DE2623256A1 - Substituierte benzopyranopyridine, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Substituierte benzopyranopyridine, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel

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DE2623256A1
DE2623256A1 DE19762623256 DE2623256A DE2623256A1 DE 2623256 A1 DE2623256 A1 DE 2623256A1 DE 19762623256 DE19762623256 DE 19762623256 DE 2623256 A DE2623256 A DE 2623256A DE 2623256 A1 DE2623256 A1 DE 2623256A1
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radical
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pyridin
benzopyranopyridine
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Richard E Brown
Chester Puchalski
John Shavel
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Warner Lambert Co LLC
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
HENKEL, KERN, FEILER & HÄNZEL
EAYHRISC-IE HYPOTHEKEN- LND
TELEX: OS 29 3D2 HNKL D ED U 4. R D-SCH M ID-STR ASS E 2 WECHSZL=ANKWUNCHENN^iS-SSn;
TFIFFON- rO8<n κ«»' ««ji η J-υ«--^ ^ ι- DRESDNER BANK MÜNCHEN 3 914 975
TELEFON. (089) 66319"., 66.0 91 - Λ D-SOOO MÜNCHEN' »0 POSTSCHECK: MÜNCHEN 162147 - «09
TELEGRAMME: ELLIPSOID MÜNCHEN
"Warner-Lambert Conpany
Morris Plains, H.J., 2623256
V.Sx.A.
2 4. MAI 1976
UNSER ZEICHEN: Dl" . F/rffi .NiCNCHLN. DLN
Substituierte 3er,zopyranopyridir.e, Verfahren zur Herstellung
derselben und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue substituierte Benzopyranopyridine der Formel:
S-CH2CE2R3 .
worin bedeuten:
R.. und Rp, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylreste oder kurzkettige Alkoxy- oder Alkylreste mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder zusammen einen Methylendi-
-2-609853/1061
OfUGfNAL JNSFECTED
oxyrest und
einen substituierten Piperidinring der folgenden For mein:
/"Χ
worin der Rest R^ einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette oder einen Carboxylrest oder ein Ester- oder Amidderivat desselben der Formeln:
oder ^0R6 ^X
v/orin Rg für ein Wasserstoffatora oder einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, darstellt und der Rest Rr- einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden durch Umsetzung eines substituierten Benzopyranopyridins der Formel II mit einem geeigneten Alkylierungsmittel der Formeln III bis VII hergestellt. Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind in
-3-609853/1061
der DT-OS 2 411 847 beschrieben. Die Alkylierur.gsmittel aer Formeln III bis VII sind bekannt und entweder im Handel erhältlich oder in üblicher bekannter '.veise herstellbar.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten Benzopyranopyridine und die verwendeten Alkylierungsmittel besitzen folgende Formeln:
Hal-C%CH2-li
HaI-CHrCE2-N
-4-
609853/1061
4 · 2623258
In den Formeln stellt Hal für ein Halogenatom, z.3. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom.
Die Alkylierungsreaktionen können in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer ale Prctonenakzeptor dienenden Base durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohol-ε nix 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, i?.-ie Methanol, Äthanol oder Amylalkohol, polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergleichen, Tetrahydrofuran und Dioxan. Geeignete Basen sind Kaliumcarbonat, Natriumacetat oder Triethylamin.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel 1
Herstellung von 1,2,3» 4-Tetrahydro-8,9-dimethc,xy~3- [2-(2-methylpiperidino)äthyl]-5H-[1jbenzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on-]^ydrοchlorid der Formel:
\_7 -Hci
Eine Lösung von 0,03m 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on, 0,035m 1-(2-Chloräthyl)-2-Eiethylpiperidin*HCl und 0,07m Triäthylamin in 125 ml Äth&nol wird 17 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, mit
-5-6098B3/1061
weiteren 0,005m 1-(2-Chloräthyl)-2-methylpiperidin»HCl versetzt und erneut 7 h lang erhitzt. ITacL dem Stehenlassen über Nacht wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und zweimal aus 95^ige~ Äthanol ur.kri3tailisiert, wobei 3,2 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 209° bis 2120C erhalten v/erden.
Eine Element ar analyse der Verbindung C 221R-Z1Q^ 2® k "HCl ergibt folgende Werte:
berechnet: C 62,48 H 7,39 N 6,62 Cl 8,38 gefunden: C 62,07 H 7,39 N 6,62 Cl 8,39.
