DE2632019A1 - 6- eckige klammer auf alpha-amino- omega-(2,3-methylendioxyphenyl)acylamido eckige klammer zu penicillansaeurederivate - Google Patents

6- eckige klammer auf alpha-amino- omega-(2,3-methylendioxyphenyl)acylamido eckige klammer zu penicillansaeurederivate

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DE2632019A1
DE2632019A1 DE19762632019 DE2632019A DE2632019A1 DE 2632019 A1 DE2632019 A1 DE 2632019A1 DE 19762632019 DE19762632019 DE 19762632019 DE 2632019 A DE2632019 A DE 2632019A DE 2632019 A1 DE2632019 A1 DE 2632019A1
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Description

RECHTSANWÄLTE . ·-...>·
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL
ALFREDHOEPPENER 15. Juli 1976
DR. JU^ DiPL-CHEM. H.-J. WOLFP
DR-JUR-HANSCHR. BEIL .
«IS FRANKFURT AM MAlN-HOCHSf
Unsere Nr. 20 56I . . D/wl
Richardson-Merrell In.
Wilton, Conn., V.St;A.
6-^pO-Amino- ίύ -^,^-Methylendioxyphenyl^aeylamidoypenicillansäurederivate ■ —
Die vorliegende Erfindung betrifft neue ö^-Amino- A)-(2,^-methy-Iendioxyphenyl)acylaraido7penicillansäurederivate, die als antibakterielle Mittel brauchbar sind, insbesondere zur Behandlung von Bakterieninfektionen unter oraler "Verabreichung." Die Erfindung" betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Peniciilinartige Verbindungen gehören zu einer bekannten Gruppe von Antibiotika, die in den letzten Jahren in grossem Umfang zur Behandlung von Infektionskrankheiten verwendet wurden. Zahlreiche nützliche Penicilline wurden durch Variation des Substituenten in 6-Stellung des Penicillingerüsts erhalten. Die Suche geht jedoch weiter nach neuen Verbindungen hoher Aktivität und hoher Stabilität. '
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Beim Versuch, die vorhandenen Eigenschaften dieser Verbindungen zu verbessern und zu verstärken, richteten sich die Bemühungen auf die Substitution in 6-Stellung des Penicillingerüsts. Es wurde gefunden, dass die Anwesenheit eines cü-Amino-W -(2,2-methylendioxyphenyl)acylamidorests in 6-Stellung eines Penicillingerüsts zu bestimmten neuen Penicillinderivaten mit erhöhter Wirkung gegen ein od^r mehrere gram-positive oder gram-negative Mikroorganismen führt· Als antibakterielle Mittel sind die erfindungsgemässen Verbindungen wirksam bei der Behandlung von durch gram-positive und gram-negative Bakterien verursachten Infektionskrankheiten bei Geflügel und Säugetieren sowie Menschen. Die Verbindungen eignen sich ferner als Tierfutter-Ergänzung und als Wirkstoff in keimtötenden Präparaten, die als Oberflächendesinfektionsmittel dienen.
Aus der US-PS 2 985 648 sind bestimmte cfr-Amiiiobenzylpenicillänsäurederivate bekannt, die als der nächstgelegene Stand der Technik betrachtet werden. Gemäss der Lehre dieser Patentschrift werden diese Penicilline hergestellt durch Umsetzung von 6-Aminopenicillansäure mit einem Acylierungsmittel wie zum Beispiel dem Säurechlorid, Säurebromid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid der D-(-)-oi,-Aminophenylessigsäure, deren Aminogruppe durch einen Benzylöxycarbonylrest oder eine andere geeignete Schutzgruppe geschützt ist. Nach beendeter Acylierungsreaktion wird die Schutzgruppe von der Aminogruppe entfernt, zum Beispiel durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 6-^-Amino- ü-(2,3-methylendioxyphenyl)acylamid£7Penicillansäurederivate, insbesondere solche, die als antibaktepielle Mittel brauchbar sind und durch folgende Formel wiedergegeben werden können:
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COOR
in der Z eine Sigma-Bindung, den Methylen- oder Äthylenrest und R, Wasserstoff, den Formyloxymethyl- oder einen Alkanoyloxymethylrest, dessen Alkanoylanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt durch Kondensation einer oi-Amino- u>-(2,j5-inethylendioxyphenyl}alkancarbonsäure der Pormel
CH2
NHB
(II)
mit einer 6-Aminopenicillansäure der Pormel
CH3
^CH3 ._ COORi (Ml) "
worin Z und R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und B eine Schutzgruppe aus dem Benzyloxycarbonyl-, Carbomethoxypropen-2-yl-, Trichloräthoxycarbonyl-, p-Methoxycarbobenzoxy-, p-Nitrocarbobenzoxyrest oder dem Hydrochloridsalz darstellt« Diese Schutzgruppen werden nach der Kondensation in bekannter Weise entfernt, wobei man die erf indungsgemässen 6-/06-Amino-Aj · 2p,3-me'bhylendioxyphenyl)acylamido7penicillansäurederivate der Pormel I erhält.
