DE2625689B2

DE2625689B2 - 13-Diphenoxypropanol-(2)-Derivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number: DE2625689B2
Application number: DE2625689A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dipl.-Chem. Dr. 8011 Vaterstetten Grill; Gernot Dr. 8011 Vaterstetten Hofrichter; Josef Dipl.-Chem. Dr. 8022 Gruenwald Wagner; Rainer Hans Dr. 8000 Muenchen Zschocke
Original assignee: Klinge Pharma & Co 8000 Muenchen GmbH
Current assignee: Klinge Pharma & Co 8000 Muenchen GmbH
Priority date: 1976-06-08
Filing date: 1976-06-08
Publication date: 1981-01-15
Also published as: DE2625689C3; JPS52151143A; ZA773425B; DE2625689A1; BE855465R; FR2354311A2; CA1088555A; GB1531695A; FR2354311B2

Description

■O-CHj- CH — CH₃-O-O — R²

/V-CH = CH-COOR¹

(12)

in der R¹ ein Chloratom oder eine tertiäre Buly!gruppe bedeutet, R² eine Alkanoylgruppe mit 2 bis.5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder eine Methy?- bzw. Äthylgruppe sein kann und R¹ ein Alkylrest mit bis zu drei Kohlenstoffatomen sein kann, hydriert

2(1

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff sowie übliche pharmazeutische Träger- und Hilfsstoffe, wobei gegebenenfalls die Einzeldosis der jeweiligen Arzneiform 10 bis 500 mg Wirkstoff beträgt

Gegenstand der Erfindung sind 13-disubstituierte Propanol-(2)-Derivate, die sich als Wirkstoffe für Arzneimittel bei der Bekämpfung der Hyperlipidämie eignen, da sie sich bei guter Verträglichkeit durch eine

JO starke lipidsenkende Wirkung auszeichnen.

Vorliegende Erfindung umfaßt daher Verbindungen der allgemeinen Formel (1)

<fS—O—CH₂-CF — CH₂-(

Ο —R²

und deren therapeutisch verträgliche Salze, in der

Ri _ -CI,-C(CH₃J₃und

R² = - CO - H, wenn R³ eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, wobei der Alkylrest bis zu drei Kohlenstoffatome enthalten kann oder

- - CO - R', wobei R' ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder einen 2-(4'-Chlorphenoxy)-propyI-(2)-rest darstellt oder

- Methyl-, Äthyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylrest;

A - Einfachbindung, Vinylen- oder Äthylengruppe

und R3 COOH oder

- - COOMe, wobei Me Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium sein kann, bzw. eine therapeutisch verträgliche Ammoniumgruppe darstellt oder

- - COOR", wobei R" ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1

40

45

50 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls endständig eine Methoxy- oder Acetoxygruppe trägt oder

-CH \

Q-CH₂

O — CH₂

wenn A eine Einfachbindung darstellt und R² ein gerader oder verzweigter Alkanoyirest von 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

sein kann.

Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der l_r3-Diphenoxypropanol-(2)-Derivate der allgemeinen Formel (1), die im folgenden erläutert werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R¹

und A die angegebene Bedeutung besitzen, R³ eine

Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt und R²

eine Formylgrupnc bedeutet, werden dadurch gewon nen, daß man Verbn düngen der allgemeinen Formel (2)

R¹—<f V-O-CHj-CH-CH₂-O-/' V-A-R

in der R¹, A und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie

Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, mit einem Überschuß an Ameisensäure bei erhöhter Temperatur reagieren läßt und in üblicher Weise aufarbeitet.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R¹, A und R¹ die angegebene Bedeutung besitzen und R-eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einen 2-(4'-Chlorphenoxy)-propyl-(2)-rest darsvellt, können dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (2), in der R¹, A und R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit den entsprechenden Säurehalogeniden in Gegenwart von Pyridin in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei im Falle von R^J = -COOH dsr entsprechende Benzylester eingesetzt wird, der nach Umsetzung durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium/Kohle selektiv abgespalten wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1). in der R'.

