DE2621212A1 - Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimitttl - Google Patents

Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimitttl

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DE2621212A1
DE2621212A1 DE19762621212 DE2621212A DE2621212A1 DE 2621212 A1 DE2621212 A1 DE 2621212A1 DE 19762621212 DE19762621212 DE 19762621212 DE 2621212 A DE2621212 A DE 2621212A DE 2621212 A1 DE2621212 A1 DE 2621212A1
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Martin Gall
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Description

Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, insbesondere neue 2-{3-substituierte-5-[(Dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenone, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung lassen sich durch folgende Formel wiedergeben: I worin bedeuten:
R[tief]1 einen Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel
-CH[tief]2NR[tief]6R[tief]7, worin R[tief]6 für einen Rest der Formeln:
-CH[tief]2-CH=CH[tief]2 oder oder für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht und R[tief]7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder die Reste R[tief]6 und R[tief]7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie hängen, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen;
R[tief]2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom;
R[tief]3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wenn der Rest R[tief]2 für ein Fluoratom steht;
R[tief]4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro- oder Trifluormethylrest; und
R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest.
Unter die angegebene Formel fallen auch die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I.
Die unter die Formel I subsumierbaren Verbindungen gemäß der Erfindung der Formel IA lassen sich nach folgendem Reaktionsschema I herstellen:
II IA
In den Formeln bedeuten:
R´[tief]1 einen Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel
-CH[tief]2NR[tief]6R[tief]7, worin R[tief]6 für einen Rest der Formeln:
-CH[tief]2-CH=CH[tief]2 oder oder für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht und R[tief]7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder die Reste R[tief]6 und R[tief]7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welchem sie hängen, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest darstellen;
R[tief]2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom;
R[tief]3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wobei gilt, daß der Rest R[tief]3 nicht für ein Fluoratom stehen kann, wenn der Rest R[tief]2 ein Chloratom darstellt;
R[tief]4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro- oder Trifluormethylrest; und
R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel IB der folgenden Formel: IB
worin die Reste R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5 und R[tief]6 die angegebene Bedeutung besitzen, kann man sich des folgenden Reaktionsschemas II bedienen:
IIA
H[tief]2CO
HCOOH III
organisches Sulfonylchlorid
oder
organisches Sulfonsäureanhydrid
IV
NH[tief]2R[tief]6 IB
In den Formeln besitzen die Reste R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5 und R[tief]6 die angegebene Bedeutung. Der Rest R[tief]0 in der Formel IV steht für einen aus einem Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einem Phenylrest oder einem p-Tolylrest bestehenden organischen Rest.
Besonders gute Verbindungen gemäß der Erfindung entsprechen der folgenden Formel IC: IC
worin bedeuten:
R"[tief]1 einen Hydroxymethyl- oder (Dimethylamino)methylrest;
R[tief]2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom;
R[tief]3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, sofern der Rest R[tief]2 ein Fluoratom darstellt; und
R´[tief]4 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom.
Entsprechend gut geeignet sind die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel IC.
Die Bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen die folgende Formel ID: ID
worin bedeuten:
R"[tief]1 einen Hydroxymethyl- oder (Dimethylamino)methylrest; und
R´[tief]2 und R"[tief]4 Wasserstoff- oder Chloratome.
Entsprechend bevorzugt sind die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel ID.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechend Reaktionsschema I wird eine Verbindung der Formel II in wäßriger Ameisensäurelösung mit einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung erhitzt, wobei die entsprechende Verbindung der Formel IA anfällt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gemäß Reaktionsschema II wird eine Verbindung der Formel IIA in
Ameisensäure mit Formaldehyd zu einer Verbindung der Formel III umgesetzt, diese mit oder ohne zugesetzte(r) tertiäre(r) Aminbase mit einem organischen Sulfonylchlorid oder einem organischen Sulfonsäureanhydrid zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt und diese mit einem primären Amin behandelt, wobei die Verbindung der Formel IB anfällt.
Unter "kurzkettigen Alkylresten" mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Propylreste zu verstehen.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze besitzen bei Vögeln, Säugetieren und Menschen eine beruhigende, hypnotische, psychisch dämpfende und muskelentspannende Wirkung, d.h. sie eignen sich als Sedativa, Hypnotika, Tranquilizer und muskelentspannende Arzneimittel.
Unter "Säureadditionssalzen" von Verbindungen der Formel I (einschließlich der Formeln IA bis ID) sind hier und im folgenden beispielsweise die "Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Phosphate, Cyclohexansulfamate, Methansulfonate und dergleichen" zu verstehen. Sie werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel I (bzw. der Formeln IA bis ID) mit der stöchiometrisch errechneten Menge der jeweiligen pharmakologisch akzeptablen Säure hergestellt.
Zur Sedation und psychischen Dämpfung können die Verbindungen der Formel I Säugetieren und Menschen pro kg Körpergewicht in einer Einheitsdosis von 0,05 bis 10 mg, vorzugsweise von 0,5 bis 5 mg, verabreicht werden. Zur Schlafein- leitung kann die Einheitsdosis pro kg Körpergewicht 0,5 bis 10 mg betragen. Bei größeren Säugetieren oder bei Menschen (über 10 kg) sind die unteren Dosierungsbereiche angemessen. Die Verbindungen der Formel I eignen sich besonders gut zur Verabreichung an Säugetiere, wie Katzen, Hunde, Pferde oder Rinder, während des Transports mittels Lastwagen, auf der Straße, auf Schiffen oder in Flugzeugen.
Die beruhigende bzw. psychisch dämpfende Wirkung von Verbindungen der Formel I läßt sich aufgrund der folgenden Tests ermitteln:
1. Kamin-Test ["Med. Exp.", Band 4, Seite 145 (1961)]:
Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Mäusen, in einem senkrecht stehenden Glaszylinder innerhalb von 30 sec zurück und aus diesem herauszuspringen, ermittelt. Bei der wirksamen Dosis vermögen dies 50% der Mäuse nicht mehr.
2. Schalen-Test:
In Petri-Schalen eines Durchmessers von 10 cm und einer Höhe von 5 cm, die teilweise in Holzspäne eingebettet sind, befindliche Mäuse klettern im unbehandelten Zustand innerhalb sehr kurzer Zeit aus den Petri-Schalen heraus. Wenn die Mäuse mehr als 3 min in den Petri-Schalen verbleiben, deutet dies auf eine Beruhigung bzw. psychische Dämpfung hin. Die ED[tief]50 entspricht derjenigen Dosis der Testverbindung, bei der 50% der Mäuse in der Schale verbleiben.
3. Sockel-Test:
Eine nicht-behandelte Maus verläßt einen in einem Mäusekäfig befindlichen Sockel in weniger als 1 min und klettert während dieser Zeit zurück auf den Boden des Standardmäusekäfigs. Eine beruhigte bzw. psychisch gedämpfte Maus bleibt auf dem Sockel mehr als 1 min sitzen.
4. Nikotonantagonismus-Test:
Einer Gruppe von 6 Mäusen wird die Testverbindung injiziert. 30 min später werden den Mäusen einschließlich einer unbehandelten Kontrollmaus pro kg Körpergewicht 2 mg Nikotinsalicylat injiziert. Die Kontrollmaus zeigt eine Überstimulierung, d.h. (1) ununterbrochene Krämpfe, anschließend (2) tonische Streckmuskelkrämpfe bzw. -zuckungen und (3) Tod.
