DE2618979A1 - N-heterocyclische derivate von 1,4-methano- und 1,4-aethano-1,4-dihydround 1,2,3,4-tetrahydronaphthyloxy-aliphatischen-alkoholen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

N-heterocyclische derivate von 1,4-methano- und 1,4-aethano-1,4-dihydround 1,2,3,4-tetrahydronaphthyloxy-aliphatischen-alkoholen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

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DE2618979A1 DE19762618979 DE2618979A DE2618979A1 DE 2618979 A1 DE2618979 A1 DE 2618979A1 DE 19762618979 DE19762618979 DE 19762618979 DE 2618979 A DE2618979 A DE 2618979A DE 2618979 A1 DE2618979 A1 DE 2618979A1
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Mario Bergamaschi
Francesco Lauria
Willy Logemann
Piero Melloni
Carla Turba
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Carlo Erba SpA
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Description

50 333 - BR
Anmelder: CARLO ERBA S.p.Α., Via Carlo Imbonati, 24 20159 Mailand/Italien
N-heterocyclische Derivate von 1 ,4-Methano- und Λ ,4-Äthano-1,4-dihydro- und 1 ^^,^-Tetrahydro-naphthyloxy-aliphatischen-Alkoholen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende
pharmazeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue N-heterocyclische Derivate von 1,4-Methano- und 1,4-Äthano-i,4-dihydro- und 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthyloxy-aliphatischen-Alkoholen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen Verbindungen sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
I 6 I 5^n 0-CH0-C-C-N R„
OH Rx 4
worin bedeuten:
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das Symbol eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung,
η die Zahl 1 oder 2,
Ry, und Rp unabhängig voneinander einzeln jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C^-C^-Alkyl, C^-C^-Alkoxy, Trihalogenmethyl, Nitro, Formyl, Hydroxymethyl, unsubstituiertes oder durch eine oder zwei C^-C^-Alkylgruppen substituiertes Amino, C^_Gg-Alkylthio, C^-Cg-Alkylsulfinyl, C|-Cg.-Alkylsulfonyl, G.-Cg-Alkansulfonamido, den Rest RQ -MCOR7, worin Rr7 0,,-Cg-Alkyl darstellt, den Rest -SO2-Nn
worin RQ und Rq unabhängig voneinander einzeln jeweils Wasserstoff o^er C^-Cg-Alkyl darstellen,
-N R, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen
Ring, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls ein oder mehrere weitere Heteroatome aus der Gruppe N, S und 0 enthält und unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe G1-Gg-Alkyl, C^-Gg-Alkoxy, Nitro, Halogen, -000R, worin R Wasserstoff oder C1-C,--Alkyl darstellt,
R^,, R1- und R^- unabhängig voneinander einzeln jeweils Wasserstoff oder C1-G6-Alkyl.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Salze der oben angegebenen Verbindungen der Formel I mit Säuren, insbesondere mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, sowie die quaternären Ammoniumsalze davon. Die oben angegebene Definition für die erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt auch alle möglichen Diastereoisomeren und Stereoisomeren sowie Gemische davon.
Die Alkyl-, Alkoxy- und Alkansulfonamido-Gruppen können ver-
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zweigtkettig oder geradkettig (unverzweigt) sein.
Das Symbol bedeutet vorzugsweise eine Einfachbindung.
Die Ätherseitenkette, die den heterocyclischen Ring trägt, befindet sich vorzugsweise in der 5-Stellung.
Hr und Rg bedeuten vorzugsweise Wasserstoff und R^ bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder C^-C,-Alkyl.
Wenn Rx. und/oder Rp Trihalogenmethyl bedeuten, handelt es sich bei der Trihalogenmethylgruppe vorzugsweise um Trifluormethyl. R,, und Rp bedeuten vorzugsweise unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Cx,-Cg-Alkyl, C^-Cg-Alkoxy, Trifluormethyl, ^ormyl, Hydroxymethyl, C.-Cg-Alkylthio, Cx,-Cg-Alkylsulfinyl, C1-C6-Alkylsulfonyl und den Rest -HHCOR worin Rr7 die oben angegebenen Bedeutungen hat. Wenn R^ und/oder R2 Halogen bedeuten, handelt es sich bei dem Halogen vorzugsweise um Chlor oder Brom.