A und R¹ die angegebene Bedeutung besitzen i^;nd R-' eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen bedeutei. können auch dadurch hergestellt werden. duD man Verbindungen der allgemeinen Formel (2), in der R'. A

'· und R¹ die angegebene Bedeutung besitzen, mit den entsprechenden Anhydriden in Gegenwart \<>n Pyridi.i in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei im Falle von R¹ = -COOH der entsprechende Benzylester eingesetzt wird, der nach Umsetzung durch Hydrogenolyse in

ι» Gegenwart von Palladium/Kohle selektiv abgespalten wird.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1). in der R¹ und A die angegebene Bedeutung besitzen. R¹ eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt und R-

i"> eine Methyl-. Äthyl- oder Benzylgruppc bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (3)

R'-V V- O — CH CH-CH:-O

S-A-C(H)CII₁

in der R¹ und A die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Natriummethylat in die entsprechenden Alkoholate verwandelt, dann mit Halogeniden der allgemeinen Formel (4)

HaI-R'

in der Hai Chlor, Brom oder Jod sein kann und R' eine Methyl-, Äthyl- oder Benzylgruppe darstellt, umsetzt •ond π üblicher Weise aufarbeitet, wobei man im Falle von R³ = -COOH die Methoxycarbonylgruppe anschließend alkalisch verseift und durch Ansäuern mit Mineralsäure daraus die freie Säure herstellt, und im

Falle von R³ COOR', wobei R' ein höherer

Alkylrest ist, die Methoxycarbonylgruppe mit dem entsprechenden Alkohol urne; tert.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1), in der R¹ und A die angegebene Bedeutung besitzen, R³ eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt und R² eine Tetrahydro;:yranylgruppe bedeutet, können dadurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (2), in der R¹, A und R³ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure mit einem Überschuß an 2,3-Dihydropyran bei Raumtemperatur reagieren läßt und in üblicher Weise aufarbeitet.

Verbindungen der allgemeinen Forme! (1), in der R¹ die angegebene Bedeutung besitzt, A eine Athylengruppe darstellt, R³ eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe ist und R² ein hydrogenolytisch inerter AlkanoyN oder Alkylrest bedeutet, lassen sich vor allem dadurch leicht herstellen, daß man die bequem zuganglichen Verbindungen nach Formel (1), in denen A eine Vinylengruppc darstellt, R¹, R² und R³ die oben beschriebene Bedeutung besitzen, einer katalytischen Hydrierung unterzieht, wobei gewöhnlich Raney-Nickel als Katalysator verwendet wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) werden bevorzugt Oral A'erabreicht. Gewöhnlich beträgt die orale Tagesdosis bei Erwachsenen 0.1 bis 10 g. vorzugsweise 05 bis 3 g. Die Wirkstoffe können zur

«ι oralen Verabreichung in üblicher Weise galenisch verarbeitet werden.

Als pharmazeutische Trägerstoffe eignen sich gängige Hilfsstoffe, wie Lactose, Saccharose. Sorbit. Mannit, Kartoffel- oder Maisstärke, Cellulosederivate oder

r> Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, z. B. Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglycole.

Bevorzugte Verabreichungsformen sind Steckkapseln aus Hartgelatine sowie geschlossene Weichgelatinekapseln mit einem Weichmacher, wie z. B. Glycerin. In Steckkapseln kann gegebenenfalls der reine pulverförmige Wirkstoff evtl. mit einem Gleitmittelzusatz enthalten sein. Bei geeigneten physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes wird die Verarbeitung zu Granulaten bevorzugt, wobei als Hilfsstoffe Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivate. Gelatine oder hochdisperse Kieselsäuren mitverwendet werden, ölige Wirkstoffe werden bevorzugt in Weichgelatinekapseln abgefüllt Gegebenenfalls wird der

so reine Wirkstoff in geeigneten Flüssigkeiten, wie in Pflanzenölen oder flüssigen Polyäthylenglycolei. gelöst oder emulgiert.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

3-(4'-Carboxyphenoxy)-l (4'-tert. brity'.phenoxy)-propyl-(2)-formiat

34.44 g (0.1 Mol) 3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-tert. butylphenoxy)-propanol-(2) werden mit 15OmI 100%iger Ameisensäure versetzt und nach Zugabe von IO ml 70%iger Perchlorsäure 6 Stdn. bei 90°C gerührt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in

Chloroform aufgenommen und mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel i. Vak. entfernt und das verbleibende Rohprodukt durch Umkristallisation gereinigt. Farblose Kristalle vom Schmp. 164 bis 165°C (Methanol). Ausbeute 19.13 g (51.4%).