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Wie aus Formel (I) ersichtlich, enthalten sämtliche erfindurigsgemässen Verbindungen einen I,j5-Benzodioxolring am Ende der in 6-Stellung befindlichen Acylamido-Seitenkette des Penicillingerüsts. Zum Zwecke einer gleichmässigen Nomenklatur werden jedoch . sämtliche Verbindungen als 2,3-Methylendioxyphenyl-acylamidoderivate bezeichnet. Es sei beachtet, dass sämtliche Verbindungen obligatorisch einen Aminosubstituenten in s>6-Stellung zur Carbonylfunktion der Amidgruppe aufweisen.
Die Acylamido-Seitenkette selbst kann entsprechend dem Symbol Z eine Länge von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweisen. Wenn Z eine Sigma-Bindung bedeutet, handelt es sich um 6-/2-Amino-2-(2,;5-methylendioxyphenyl)acetamido7penicillansäuren. Die Bezeichnung "Sigma-Bindung" beinhaltet eine gewöhnliche einfache Bindung zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen, die aus der Überlappung der betreffenden Orbitale resultiert. Ist Z eine Sigma-Bindung, so liegen bevorzugte Verbindungen vor.' Bedeutet Z die Methylengruppe, so handelt es sich um 6-/^-Amino-3(2,3-methylendioxyphenyl)propionamid£7penicillansäuren, und wenn Z die Äthylengruppe ist," um 6-^-Amino-4-(2,j5-methylendioxyphenyl)butyramidjo7-penicillansäuren.
Die 2-Stellung des Penieillingerüsts ist entweder durch eine Carboxylgruppe oder Carbonsäureestergruppe, entsprechend der Bedeutung von R,, substituiert. Bedeutet R- Wasserstoff, so liegt eine'bevorzugte Klasse von Penieillansäurederivaten vor. Um Penicillansäureester handelt es sich, wenn R, entweder den Formyloxymethyl- oder einen Alkanoyloxymethylrest bedeutet. Unter die Bezeichnung "Alkanoylrest" fallen hier Reste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen wie zum Beispiel der Acetyloxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, 2-Methylbutyryloxy-, J-M&thylbutyryloxy- und 2,2-Dimethylpropionyloxyrest. Diese Ester verleihen dem Molekül verbesserte Absorptionseigenschaften, und sie sind gleich5-zeitig physiologisch labil. Sie werden somit leicht vom Magen/Darmtrakt absorbiert und enzymatisch zu den entsprechenden Penicillan-
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säuren hydrolysiert, so dass man eine ausgezeichnete orale Wirkung erzielt, .
Zu den pharmazeutisch zulässigen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören die nicht-toxischen Carbonsäuresalze, die mit geeigneten anorganischen oder organischen Basen entstehen. Zu diesen Salzen gehören die Salze der Alkalimetalle wie zum Beispiel Natrium und Kalium, der Erdalkalimetalle wie zum Beispiel Calcium und Magnesium, der Leichtmetalle der Gruppe IUa wie Aluminium und organischer^■ primärer, sekundärer und tertiärer Amine wie zum Beispiel der Trialkylamine, wie Triäthylamin, · Procain, Dibenzylamin," Vinylamin, N, Nr-Dibenzyläthylendiamin, Dihydroabietylamin, N-(niedrig)-Alkylpiperidin und weiterer Amine, die zur Herstellung nicht-toxischer Salze mit Benzylpenicillin bereits verwendet wurden. Diese Salze können in konventioneller Weise hergestellt.werden, zum Beispiel indem man eine Lösung der Carbonsäure in einem polaren Lösungsmittel mit einer stöchiometrischen Menge einer Base neutralisiert«·
Zu den pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen gehören auch die nicht-toxischen Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I. mit organischen oder anorganischen Säuren. Beispiele für geeignete Salze bildenden Säuren sind die Salzsäure', Browasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie saure Metallsalze wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliurahydrögensulfat. Beispiele für geeignete Salze bildende organische Säuren sind Mono-, Di- und Tricarbonsäuren wie zum Beispiel Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Prenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimtsäure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren wie Methansulf onsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Diese Salze können In hydratisierter oder im wesentlichen wasserfreier Form vorliegen.