Der heterocyclische Ring -N R, ist entweder ein monocyclischer oder ein bicyclischer oder ein tricyclischer Ring. Wenn -N R^
einen heteromonocyclischen Ring bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise umPjrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrazolinyl, Imidazolinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Triazolyl oder Imidazolyl, das unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist. Wenn "N^R* einen bicyclischen Ring bedeutet, handelt es sich dabei vorzugsweise um Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl oder Benzimidazolyl, das unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist. Wenn -N JU ein tricyclischer Ring ist, handelt es sich dabei vorzugsweise um Carbazolyl, Phenothiazinyl oder Phenoxazinyl, das unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert ist. -N R, bedeutet vorzugsweise einen heteromonocyclischen Ring, insbesondere Imidazolyl oder
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Imidazolinyl, speziell Imidazolyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind solche,
in denen das Symbol eine Einf abhbindung, IL· Halogen,
insbesondere Chlor in der 8-Stellung, Rp Wasserstoff oder Halogen, insbesondere Chlor in der 6— Stellung,^ und IL-Wasserstoff, R^ Wasserstoff oder Methyl und -I^J&z Imidazolyl oder Imidazolinyl, das gegebenenfalls durch einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe C^,-C^-Alkyr^und Halogen substituiert ist, bedeuten. In diesen besonders bevorzugten Verbindungen bedeutet R^ vorzugsweise Wasserstoff und -N bedeutet vorzugsweise Imidazolyl.
Beispiele für Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze,der oben angegebenen Verbindungen sind solche mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, oder solche mit organischen Säuren, wie Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Methansulfonsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
-Rl
worin das Symbol , n, R^ und R2 die oben angegebenen
Bedeutungen haben und Z einen der Reste bedeutet
c — c N/Ni
und
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Ϊ4
-X.
i Ol1 R
worin R2,, Rr und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
worin -N R^ die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz davon umsetzt;
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
worin das Symbol , n, R^ und R2 die oben angegebenen
Bedeutungen haben,
oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt
worin -N R, die oben angegebenen Bedeutungen hat und Y einen der folgenden Reste bedeutet
I6 /5
X - CH - C - C -
2 I I
OH R.
und
R, R |6 j5 -C-C-
j/ .R.
worin X, R^, R1- und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben;
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c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R.
0R
worin das Symbol , n, R^, R2, R^.» Hr und
die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reduziert unter Bildung einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin Rg Wasserstoff bedeutet;
d) eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel VI mit einem Grignard-Reagens der Formel RgMgX, worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat und Rg C^-Cg-Alkyl bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel I, worin Rg (L·-Cg-Alkyl bedeutet;
und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I mit einer Säure, insbesondere einer pharmazeutisch verträglichen Säure, umsetzt unter Bildung eines Salzes davon und/oder gewünschtenfalls das dabei erhaltene Salz in die freie Base überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in ein quaternäres Ammoniumsalζ davon überführt und/oder gewünschtenfalls ein dabei erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
Wenn die Verbindungen der Formeln III und IV in Form eines Salzes umgesetzt werden, handelt es sich dabei vorzugsweise um ein Alkalimetall- oder Silbersalz.
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X bedeutet vorzugsweise Chlor oder Brom.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III oder einem Salz davon wird vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 50 bis etwa 25O0G in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln durchgeführt. Wenn Lösungsmittel verwendet werden, handelt es sich dabei beispielsweise um Toluol, Xylol und Äthanol· Wenn in einer Verbindung der Formel III -N R, einen aromatischen heterocyclischen Ring, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrazolyl oder Imidazolyl, bedeutet, wird die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel aus der Gruppe Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphörsäuretriamid und Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Natriumäthylat, durchgeführt.
Auch die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V wird unter den gleichen Bedingungen wie die Reaktion (a), vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriummethylat, durchgeführt .