C₂, H₂₄O₆ (372.42)
Ber. C 6773 H 6.50
Gef. C 67.03 H 6.47

Mol.-Gew.:
372 (massenspektrometrisch bestimmt)

IR-Spektrum (KBr):
■»'(OH):3100-2500 cm ',

'H-NMR-Spektrum(d,,-Aceton)'):

1.3 s (9) (CH j),C, 4.3 d (2) OCH₂,

4.4 d(2) OCH₂,5.6q(l)CH₂CHCH₂,
4.9 bis 5.8 s (I)COOH.

6.7 bis 8.1 m (8) Aromat, 8.3 s (1) OCOH-

') Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS (Λ = 0.0) angegeben, die relativen Intensitäten sind in Klammern beigefügt. Singulett = s. Dublett = d. Triplett = t. Quintett = q. Multiplen = m.

Unter Anwendung des am Beispiel 1 erörterten Verfahrens wurden weitere Formiate der Formel (5) hergestellt und in nachfolgender Tabelle I mit physikalischen Kenndaten aufgeführt. Aus Gründen der Vollständigkeit wird in folgender Tabelle die im Beispiel beschriebene Verbindung nach Strukturmerkmalen

Tabelle !

O —Cll· —CII — CH-O 'V-A-R-'

(5)

	Cl	j).,C	C = I	\ R'	= O	H	,CH	,CH,	Schmp. I I I¹I	(Methanol/Wasser)
	Cl	iKC	I Il	COOH					127	(Diäthyliither)
Nr.	Cl	-,KC	COOCH₁					78 bis 80
I	(CH	CH = CII -		H	,CH	,OCH,	*)	(Methanol)
2	(CH	COOH					164 bis 165	(Methanol)
3	(CH	COOCH₂CH	COOC				55 bis 57
4		CH = CH-				*)
5		= CH;
6		COOC

*) Ol durch Siiulcnchromatotiniphie gereintgl

') Die Schmelzpunkte wurden mit einem Knflcr-llci/iiM'h-Mikrmknp ermittelt und sind nicht korrigier!.

B e i s ρ i v. I 2 3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1 (4'-chlorphenoxy)- propyl-(2)-acetat

Die Lösung von 33.68 g (0.1 Mol) 3-(4'-MethoxycarbonylphenoxyH -{4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) in 100 ml absolutem Pyridin wird mit 7.85 g (0.1 Niol) Acetylchlorid versetzt und 4 Stdn. bei 50⁰C unter FeuchtigkeitsausschluB gerührt Nach dem Einengen i. Vak. wird der Rückstand in Äther gelöst, mehrmals mit Wasser extrahiert, die Ätherphase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel i. Vak. entfernt; anschließend wird der feste Rückstand umkristallisiert Farblose Kristalle vom Schmp. 65 bis 66° C (Methanol), Ausbeute 32.8 g(86.6%).

C,9H„CiO₆(378.82)

MoL-Gew.:
379 (massenspektrometrisch bestimmt)

bO IR-Spektrum (KBr):
V(C = O): 1735 cm-·, 1705 cm-';
ν (OH): keine Absorption

"H-NMR-Spektrum (CDCl₃):

2.1 s (3) CH₃CO, 33 s (3) COOCH₃,

4.2 d (2) OCH₂,43 d (2) OCH₂.

5Jq(I) CHOCO, 6.8 bis 8.1 m (8) Aromat

Unter Anwendung des am Beispiel 2 erörterten Verfahrens wurden weitere Acylverbindungen der Formel (6) hergestellt und in nachfolgender Tabelle 2 b5 mit physikalischen -Kenndaten aufgeführt Aus Gründen der Vollständigkeit wird in folgender Tabelle die im Beispiel beschriebene Verbindung nach Strukturmerk-■nalen eingeordnet nochmals angegeben.