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Neben den nicht-toxischen Carbonsäuresalzen und den nichttoxischen Säureadditionssalzen der basischen Verbindungen fallen unter die Bezeichnung "pharmazeutisch zulässige Salze" auch die inneren Salze oder Zwitterionen der Verbindungen der Formel I, die amphoter sind. Diese Zwitterionen sind den erwähnten nicht-toxischen Carbonsäuresalzen oder den organischen oder anorganischen Säureadditionssalzen pharmazeutisch äquivalent und fallen ebenfalls in den Rahmen vorliegender Erfindung.
Am asymmetrischen ci-Kohlenstoffatom dieser Säuren kann Stereoisomerie auftreten. Die bevorzugten und wirksamsten Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung sind diejenigen mit D-Konfiguration am oO-Kohlenstoffatom der 6-ständigen Seitenkette, die aus den entsprechenden D(- )- oO-Amino- ü - (2,3-methylendioxyphenyl )alkancarbonsäuren (II) erhalten werden.
Beispiele für Verbindungen der Formel I sind:
6-^/2-Αιηίηο-2- (2, 3-me thylendioxyphenyl )ace tamidoypenieillansäure, Formyloxymethyl-r6-^-amino-2- (2, 3-me thylendioxyphenyl )aeetamidc>7-penicillanät., ..^.
Aeetyloxymethyl-o-Ziii-amino^- (2, 3-me thylendioxyphenyl )ace tamid£7-
penicillänat, " ' ~
Isopropionyloxymethyl-ö-^-amino-a- (2, 3-me thylendioxyphenyl )acetamidoTpenicillanat,
Butyryloxymethyl-6-i/2-amino-2- (2,3-me thylendioxyphenyl )acetamido7-penicillanat,
Pivaloyloxymethyl-6-//^'-amino-2- (2,3-me thylendioxyphenyl )acetamido/penicillanat,
6-^/ 2-Amino-3- (2, 3-me thylendioxyphenyl Jpropionamido/penicillansäure,
Formyloxymethyl-6-^"-amino-3- (2, 3-me thylendioxyphenyl )propion-
Acetyloxyme thyl-6-/^^amino-3- (2., 3-me thylendioxyphenyl )propionamido7penicillanat,
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Propionyloxymethyl-ö-^/cF-amino-J- (2,^-methylendioxyphenyl )propionamido7penicillanat,
Isobutyryloxymethyl-ö-^-amino-J- (2, j5-me thylendioxyphenyl )propionamidc[7penicillanat,
Pivaloyloxymethyl-ö-^-amino-^-(2,3-methylendioxyphenyl)propion- ' amid£7penicillanat,
Pormyloxymethyl-ö-^-amino-^-(2,3-methylendioxyphenyl)butyramido7~ penicillanat, -
Acetylöxyine thyl-6-^/2-amino-4- (2,3-methylendioxyphenyl)butyramido7-penicllanat, ■
3utyryloxymethyl-6-^-amino-4-(2,J-methylendioxyphenyl)butyramido7penicillanat, ' ·
Isobutyryloxymethyl-ö-^-amino-^- (2, J^-me thylendioxyphenyl )butyramidO7penicillanat und ' -
Pivaloyloxymethyl-6-l^-amino-4- (2, 5-me thylendioxyphenyl )butyramid£7penic illanat ·
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man 6-Aminopenicillansäure,oder einen Ester davon (III), mit einer öi-Amino-^i-(2,3-methylendioxyphenyl )alkancarbonsäure (II) umsetzt. Das ö-Aminopenicillansäure-Ausgangsmaterial ist ein Handelsprodukt,' das im allgemeinen durch enzymatische Hydrolyse leicht zugänglicher Penicilline dargestellt wird. Die 6-Aminopenicillansäure kann auch isoliert werden, nachdem man die natürlichen Penicilline' aus Penieillin-Fermentationsbrühen, aus denen die . Seitenkette-Vorprodukte, zum Beispiel gemäss der ÜS-PS 2 985 648,, beseitigt wurden, entfernt hat* .
Die oC-Amino- A3 -(2,5-methylendioxyphenyl)alkancarbonsäuren werden leicht } wie in Beispiel 2 erläutert -, erhaltene So kann zum Beispiel die 2-Amino-2-(2,3-methylendioxyphenyl)essigsäureJ, die nachstehend als 2,5-Methylendioxyphenylglycin bezeichnet wird, aus 2,3-Mettiylend-ioxybgnzaldehyd hergestellt werden, den man in das betreffende
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Hydantoinderivat überführt, worauf dieses hydrolysiert wird.