Beispiel 2
N-(2-Hydroxyäthyl)-4-benzy!piperidin der Formel:
Eine Lösung von 0,2m 4-Benzylpiperidin in 100 ml Äthanol wird 45 min lang mit einem Strom von 0,39m Äthylenoxid behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und schließlich im Vakuum eingeengt. Beim Destillieren des Eindampfrückstands erhält man 32 g der gewünschten Verbindung mit einem Siedepunkt von 123° bis 136°C bei 0,05 bis 0,01 mm Hg-Säule.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C. rHp-,NO ergibt folgende Werte:
-6- 6C9853/106 1
berechnet: C 76,66 H 9,65 N 6,39 gefunden: C 76,60 H 9,76 N 6,66.
Beispiel 3
N-(2-Chloräthyl)-4-benzylpiperidin-hydrochlorid der Formel:
.SCl
Lösung von 0,04Sm N-(2-Hydroxyäthyl)-4-benzylpiperidin in 100 ml CHCl, wird mit 0,1m SOCl2 versetzt und 3 h lang auf P.ückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Eindampfrückstand aus CEUClT unkristallisiert, wobei 6,5 g der gevmnschten Verbindung mit einem Fp. von 229 bis 231GC erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C^^HpQClN-HCl ergibt folgende vierte:
berechnet: C 61 ,32 H 7, 72 N VJl ,11 Cl 25 ,86
gefunden: C 61 ,61 H 7, 80 N VJl ,16 Cl 25 ,78.
Beispiel 4
3-[2-(4-Benzylpiperidino)äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-[1 Jbenzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on-dihydrochlorid der Formel:
-7-609853/1061
2623255
In entsprechender Weise wie im Beispiel 1 wird 0,02m 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-[i Jbenzopyrano[3,4-c]-pyridin-5-on mit 0,022m 1-(2-Chloräthyl)-4-berzylpiperidin'HCl alkyliert, wobei nach dem Umkristallisieren aus Methanol 5,0 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 240° bis 2430C erhalten werden.
Eine. Elementar analyse der Verbindung gibt folgende Werte:
berechnet:
gefunden:
C 62,80 H 6,73 C 62,29 H 6,75
81 3· 4Ν2°* ^-2HCl 13 er-
N 5 ,23 Cl 13 ,24
N 5 ,19 Cl ,34.
Beispiel 5
1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-[2-(4-methylpiperidino) äthyl]-5H-[1]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on-dihydrochlorid der Formel:
.2HCl
609853/1081
-8-
In entsprechender Weise wie im Beispiel 1 wird 0,02m 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-[1]benzopyrano[3,4-c J-pyridin-5-ön nit N- (2-Chloräthyl) -4-methy!piperidin * PICl alkyliert, wobei nach dem Umkristallisieren aus Methanol 3,3 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp. von 253° bis 257°C erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der 1 Verbindung C N ho 10 ^-2HCl 5 er-
gibt■folgende Werte: N 93 5
berechnet: C 57, 52 H 7,02 6, Cl 1 ,43
gefunden: C 57, 67 H 7,16 5, Cl 1 ,29
Beispiel 6
1-£2-(1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5-oxo-5H-[ijbenzopyrano[3,4-c]pyridin-3-yl)äthyl}-4-piperidin-carboxamiddimaleat der Formel:
CH;
Einet Lösung von 0,2 m Isonipecotamid in 100 ml Äthanol wird 1 h lang mit 0,66m Äthylenoxid behandelt. Nachdem das Ge-
-9-
609853/1061
2623255
misch 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt worden war, wird es im Vakuum eingedampft. Ohne Reinigen wird eine Suspension von 0,08m Roh-N-(Hydroxyäthyl)isonipecotamid und 100 ml CHCl, gerührt, mit 0,13m SOCl2 behandelt und 4 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Eindampfen wird das Rohsalz mit 0,04m 1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-[1 ]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on, 0,2m Triäthylamin und 250 ml Äthanol behandelt und dann 24 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nun wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, durch Zugabe von konzentriertem ΝΗλΟΗ stark basisch gemacht und mit CHCl, extrahiert. Die CHCl-^-Lösung wird über wasserfreiem NapSO^ getrocknet und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird aus 300 ml CH^CN umkristallisiert, wobei 2,6 g Rohbase erhalten werden. Eine Suspension von 2,4 g der erhaltenen Rohbase in 100 ml Aceton wird mit 1 g Maleinsäure in 50 ml Aceton versetzt und dann über Nacht gerührt. Nach dem Filtrieren erhält man 2,8 g des Dimaleinsäuresalzes mit einem Fp. von 90° bis 1090C
Eine Elementaranalyse der Verbindung C22H29N3°5*2C4H4°4 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 55,64 H 5,76 N 6,49 gefunden: C 55,34 H 5,85 N 6,51.