Tabelle 2
R¹

CH, -CH-CH₂-I O
C = O

ir

A — R²

IO

Λ -R-

Schmp. ( ( ) b/w. Sdp. ( (7mm Hg)')

7	Cl	CH,	COOH
8	Cl	CH,
η	r-i	x^ ι « i	COOCH,
10	Cl	CU,	r u — CH — CQO!!
11	Cl	CH,	CH = CH-COOCH₂Ch₂CH,
12	(CHj)₃C	CH,	CH₂CH₂COOH
13	(CH,)jC	CH,	COOH
CH

159 bis 161 (lsopropanol)

65 bis66 (Methanol)

!5O (F.«igesler)

87 bis 88 (Methanol)

88 bis 89 (Cyclohexan) 148 (Essigester) ■

185/1 X 10 ²

14	(CH,)₃C	CH,
15	(CHj)₅C	CH₃
16	(CHj)₅C	CH₅
17	(CHj)₃C	CH₃
18	Cl	C(CHj)₃
19	Cl	C(CHj)₅
20	(CHj)₃C	C(CHj)₃

COOCH₂CH = CH₂

COOCHjCH₂OCOCH₃

CH = CH-COOCH₂Ch₂OCH₅

CH = CH-COOCH₂CH₂OCOCh₅

COOCH₅

CH = CH-COOCH₂Ch₂CH₅

COOH

(CH₃J₃C C(CHj)₃ CH

Ό—,

O —'

(CHj)₃C C(CH₃J₅ COOCH₂CH = CH₂ (CH₅J₅C C(CH₅)J CH = CH-COOCH₂CH₂OCh₃ 159/1 X 10 ~² 168/1 x 10 ²

215/5 x 10~²

80 (Petroläther)

176/1 x 10"²

145 bis 147 (Methanol)

175/1 x 10'²

63

(Methanol/Wasser)

♦) Öl durch Saulenchromatographie gereinigt.

⁵) Flüssige Produkte wurden mittels einer Kurzwegdeslillalions-Laboranlage gereinigt; die angegebenen Siedepunkte beziehen sich auf die Heizmanteltemperaturen.

Beispiel 3

3-{4'-Allyloxycarbonylphenoxy)-l -{4'-tert butyl-

phenoxy)-propyl-(2)-[2-(4'-chIorphenoxy)-

isobutyrat]

In die Lösung von 2331 g (0.1 Mol) 2-(4'-Chlorphenoxy)-isobuttersäurechlorid in 200 ml absolutem Pyridin werden bei Raumtemperatur 38.45 g (0.1 Mol) 3-(4'-Allyloxycarbonylphenoxy)-l -(4'-tert butylphenoxy)-propanol-{2) eingetragen und das Reakuonsgetnisch S Stdn. unter Rückfluß gerührt Dann wird das Pyridin L Vak. entfernt der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mehrmals mit Wasser extrahiert Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird dis lösungsmittel i. Vak. abgezogen und das Rohprodukt umkristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 94 bis 96° C (Methanol), Ausbeute 38.5 (663%).

60 Ber. C 68.21 H 6.42 Gef. C 68.10 H 6.23

!R-Spektrum (KBr):

V(C=O): 1745 cm-·, 1710 cm-'

ν (C=Q: 1650 cm-'

ν (OH): keine Absorption

'H-NMR-Spektrumidi-Aceton):

1.3 s(9)(CHj)₃C, 1.6 s(CHJ

4.4 m (4) CH₂CHCH₂,4.8 d (2) COOCH₂
5.1 bis 5.5 m (2) CH = CH₂,

5.5 bis 6.4 rn (2) CH₂CHCH₂, CH = CH₂,
6.7 bis 8.1 m(12)/romat.

Unter Anwendung des am Beispiel 3 erörterten Verfahrens wurden wei'.ere Verbindungen der Formel (7) hergestellt und in nachfolgender Tabelle 3 mit physikalischen Kenndaten aufgeführt. Aus Gründen der Vollständigkeit wird in folgender Tabelle die im Beispiel beschriebene Verbindung nach Strukturmerkmalen eingeordnet nochmals angegeben.

