Präventivrate (#) berechnet und in Tabelle I buiD:"führt.
Versuch V
Unter Verwendung von Aspirin als Pharmakon, das oft zu Magen ulcus führt, wurde die Wirkung der vorliegenden Verbindungen gegen Magenulcus geprüft.
Man verwendete.männliche, Donryu-stämmige Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g zur Prüfung der Präventivwirkung gegen Aspirin-induzierte Magenulcera.
Die Tiere wurden behandelt, indem man an jedes von ihnen Aspirin in einer Menge von 200 ml/kg KG Aspirin oral dreimal im Abstand von 2 Stunden verabreichte. Die zu prüfenden Pharrnaka wurden 30 Minuten vor der ersten Aspiringebe oral verabreicht. 2 Stunden nach der letzten Aspiringabe wurden
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BAD
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Ab-
die Tiere durch einen Schlag getötet und jeweils der Hagen entfernt und mit 15 ml 1 ^iger Formalinlösung gebläht und in dieselbe Lösung gelegt. 10 Minuten später wurde der Magen entlang der grossen Kurvatur eröffnet und die Ulcus- und Erosionsflächen wurden gemessen. Die Summe aus beiden Messungen wurde Ulcusindex genannt und man berechnete, wie in Versuch II beschrieben, die Präventivrate, die in Tabelle I aufgeführt ist.
Versuch Vl
Die Wirkung der vorliegenden Verbindungen gegen Magenulcus wurde nach dem Histaminulcusverfahren geprüft.
Männliche Hartley-stämrnige Meerschweinchen mit einem Gewicht von 360 bis 400 g wurden 24 Stunden gehungert, worauf ihnen 15 Minuten nach einer intramuskulären (i.m.) Tripelenaminhydrochloridgabe (10 mg/kg KG) Histaminhydrochlorid subkutan in einer Dosis von 50 mg/kg KG verabreicht wurde. Dann gab man den Tieren über drei aufeinanderfolgende Tage oral 100 mg/kg/Tag der zu prüfenden Phormaka, suspendiert in einer 0,4 #igen Cerboxymethylcellulose-Natriumlösung. Die Tiere wurden dann em vierten Tag nach der Ulcerations-Behsndlung durch einen Schlag euf den Kopf getötet. Nach Behandlung in 1 #iger Forraalinlösung wurde der Magen entlang der grossen Kurvetur eröffnet und die Läsionen betrachtet.
Nach der in Versuch II beschriebenen Gleichung wurde jeweils die Keilungsrate in Prozent berechnet; es ist in Tabelle I aufgeführt.
Versuch VII
Die Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen gegen M8gen- und Zwölffingerdarmgeschwüre wurde nach dem Cysteaminulcusverfahren geprüft.
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Männliche Donryu-stämmige Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 220 g wurden 24 Stunden gehungert, worauf man 30 Minuten nach oraler Verabreichung des zu prüfenden Pharmakons subkutan Cysteaminhydrochlorid in einer Dosis von 400 mg/kg KG spritzte. Die Tiere wurden 18 Stunden nach Gabe des zu prüfenden Pharmakons geschlachtet, der Magen wurde auf Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre geprüft. Der Ulcusindex
2 wurde als Summe der geschädigten Flächen in mm ausgedrückt.
Aus der im Versuch III beschriebenen Gleichung wurde jeweils die Präventivrate in Prozent berechnet und in Tabelle I aufgeführt.
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Tabelle I
Hesorptionsraten für Ratten; Heilungsraten für Essigsäureulcus und Hist3minulcus; Präventivraten für Ulcus nach Shay, Stressulcus, aspirininduziertes Ulcus, Cysteaminulcus (ventriculi und duodeni), sowie Präventivraten für Magensaftsekretion im Fall von Tieren mit Shay-Ulcus.
Verbin
dung
(D		 Resorp-
Iions-
rate
~ (*) - ;
i 		Dosis
(mg/ N
kg KG)		 ieilungsrate
(%) 		Hista-
min-
ulcus		 Präventivrate (#) Shay-
Ulcus		 Stress
ulcus		 Aspi-
rin-
ulcus		 Cysteamin-
ulcus		 duod. Magensaft
sekretion bei
Shay-Ulcus
Beisp.
1 		52,2 100
50
2O		 Essig
säure
ulcus		 58,5
40,2
51,4 		95,2
91,5
87,2		 89,6
84,2
70,1		 65,5
61,8
55,5		 ventr. 61,1
57,1
47,0		 51,1
50,8
27,2
Beisp.
2 		51,8 100
50
20		 76,1
75,1
F6I2 		55,8
59\9
50,5		 78,6
77,7
75,4		 87,5
61,9
71,1		 62,6
60,6
54,1		 91,1
88,9
64,4		 62,2
56,5
61,5		 50,0
27,5
25,7
Beisp.
5		 '65,7 100
50
20		 6T,5"
62,1
55,2		 52,7
55,6
2^,4		 87,6
85,1
80,4		 78,8
76,2
69,8		 52,2
55,4
47,2		 90,6
88,5
65,8		 55,4
47,8
42,1		 29,9
54,1
26,6
Beisp.
4		 50,6 100
50
20		 66,5
60,5
4^,8		 48,5
57,8
51,1		 94,0
89,6
79,7		 '86,2
79,8
68,5		 59,6
54,6
52,2		 89,8
82,0
76,6		 58,8
55,5
46,4		 29,1
50,4
24,5
Beisp.
5		 65,5 100
50
20 		61,1
59,8
55,2		 46,8
56,8
27,8		 87,5
79,9
75,7		 78,8
75,5
65,5		 54,7
49,5
45,1		 88,8
85,2
81,5		 51,5
45,8
45,5		 29,6
18,9
19,6
61,8
61,5
52,7		 87,5
67,9
65,5
O (O OO OO U)
Verbin
dung
(I)		 Resorp- Dosis
Cmc]· / 		100
50
20		 Heilungsrate Hista-
min-
ulcus		 Präventivrate {%) Shay-
Ulcus		 Stress-
ulcus		 Aspi
rin-
ulcus		 Cysteamin-
ulcus		 du od. Magensaft-
sekretion bei
Shay-Ulcus
Beisp.
6		 rate kg KQ)
(*) ;		 100
50
20		 Essig-
säure-
ulcus		 25,5
24,2
22,4		 81,3
79,6
75,5		 76,9
67,6
58,9		 48,9
44,0		 ventr. 52,1
48,4
39,9		 27,8
20,4
23,1
Verbin
dung A		 100
50
20		 59,7
59,6
47,8		 2'5 74,2
76,7
31,2		 76,7
51,1
48,5		 51,1
37,9
25,6		 86,9
78,9
72,1		 5,1 29,9
25,4
19,1
Verbin
dung B		 64,2 71,1
57,4
27,6		 3,3 79,3
68,2
38,1		 78,8
63,2
42,4		 8,7 4,8 6,3 27,7
28,5
■ 25,8
3,7 55,7
47,0
18,0		 5,2
3,1
Verbindung A: 4,4'-Bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon Verbindung B: 2'-Methoxy-4,4'-bis-(3-methyl-2-bjutenyloxy)-chalkon