Bestimmte erfindungsgemässe Verbindungen liegen in verschiedenen Solvatationsstufen oder in verschiedenen optisch aktiven Formen vor. Gewöhnlich sind die erfindungsgemässen Verbindungen in der D-Form der Aminosäure wirksamer als in der L-Form oder in der DL-Form. Die Trennung racemischer r^Amino-iO -(2,3-methylendioxyphenyl)alkancarbonsäuren in die optisch aktiven Isomeren kann bewerkstelligt werden, indem man sie in die Chloracetamidoderivate überführt und diese anschliessend mit einem Acylasepräparat aus Schweineniere hydrolysiert^ wie in Beispiel 3 erläutert.
Im allgemeinen werden die ^-Amino-&) -(2J,3-methylendioxyphenyl)-alkancarbonsäuren als funktionelle Äquivalente in Form von Acylierungsmitteln für die primäre Aminogruppe des Penicillansäurerests gekuppelt. Funktionelle Derivate sind die Säurehalo-Jgnide, Säureanhydride.und gemischten Anhydride, insbesondere solche mit einer stärkeren Säure. Ferner kann man ein Säureazid oder einen aktiven Ester oder Thioester wie zum Beispiel mit p-Nitrophenol, Thipphenol oder ThIoessigsäure verwenden.
Das Symbol B bezeichnet eine Schutzgruppe .,der Art, die bei Peptidsynthesen oder bei einer der zahlreichen Synthesen von dlrAmihobenzylpenicillin aus 2-Phenylglycin verwendet werden. Besonders brauchbare Schutzgruppen umfassen ein Proton wie beim Ö(,-Amino-hydrochloridsalz. Man kann auch einen ß-Ketoester wie zum Beispiel Acetessigsauremethylester verwenden, wie in der GB-PS 1 125 ~5J5 beschrieben. Die blockierte Aminosäure wird in das gemischte Anhydrid, zum Beispiel mit Chlorameisensäureäthylester, überführt, und dann mit einer 6-Aminopenicillansäure (III) kondensiert. Bevorzugt besteht die Schutzgruppe B aus dem Benzyloxycarbonyl-, Carbomethoxypropen-2-yl-, Triehloräthoxycarbonyl-, p-Methoxycarbobenzoxy- oder p-Nitrocarbobenzoxyrest oder dem Chlorwasserstoffsäuresalz« Nach der Kupplung werden diese Schutz-
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gruppen in bekannter Weise entfernt, wobei man die erfindungsgemässen Verbindungen erhält. Der Benzyloxycarbonyl-, p-Methoxycarbobenzoxy- und p-Nitrocarbobenzoxyrest kann durch katalytische Hydrierung entfernt werden. Selbstverständlich können auch andere Schutzgruppen für die oG-Aminogruppe verwendet werden, die als in den Rahmen der Erfindung fallend betrachtet werden.
Die freien d>-Amin-W -(2,3-methylendioxyphenyl)alkancarbsäuren können auch an die 6-Aminopenicillansäure (III) gekuppelt werden, indem man zunächst die Alkancarbonsäure mitNiN'-Carbonyldiimidazol-, N,Nr-Carbonylditriazol oder einem Carbodiimid umsetzt. Besonders nützliche Carbodiimide sind ^N'-Dicyclohexylcarbifcdiimid, N,N'-Diisopropylcarbodiimid oder R-Cyclohexyl-N* -(2-morpholinoäthyl)carbodiimid. " '
Die 6-Aminopenicillansäure kann als freie Säure gekuppelt werden. Vorzugsweise verwendet man jedoch geeignete' Salzeoder leicht hydrolysierbare Ester. Zu den geeigneten Salzen gehören die Natrium- oder Trialky!ammoniumsalze mit Alkylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Geeignete Ester sind die aus der US-PS 3 284 451 bekannten Ester oder die Silylester der US-PS 3 249 622. Nach der Kupplungsrfeaktion werden die Estergruppen gewöhnlich entfernt, wobei man die erfindungsgemässen Produkte erhält. Im allgemeinen wird die Kupplungsreaktion in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Aceton, Dioxan, Chloroform, Äthylenchlorid oder Tetrahydrofuran durchgeführt. In bestimmten Fällen werden Gemische aus Wasser und einem mischbaren organischen Lösungsmittel mit Vorteil verwendet. Die Temperatur der Kupplungsreaktion liegt zwischen -30 und 100 0C, wobei der bevorzugte Temperaturbereich bei oder wenig unterhalb Raumtemperatur liegt. Die Reaktionszeit variiert zwischen 15 Min. und 36 Stunden. Vorzugsweise wird eine Reaktionszeit von 1 bis 8 Std. angewandt. Nach der Kondensationsreaktion werden die Produkte in konventioneller Weise isoliert und gereinigt.