Tabelle i

R¹—<f >—Ο —CH₂-CH

C = O

H₃C-C-CH₃

Λ-R'

Schmp. ( C")

24	Cl	COOH	Beispiel 4	142 bis 144	(Chloroform/Petroläther)
25	Cl	COOCH₃	107 bis 108	(Methanol)
26	Cl	CH = CH-COOCH₂CH₂Ch₃	109 bis 111	(Methanol)
27	(CHj)₃C	COOH	151 bis 153	(Tetrahydrofuran/Petroläther)
28	(CHj)₃C	COOCH(CHj)₂	98 bis 99	(Isopropanol)
29	(CHj)₃C	COOCH₂CH = CH₂	94 bis 96	(Methanoi)
30	(CHj)₃C	CH₂CH₂COOCHj	103 bis 104	(Isopropanol)

3-(4'-Methoxycarbonylphtnoxy)-1 -(4'-tert. butylphenoxy)-propyl-(2)-methyläther

35.84 g (0.1 Mol) 3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-l-(4'-tert.-butylphenoxy)-propanol-(2) werden unter Erwärmen in 150 ml wasserfreiem Toluol gelöst, mil 5.40 g (0.1 MoI) Natriummeihylat versetzt und anschließend 3 Stdn. unter Rückfluß gerührt. Beim langsamen Zutropfen von 15.61g (0.11 MoI) Methyljodid tritt eine exotherme Reaktion ein, nach deren Abklingen weitere 12 Stdn. unter Rückfluß erhitzt wird. Nach dem Abkühlen wird LVak. zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Anschließend wird der Äther i. Vak. abgezogen und das Rohprodukt umkristallisiert Farblose Kristalle vom Schmp. 63 bis 64° C (Methanol), Ausbeute 327 g(87.8%).

Ber. C 70.94 H 758
Gef. C 70.4? H 7.42

Mol.-Gew.:

372 (massenspektrometrisch bestimmt)
IR-Spektrum (KBr):
ν (C=O): 1720 cm-'.
ν (OH): keine Absorption.

'H-NMR-Spektrum (CDCl₃):
13 s (9) (CHs)₃C, 3.5 s (3) OCH₃,
35S(S)COOCH₃,
35bis43m(5)rii2CHCH2
6.7 bis 8.2 m (a) A.omat

Unter Anwendung des am Beispiel 4 aufgezeigten Verfahrens wurden weitere Verbindungen der Formel (8) hergestellt und in nachfolgender Tabelle 4 mit physikalischen Kenndaten aufgeführt Aus Gründen der Vollständigkeit wird in folgender Tabelle die im Beispiel beschriebene Verbindung nach Strukturmerkmalen eingeordnet nochmals angegeben.

Tabelle 4
R¹-/~ ^

0-CH₂-ClI — CH,-O —Alk

14

(8)

R'

Alk

A-R-'

Schmp. ( C) h/w. Sdp. ( l'/nini Ug)

31	Cl	CH,	COOlI	-COOCH,
32	Cl	CH,	COOCH,
33	c:	CII₂CII,	CII = CII

34 Cl

35 Cl

CH₂

36	(C Hj)₃C	CIl,
37	(CH,),C	CII,
38	(CH,),C	CH₁
39	(CH₁I₁C	CH,

40 (CH₃)X CH,

COOII

COOCH,

COOH

COOCII,

COOCH,CH

COOII COOCH,

115 bis 117 (Kssigester/I'etroliilher) 150/1.5 x 10 ^: 180/2 x IO -

140 bis 142 (Kssigester)

180/2.5 x 10 '

124 bis 126 (Methanol) 63 bis 64 (Methanol) 155/1.5 x IO ^:

HH) bis 102 (Kssigestcr/I'ctrolätherl 180/4 x IO '

Beispiel

3-(4'-Methoxycarbonylphenoxy)-1 -(4'-chlorphenoxy)-propyl-(2)-tetrahydropyran-2-yl-äther

π dem Abziehen von Essigester und im Überschuß vorhandenem 2,3-Dihydropyran i. Vak. wird der Rückstand bei 170°/3 χ 10"² mm destilliert. Farbloses Öl. Ausbeute 28.25 g (67.1%).