Claims (8)

  1. PATENTANSPRÜCHE:
    Λ.) 2·-(Carboxymethoxy)-chalkone der allgemeinen Formel
    (D
    OCH2COOH
    12 3 worin eine oder zwei der Gruppen X , X und X 3-Methyl-2-
    butenyloxy und die anderen jeweils Wasserstoff bedeuten.
  2. 2. 2l-(Carboxymethoxy)-4,V-bis-(3-roethyl-2-butenyloxy)-chalkon.
  3. 3. 2l-(Carboxymethoxy)-2,4l-bis-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon.
  4. 4. 2l-(Carboxymetb.oxy)-z»-l-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalk9n,
  5. 5. 2l-(Carboxymethoxy)-2>4-bis-(3-methyl-2-butenyloxy)~ chaIkon.
  6. 6. 21 -(Carboxyme tb.oxy-4-(3-methyl-2-butenyloxy)-chalkon.
  7. 7- 2'-(Carboxymetb.oxy)-2-(3-inethyl-2-butenyloxy)-chalkon.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von 2'-Carboxymethoxy-
    chalkonen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dess man ein entsprechend substituiertes Acetophenon mit einem ent-
    709833/0936
    ORIGINAL INSPECTED
    sprechend substituierten Benzaldehyd unter alkalischen Bedingungen in einem organischen Lösungsmittel kondensiert.
    9- Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
    dass men das Acetophenon durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 2-Hydroxyacetophenons mit Halogenessigsäure oder einem niederen Älkylester der Haiogenessigsäure und den entsprechend substituierten Benzaldehyd durch Umsetzung von 2-IIydroxybenza ldehyd, 4-Hydr oxyben za ldehyd oder 2,4— Dihydroxybenzaldehyd mit 1-Halogen-3-methyl-2-buten herstellt, falls dieser Best in den Benzaldehyd einzuführen ist.
    709 S33/0936
DE2705603A 1976-02-13 1977-02-10 2'-(Carboxymethoxy)-chalkone und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2705603C2 (de)

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