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Zu den erfindungsgemässen Verbindungen gehören verschiedene Penicillansäureester entsprechend dem Symbol R , Die bevorzugten erfindungsgemässen Ester sind die Formyloxymethyl-, Acetyloxymethyl- und Pivaloyloxymethylester. Diese Ester werden im allgemeinen erhalten, indem man eine ^-Amino- W-(2,3-methylendioxyphenyl) alkanearbons äure (il) mit dem entsprechenden 6-Aminopenicillansäureester (III) kondensiert. Diese Ester können nach dem von Binderup et al., Journal of Antibiotics 24, 767 (1971) beschriebenen Verfahren dargestellt werden.
Die Anwesenheit der ^-Aminogruppe in den erf indungsgemässen Verbindungen führt zum Vorteil eines erweiterten und verstärkten Spektrums der antimikrobiellen Wirkung gegen bestimmte gramnegative Mikroorganismen. Ferner verleiht die o£-Aminogruppe dem Molekül bestimmte erwünschte pharmakologische Eigenschaften, die seine orale Wirkung steigern.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind oral und parenteral antibakteriell wirksam. Sie sind daher brauchbar als antimikrobielle Mittel mit breitem Spektrum der antimikrobiellen Wirkung in vitro gegen übliche Laboratoriums-Mikroorganismen, die zur Auffindung der Wirkung gegen pathogene Bakterien verwemlexf'' werden. Das antibakterielle Spektrum und die geringste inhibierende Konzentration (MIC) typischer erfindungsgemässer Verbindungen wurden nach einer oder mehreren Standardmethoden bestimmt. So wurden zum Beispiel Serienverdünnungen der zu testenden Verbindungen in mit Nährbrühe gefüllten Röhrchen oder auf ein Agarmedium enthaltenden Platten hergestellt. Die die verschiedenen Konzentrationen der Testverbindung aufweisenden Röhrchen oder Platten werden mit den zur Bestimmung des Wirkungsspektrums verwendeten Kulturen inokuliert. Nach 24stündiger Inkubation bei 37 °C werden die inokulierten Röhrchen oder Agarplatten auf die Inhibierung des Bakterienwachstums untersucht, um die MIC zu bestimmen.
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Die erfindungsgeraässen Verbindungen besitzen ein breites Spektrum der antibakteriellen Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Organismen wie zum Beispiel Diplococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Escheriehia coli und Salmonella schottmuelleri. Sie können prophylaktisch als antibakterielle Mittel verwendet werden, zum Beispiel in Reinigungs- oder Desinfektionsmitteln, oder anderweitig gegen durch obige Organismen erzeugte pathogene Infektionen eingesetzt werden. Im allgemeinen werden.sie j ähnlich wie andere Penicilline verwendet. So kann man zum Beispiel eine Verbindung der Formel I bei verschiedenen Tieren in einer Menge von etwa 1 bis 200 mg/kg täglich oral oder parenteral zur Behandlung von Bakterieninfektionen in einer oder mehreren Dosen verwenden. Bis etwa 600 mg einer Verbindung der Formel I.,,oder eines physiologisch zulässigen Salzes davon, können einer oralen Dosierungsform wie zum Beispiel Tabletten, Kapseln oder in Elixieren oder einer injizierbaren Form in einem sterilen wässrigen Träger nach konventioneller pharmazeutischer Praxis einverleibt werden.
Die hohe antibakterielle Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen in vitro macht sie nicht nur per se als pharmä©logische Mittel brauchbar, sondern auch als Additive zu Tiernahrung und zu Produkten, die einer mikrobiellen Zerstörung ausgesetzt sind. Die Verbindungen eignen sich daher aufgrund ihrer antibakteriellen Wirkung zur Verwendung in Seifen, Shampoos und topischen Präparaten zur Behandlung von Wunden und Verbrennungen. Ferner kann man sie verwenden in Reinigungs- und Desinfektionsmitteln für Ställe oder Milchküchen, wobei man Konzentrationen von etwa 0,01 bis 1 Gew.% dieser Verbindungen im Gemisch mit konventionellen inerten trockenen oder wässrigen Trägern anwenden kann» ;
Beispiel 1 - ' .-,-...