Die Lösung von 33.68 g (0.1 Mol) 3-(4'-Methoxycar- 4o C22H₂₅ClOt,(420.9)

bonylphenoxy)-l-(4'-chlorphenoxy)-propanol-(2) in Mol-Gew-

250 ml Essigester wird mit 16.82 g(0.2 Mol) 2 3-Dihydro- ₄₂, _(ma;_sCnspektrometrisch bestimmt) pyran und katalytischen Mengen p-Toluolsulfonsäure

versetzt und bei Raumtemperatur 48 Stdn. gerührt. IR-SpektrumiCHCIj):

Anschließend wird mit gepulvertem Kaliumhydroxid ■»", v(C = O): 1715 cm¹

neutralisiert und das Reaktionsgemisch filtriert. Nach ν (OH): keine Absorption.

'H-NMR-Spektrum (CDCI,):

1.6 m (6) CHOCH₂(CH,).

CH₂CHCH₃

3,3 bis 4,7 m (7) CHOCH₂(CH₂J₃

3,8 s (3) COOC.H, 4,8 m(l) CMOCH₂(CH₂),

6,7 bis 8,1 (8) Aromat.

Unter Anwendung des am Beispie! 5 aufgezeigten b5 Vollständigkeit wird in folgender Tabelle die im Beispie!

Verfahrens wurden weitere Verbindungen der Formel beschriebene Verbindung nach Strukturmerkmalen

(9) hergestellt und in nachfolgender Tabelle 5 mit eingeordnet nochmals angegeben, physikalischen Kenndaten aufgeführt. Aus GrOndpn der

R¹—€ X-O-CH₅-CH-CH₁-O-^ "V- A — R Schmp. ( C) bzvt. Sdp. ( t'/mm Hg)

41	Cl	COOCH₃	I70/3X10"
42	Cl	CH = CH-COOCH₂CH₂CHj	*)
43	(CHj)jC	COOH	*)
44	(CHj)₃C	COOCH₂CH = CH₂	92 bis 94)**
45	(CH₃KC	CH = CH-COuCH₂CH₁OCH₃	*)

*) Öl durch Säulcnchromalographie gereinigt. ··) Kristalle durch Säulenchromatographie gereinigt.

Betspiel 6

3-(4'-Allyloxycarbonylphenoxy)-l -(4'-tert butylphenoxy)-propyl-(2)-acetat enthaltendes Arzneimittel

250 g 3-{4'-Allyloxycarbonylphenoxy)-1 -(4'-tert buty!phenoxy)-propyl-(2)-acetat werden mit 250 g PoIyäthylenglycol vermischt und nach dem Schererverfahren in eintausend Weichgelatinekapseln abgefüllt, die je 250 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel 7

3-(4'-Carboxyphenoxy)-1 -(4'-tert bulylphenoxy)-propyl-(2)-pivalat enthaltendes Arzneimittel

100 g 3-(4'-Carboxyphenoxy)-l-(4'-tert butylphenoxy)-propyl-(2>-pivalat werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt, anschließend mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Acetylcellulose und 6 g Stearin in 70 ml Isopropanol befeuchtet und granuliert Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb geschlagen und nach dem Vermischen mit 16 g Maisstarke, 16 g Talk und 2 g Magnesiunutearat zu 1000 Drageekernen verpreßt. Nach Oberziehen mit einem Sirup von 2 g Lacca, 75 g Gummi arabicum, 0.15 g Farbstoff, 2 g kolloidalem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 5335 g Saccharose werden nach dem Trocknen eintausend 260 mg schwere Dragees mit je 100 mg Wirkstoff erhalten.