Die ED[tief]50 entspricht derjenigen Dosis, bei der 50% der Mäuse gegen die Zustände (2) und (3) geschützt sind.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in üblichen pharmazeutischen Zubereitungen zur oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Ölen, in bestimmten Pulvermengen, als Oblatenkapseln, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, in sterilen injizierbaren Verabreichungsformen, als Suppositorien, Bougies und dergleichen, verabreicht werden. Als Träger oder zur Herstellung von Überzügen können geeignete Verdünnungsmittel oder Träger, wie Kohlehydrate, z.B. Laktose, Proteine, Lipide, Kalziumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und dergleichen, verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des aktiven Bestandteils eig- nen sich Wasser oder Öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Saffloröl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl und dergleichen. Ferner können auch noch Süßungsmittel, Farbstoffe und Aromastoffe zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsmaterialien der Formel II lassen sich, wie bei den später folgenden Herstellungsbeispielen beschrieben, gewinnen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechend Reaktionsschema I wird das jeweilige Ausgangsmaterial der Formel II in Ameisensäure gelöst oder suspendiert und mit Formaldehyd behandelt. Vorzugsweise werden zusammen mit Formalin (37% Formaldehyd, Rest Wasser) eine 80%ige bis 90%ige wäßrige Ameisensäure verwendet. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird, vorzugsweise in einer Stickstoffatmosphäre, auf eine Temperatur von 50°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs (etwa 100°C) erhitzt. Die Ameisensäure und der Formaldehyd werden pro 1 Mol-Äquivalent Ausgangsmaterial in einem Überschuß von 3 bis 30 Mol-Äquivalenten zum Einsatz gebracht. Die Reaktionsdauer reicht 1 bis 48 h. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit einer Base, z.B. wäßrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid, neutralisiert, worauf das Reaktionsprodukt mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Äther und dergleichen, extrahiert wird. Dann wird das Reaktionsprodukt nach üblichen bekannten Verfahren, z.B. durch chromatographische Verfahren, durch Umkristallisieren und dergleichen, gereinigt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens entsprechend Reaktionsschema II wird das jeweilige Ausgangsma- terial der Formel IIA in Ameisensäure gelöst oder suspendiert und in der bei Reaktionsschema I beschriebenen Weise mit Formaldehyd behandelt. Das hierbei gebildete Produkt der Formel III wird in einem auf eine Temperatur von -20° bis 0°C gekühlten inerten organischen Lösungsmittel gelöst und dann zunächst mit einem organischen Sulfonylchlorid oder einem organischen Sulfonsäureanhydrid behandelt, wobei eine Verbindung der Formel IV gebildet wird. Die Verbindung der Formel IV kann entweder isoliert oder direkt mit einem Überschuß eines primären Amins der Formel R[tief]6NH[tief]2 10 bis 30 h lang bei einer Temperatur von 0° bis 100°C zu einer Verbindung der Formel IA umgesetzt werden. Das erhaltene Reaktionsprodukt der Formel IA wird in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch chromatographische Verfahren, durch Umkristallisieren und dergleichen, gereinigt.
Die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Herstellungsbeispiel 1
8-Chlor-1-(hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
Eine Lösung von 9,63 g (0,03 Mol) 1,3-Dihydro-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und 6,66 g Hydroxyessigsäurehydrazid in 300 ml n-Butanol wird etwa 15 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei durch das Reaktionsgemisch während der ersten h ein langsamer Stickstoffstrom perlen gelassen wird. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Der hierbei anfallende
Rückstand wird in Wasser suspendiert, mit einer geringen Menge Äther behandelt und kristallisieren gelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Beim Umkristallisieren dieses Rohprodukts aus Methylenchlorid/Methanol wird 8-Chlor-1-(hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in drei Chargen, nämlich 4,96 g mit einem Fp. von 239° bis 241°C, 1,58 g mit einem Fp. von 236° bis 239°C und 0,365 g mit einem Fp. von 232° bis 236°C, erhalten. Das analysenreine Material besitzt einen Fp. von 239,5° bis 241°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]17H[tief]12Cl[tief]2N[tief]4O ergibt folgende Werte:
berechnet: C 56,84 H 3,37 Cl 19,74 N 15,60
gefunden: C 56,27 H 3,28 Cl 19,75 N 15,55.
Herstellungsbeispiel 2
8-Chlor-1-(hydroxymethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 1 geschilderten Weise wird eine Lösung von 1,3-Dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion in n-Butanol mit Hydroxyessigsäurehydrazid auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei 8-Chlor-1-(hydroxymethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Fp. von 204° bis 206,5°C erhalten wird.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]17H[tief]13ClN[tief]4O ergibt folgende Werte: berechnet: C 62,87 H 4,03 Cl 10,92 N 17,25
gefunden: C 62,66 H 4,11 Cl 10,93 N 17,25.
Herstellungsbeispiel 3
8-Nitro-1-(hydroxymethyl)-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 1 geschilderten Weise wird eine Lösung von 1,3-Dihydro-7-nitro-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion in n-Butanol mit Hydroxyessigsäurehydrazid auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei 8-Nitro-1-(hydroxymethyl)-6-(o-fluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 4
8-(Trifluormethyl)-1-(hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 1 geschilderten Weise wird eine Lösung von 1,3-Dihydro-7-trifluormethyl-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und Hydroxyessigsäurehydrazid in n-Butanol auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei 8-Trifluormethyl-1-(hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 5
1-(Hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 1 geschilderten Weise wird eine Lösung von 1,3-Dihydro-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und Hydroxyessigsäurehydrazid in n-Butanol auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei 1-(Hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 6
8-Fluor-1-(hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 1 geschilderten Weise wird eine Lösung von 1,3-Dihydro-7-fluor-5-(o-chlorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und Hydroxyessigsäurehydrazid in n-Butanol auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei 8-Fluor-1-(hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 7
8-Chlor-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 1 geschilderten Weise wird eine Lösung von 1,3-Dihydro-7-chlor-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion und (Diäthylamino)-essigsäurehydrazid in n-Butanol reagieren gelassen, wobei 8-Chlor-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird. Dieses wird aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert und besitzt einen Fp. von 131,5° bis 132,5°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]21H[tief]22ClN[tief]5 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 66,39 H 5,84 Cl 9,33 N 18,44
gefunden: C 66,20 H 6,06 Cl 9,29 N 18,55.
Herstellungsbeispiel 8
8-Nitro-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 1 geschilderten Weise wird eine Lösung von 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion in n-Butanol mit (Diäthylamino)essigsäurehydrazid auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei 8-Nitro-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 9
7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin:
Ein gerührtes Gemisch aus 5 g (0,174 Mol) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion [vgl. G.A. Archer in "J. Org. Chem.", Band 29, Seite 231 (1964)] und 1700 ml Methanol wird mit 34,9 g Hydrazinhydrat behandelt und dann 1 h und 45 min bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Während dieser Zeit wird durch das Reaktionsgemisch ein langsamer Stickstoffstrom perlen gelassen. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum bei einer Temperatur von 25° bis 30°C eingeengt, worauf der hierbei angefallene Rückstand mit Wasser ge- mischt und mit Chloroform extrahiert wird. Der erhaltene Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und mittels eines Rotationsverdampfers unter vermindertem Druck derart eingeengt, daß das Chloroform durch Äthylacetat ersetzt wird. Das erhaltene Gemisch wird bei einer Temperatur von 4°C zur Kristallisation gebracht, wobei 26,6 g 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin eines Fp. von 184° bis 186°C und 3,04 g eines Fp. von 204° bis 211°C erhalten werden (60%ige Ausbeute). Die Verbindung zersetzt sich beim Erhitzen in Lösungsmitteln zu einem unbekannten Produkt eines Fp. von 261° bis 262°C. Eine aus Äthylacetat kristallisierte analysenreine Probe besitzt einen Fp. von 217,5° bis 219°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]15H[tief]13ClN[tief]4 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 63,27 H 4,60 Cl 12,45 N 19,68
gefunden: C 63,30 H 4,52 Cl 12,46 N 18,86.