2-(2,3-Methylendioxyphenyl)acetaldehyd
.19*6 ml einer ätherischen Phenyllithium-LÖsung (1,02 η) werden
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in Stickstoffatmosphäre zu einer Äthersuspension von 6,84 g (0,02 Mol) Triphenylmethoxymethylphosphoniumchlorid (Herstellung siehe Levine, J. Am. Ch. Soc, 80, 6150 (I958)) zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren gelinde erwärmt, bis die Lösung dunkelrot wird. Dann wird eine Lösung von 0,02 Mol 2,3-Methylendioxybenzaldehyd, hergestellt nach dem Verfahren von Smidrkal und Trojanek, Z. Chem. 1973* 214, in 40 ml Äther im Verlauf von 15 Min. zugetropft. Das resultierende Gemisch wird noch 2 Std. gerührt und dann filtriert, das Filtrat wird mit weiterem Äther gewaschen, i-iltrat und Wasehlösung werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, der Äther wird abgedunstet und das zurückbleibende Öl wird bei 0,1 mm in einer Vigreaux-Kolonne destilliert, wobei man den gewünschten Vinyläther erhält. Der Vinyläther wird kurz mit etwa 10 Volumina Äther gerührt, der vorgängig mit J2 $iger Perchlorsäurelösung gesättigt worden war. Die Ätherlösung wird mit Wasser und einer verdünnten Biearbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Eindunsten vom Äther befreit. Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert, wobei man den 2-(2,3-Methylendioxyphenyl)acetaldehyd erhält.
Wiederholt man das Verfahren, jedoch unter Verwendung von 2-(2,^- Methylendioxyphenyl)acetaldehyd anstelle von 2,3-Methylgtadioxybenzaldehyd, so erhält man den 3-(2,3-Methylendioxyphenyl)propionaldehyd.
Beispiel 2
2,3-Me thylendioxyphenylglycin
Nach dem Verfahren von Smidrkal und Trojanek, Z. Chem. 1973* 214, hergestellter 2,J-Methylendioxybenzaldehyd wird nach dem Verfahren von Henze und Speer, J. Chem. Soe. 64, 522 (1942) durch Behandlung' mit Ammoniumcarbonat und Kaliumcyanid in das betreffende Hydahtoinderivat umgewandelt. Das Hydantoin wird dann mit Barium-
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hydroxid nach der Vorschrift aus JV Chem. Soc., 1944, 629, hydrolysiert, wobei man das 2,3-Methylendioxyphenylglycin erhält.
Wiederholt man das Verfahren mit 2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-acetaldehyd und 3-(2,3-Methylendioxyphen)propionaldehyd anstelle des 2,3-Methylendioxyfoeazaldehyds, so erhält man das 3-(2i,.3-Methylendioxyphenyl)alanin und die 2-Amino-4-(2,3-methylendioxyphenyl)buttersäure." *
Beispiel 3
D-2,3-Methylendioxyphenylglycin
D,L-2,3-Methylendioxypheny!glycin wird nach dem Verfahren von E. Fisher, Ber. 37, 2486 (1904) in das Chloracetamidoderivat überführt. Nach der Vorschrift" von Birnbaum et al., J. -Biöl· Chem., 194, 455 (1952) wir die chloracetylierte Aminosäure in Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension wird mit 2 n,-Lithiumhydroxidlösung auf 7*5 eingestellt. Die Lösung wird bei 37 °C mit einem Acylasepräparat aus Schweineniere inkübiert, bis die Hydrolyse des L-Stereoisomeren beendet ist. Der pH-Wert des Reaktionsgemischs wird auf 5*0 eingestellt und das sich abscheidende L-Isomer wird abfiltriert. Dann wird der pH-Wert des Piltrats mit konzentrierter Salzsäure auf 1,0 eingestellt und das.Piltrat wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das Chloracetylderivat des D-Isomeren erhalt. Die Chloracetylgruppe wird durch Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure entfernt. Der pH-Wert des Hydrolysengemischs wird auf 5,5 eingestellt und das sich abscheidende D-2,3-Methylendioxyphenylglycin wird abfiltriert.
Nach obigem Verfahren werden die racemischen Gemische aus
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3-(2,3-Methylendioxyphenyl)alanin und 2-Amino-4-(2,;5-methylendioxyphenyl)buttersäure in die D- und L-Isomeren zerlegt.