Wenn in der Verbindung der Formel VI das Symbol eine
Doppelbindung bedeutet und wenn "es erwünscht ist, eine Verbindung der Formel I herzustellen, in der dieses Symbol eine linfachbindung bedeutet, wird die Reduktion der Verbindung der Formel VI durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Pd/C oder PtCU als Katalysator durchgeführt. Wenn es dagegen erwünscht ist, nur die Ketogruppe der Verbindung der Formel VI zu reduzieren, wird die Reduktion vorzugsweise unter Verwendung von gemischten Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in organischen Lösungsmitteln, wie Äthyläther und Tetrahydrofuran,
bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis
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etwa 60°C durchgeführt.
Die Grignard-Reaktion mit der Verbindung der Formel wird unter Bedingungen durchgeführt, wie sie üblicherweise bei dem Reaktionstyp angewendet werden, z.B. bei der Rückflußtemperatur in Diäthyläther.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I oder die Überführung in ein Salz oder die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in ein quaternäres Ammoniumsalz oder die Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Isomeren kann nach konventionellen Verfahren durchgeführt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R^ und/oder R~ C^-Gg-Alkoxy bedeuten, selektiv entäthert werden, indem man beispielsweise bei einer Temperatur unterhalb 1600C arbeitet, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R^ und/oder R~ Hydroxy bedeuten, durch Umsetzung mit einem Pyridinsalz, wie z.B. Pyridinhydrochlorid.
Eine Verbindung der Formel I, worin R^ und/oder Rg Hydroxy bedeuten, kann dadurch in eine Verbindung der Formel I, worin R^, und/oder Rp CL_Cg-Alkoxy bedeuten, überführt werden, daß man die Hydroxygruppe in ein Salz überführt, beispielsweise mit einem Alkalihydroxid, und anschließend die dabei erhaltene Verbindung mit reaktiven C^-Cg-Alkylestern von starken Säuren, z.B. C^-Gg-Alkylhalogenidenoder C,,-C,--Dialkylsulfaten, behandelt.
Eine Verbindung der Formel I, worin R^ und/oder R2 Nitro bedeuten, kann beispielsweise durch Hydrierung mit Pd/C zu einer Verbindung der Formel I, worin R^ und/oder R2 Amino bedeuten, reduziert werden; in diesem Falle wird dann, wenn
in dem Ausgangsmaterial das Symbol eine Doppelbindung
bedeutet, auch diese Doppelbindung zu einer Einfachbindung
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reduziert. Wenn dagegen die Umsetzung beispielsweise mit Zinn(II)Chlorid und Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure durchgeführt wird, wird nur die Nitrogruppe reduziert, ohne daß die gegebenenfalls vorhandene Doppelbindung reduziert wird.
Eine Verbindung der Formel I, worin IL· und/oder R^ unsubstituiertes Amino bedeuten, kann nach bekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen, in eine Verbindung der Formel I, worin R^ und/oder R2 ein mono- oder dialkylsubstituiertes Amino bedeu-'ten, überführt werden. Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen sind bereits bekannt oder sie können, wenn sie neu sind, auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel II, worin Z den Rest \β /R4 ,
bedeutet, worin R^, R(- und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben, kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel
,4 ,6
χ _ c—C-—CH VII
worin X, R^, R,- und Rg die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der Formel VII wird vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 0 bis etwa 1500C in einem Lösungsmittel, das beispielsweise aus der Gruppe Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid ausgewählt wird, in Gegenwart von mindestens
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-ΙΟ
Ι Äquivalent einer Base aus der Gruppe Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamidund Natriummethylat durchgeführt.
Die Verbindung der Formel II, worin Z den Rest
R R
OH R5
bedeutet, worin R^, R1-, R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel IV unter analogen Bedingungen mit der Verbindung der Formel VII, jedoch in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Base, die vorzugsweise aus der Gruppe Piperidin und Pyridin ausgewählt wird, oder durch Behandlung der Verbindung der Formel II, worin Z den Rest - ^6 /^b, ,
-c c
bedeutet, worin R^, R^ und R^- die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Halogenwasserstoffsäure.