Herstellungsbeispiel 10
8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
14,2 g (0,05 Mol) 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin werden unter äußerer Kühlung langsam in 150 ml Essigsäure eingetragen. Dann wird innerhalb von 10 min eine Lösung von 5,65 g Chloracetylchlorid in 75 ml Essigsäure zugegeben, worauf die rotgewordene Lösung 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 4,1 g Natriumacetat behan- delt, erneut 30 min lang gerührt und schließlich 3 h und 15 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, in Eiswasser gegossen und auf ein geringes Volumen eingeengt. Dieses wird schließlich mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, worauf der Eindampfrückstand mit 1% Methanol/99% Chloroform auf 1 kg Silikagel chromatographiert wird. Das aus der Säule erhaltene Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 6,36 g 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird. Die analysenreine Verbindung besitzt einen Fp. von 183° bis 186,5°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]17H[tief]12Cl[tief]2N[tief]4 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 59,49 H 3,53 Cl 20,66 N 16,33
gefunden: C 59,59 H 3,31 Cl 20,21 N 16,42.
Herstellungsbeispiel 11
8-Chlor-1-(brommethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 10 beschriebenen Weise wird 7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin mit Bromacetylchlorid und nach 1,5 h mit Natriumacetat umgesetzt und dann auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei 8-Chlor-1-(brommethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 12
8-Fluor-1-(chlormethyl)-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 10 geschilderten Weise wird 7-Fluor-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin mit Chloracetylchlorid und nach 1,5 h mit Natriumacetat umgesetzt, worauf das erhaltene Gemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Hierbei wird 8-Fluor-1-(chlormethyl)-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo-
[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten.
Herstellungsbeispiel 13
8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 10 geschilderten Weise wird 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin mit Chloracetylchlorid und nach 1,5 h mit Natriumacetat umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Hierbei wird 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten.
Herstellungsbeispiel 14
8-Nitro-1-(brommethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 10 geschilderten Weise wird 7-Nitro-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin mit Bromacetylbromid und nach 1,5 h mit Natriumacetat umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Hierbei wird 8-Nitro-1-(brommethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten.
Herstellungsbeispiel 15
1-(Chlormethyl)-7-(trifluormethyl)-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 10 geschilderten Weise wird 6-(Trifluormethyl)-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin mit Chloracetylchlorid und nach 1,5 h mit Natriumacetat umgesetzt, worauf das Reaktionsgemisch auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Hierbei wird 1-(Chlormethyl)-7-(trifluormethyl)-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten.
In der bei den vorhergehenden Herstellungsbeispielen geschilderten Weise lassen sich auch andere 1-Halogenmethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepine herstellen. Beispiele für derartig herstellbare Verbindungen sind:
1-(Chlormethyl)-8-brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-(Chlormethyl)-10-fluor-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-(Chlormethyl)-7-nitro-6-(m-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-(Chlormethyl)-8-nitro-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-(Chlormethyl)-8-(trifluormethyl)-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin,
1-(Chlormethyl)-8-chlor-6-phenyl-4-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin,
1-(Chlormethyl)-8-nitro-6-(o-chlorphenyl)-4-propyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin,
1-(Chlormethyl)-7-(trifluormethyl)-6-(m-fluorphenyl)-4-äthyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin,
1-(Chlormethyl)-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)-4-methyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin
und dergleichen.
Aus den 1-Halogenmethyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepinen lassen sich die entsprechenden 1-Alkylaminomethyl-, 1-Allylaminomethyl- und 1-(2-Propargylaminomethyl)-Verbindungen entsprechend den folgenden Herstellungsbeispielen herstellen:
Herstellungsbeispiel 16
8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
Eine eiskalte, gerührte Lösung von 1,37 g (0,004 Mol) 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von Dimethylamin in Methanol (32 ml) und 0,66 g Kaliumjodid behandelt und 18 h lang bei Raumtemperatur (22° bis 24°C) stehen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch im Va- kuum eingeengt, worauf der Eindampfrückstand mit Wasser gemischt, mit einer geringen Menge Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert wird. Der Extrakt wird mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Eindampfrückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit handelsüblicher Aktivkohle entfärbt und umkristallisiert, wobei 0,937 g 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin eines Fp. von 171° bis 174°C und 0,306 g eines Produkts (88,3%ige Ausbeute) eines Fp. von 171° bis 175°C erhalten werden. Die analysenreine Probe besitzt einen Fp. von 171° bis 172,5°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]19H[tief]18ClN[tief]5 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 64,86 H 5,16 Cl 10,08 N 19,90
gefunden: C 64,91 H 5,35 Cl 10,03 N 19,53.
Herstellungsbeispiel 17
8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
Ein gerührtes Gemisch aus 5,67 g (0,015 Mol) 1-(Chlormethyl)-8-chlor-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin und 150 ml trockenen Tetrahydrofurans wird in einem Eisbad gekühlt und mit 75 ml methanolischem Dimethylamin (15% V/V) und 2,49 g Kaliumjodid behandelt. Nach 18-stündigem Stehen des Reaktionsgemischs bei Raumtemperatur unter Stickstoff wird es eingeengt. Der hierbei angefallene Ver- dampfungsrückstand wird mit Wasser und Chloroform gemischt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt wird. Der Verdampfungsrückstand wird aus Methanol/Methylacetat umkristallisiert, wobei das Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in drei Chargen erhalten wird:
1. 4,786 g des Produkts mit einem Fp. von 202,5° bis 205°C
2. 0,341 g des Produkts mit einem Fp. von 201° bis 203°C
3. 0,187 g des Produkts mit einem Fp. von 202° bis 205°C.
Nach 2-maligem Umkristallisieren aus Methanol/Äthylacetat erhält das Produkt einen Fp. von 203,5° bis 205°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]19H[tief]17Cl[tief]2N[tief]5 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 59,08 H 4,44 Cl 18,36 N 18,13
gefunden: C 59,12 H 4,47 Cl 18,59 N 17,80.
Herstellungsbeispiel 18
1-[(Dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
Ein gerührtes Gemisch aus 5,14 g (0,015 Mol) 1-(Chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodia- zepin und 150 ml trockenen Tetrahydrofurans wird in einem Eisbad gekühlt und mit 75 ml einer 15%igen (V/V) Lösung von Dimethylamin in Methanol und 2,49 g Kaliumjodid behandelt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird mit Wasser und Chloroform gemischt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert, wobei 4,43 g 1-[(Dimethylamino)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin eines Fp. von 143° bis 145°C erhalten werden.
Eine Probe des aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen zu Analysezwecken umkristallisierten Materials besitzt einen Fp. von 143° bis 146°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]19H[tief]18ClN[tief]5 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 64,86 H 5,16 Cl 10,08 N 19,90
gefunden: C 64,70 H 5,09 Cl 10,11 N 20,00.