Beispiel 8

3*(4''Carboxypheno)cy)-K*'-^tert butylphenoxy)-propyl-(2)-metfiylBthef enthaltendes Arzneimittel

Eine fein gepulverte Mischung von 250 g 3-(4'-Carboxyphenoxy)-1 -(4'-tert. butylphenoxy)-propyl-(2)-methyläther, 133 g Maisstärke, 12 g Magnesiumstearat und 5 g Gelatine wird durch ein feinmaschiges Sieb geschlagen und anschließend in eintausend Hartgelatinekapseln trocken eingefüllt, die je 250 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel 9 Pharmakologische Testung

1. Orale Verträglichkeit

Nach oraler Apjplikation der Testverbindungen ar Mäusen vom Stamm NMR-I, mit einem Gewicht von IS bis 20 g wurde die akute Toxizität bestimmt Die LD₅O-Werte wurden nach Litchfield-Wilcoxon¹) berechnet und beziehen sich auf den achten Tag der Behandlung. Die LD₅₀ für Clofibrat betrug in dieser Versuchsreihe 1900 mg/kg. Die erfindungsgemäßen Substanzen waren durchweg verträglicher und dem

Clofibrat überlegen.

2. Lipidsenkende Wirkung

Die lipidsenkende Wirkung wurde an Gruppen von jeweils 10 normal gefütterten, normolipämischen, männlichen 190-230 g schweren Spraque-Dawley-Ratten geprüft.

Die Testverbindungen wurden in einer wäßrigen Lösung von 0.25% Agar und 0.85% NaCI aufgenommen und oral verabreicht Nach Applikation von 4 χ 100 mg/kg Ober einen Zeitraum von drei Tagen wurden die Tiere im Anschluß an einen vierstündigen Futterentzug durch Herzpunktion entblutet³).

Die Bestimmung der Serumlipide wurde mit einem Technicon Autoanalyzer durchgeführt Das Gesamtcholesterin (TC) wurde mit dem enzymatischen Farbtest³) erfaßt Die quantitative Analyse der Triglyceride (TG) erfolgte enzymatisch nach Eggstein und Kreutz⁴), modifiziert für den Autoanalyzer.

') ). T. Litchfield u. F. Wtlcoxoit, |. Pharmacol. Exp. Ther. 96,99

(1949).

^!) H. Enomoto u. R. Zschocke. 3rd Int. Symp. Alheroscl. Berlin. h> 1973 Abstr. 238.

¹J R. Röschlau et al. U. Klin. Chein. u. Klin. Biochem. 12, 403

(1974). ⁴) M. Eggstein u. F. H. Kreiitz. Klin. Wschr.44.262(l966).

030 163/181

45

5o

55

60

17

Die lipidsenkende Wirkung ist ausgedrückt aJs die prozentale Senkung des Gesamtcholesterins und der Triglyceride gegenüber der Kontrolle. Unter oben angeführten Versuchsbedingungen konnte in dieser Versuchsreihe mit Clofibrat eine durchschnittliche Senkung des Gesamtcholesterins um 19.5 ±133% und der Triglyceride um 54.8±20.1 (jeweils X±S,) erzielt werden. Sämtliche getesteten Verbindungen waren mindestens in einem Wert dem Clofibrat überlegen.

Tabelle 6

Prozentuale Senkung der Triglycerid (TG)- und Gesamtcholesterin (TC)-Spiegel im Rattenserum nach oraler Applikation der Testsubstanzen

Verbindungs	% Senkung
nummer
	TG
	x±s_x
1	75.2 ± 7.1
2	70.7 ± 8.9
4	87.4 ± 5.3
5	61.6 ± 9.4
7	82.4 ± 8.4

TC

x±s_x

Verbindungsnummer

26.9 ± 13.9 25.0 ± 5.2 34.0 ± 6.4 ²⁵ 19.9 ± 9.9 39.8 ± 12.2

8 9 11 12 13 14 15 16 19 20 21 22 27 30 36 37 41 18

% Senkung

TG X±S,

64.0 ±11.2 72.9 ± 4.8

72.5 ± 6.6

87.0 ± 17.2

78.1 ± 7J 76.4 ± 5.5

79.6 ±10.1

71.4 ± 4.4

68.2 ± 10.3

70.3 ± 9.7 60.8 ± 7.9 71.1 ± 2.9 69.8 ± 4.3

50.5 ± 8.6 65.1 ±

60.4 ±
71.8 ±

8.4 8.8 5.9

TC X±S_V

28.1 ± 49.9 ±

40.2 ± 33.7 ± 13.3

25.5 ± 14.3 29.1 ±

13.6 ± Ί5.0 21.2-ir 15.9 ±11.9 33.1 ± 20.4 ±11.9 22.6 ± 10.7 20.0 ± 10.2 1OJ ± 25.9 ± 13.0 ± 12.0 20.6 ±