Alternativ kann die Verbindung der Formel II, worin Z den Rest R
bedeutet, worin R^ und R1- die oben angegebenen Bedeutungen haben und Rfi Wasserstoff darstellt, hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
.0-CH2-CO-X
VIII
worin das Symbol , n, R^, R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Diazoalkan der Formel
-CH
R.
R.
IX
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worin R^, und R1- die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. in Diäthy lather, Tetrahydrofuran und Dioxan, und anschließendes Behandeln des dabei erhaltenen Diazoketons in dem gleichen Lösungsmittel mit einer Halogenwasserstoffsäure, wie z.B. gasförmiger Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, unter Bildung einer Verbindung der Formel
worin das Symbol , n, R^, Rg, R^, Rr und X die oben
angegebenen Bedeutungen haben, die anschließend beispielsweise mit Natriumborhydrid in Gegenwart einer Base, wie Natriumoder Kaliumhydroxid, in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Tetrahydrofuran, reduziert wird.
Die Verbindung ·. der Formel VI kann hergestellt werden beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einer Verbindung der Formel III. Die Umsetzung kann im wesentlichen wie vorstehend für die Reaktion (a) angegeben durchgeführt werden. In der Verbindung der Formel X kann die Ketogruppe gegebenenfalls nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Bildung eines Ketals, geschützt werden.
Die Verbindungen der Formel IV, worin das Symbol
eine Einfachbindung bedeutet, können nach konventionellen Verfahren, wie sie beispielsweise in "Europ. J. Med. Chem.", 2» 501 (1974), beschrieben sind, hergestellt werden. So kann beispielsweise die Verbindung der Formel IV, worin R* und/oder
Rp Chlor und das Symbol eine Einfachbindung bedeuten,
hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel IV, worin R/, und Rp Wasserstoff bedeuten und das Symbol
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eine Einfachbindung ist und die Hydroxygruppe durch die Bildung eines Methyläthers geschützt ist, mit Sulfurylchlorid der Formel SO2Cl2 in einem chlorhaltigen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und Chloroform, bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa -10 bis etwa +10, vorzugsweise bei O0C,und anschließende Entätherung der Methoxygruppe unter Bildung der freien Hydroxygruppe durch Umsetzung mit Pyridinhydrochlorid.
Je nach den Molverhältnissen der verwendeten Reagentien ist es möglich, entweder das Monochlorderivat oder das Dichlorderivat zu erhalten.
Die Verbindung der Formel IV, worin R^ und/oder R2 Brom und das Symbol ; eine Einfachbindung bedeuten, können hergestellt werden beispielsweise durch Bromierung der Verbindung der Formel IV, worin R^, und R2 Wasserstoff und das Symbol
eine Einfachbindung bedeuten, mit Brom in chlorierten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid und Chloroform t bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa -4-0 bis etwa -100C. Auch · in diesem Falle erhält man je nach den Molverhältnissen der Reagentien das Monobromderivat oder das Dibromderivat.
Die Verbindung der Formel IV, worin R^ und/oder R2 Fluor bedeuten und das Symbol eine Einfachbindung darstellt,
kann hergestellt werden durch Dxazotierung der Verbindung der Formel IV, worin R^ und/oder R2 Amino bedeuten und das
Symbol eine Einfachbindung ist, mit HCl und NaNO2,
anschließende Umsetzung der dabei gebildeten Verbindung mit Fluorborsäure und schließlich thermische Zersetzung des gebildeten Diazoniumfluorborats.
Die Verbindung der Formel IV, worin R,, und/oder R2 Formyl bedeuten und das Symbol eine Einfachbindung darstellt,
kann, ausgehend von der Verbindung der Formel IV, worin R^ und/
oder R Wasserstoff und das Smbol eine Einfachbindung
bedeuten, nach einer Vilsmeier-Haack-Reaktion erhalten werden.