Herstellungsbeispiel 19
8-Chlor-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
Ein gerührtes Gemisch aus 3,43 g (0,01 Mol) 1-(Chlormethyl)-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 1,66 g (0,01 Mol) Kaliumjodid, 1,10 g (0,02 Mol) Propargylamin und 50 ml Dimethylformamid wird 12 h lang bei Raumtemperatur unter Stickstoff gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Beim Umkristallisieren des Verdampfungsrückstands aus Methanol/Äthylacetat erhält man eine geringe Menge eines Feststoffs eines Fp. von 155° bis 158°C (unter Zersetzung). Die Mutterlauge wird eingeengt und mit einem Gemisch aus 2,5% Methanol und 97,5% Chloroform auf 300 g Silikagel chromatographiert. Das hierbei erhaltene Produkt wird aus Methylenchlorid umkristallisiert, wobei 1,62 g 8-Chlor-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Fp. von 193° bis 195,5°C und 0,38 g eines Produkts mit einem Fp. von 190° bis 194°C erhalten werden. Das analysenreine Material besitzt einen Fp. von 193° bis 195,5°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]20H[tief]16ClN[tief]5 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 66,39 H 4,46 Cl 9,80 N 19,36
gefunden: C 66,27 H 4,54 Cl 10,05 N 19,66.
Herstellungsbeispiel 20
8-Chlor-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 19 beschriebenen Weise wird 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin bei Raumtemperatur in Dimethylformamid und in Gegenwart von Kaliumjodid mit Propargylamin umgesetzt, wobei 8-Chlor-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 21
8-Fluor-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 19 geschilderten Weise wird 8-Fluor-1-(brommethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Dimethylformamid und in Gegenwart von Kaliumjodid bei Raumtemperatur mit Propargylamin umgesetzt, wobei 8-Fluor-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 22
8-(Trifluormethyl)-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo-
[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 19 geschilderten Weise wird 8-(Trifluormethyl)-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin bei Raumtemperatur in Dimethylformamid und in Gegenwart von Kaliumjodid mit Propargylamin umgesetzt, wobei 8-(Trifluormethyl)-1-{[(2-propynyl)- amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 23
8-Chlor-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 19 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin bei Raumtemperatur in Gegenwart von Kaliumjodid in Dimethylformamid mit Propargylamin umgesetzt, wobei 8-Chlor-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo-
[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 24
8-Nitro-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 19 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-(brommethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin bei Raumtemperatur in Dimethylformamid und in Gegenwart von Kaliumjodid mit Propargylamin umgesetzt, wobei 8-Nitro-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 25
8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin:
Ein gerührtes Gemisch aus 1,37 g (0,004 Mol) 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 0,67 g (0,004 Mol) Kaliumjodid, 0,685 g (0,012 Mol) (Cyclopropylmethyl)amin und 100 ml Tetrahydrofuran wird 18 h lang bei Raumtemperatur (25°C) unter Stickstoff gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf der Extrakt mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und erneut eingeengt wird. Der hierbei angefallene ölige Rückstand wird in Methylenchlorid/Methanol/Chloroform gelöst, mit handelsüblicher Aktivkohle und Silikagel behandelt und durch ein handelsübliches Diatomeenerdefilter filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 0,72 g 8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin eines Fp. von 164° bis 169°C erhalten wird. Eine analysenreine Probe besitzt einen Fp. von 165° bis 171°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]20H[tief]18ClN[tief]5 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 66,02 H 4,99 Cl 9,74 N 19,25
gefunden: C 65,77 H 5,11 Cl 9,87 N 19,15.
Herstellungsbeispiel 26
8-Nitro-1-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin:
Ein gerührtes Gemisch aus 0,004 Mol 8-Nitro-1-(chlormethyl)-
6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 0,67 g (0,004 Mol) Kaliumjodid, 0,84 g (0,012 Mol) (Cyclopropylmethyl)amin und 100 ml Tetrahydrofuran wird 18 h lang bei Raumtemperatur (25°C) gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf der Extrakt mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich erneut eingeengt wird. Der hierbei erhaltene Rückstand wird aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert, wobei 8-Nitro-1-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 27
8-(Trifluormethyl)-1-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
Eine gerührte Lösung aus 3,37 g (0,06 Mol) Kaliumhydroxid in 30 ml Methanol wird in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt und dann mit 6,45 g (0,06 Mol) (Cyclopropylmethyl)aminhydrochlorid versetzt. Die erhaltene Mischung wird 15 min lang in einem Eisbad gehalten, dann mit 250 ml Tetrahydrofuran, 6,86 g (0,02 Mol) 8-(Trifluormethyl)-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin und 3,32 g (0,02 Mol) Kaliumjodid versetzt und schließlich 18 h lang bei Raumtemperatur gehalten. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt, worauf der Verdampfungsrückstand mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert wird. Der erhaltene Extrakt wird mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird einmal aus Äthylacetat und einmal aus Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert, wobei 8-(Trifluormethyl)-1-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 28
8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 25 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran mit (Cyclopropylmethyl)amin umgesetzt, wobei 8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]- benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 29
8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)methylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin:
Ein gerührtes Gemisch aus 1,37 g (0,004 Mol) 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 0,67 g (0,004 Mol) Kaliumjodid, 1,02 g (0,012 Mol) Methyl(cyclopropylmethyl)amin und 100 ml Tetrahydrofuran wird 18 h lang bei Raumtemperatur (25°C) gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der nach dem Extrahieren angefallene Extrakt wird mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird aus Äthyl- acetat und Methylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert, wobei 8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)methylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 30
8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)methylamino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 29 geschilderten Weise werden Kaliumjodid und 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Tetrahydrofuran mit Methyl(cyclopropylmethyl)amin behandelt, wobei 8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)methylamino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 31
8-Brom-1-{[(cyclopropylmethyl)äthylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 29 geschilderten Weise wird 8-Brom-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit Äthyl(cyclopropylmethyl)amin behandelt, wobei 8-Brom-1-{[(cyclopropylmethyl)äthylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 32
8-(Trifluormethyl)-1-{[(cyclopropylmethyl)methylamino]me- thyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 29 geschilderten Weise wird 8-(Trifluormethyl)-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit Methyl(cyclopropylmethyl)amin behandelt, wobei 8-(Trifluormethyl)-1-{[(cyclopropylmethyl)methylamino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 33
8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)propylamino]methyl}-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 29 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit Propyl-(cyclopropylmethyl)amin behandelt, wobei 8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)-propylamino]methyl}-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 34
8-Nitro-1-{[(cyclopropylmethyl)propylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 29 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit Propyl(cyclopropylmethyl)amin behandelt, wobei 8-Nitro-1-{[(cyclopropylmethyl)propylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 35
8-Fluor-1-{[(cyclopropylmethyl)äthylamino]methyl}-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 29 geschilderten Weise wird 8-Fluor-1-(chlormethyl)-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit Äthyl-(cyclopropylmethyl)amin behandelt, wobei 8-Fluor-1-{[(cyclopropylmethyl)-äthylamino]methyl}-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 36
9-(Trifluormethyl)-1-{[(cyclopropylmethyl)methylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 29 geschilderten Weise wird 9-(Trifluormethyl)-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit Methyl-(cyclopropylmethyl)amin behandelt, wobei 9-(Trifluormethyl)-1-{[(cyclopropylmethyl)-methylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 37
8-Chlor-1-[(allylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
Ein gerührtes Gemisch aus 1,37 g (0,004 Mol) 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodia- zepin, 0,67 g (0,004 Mol) Kaliumjodid, 0,685 g (0,012 Mol) Allylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wird 18 h lang bei Raumtemperatur (25°C) gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich eingeengt wird. Der Verdampfungsrückstand wird einmal aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen und dann aus Methylenchlorid/Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert, wobei 0,495 g 8-Chlor-1-[(allylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Fp. von 127° bis 129°C erhalten wird. Das analysenreine Material besitzt einen Fp. von 128° bis 132°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]20H[tief]18ClN[tief]5 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 66,02 H 4,99 Cl 9,74 N 19,25
gefunden: C 66,09 H 5,12 Cl 9,63 N 19,19.
