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Feste Verabreichungsform mit innenliegender gefüllter
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Kapsel Die Erfindung betrifft eine feste erabreichungsform (z.B.
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eine Tablette oder Pille, ein Dragee oder auch ein Suppositorium)
mit mindestens einer innenliegenden gefüllten Kapsel.
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Es ist bereits bekannt, ein- und denselben Wirkstoff verzögert oder
verschiedene Wirkstoffe nacheinander freizugeben, indem man z.B. eine Tablette mit
einem Mantel umgibt oder sie aus mehreren Schichten zusammensetzt. Hierbei können
der Mantel bzw.
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die äuperen Schichten ebenfalls Wirkstoff enthalten, wobei sich dann
ein sog. "Initialsto0" ergibt.
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Diese Technik ist jedoch nicht anwendbar, wenn es darum geht, erst
im letzten Teil der Lebensdauer einen Wirkstoff "stop" zu verabreichen bzw. Wirkstoffe
erst nach dem Transport der Verabreichungsform an den Erfolgsort (z.B. den oberen
Darmabschnitt) freizugeben.
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Es wurde nun gefunden, daP eine stopweise ("explosionsartige") Wirkstoff-Freigabe
im letzten Teil der lebensdauer der Tablette dadurch erreicht werden kann, dap man
mindestens eine gefüllte Kapsel oder Hohlkugel in eine feste Arzneimittelform einarbeitet.
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Das Verfahren eignet sich insbesondere zur Herstellung sog.
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lutschtabletten zur lYlund- und Rachenhygiene, wie sie z.B. in der
"Roten Liste I975" in der Hauptgruppe 68 oder auch in der DT-pS I I49 498 beschrieben
sind. Derartige Tabletten sollen im Gegensatz zu den zum schnellen Schlucken bestimmten
bestimmten Tabletten dauerhaft zusammengesatzt sein, d.h. es ist
mäßig,
da die stoffliche Zusammensetzung der Tablette eine Zerfallzeit von ca. 4 minuten
oder mehr bewirkt. Sie enthalten oft neben üblichen, der Erfrischung-, eruchsberdeckung
dienenden ätherischen Oelen wie z.B. Pfefferminz-, t!intergrün-, Eukalyptus- und/oder
Krauseminzöl oder auch menthol noch übliche Antiseptica vom Chinolin- oder Acridintyp
wie Dequaliniumchlorid, Acriflaviniumchlorid, Ammonsalze wie Cetalkoniumchlorid
oder Cetylpyridiniumchlorid oder Antibiotika (z.B. Thyrothricin).
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Gemäß der Erfindung kann nun in eine solche einen Wirkstoff und» oder
ätherische Oele enthaltende Lutschtablette eine Gelatinekugel eingearbeitet werden,
die mit ätherischen Oelen, vorzugsweise Pfefferminzol (alkoholverdünnt), gefüllt
ist.
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Die Kugel ist dabei vorzugsweise aus flexibler Weichgelatine hergestellt.
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Ulird diese Tablette wie üblich gelutschtt, so gibt sie den Wirkstoff
(z.B. das Antisepticum oder auch Natriumfluorid zur Karies-ekämpfung) nach dem Grad
des Ablutschens frei. Etwa im letzten Drittel der Lebensdauer wird dann die Gelatinekugel
freigesetzt, die dann wahlweise zerbissen oder zerlutscht werden kann und ihre Füllung
in einem Schwall freigibt.
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Besonders bevorzugt sind dabei längliche Formen, z.B. stäbchenartige
Preßlinge (sog. Oblong-Formen) mit einer Einkerbung sowie tropfen-,birnen- oder
flaschenartige (z.R. bocksbeutelartige) Formen, bei denen ein enger sog. Halsteil
an einem breiteren (vorzugsweise rundlichen) Teil anschließt. Die gefüllte Gelatinekugel
(etwa in der Größe von I minim = 6I,6 mikroliter und darunter) befindet sich dabei
in durch die Einkerbung abgeteilten kleineren Teil oder im verengten Halsteil der
Tablette, die selbst einen Durchmesser von etwa 5 - 20 mm und ein Gesamtgewicht
von 0,2 - 3 g haben kann.