Beispiel 4
Acetessigsäuremethylester-Enamin des D-2,3-Methylendioxyphenyl-'glycin-Natriumsalzes
2,0 Millimol D-2,5-Methylendioxyphenylglycin werden unter Erwärmen in einer Lösung von 108 mg (2,0 Millimol) Natriummethylat in 2,35 ml Methanol p.A· gelöst. Dann werden 255 mg (0,24 ml, 2,20 Millimol) Acetessigsäuremethylester zugegeben und das Gemisch wird 45 Min. am Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum praktisch vollständig entfernt. 5 ml Benzol werden zugesetzt und dann wird bis zu einem kleinen Rückstand destilliert. Zusatz von Benzol und Abdestillieren werden wiederholt, um die vollständige Entfernung von Methanol und Wasser sicherzustellen. Das Acetessigsäuremethylester-Enamin des D-2,5-Methylendioxyphenylglycins kristallisiert über Nacht als Natriumsalz aus dem restlichen Benzol, wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Beispiel 5
6-^-2 - Amino-2 - ( 2, 3-me thylendioxy pheny 1) ace tamido7peni c illans äur e
Eine Lösung von 1,6 Millimol 6-Aminopenicillansäure und 0,25 Ml Triäthylamin in 2,5 ml Wasser vom End-pH-Wert 7,4 wird zubereitet. Dann werden 0,85 ml Aceton zugegeben und die ,Lösung wird bei -10 0C gehalten. Eine Lösung von 469 mg (1,72 Millimol) des Acetessigsäuremethylester-Enamins des D-2-Amino-2-(2,3-methylendioxyphenyl)-essigsäure-natriumsalzes (siehe Beispiel 4) in 4,25 ml Aceton wird auf -20 °C abgekühlt. Ein Mikrotropfen N-Methylmorpholin wird zugegeben, dann erfolgt langsam Zusatz von 198 mg eiskaltem Chlorameisensäureäthylester. Beim Zusatz von 0,4^ ml Wasser erhält man eine trübe Lösung. Das Gemisch wird
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10 Min, bei -20 0C gerührt, dann wird die trübe Lösung des gemischten Anhydrids zur Lösung der 6-Aminopenicillansäure zugesetzt. Die klare Lösung wird 30 Min. bei -10 C gerührt, · dann wird die Temperatur auf Raumtemperatur angehoben und das Gemisch wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert, worauf unter kräftigem Rühren der pH-Wert 10 Min. aufrechter'= halten wird. Die Lösung wird mit 5 ml Xylol extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 5 ml Aceton/Methylisobutylketon geschichtet, der pH-Wert wird mit 1 n-Natriumhydroxidlösung auf 5,0 eingestellt und dann wird über Nacht abgekühlt. Die resul» tierenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man die 6-^/D-2-Amino-2-(2,3-methylehdioxyphenyl)acetamido7penicillansäure erhält* ·
Beispiel 6 . ■
2,3-Methylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorid
2,3-Methylendioxypheny!alanin wird mit Chlorwasserstoff und Phosphorpentachlorid nach der Vorschrift von Hartcastle et-al., J. Org. Che., 31, 897 (1966) zur Herstellung von Phenylglycylchlorid-hydrochlorid behandelt, wobei man das 2,3-Methylendioxy~ phenylalanylchlorid-hydrochlorid erhält.
Beispiel 7
6-^-Amino-3- (2,3"me thylendioxyphenyl Jpropionamido/peiiicillan™
säure - " ~ -
Zu einer Aufschlämmung von 0,01 Mol β-Aminopenicillansäure in 50 ml Chloroform werdend ml Ν,Ο-Bis-trimethylsilylacetamid zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt," bis sämtlicher Feststoff gelöst ist, dann werden 0,02 Mol N,N-Dimethylanilin zugegeben. Die Lösung wird auf 5 0C abgekühlt und mit 0,01 Mol2,3-Methylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorid versetzt« Das Gemisch wird bei 5 bis 10 0C in Stickstoffatmosphäre etwa 2 Std„ gerührt« Dann
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werden 50 ml Wasser zugegeben und der pH-Wert des Gemischs wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 2,0 eingestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit Kohle entfärbt und filtriert und der pH-Wert des Piltrats wird mit verdünnter Natriumhydroxidlösung auf 4,0 eingestellt. Die resultierende Lösung wird abgekühlt und das angestrebte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet· Dabei erhält man die 6-^-Amino-3-(2,3-methylendioxyphenyl)propionamid£7-penicillansäure·
Wiederholt man das Verfahren, Jedoch mit 2,3-Methylendioxyphenylglyeylchlorid-hydrοchlorid und 2-Amino-4-(2,3-methylendioxyphenyl)-butyrylchlorid-hydrochlorid, so erhält man die 6-^eF-Amino-2-(2,3-methylendioxyphenyl)acetamido7penicillansäure und 6-^/2*- Ämino-4-(2,3-methylendioxyphenyl)butyramido7penicillansäure.