Herstellungsbeispiel 38
8-Chlor-1-[(allylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
Ein gerührtes Gemisch aus 0,004 Mol 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 0,67 g (0,004 Mol) Kaliumjodid, 0,84 g (0,012 Mol) Allylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wird 18 h lang bei Raumtemperatur (25°C) gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich eingeengt wird. Der Verdampfungsrückstand wird aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert, wobei 8-Chlor-1-[(allylamino)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 39
8-Chlor-1-[(allylmethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
Ein gerührtes Gemisch aus 1,37 g (0,004 Mol) 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 0,67 g (0,004 Mol) Kaliumjodid, 0,84 g (0,012 Mol) Methylallylamin und 100 ml Tetrahydrofuran wird 18 h lang bei Raumtemperatur (25°C) gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt wird. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert, wobei 1,19 g 8-Chlor-1-[(allylmethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin mit einem Fp. von 157° bis 160°C erhalten werden. Das analysenreine Material besitzt einen Fp. von 158° bis 164°C.
Eine Elemtaranalyse der Verbindung C[tief]21H[tief]20ClN[tief]5 ergibt folgende Werte: berechnet: C 66,75 H 5,33 Cl 9,38 N 18,53
gefunden: C 66,87 H 5,46 Cl 9,42 N 18,67.
Herstellungsbeispiel 40
8-Chlor-1-[(allylmethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 39 geschilderten Weise werden 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Methylallylamin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-Chlor-1-[(allylmethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 41
8-Nitro-1-[(allylmethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4-]-benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 39 geschilderten Weise werden 8-Nitro-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Methylallylamin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-Nitro-1-[(allylmethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 42
8-Brom-1-[(allyläthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 39 geschilderten Weise werden 8-Brom-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Äthylallylamin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-Brom-1-[(allyläthylamino)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 43
8-(Trifluormethyl)-1-[(allylmethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 39 geschilderten Weise werden 8-(Trifluormethyl)-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Methylallylamin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-(Trifluormethyl)-1-[(allylmethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 44
8-Chlor-1-[(allylpropylamino)methyl]-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 39 geschilderten Weise werden 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Propylallylamin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-Chlor-1-[(allylpropylamino)methyl]-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 45
8-Nitro-1-[(allylpropylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 39 geschilderten Weise werden 8-Nitro-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Propylallylamin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-Nitro-1-[(allylpropylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 46
8-Fluor-1-[(allyläthylamino)methyl]-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 39 geschilderten Weise werden 8-Fluor-1-(chlormethyl)-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Äthylallylamin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-Fluor-1-[(allyläthylamino)-methyl]-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 47
9-(Trifluormethyl)-1-[(allylmethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 39 geschilderten Weise werden 9-(Trifluormethyl)-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Methylallyl- amin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 9-(Trifluormethyl)-1-[(allylmethylamino)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 48
8-Chlor-1-(pyrrolidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
Ein gerührtes Gemisch aus 1,37 g (0,004 Mol) 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, 0,67 g (0,004 Mol) Kaliumjodid, 0,853 g (0,012 Mol) Pyrrolidin und 100 ml Tetrahydrofuran wird 18 h lang bei Raumtemperatur (25°C) gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert, worauf der erhaltene Extrakt mit Salzlauge gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich eingeengt wird. Der hierbei angefallene Rückstand wird umkristallisiert, wobei 8-Chlor-1-(pyrrolidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 49
8-Chlor-1-(pyrrolidinomethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 48 geschilderten Weise werden 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Pyrrolidin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-Chlor-1-(pyrrolidinomethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 50
8-(Trifluormethyl)-1-(pyrrolidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 48 geschilderten Weise werden 8-(Trifluormethyl)-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Pyrrolidin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-(Trifluormethyl)-1-(pyrrolidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 51
8-Chlor-1-(piperidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 48 geschilderten Weise werden 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Piperidin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-Chlor-1-(piperidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 52
8-Fluor-1-(piperidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 48 geschilderten Weise werden 8-Fluor-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Piperidin in Tetrahydro- furan umgesetzt, wobei 8-Fluor-1-(piperidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 53
8-Chlor-1-(morpholinomethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 48 geschilderten Weise werden 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Morpholin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-Chlor-1-(morpholinomethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 54
8-Nitro-1-(morpholinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 48 geschilderten Weise werden 8-Nitro-1-(chlormethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Morpholin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-Nitro-1-(morpholinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Herstellungsbeispiel 55
8-Brom-1-(morpholinomethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin:
In der bei Herstellungsbeispiel 48 geschilderten Weise werden 8-Brom-1-(chlormethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin, Kaliumjodid und Morpholin in Tetrahydrofuran umgesetzt, wobei 8-Brom-1-(morpholinomethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
In der in den vorhergehenden Herstellungsbeispielen beschriebenen Weise lassen sich auch andere Ausgangsmaterialien der Formeln II und IIA herstellen. Derartige Ausgangsmaterialien sind beispielsweise:
8-Brom-1-(hydroxymethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-1-(hydroxymethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin;
8-Fluor-1-(hydroxymethyl)-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-1-(hydroxymethyl)-4-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-1-(hydroxymethyl)-4-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-1-(hydroxymethyl)-4-äthyl-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin;
8-Chlor-1-{[(2-propynyl)äthylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin;
8-Fluor-1-{[(2-propynyl)propylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin;
8-Brom-1-{[(2-propynyl)äthylamino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-1-{[(2-propynyl)propylamino]methyl}-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo
[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-(Triflourmethyl)-1-{[(2-propynyl)methylamino]methyl}-4-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Nitro-1-{[(2-propynyl)äthylamino]methyl}-4-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-1-{[(2-propynyl)methylamino]methyl}-4-äthyl-6-(m-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-(Trifluormethyl)-1-{[(2-propynyl)propylamino]methyl}-4-methyl-6-(p-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-1-{[(cyclopropylmethyl)äthylamino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)methylamino]methyl}-4-methyl-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-4-äthyl-6-(m-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-1-{[(cyclopropylmethyl)propylamino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)äthylamino]methyl}-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
10-(Triflourmethyl)-1-{[(cyclopropylmethyl)methylamino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)methylamino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-Brom-1-{[(cyclopropylmethyl)äthylamino]methyl}-4-äthyl-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
9-(Trifluormethyl)-1-{[(cyclopropylmethyl)propylamino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
10-(Trifluormethyl)-1-{[(cyclopropylmethyl)äthylamino]methyl}-4-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)äthylamino]methyl}-4-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
7-Brom-1-{[(cyclopropylmethyl)propylamino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo-[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-1-[(allylmethylamino)methyl]-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin;
8-Chlor-1-[(allylpropylamino)methyl]-4-methyl-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Nitro-1-[(allyläthylamino)methyl]-4-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin;
8-Brom-1-[(allylpropylamino)methyl]-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin;
7-(Trifluormethyl)-1-[(allyläthylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin;
9-Brom-1-[(allylmethylamino)methyl]-4-methyl-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-1-[(allyläthylamino)methyl]-4-äthyl-6-(m-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin;
8-Fluor-1-[(allylpropylamino)methyl]-6-(p-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin;
10-(Trifluormethyl)-1-[(allyläthylamino)methyl]-4-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-1-[(dipropylamino)methyl]-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin;
8-Brom-1-[(methylpropylamino)methyl]-4-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin;
8-(Trifluormethyl)-1-[(äthylpropylamino)methyl]-4-propyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin;
10-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin;
8-Chlor-1-(piperidinomethyl)-4-äthyl-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin;
7-Chlor-1-(pyrrolidinomethyl)-4-methyl-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]-benzodiazepin
und dergleichen.