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Durch das Einbringen der Gelatinekugel in das durch Einkerbung abgeteilte
bzw. verengte Stück der Tablette wird erreicht, daß beim Lutschen die Lage der Gelatinekugel
auf einfache Weise lokalisiert werden kann. Durch Abreißen der Spitze zum gewunschten
7eitpunkt wird die Gelatinekugel freigelagt; sie kann dann zerbissen werden (wodurch
sofort ein angenehmes Frischegefuhl im Mund/Rachenraum erzeugt wird). Es ist auch
möglich, die Tablette wie üblich zu Fnde zu lutschen, wobei die Gelatinekugel erst
relativ spät freigelegt wird, und diese dann zu zerbeien oder sie hinunterzuschlucken,
wodurch eine Rekämpfung von aus dem magen heraufsteigenden schlechten Gerüchen ermöglicht
wird.
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Diese Art der mundhygiene hat gegenüber den üblichen methoden (z.B.
Einsprühen von Aerosolen oder Ausspülen mit mundwasser auf der Basis von ätherischen
Celen) den großen Vorteil, daß eine verhältnismäßig große enge an ätherischen fielen
auf einmal freigesetzt werden kann, wodurch eine intensive Henetzung des gesamten
mund/Rachenraumes erfolgt und das erzeugte Frische-Gefühl wesentlich stärker und
langandauernder ist.
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Die Herstellung der neuen Arzneimittelform kann derart erfolgen, daß
aus üblichen Hilfs- und oder Trägerstoffen, Binde-, Gleit-, Trennmitteln etc. (siehe
dazu h.v. Lzetsch-Lindenwald und H.P. Fiedler "Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende
Gebiete", Editio (:aktor KG/Aulendorf i. Württ., IY63, insbes.
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5. 313-314) sowie qgf. dem Wirkstoff - beispielsweise einem üblichen
ltntisepticum - und oder ätherischen Pelen zunächst ein Granulat angefertigt wird.
Dieses wird mittels eines entsprechend geformten Stempels einer Manteltabletten-Presse
zu einer konkav geformten Halbschale gepreßt. (Soll die relatinekugel gemäß der
oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsform
von einem verengten
Halsteil aufgenommen werden, so muß der konvexe Stempel in eine entsprechende Spitze
auslaufen).
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Sodann wird die Gelatinekugel, nach dem Prinzip der Vibrationsdosierung,
d.h. mittels einer Vibrationsrinne, die ggf. mit einer automatisch schlieenden entilklappe
versehen sein kann, an die für sie vorgesehene Aussparung gebracht und das so entstandene
>'albfabrikat mittels eines ebergabearms an einen neuen flrbeitspunkt weitergereicht.
Hier wird dem Ganzen eine weitere, stofflich wie die erste zusammengesetzte und
ebenso hergestellte Halbschale aufgesetzt. Die Verbindung beider Halbschalen an
den Begrenzungskanten kann z.. mit Hilfe üblicher Bindemittel wie Syrup oder Gelatine
erfolgen; falls ein rohteil der Halbschalen aus Qacchariden besteht, genügt auch
ein kurzes "Anschmelzen" der Begrenzungskanten, um beim nachträglichen Aufeinanderpressen
eine feste Verbindung herbeizuführen. Die obere Häflte kann auch dadurch hergestellt
werden, daß die Einkapselung der in der unteren Schale befindlichen relatinekugel
durch Auffüllen von Granulat und anschliessender Verpressung erfolgt.
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Statt einer einzigen Kugel können evtl. auch mehrere Kugeln oder Kapseln
(z.H. die nach dem sog. NCR-Verfahren hergestellten mikro-Kapseln) in die Höhlung
der neuen Arzneimittelform eingebracht werden.
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ts ist auch möglich, eine mit ätherischen Oelen angereicherte Gelatinelösung
mittels einer Hot-melt-Pistole, z.B. Fabrikat Nordson, in die Höhlung der Manteltablette
zu schienen, sodap sich als Kern später eine kompakte Gallerte ergibt.
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Sollen Dragees hergestellt werden, so kann dies in der üblichen Weise,
z.B. durch Ueberziehen mit Hienenwachs und anschliependes Polieren, oder Verwendung
von Dragierlacken- oder -suspensionen erfolgen (s. hierzu Czetsch- Lindenwald a.a.n.
S. 3I4 sowie die DT-AS I2 I6 486).
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:
Beispiel I (Tabletten für die mundhygEenèA Zusammensetzung der Tabletten (material
für I0013 Tabletten) I 200 g Saccharose 60 g Glucose 400 g Lactose IO g Wirkstoff
(Dequaliniumchlorid) 30 9 GmS (Glycerin-monostearat) I 500 g Wirkstoff und Hilfsstoffe
werden vermischt, angefeuchtet und in der üblichen Weise granuliert. Das Granulat
wird zu Halbschalen von ca. 20 mm Durchmesser verprept. Die mit Pfefferminzöl gefüllte
Gelatinekugel (I minim) wird mittels Vibrationsdosierung eingebracht, das Halbfabrikat
mittels eines Uebsrgabearms weitergereicht und dann die an den Kanten durch Aufbringen
auf eine heiße Platte "angeschmolzene" obere Halbschale aufgesetzt. Letztere kann
auch durch einfaches Aufpressen von Granulat "in situf' erzeugt werden. Allerdings
muß dann die Gelatinekapselfüllung absolut gasfrei sein.