Claims

Patentansprüche: I. |,3-DiphenoxypropanoI-(2)-Derivatc der allgemeinen Formel (1)

O —R²

und deren therapeutisch verträgliche Salze, in der

Ri = _ci, -C(CHj)J, und

R² = -CO-H. wenn R³ eine Carboxyl- oder eine Alkoxycarbonylgruppe darstellt, wobei der π Alkylrest bis zu drei Kohlenstoffatome enthalten kann oder

= —CO—R', wobei R' ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist oder einen 2-{4'-Chlorphen- *> oxy)-propyl-{2)-rest darstellt oder = Methyl-, Äthyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylrest;

A - Einfachbindung, Vinylen- oder Äthylengruppe, und

RJ COOH oder

= -COOMe, wobei Me Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium oder Aluminium sein kann, bzw. eine therapeutisch verträgliche Ammoniumgruppe darstellt oder jo

-COOR", wobei R" ein gerader oder verzweigter, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist. der gegebenenfalls endständig eine Methoxy- oder Acetoxygruppe trägt oder

O —CH,

= -CH

Q-CH₂

wenn A eine Einfachbindung darstellt und R² ein gerader oder verzweigter Altanoylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

sein kann.
2. Verfahren zur Herstellung von 13-Diphenoxypropanol-(2)-Derivaten nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) Verbindungen der allgemeinen Formel (2)

CHi— CH- CH₂-O-OH

in der R¹ ein Chloratom oder eine tertiäre Butylgruppe darstellt, A eine Einfachbindung, -to eine Vinylen- oder Äthylengruppe bedeutet, R³ eine Carboxyl- oder Alkoxycarbonylgruppe darstellt, wobei der Alkylrest bis zu drei Kohlenstoffatome enthalten kann, mit einem Überschuß an Ameisensaure in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, bei erhöhter Temperatur umsetzt oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel (2), in der R¹, A und R³ die in a) beschriebene Bedeutung besitzen mit Säurehalogeniden der allgemeinen Formel (10)

R'—CO-Hai

(10)

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wobei R' einen geraden ode- verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder ein 2-(4'-Chlorphenoxy)-propyl-(2)-rest ist, in Gegenwart von Pyridin bei erhöhter Temperatur umsetzt, wobei im Falle *o von R³ « -COOH der entsprechende Benzylester eingesetzt wird, der nach Umsetzung durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium/Kohle abgespalten wird, oder c) Verbindungen der allgemeinen Formel (2), in der R¹, A und R³ die in a) angegebene Bedeutung besitzen mit Säureanhydriden der allgemeinen Formel (11)

R'—C —O —C —R'

(11)

wobei ?.' ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart von Pyridin bei erhöhter Temperatur umsetzt, wobei im Falle von R³ - -COOH der entsprechende Benzyleste· eingesetzt wird, der nach Umsetzung durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium/Kohle abgespalten wird, oder d) Verbindungen der allgemeinen Formel (3)

Ο —CH₃-CH-CH₂-O OH

i — COOCHj

in der R¹ und A die in a) angegebene Bedeutung haben, mit Natriummethylat in die entsprechen-

den Natriumalkoholutc verwandelt, dünn mit Halogeniden der allgemeinen Formel (4)

K'— HuI (4)

in der R' eine Methyl-. Äthyl- oder Benzylgruppe darstellt. Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt und gegebenenfalls zur Carbonsäure verseift oder mit einem höheren Alkohol zu den beanspruchten anderen Estern umestert oder e) Verbindungen der allgemeinen Formel (2), in der R', A und R^J die in a) angegebene Bedeutung besitzen, mit 2,3-Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluol-sulfonsäure, bei Raumtemperatur umsetzt oder Q Verbindungen der allgemeinen Formel (12)