Beispiel 1
2´,5-Dichlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon:
3,5 g (10,0 mMole) 1-(Hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin werden mit 13,1 g (150 mMole) einer 88%igen Ameisensäurelösung und 6,75 ml (90,0 mMole) einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung behandelt und 3 h lang auf eine Temperatur von 100°C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einer kalten 10%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Letzteres kristallisiert aus Äthylacetat/Hexan-Gemischen, wobei 800 mg 2´,5-Dichlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon mit einem Fp. von 138° bis 141°C erhalten werden.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]19H[tief]18Cl[tief]2N[tief]4O[tief]2 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 56,30 H 4,48 N 13,83 Cl 17,49
gefunden: C 56,26 H 4,55 N 13,75 Cl 17,37.
Beispiel 2
2´,5-Dichlor-2-{3,5-bis[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
3,86 g (10,0 mMole) 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin werden mit 13,1 g (150 mMole) einer 88%igen Ameisensäurelösung und 6,75 ml (90,0 mMole) einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung behandelt und 3 h lang auf eine Temperatur von 100°C erhitzt, wobei 2´,5-Dichlor-2-{3,5-bis[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon erhalten wird.
Beispiel 3
5-Chlor-2-{3,5-bis[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
Eine Lösung von 650 mg (1,8 mMole) 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin wird mit 2,62 g (30,0 mMole) einer 88%igen Ameisensäurelösung und 1,22 ml (16,2 mMole) einer wäßrigen Formaldehydlösung behandelt und 3 h lang auf eine Temperatur von 100°C erhitzt, wobei ein aus Äthylacetat kristallisierendes Öl erhalten wird. Das kristalline Produkt besteht aus 550 mg (77%ige Ausbeute) 5-Chlor-2-{3,5-bis[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-
4-yl}benzophenon mit einem Fp. von 148° bis 152°C. Das analysenreine Material besitzt einen Fp. von 150° bis 152°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]21H[tief]24ClN[tief]5O ergibt folgende Werte: berechnet: C 63,39 H 6,08 N 17,60 Cl 8,91
gefunden: C 63,29 H 6,15 N 17,59 Cl 8,91.
Gemäß einer anderen Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung läßt sich das Produkt von Beispiel 1 auch wie folgt herstellen:
Beispiel 4
2´,5-Dichlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon:
3,28 g (10,0 mMole) 8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin werden mit 13,1 g (150 mMole) einer 88%igen Ameisensäurelösung und 6,75 ml (90,0 mMole) einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung behandelt und 24 h lang auf eine Temperatur von 100°C erhitzt, wobei 2´,5-Dichlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon mit einem Fp. von 139° bis 141°C erhalten wird.
Beispiel 5
5-Chlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon:
Eine gerührte Lösung von 1,18 g (0,004 Mol) 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin in 3,12 g (0,06 Mol) 88%iger Ameisensäure und 2,92 g (0,036 Mol) 37%iger Formaldehydlösung wird über Nacht unter Stickstoff auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch ab- gekühlt, mit kalter 5%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung abgeschreckt und mit Chloroform extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, durch einen handelsüblichen Diatomeenerdefilterpfropfen filtriert und im Vakuum eingeengt. Das hierbei erhaltene Öl wird mit 5% Methanol und 95% Chloroform auf 100 g Silikagel chromatographiert, worauf das hierbei angefallene Produkt aus Äthylacetat/Skellysolve B-Hexanen umkristallisiert wird. Hierbei wird 0,695 g (47%ige Ausbeute) 5-Chlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon mit einem Fp. von 138° bis 141°C erhalten. Das analysenreine Material besitzt einen Fp. von 139° bis 141°C.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C[tief]19H[tief]19ClN[tief]4O[tief]2 ergibt folgende Werte:
berechnet: C 61,54 H 5,16 Cl 9,56 N 15,11
gefunden: C 61,70 H 5,37 Cl 9,63 N 15,52.
Beispiel 6
5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der in Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-(hydroxymethyl)-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit Formalin erhitzt, wobei 5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 7
2´-Fluor-5-nitro-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-
4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-(hydroxymethyl)-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´-Fluor-5-nitro-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 8
2´-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-(Trifluormethyl)-1-(hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 9
2´-Chlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 1-(Hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodia- zepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´-Chlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 10
2´-Chlor-5-fluor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-
4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Fluor-1-(hydroxymethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´-Chlor-5-fluor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 11
5-Chlor-2-{3-[(diäthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Chlor-2-{3-[(diäthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 12
5-Nitro-2-{3-[(diäthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-[(diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Nitro-2-{3-[(diäthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 13
2´-Chlor-2-{3,5-bis[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 1-[(Dimethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´-Chlor-2-{3,5-bis[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 14
5-Chlor-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Chlor-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 15
2´,5-Dichlor-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´,5-Dichlor-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 16
2´-Chlor-5-fluor-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Fluor-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´-Chlor-5-fluor-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 17
2´-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-(Trifluormethyl)-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)-
4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 18
5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-[({2-propynyl}-methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 19
2´-Chlor-5-nitro-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-{[(2-propynyl)amino]methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´-Chlor-5-nitro-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon erhalten wird.
Beispiel 20
5-Chlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)-amino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Chlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}-methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 21
5-Nitro-2-{3-[({cyclopropylmethyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-{[(cyclopropylmethyl)amino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Nitro-2-{3-[({cyclopropylmethyl}-methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 22
2´,5-Dichlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)amino]-methyl}-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´,5-Dichlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 23
5-Chlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)methylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Chlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 24
5-Brom-2-{3-[({cyclopropylmethyl}äthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Brom-1-{[(cyclopropylmethyl)äthylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Brom-2-{3-[({cyclopropylmethyl}äthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 25
5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}propylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-{[(cyclopropylmethyl)propylamino]methyl}-6-(2,6-difluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}propylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 26
5-Nitro-2-{3-[({cyclopropylmethyl}propylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-{[(cyclopropylmethyl)propylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Nitro-2-{3-[({cyclopropylmethyl}propylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 27
2´,5-Difluor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}äthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Fluor-1-{[(cyclopropylmethyl)äthylamino]methyl}-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´,5-Difluor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}äthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 28
4-(Trifluormethyl)-2-{3-[({cyclopropylmethyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 9-(Trifluormethyl)-1-{[(cyclopropylmethyl)methylamino]methyl}-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 4-(Trifluormethyl)-2-{3-[({cyclopropylmethyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 29
5-Chlor-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-
4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-[(allylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Chlor-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 30
2´,5-Dichlor-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-[(allylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´,5-Dichlor-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 31
2´,5-Dichlor-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-[(allylmethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´,5-Dichlor-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird. Diese Verbindung ist zu der Verbindung des Beispiels 30 identisch.