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Sollen Dragees hergestellt werden, so kann anschließend noch in üblicher
Weise, z.A. mit Hilfe einer wäßrigen Dragiersuspension aus Zucker und ca. 2 % Polyvinylacetat,
dragiert werden.
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Beispiel 2 (Zahnbehandlungs-Tabletten) Zur Herstellung wird ein direkt
komprimierbares Zuckerprodukt (hergestellt durch Besprühen von I00 Teilen von Saccharose
mit
I4 Teilen Invertzucker, intensives Vermischen, Aussieben mit
vibrierendem Sieb und Trocknen auf I,5 % Feuchtigkeitsgehalt) verwendet.
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Zusammensetzung der Tablette (für I000 Tabletten) 759 g direkt komprimierbares
Zuckerprodukt I g Natriumfluorid 20 g Krauseminzöl 20 g Magnesiumsteaeat 800 g Das
durch Vermischen, Anfeuchten und Sieben hergestellte Granulat wird zu löffelähnlichen
Formen verpreßt, bei denen der "Löffelgriff" wesentlich breiter als das "Löffelends"
ist.
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Er ist zudem massiv und etwa in der Art einer Halbkugel oder eines
Halb-Ellipsoids geformt. Das Löffelende dient zur Aufnahme der mit Menthol gefüllten
Gelatinekugel (I minim). Nach Einbringen der Kugel in das "Löffelende" wird ein
zweiter "Löffel" umgekehrt auf den ersten gestülpt, so daß die beiden "Löffelenden"
die Gelatinekugel völlig umhüllen und auch die beiden "Griffe sich an ihren planen
Flächen berühren. Die Verschmelzung erfolgt entweder wie in Beispiel I durch Anschmelzen
der zusammentreffenden Kanten bzw. Flächen der beiden Tablettenhälften oder durch
Betsreichen der zusammentreffenden Kanten mit einem klebrigen, lebensmittelrechtlich
zulässigen Bindemittel (z.B. Sirup).
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Beispiel 3 (Erfrischungstabletten Zusammensetzung der Tabletten (für
I000 Tabletten) I00 g Saccharose 45 g Lactose 3 g Glucose I g Pfefferminzöl I g
magnesiumstearat 150 g
Die Form der Tablette ist birnenförmig,
sie hat etwa die dreifache Gröpe eines Wassertropfens.Die Herstellung erfolgt ähnlich
wie in Beispiel 2, indem zunächst aus dem wie üblich hergestellten Granulat die
(einer in Längsrichtung durchgeschnittenen Birne ähneluden) Tablettenhälften bergestellt
werden. Dabei befindet sich im verengten Halsteil der Tablettenhälften wiederum
Aussparungen. In diese werden nun nach dem sog. NCR-Verfahren (s.z.B. brit. Pat.
751 600) hergestellte Wlikrokapseln mit einer Pfefferminzöl-Füllung eingebracht.
Die Verschmelzung beider Tablettenhälften kann wie in Beispiel 2 angeben erfolgen.
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Heispiel 4 (Suppositorien) Zusammensetzung der Zäpfchen (für I000
Stück) I790 g Suppositorienmasse (z.B. Witepsol 111 45) IO g metamizol I800 g Die
geschmolzene masse wird in Suppositorienformen gegossen, die mittels eines-Zapfens
für eine konkave Aussparung in der mitte der fertigen Suppositorien sorgen. Sie
werden sodann mit Mikrokapseln befüllt, deren Wandungen eine allmähliche Freigabe
des in ihnen eingeschlossenen Wirkstoffe erlauben (s. z.B.
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°T-!IS I2 49 2I9). In die Kapseln können z.B. Antibiotika (Penicillin-V-Kalium),
Antirheumatica (Phenylbutazon, Indomethacin o.ä.) in üblicher Dosis eingeschlossen
werden, d.h. Stoffe, bei denen eine Umgehung des Magens sowie eine stetige Freigabe
wünschenswert erscheint. Anschliepend wird der Hohlraum z.B. durch Einführen eines
Stopfens aus Suppositorienmasse verschlossen.