Beispiel 7
1,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-[2-(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)äthyl]-5H-1-benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on der Formel:
40-609853/1061
262325a
Eine Lösung von 0,02m 1,2,3,^-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5H-[1 ]benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on, 0,0246m 1-(2-Chloräthyl)-2,2,6,ö-tetramethylpiperidin-hydrochlorid (vgl. J.E, Robertson und Mitarbeiter in "J. Med. Chem." Band 6 (4), Seite 381 (1963)) und 0,05m Triäthylamin in 125 ml Äthanol wird 20 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, mit weiteren 0,0083m 1-(2-Chloräthyl)-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-HCl und 0,02m Triäthylanin versetzt und erneut 23 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Eindampfen wird der Verdampfungsrückstand zwischen einer verdünnten NH^OH-Lösung und CECl^ verteilt. Das CHCl^-lösliche Material wird gesammelt und zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei 4,3 g des gewünschten Produkts mit einem Fp. von.154° bis 156°C erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung folgende Werte:
berechnet: C 70,06 H 8,4? N 6,54 gefunden: C 70,13 H 8,44 N 6,80.
-11-
609853/1061
Beispiel 8
Die Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich als Bronchodilatoren. Diese Eignung ergibt sich aus folgendem Test:
Versuchstiere: 250 bis 350 g schwere männliche
Albinome er s chwe inchen
Verabreichungsroute: intraperitoneal Dosis: 25 mg/kg Körpergewicht
Spasmogene: Acetylcholinchlorid 0,3%
Histamin 0,1% (am häufig
sten verwendet,
Methacholinchlorid 0,1%
Serotonin/Creatinin-
sulfat 1,25%
Durchführung des Tests (vgl. O.H. Siegmund und Mitarbeiter in "J. Pharmacol, and Exptl. Therapeutics", Band 90, Seite 254 (1949)):
Die Meerschweinchen werden kontinuierlich dem jeweiligen Spasmogen 10 min lang ausgesetzt. Das jeweilige Spasmogen wird mit Hilfe von zwei auf der Rückseite eines geschlossenen, in 6 Einheiten unterteilten Plexiglaskäfigs einer Größe von 48 cm χ 32 cm χ 23 cm vorgesehenen Vernebelungseinrichtungtf von denen jede pro Minute 0,2 ml Spasmogen
vernebelt und die mit einem Luftdruck von 0,7 kg/cm betrieben werden, zugeführt. Die Dauer vom Beginn der Aerosolbehandlung bis zum Kollaps der einzelnen Versuchstiere wird aufgezeichnet. Mittelwerte für mit der jeweiligen Verbindung gemäß der Erfindung behandelte Versuchstiere werden mit den Mittelwerten von mit einem Träger behandel-
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ten Versuchstieren verglichen. Während der 10-minütigen Versuchsdauer nicht kollabierte Meerschweinchen werden aus dem Käfig entnommen. Hierbei wird eine maximale Punktzahl von 10 erreicht. Die Testverbindungen (25 mg/kg Körpergewicht, intraperitoneal) werden den Versuchstieren 15 min, bevor sie dem jeweiligen Spasmogen ausgesetzt werden, verabreicht.
Entsprechend dem geschilderten Versuchsprotokoll wird eine Reihe von Tests durchgeführt. Zu Vergleichszwecken werden Versuchstiere, die lediglich das Spasmogen Histamin erhalten haben, mitgetestet. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Tabelle
Dosis Anzahl der Ver
suchstiere		 Kollabierzeit
Vergleich 3 1,8
25 mg (Beispiel 1) 3 8,2
Vergleich 3 1,9
25 mg (Verbindung des
Beispiels 4)		 3 10,0
Vergleich 3 1,9
25 mg (Verbindung des
Beispiels 5)		 3 10,0
Vergleich 3 2,3
25 mg (Verbindung des
Beispiels 6)		 3 10,0
In jedem Falle und unter identischen Testbedingungen vermögen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Versuchs-
-13-609853/1061
tiere deutlich gegen Bronchialspasmen zu schützen.