Beispiel 32
2´-Chlor-5-nitro-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-[(allylmethylamino)methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´-Chlor-5-nitro-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 33
5-Brom-2-{3-[(allyläthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-
4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Brom-1-[(allyläthylamino)methyl]-6-phenyl]- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Brom-2-{3-[(allyläthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 34
2´-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-(Trifluormethyl)-1-[(allylmethylamino)-methyl]-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon erhalten wird.
Beispiel 35
5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-[(allylpropylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-[(allylpropylamino)methyl]-6-(2,6-difluorphenyl)-4H-s-tria- zolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-[(allylpropylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 36
5-Nitro-2-{3-[(allylpropylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-[(allylpropylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Nitro-2-{3-[(allylpropylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 37
2´,5-Difluor-2-{3-[(allyläthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Fluor-1-[(allyläthylamino)methyl]-6-(o-fluorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´,5-Difluor-2-{3-[(allyläthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 38
4-(Trifluormethyl)-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 9-(Trifluormethyl)-1-[(allylmethylamino)-methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 4-(Trifluormethyl)-2-{3-[(allylmethylamino)-methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 39
5-Chlor-2-{3-(pyrrolidinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-(pyrrolidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Chlor-2-{3-(pyrrolidinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 40
2´,5-Dichlor-2-{3-(pyrrolidinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-(pyrrolidinomethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´,5-Dichlor-2-{3-(pyrrolidinomethyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 41
5-(Trifluormethyl)-2-{3-(pyrrolidinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-(Trifluormethyl)-1-(pyrrolidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-(Trifluormethyl)-2-{3-(pyrrolidinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 42
5-Chlor-2-{3-(piperidinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-(piperidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Chlor-2-{3-(piperidinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 43
5-Fluor-2-{3-(piperidinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Fluor-1-(piperidinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Fluor-2-{3-(piperidinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 44
2´,5-Dichlor-2-{3-(morpholinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Chlor-1-(morpholinomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 2´,5-Dichlor-2-{3-(morpholinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 45
5-Nitro-2-{3-(morpholinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Nitro-1-(morpholinomethyl)-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formaldehyd erhitzt, wobei 5-Nitro-2-{3-(morpholinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 46
5-Brom-2´-chlor-2-{3-(morpholinomethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise wird 8-Brom-1-(morpholinomethyl)-6-(o-chlorphenyl)- 4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Ameisensäure mit wäßrigem Formalde- hyd erhitzt, wobei 5-Brom-2´-chlor-2-{3-(morpholinomethyl)-5-[(dimethylamino)-methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
In der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise lassen sich auch andere Verbindungen der Formel IA herstellen. Solche Verbindungen sind beispielsweise:
5-Brom-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon;
5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Chlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[1-(dimethylamino)äthyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon;
4-Brom-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[1-(dimethylamino)butyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon;
2´-Chlor-5-nitro-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[1-(dimethylamino)propyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Chlor-2-{3-[({2-propynyl}äthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Fluor-2-{3-[({2-propynyl}propylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Brom-2-{3-[({2-propynyl}äthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-[({2-propynyl}propylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-(Trifluormethyl)-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)butyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
4-Nitro-2-{3-[({2-propynyl}äthylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)äthyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
3´,5-Dichlor-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)propyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
4´-Chlor-6-(trifluormethyl)-2-{3-[({2-propynyl}propylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)äthyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
2´-Chlor-5-nitro-2-{3-[({cyclopropylmethyl}äthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
2´,5-Dichlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}methylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)-äthyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
3´,4-Dichlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}äthylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)-propyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
4-Brom-2-´-chlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}propylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
6-Chlor-2´-fluor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}propylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
2´-Chlor-3-(trifluormethyl)-2-{3-[({cyclopropylmethyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
2´,4-Dichlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
4-Brom-2´-chlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}äthylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)-propyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
2´-Chlor-4-(trifluormethyl)-2-{3-[({cyclopropylmethyl}propylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
3-(Trifluormethyl)-2-{3-[({cyclopropylmethyl}äthylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)-butyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Chlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}äthylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)äthyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
6-Brom-2´-chlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}propylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
2´,5-Dichlor-2-{3-[(allylpropylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)äthyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Nitro-2-{3-[(allyläthylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)propyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Brom-2´,6´-difluor-2-{3-[(allylpropylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
2´-Chlor-6-(trifluormethyl)-2-{3-[(allyläthylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
4-Brom-2´-chlor-2-{3-[(allylmethylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)äthyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Chlor-3´-fluor-2-{3-[(allyläthylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)propyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
4,4´-Difluor-2-{3-[(allylpropylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
3-(Trifluormethyl)-2-{3-[(allyläthylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)butyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-[(dipropylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Brom-2-{3-[(methylpropylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)äthyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-(Trifluormethyl)-2-{3-[(äthylpropylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)butyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
3-Chlor-2-{3,5-bis[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon
und dergleichen.
Beispiel 47
5-Chlor-2-{3-[(allylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}-benzophenon:
Eine Lösung von 1,01 g (3,00 mMole) 5-Chlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon in 15 ml Methylenchlorid, die auf eine Temperatur von 0°C gekühlt wurde, wird tropfenweise mit 0,378 g (3,30 mMole) Methansulfonylchlorid versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 30 min lang gerührt, in Eis gegossen und mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Schicht wird nach dem Abtrennen (von der wäßrigen Schicht) mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingeengt. Das erhaltene Öl wird nach dem Auflösen in 20 ml Tetrahydrofuran mit 0,56 g (10 mMole) Allylamin und 0,996 g (6,0 mMole) Kaliumjodid versetzt und dann 24 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf eine kalte (0° bis 5°C) 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 5-Chlor-2-{3-[(allylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon erhalten wird.
Beispiel 48
2´,5-Dichlor-2-{3-[(allylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 47 geschilderten Weise wird 2´,5-Dichlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon zunächst mit Methansulfonsäureanhydrid und dann mit Allylamin behandelt, wobei 2´,5-Dichor-2-{3-[(allylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon entsteht.
Beispiel 49
2´-Chlor-2-{3-[(allylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 47 geschilderten Weise wird 2´-Chlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon zunächst mit Methansulfonylchlorid und anschließend mit Allylamin behandelt, wobei 2´-Chlor-2-{3-[(allylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon entsteht.
Beispiel 50
5-Chlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 47 geschilderten Weise wird 5-Chlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon zunächst mit Methansulfonylchlorid und dann mit Cyclopropylmethylamin behandelt, wobei 5-Chlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon entsteht.
Beispiel 51
2´,5-Dichlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 47 geschilderten Weise wird 2´,5-Dichlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon zunächst mit Äthansulfonylchlorid und dann mit Cyclopropylamin behandelt, wobei 2´,5-Dichlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon entsteht.
Beispiel 52
5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-[({2-propynyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 47 geschilderten Weise wird 5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon zunächst mit p-Toluolsulfonylchlorid und anschließend mit Propargylamin behandelt, wobei 5-Chlor-2´,6´-difluor-2-{3-[({2-propynyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon entsteht.
Beispiel 53
5-Chlor-2-{3-[({2-propynyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 47 geschilderten Weise wird 5-Chlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon zunächst mit Methansulfonylchlorid und anschließend mit Propargylamin behandelt, wobei 5-Chlor-2-{3-[({2-propynyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon entsteht.
Beispiel 54
5-(Trifluormethyl)-2-{3-[(allylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 47 geschilderten Weise wird 5-(Trifluormethyl)-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon zunächst mit Methansulfonsäureanhydrid und anschließend mit Allylamin behandelt, wobei 5-(Trifluormethyl)-2-{3-[(allylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon entsteht.