Beispiel 8
Pivaloyloxyme thyl-6-/p"-amino-3- (2, J-me thylendioxyphenyl )propionamidoTpenicillanat-hydrochlorid '
0,01 Mol Pivaloyloxymethyl-ö-aminopenicillanat-hydrochloridwird unter ausreichendem Rühren in 50 ml wasserfreiem Chloroform bei etwa 0 0C suspendiert. Dann werden 2,2 g Natriumbicarbonat zugegeben und anschliessend 0,01 Mol 2,3-Methylendioxyphenylalanylchlorid-hydrochlorid. Das Gemisch wird etwa 4 Std. bei 0 0C gerührt und dann filtriert, das Piltrat wird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und lyophilisiert, wobei man das Pivaloyloxymethyl-6-^-amino-3-(2,3-methylendioxyphenyl )propionamid£7penicillanat-hydrochlorid erhält.
Nach obigem Verfahren erhält man mit Pormyloxymethyl-6-aminopenicillanat-hydrochlorid, Acetyloxymethyl-6-aminopenieillanathydrochlorid und Propionoxymethyl-6-aminopenicillanat-hydrochlorid
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- I7 -
anstelle des Plvaloyloxymethyl-o-aminopenicillanat-hydroehlorids das Formyloxymethyl-ö-^-amino-J- (2, J5~methylendioxyphenyl )propionamid^/penicillanat-hydrochlorid, Acetyloxyraethyl-ö-^-amino-J-(2,3-methylendioxyphenyl)propionamid£7penicillanat-hydroolllorid und PropIonyloxymethyl-6-^-amino-3-(2>3-methylendioxyphenyl)-propionamid£7penlcillanat-hydrochlor±d. -
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    IJ 6-/Ö6 -Amino- Ci - (2,3-methylendioxyphenyl )acylamid£7penicillansäure der Formel
    0 0 I K \ NH2 ^ ο I °
    worin Z-eine Sigma-Bindung, die Methylen- oder Äthylengruppe •und R, Wasserstoff,' den Pormyloxymethylrest oder einen Alkanoyloxymethylrest, dessen Alkanoylanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige Salze.
    2e Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Sigma-Bindung bedeutet. . "
    Verbindung nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet.
    4. 6-^2-Amino-2- (2,3-methylendioxyphenyl)acetamid£/penicillansäure.
    5. Acetyloxymethyl-6-2^-amino-2- (2,3-methylendioxyphenyl )ace tamido7penici1lanat·
    6. Pivaloyloxymethyl-6-^-amino-2- (2, J-methylendioxyphenyl )ace t amid£7penic illanat.
    7· Verfahren zur Herstellung einer 6-/ÖC -Amino-O-(2,^-methylen dioxyphenyl)acylamid£7penicillansäure der Formel
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    H O S /CHa COORi 0 B //;■ / 7 ΠΙ Γ Mil V VCH3 CH2 ι ■■ ■ LL 1 \ NH2 / Ν O ν
    worin Z eine Sigma-Bindung, die Methylen- oder Äthylengruppe und .R1 Wasserstoff," den Fonnyloxymethyl- oder einen Alkanoyloxymethylrest, dessen Alkanoylanteil 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man in Lösung eine 6-Aminopenicillansäure der Formel
    H2N
    worin R, die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einer o6-Aminö-iJ -(2,5-methylendioxyphenyl)alkancarbonsäure der Formel
    X>lv-Z-CH-COOH
    NHB
    worin Z die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und B-eine Schutzgruppe aus dem Benzyloxycarbonyl-, Carbomethoxy- ■ propen-2-yl-, Trichloräthoxyearbonyl-,. p-Methoxyearbobenzoxy- oder p-Nitrocarbobenzoxyrest oder dem Chlorwasserstoffsäuresalz darstellt, oder mit einem funktioneilen Äq»ivalent der csi-Amino-W -(2,5-methylendioxyphenyl)alkancarbonsäure, das ein Acylierungsmittel für primäere Aminogruppen ist, bei einer Temperatur von -50 bis 100 0C während 15 Min· bis
    Stunden kondensiert, die Schutzgruppe entfernt und das Produkt isoliert.
    Für: Richardson-Merrell Ine, Wilton, Conn., V.St.A.
    Dr.H Rechi
    r .Be.il sanwalt
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