Die erfhdungsgemäßen Verbindungen eignen sich, wie bereits erwähnt, als Bronchodilatoren für sämtliche in Beispiel 8 genannten Spasmogene und vermögen bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht Meerschweinchen bis zu 4 h lang gegen Bronchospasmus zu schützen. Somit sind sie gegen Bronchospasmus wirksamer als Aminophyllin, d.h. ein zur Behandlung von Bronchialasthma und Lungenödemen ver* wendetes Handelsprodukt, das bei einer Dosis von 100 mg/kg Körpergewicht Meerschweinchen gegen einen identischen Bronchospasmus nur weniger als 2 h lang zu schützen vermag. Darüber hinaus kehren die erfindungsgemäßen Verbindungen eine durch Pilocarpin oder Histamin hervorgerufene Zusammenziehung der Luftröhre bei Hunden in einer oralen Dosis von 10 mg/kg Körpergewicht bis zu 1 h lang um. Die Bronchodilatorenaktivität der erfindungsgemäßen N-substituierten Benzopyrane[3,4-c]pyridine ist das Ergebnis eines direkt auf die glatte Muskulatur des Bronchialbaums wirkenden Entspannungseffekts, wie in-vitro-Experimente an einer Meerschweinchen-Trachea zeigen. Bei diesen Versuchen sind die erfindungsgemäßen N-substituierten Benzopyrano[3,4-c]pyridine hinsichtlich ihrer Entspannungswirkung der glatten Trachealmuskulatur etwa 75-mal wirksamer als Aminophyllin.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung eignen sich zur Behandlung von Bronchialasthma. In der Regel empfiehlt sich für Säugetiere und Menschen eines Körpergewichts von etwa 70 kg eine mehrmalige tägliche Dosis von etwa 500 bis 1000 mg. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral verabreicht werden.
-14-6 09853/1061
Zur Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern oder Streckmitteln, wie Laktose, Stärke, Pulverzucker und dergleichen, verschnitten und zu Tabletten, Kapseln und dergleichen verarbeitet werden. Die Dosis und Verabreichungsform können in dem Fachmann bekannter Weise variiert werden.
609853/106 1

Claims (1)

  1. R^ und R2, die gleich oder verschieden sein können, einzeln jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylreste oder kurzkettige Alkoxy-.oder kurzkettige Alkylreste mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder zusammen einen Methylendioxyrest und
    R^ einen substituierten Piperidinring der Formeln:
    Sa
    R=x/
    -s ·
    worin R^ für einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette oder einen Carboxylrest oder ein Ester- oder Amidderivat der
    -16-
    609853/1061
    Formeln:
    - c:
    oder - C
    worin Rg ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, steht und R1- einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    2. Benzopyranopyrxdine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel:
    CHoO
    entsprechen, worin R für einen Rest der Formeln:
    CH
    .-3
    ■o·
    -17-
    609853/1061
    CH- CK3
    steht.
    3. Benzopyranopyridin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht,
    χΞ3
    worin der Rest R einen Rest der Formel ' \ be
    deutet und folglich aus 1 ^,J^- thoxy-3- [2- (2-metirylpiperidinq) äthyl ]-5H- [1 jbenzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on besteht.
    4. Benzopyranop3/ridin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht,
    worin der Rest R einen Rest der Formel -N /-CH*^ M be-
    deutet und folglich aus 3-[2-(4-3enzylpiperidino)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-diinethoxy-5H-[i Ibenzop3»·- rano[3,4-c]pyridin-5-on besteht.
    609853/1061
    -18-
    Benzopyranopyridin r.ach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Fornel entspricht,
    worin der Rest R einen Rest der Formel -N
    bedeutet und folglich aus Λ ,2.3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3-l2-(4-methylpiperidino)äthyl1-5Ή-[ijbenzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on besteht.
    6. Benzopyranopyridin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht,
    worin der Rest R einen Rest der Formel _/ \J_
    bedeutet und folglich aus 1-{2-(i,2,3,4-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-5-oxo-5H-[1]bsnzopyrano[3,4-c]pyridin-3-yl)-äthyli-4-piperidin-Carboxamiddimaleat besteht.
    7. Benzopyranopyridin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht,
    worin der Rest R einen Rest der Formel
    bedeutet und folglich aus 1 ^^^- thoxy-3-[2-(2,2,6,6-tetramethylpiperidino)äthyl]-5H-{Ϊ^benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-on besteht.
    8. Verfahren zur Herstellung von Benzopyranopyridinen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, da-
    -19-609853/1061
    durch gekennzeichnet, da£ man 3in äe-izopy der Formel:
    in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einem Alkylierungsmittel der Formeln:
    HaI-CHrCH2-
    609853/1061 vii
    worin "Hal" für ein Halogenatom steht, alkyliert.
    9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein polares aprotisches Lösungsmittel, Tetrahydrofuran und/oder Dioxan verwendet.
    10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base- Kaliumcarbonat, Nariumacetat und/oder Triäthylamin verwendet.
    11. Arzneimittel mit bronchodilatierender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 sowie gegebenenfalls übliche Träger- oder Hilfestoffe enthält.
    609853/1061
DE19762623256 1975-06-13 1976-05-24 Substituierte benzopyranopyridine, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende arzneimittel Pending DE2623256A1 (de)

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