Beispiel 55
2´-Chlor-5-nitro-2-{3-[({2-propynyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 47 geschilderten Weise wird 2´-Chlor-5-nitro-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-
1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon zunächst mit Methansulfonylchlorid und dann mit Propargylamin behandelt, wobei 2´-Chlor-5-nitro-2-{3-[({2-propynyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon entsteht.
Beispiel 56
5-Brom-2-{3-[({cyclopropylmethyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon:
In der im Beispiel 47 geschilderten Weise wird 5-Brom-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon zunächst mit Methansulfonylchlorid und anschließend Cyclopropylmethylamin behandelt, wobei 5-Brom-2-{3-[({cyclopropylmethyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon entsteht.
In der in den Beispielen 47 bis 56 geschilderten Weise lassen sich auch andere Verbindungen der Formel IB herstellen. Beispiele für solche Verbindungen sind:
2´,5-Dichlor-2-{3-[({2-propynyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Nitro-2-{3-[({cyclopropylmethyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Chlor-2-{3-[(allylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)äthyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-Brom-2´-chlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}amino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)butyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
5-(Trifluormethyl)-2-{3-[({2-propynyl}amino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)propyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
4-Chlor-2-{3-[(allylamino)methyl]-5-[1-(dimethylamino)äthyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon;
6-Brom-2´-chlor-2-{3-[({cyclopropylmethyl}amino)methyl]-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon
und dergleichen.
Bei der Behandlung der Verbindungen der Formel I mit pharmakologisch akzeptablen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Cyclohexansulfaminsäure und dergleichen, erhält man die pharmakologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I. Diese können in entsprechender Weise wie die freien Basen entsprechend Formel I zum Einsatz gelangen. Die Salzbildung erreicht man in üblicher bekannter Weise durch Umsetzen der Verbindungen der Formel I mit einem Überschuß der gewählten Säure in einem geeigneten Medium, beispielsweise Wasser, einem kurzkettigen Alkohol, einem Äther oder Aceton, und Reindarstellung des betreffenden Salzes durch Verdampfen des Lösungsmittels, vorzugsweise im Vakuum.

Claims (15)

1. Verbindungen der Formel: I
worin bedeuten:
R[tief]1 einen Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel
-CH[tief]2NR[tief]6R[tief]7, worin R[tief]6 für einen Rest der Formeln
-CH[tief]2-CH=CH[tief]2 oder oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht, R[tief]7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt oder die Reste R[tief]6 und R[tief]7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten;
R[tief]2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom;
R[tief]3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, sofern der Rest R[tief]2 ein Fluoratom bedeutet;
R[tief]4 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro- oder Trifluormethylrest und
R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden Formel: IC
entsprechen, worin bedeuten:
R´´[tief]1 einen Hydroxymethyl- oder Dimethylaminomethylrest;
R[tief]2 und R´[tief]4 Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome und
R[tief]3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, sofern der Rest R[tief]2 ein Fluoratom bedeutet,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel: ID
entsprechen, worin bedeuten:
R´´[tief]1 einen Hydroxymethyl- oder Dimethylaminomethylrest und
R´[tief]2 und R´´[tief]4 Wasserstoff- oder Chloratome,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel:
entsprechen, worin bedeuten:
R[tief]2 und R´[tief]4 Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome und
R[tief]3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der Formel:
entsprechen, worin R´[tief]2 und R´´[tief]4 Wasserstoff- oder Chloratome bedeuten,
und deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:
R[tief]1 einen [(2-Propynyl)methylamino]methyl-Rest;
R[tief]2 und R[tief]3 jeweils Wasserstoffatome und
R[tief]4 ein 5-Chloratom und
folglich aus 5-Chlor-2-{3-[({2-propynyl}methylamino)methyl]-5-[(dimethylamino)-methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon besteht.
7. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:
R´[tief]1 einen Hydroxymethylrest;
R´[tief]2 ein Chloratom und
R´´[tief]4 ein Wasserstoffatom
und folglich aus 2´-Chlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon besteht.
8. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:
R´[tief]1 einen Hydroxymethylrest;
R´[tief]2 ein Wasserstoffatom und
R´´[tief]4 ein Chloratom und folglich aus 5-Chlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]-4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon besteht.
9. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:
R´[tief]1 einen Hydroxymethylrest und
R´[tief]2 und R´´[tief]4 jeweils Chloratome,
und folglich aus 2´,5-Dichlor-2-{3-(hydroxymethyl)-5-[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon besteht.
10. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:
R´[tief]1 einen Dimethylaminomethylrest;
R´[tief]2 ein Chloratom und
R´´[tief]4 ein Wasserstoffatom,
und folglich aus 2´-Chlor-2-{3,5-bis[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon besteht.
11. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:
R´[tief]1 einen Dimethylaminomethylrest;
R´[tief]2 ein Wasserstoffatom und
R´´[tief]4 ein Chloratom, und folglich aus 5-Chlor-2-{3,5-bis[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon besteht.
12. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie der angegebenen Formel entspricht, worin bedeuten:
R´[tief]1 einen Dimethylaminomethylrest und
R´[tief]2 und R´´[tief]4 jeweils Chloratome,
und folglich aus 2´,5-Dichlor-2-{3,5-bis[(dimethylamino)methyl]- 4H-1,2,4-triazol-4-yl}benzophenon besteht.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: IA
worin bedeuten:
R´[tief]1 einen Hydroxymethylrest oder einen Rest der Formel:
-CH[tief]2NR[tief]6R´[tief]7, worin R[tief]6 für einen Rest der Formeln:
-CH[tief]2-CH=CH[tief]2 oder oder einen
Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen steht, R´[tief]7 einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen darstellt oder die Reste R[tief]6 und R´[tief]7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten;
R[tief]2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom;
R[tief]3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wobei gilt, daß der Rest R[tief]3 nicht für ein Fluoratom stehen darf, wenn der Rest R[tief]2 ein Chloratom bedeutet;
R[tief]4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitrorest oder Trifluormethylrest und
R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel: II worin R´[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die angegebene Bedeutung besitzen, in Ameisensäure zusammen mit Formaldehyd erhitzt.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel: IB
worin bedeuten:
R[tief]2 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom;
R[tief]3 ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wobei gilt, daß der Rest R[tief]3 kein Fluoratom darstellen darf, wenn der Rest R[tief]2 ein Chloratom bedeutet;
R[tief]4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einen Nitro- oder Trifluormethylrest;
R[tief]5 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest und
R[tief]6 einen Rest der Formeln:
-CH[tief]2-CH=CH[tief]2 oder oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen,
dadurch gekennzeichnet, daß man
1. eine Verbindung der Formel: IIA
worin R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die angegebene Bedeutung besitzen, in Ameisensäure mit Formaldehyd unter Bildung einer Verbindung der Formel: III worin die Reste R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die angegebene Bedeutung besitzen, erhitzt;
2. Die Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formeln: oder worin R[tief]o für einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder einen p-Tolylrest steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel: IV
worin die Reste R[tief]o, R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4 und R[tief]5 die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt und
3. die Verbindung der Formel IV mit einem primären Amin der Formel R[tief]6NH[tief]2, worin R[tief]6 die angegebene Bedeutung besitzt, zu einer Verbindung der Formel IB, worin die Reste R[tief]2, R[tief]3, R[tief]4, R[tief]5 und R[tief]6 die angegebene Bedeutung besitzen, reagieren läßt.
15. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 als Wirkstoff.
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