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Die Verbindung der Formel IV, worin R^ und/oder R^ Hydroxy-
methyl bedeuten und das Symbol eine Einfachbindung
ist, kann hergestellt werden durch Reduktion der Verbindung der Formel IV, worin R,, und/oder R^ SOrmyl und das Symbol eine Einfachbindung bedeuten, beispielsweise mit gemischten Met al l-hydriden,' wie NaBH^.
Auch die Verbindungen der Formel IV, worin das Symbol
eine Doppelbindung bedeutet, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. So kann beispielsweise die Verbindung der Formel IV, worin einer der Reste R^ und Rp Hydroxy und
der andere Wasserstoff bedeuten und das Symbol eine
Doppelbindung ist, hergestellt werden durch Behandlung eines Ohinons der Formel
XI
mit Chlorwasserstoffsäure und Dichlormethan. Das Chinon kann seinerseits hergestellt werden durch Umsetzung von p-Benzochinon mit Cyclohexadien oder Cyclopentadien.
Die Verbindung der Formel IV, worin R^ und R- Wasserstoff
bedeuten und das Symbol eine Doppelbindung ist, kann
beispielsweise hergestellt werden durch Behandlung von 5,8-Dioxo-1,4-methano-1,4-dihydronaphthalin oder 5,8-Dioxo-1,4-äthano-1,4-dihydronaphthalin, die bereits bekannt sind (Diels et al, "Ber.", 62, 2337 - 2372 (1929)) mit einem Trialkoxyphosphin bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von etwa 15 bis etwa 30 C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, für eine Behandlungsdauer, die zwischen etwa 45 Minuten und etwa 4 Stunden liegt, und anschließende Umsetzung des dabei erhaltenen 5-Alkoxy-8-(di-0-
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alkylphosphono)-1,4-dihydro-1,4-äthano- oder -1,4-methanonaphthalins in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, mit flüssigem Ammoniak und Lithium unter Bildung des entsprechenden 5-Alkoxy-1,4-dihydro-1,4-äthano- oder -1,4-methanonaphthalins Die zuletzt genannte Reaktion wird in der Weise durchgeführt,· daß man zuerst unter Rühren bei einer Temperatur zwischen etwa -80 und etwa -35°C das Ammoniak zu einer Lösung des 5-Alkoxy-8-(di-0-alkylphosphono)-1,4-dihydro-1,4-äthano- oder -1,4-methano-naphthalins in Diäthyläther zugibt und danach zu der Reaktionsmischung etwa 2 Mol Lithium pro Mol des 1,4-Äthano- oder 1,4-Methano-naphthalin-Derivats zugibt. Das dabei erhaltene 5-Alkoxy-1,4-dihydro-1,4-äthano- oder -1,4-methano-naphthalin wird schließlich in 5-Hydroxy-1,4-dihydro-1,4-äthano- oder -1,4-methano-naphthalin umgewandelt durch Umsetzung beispielsweise mit etwa Mol Natriumäthanthiolat pro Mol 5~Alkoxy-1,4-dihydro-1,4-äthanooder—1,4-methano-naphthalin in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von etwa 100°C.
Die Verbindung der Formel IV, worin einer der Reste R^ und Rp C,,-Cg-Alkoxy und der andere Wasserstoff bedeuten und worin das Symbol eine Doppelbindung ist, können beispielsweise hergestellt werden durch selektive Alkylierung der Verbindung der Formel IV, worin einer der Reste R^, und Rp Hydroxy und der andere Wasserstoff bedeuten und das Symbol eine Doppelbindung ist, beispielsweise mit einem Dialkylsulfat.
Die Verbindung der Formel IV, worin einer der Reste R^, und Rp C^-Cg-Alkylthio und der andere Wasserstoff bedeuten und das Symbol eine Doppelbindung darstellt, kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel IV,
worin R^, und Rp Wasserstoff und das Symbol — eine
Doppelbindung bedeuten, mit einem Cj-Cg-Dialyklsulfoxid in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure und anschließende Pyrolyse.
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Die entsprechenden Sulfoxide und Sulfone können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel IV, worin einer der Reste R^ und R2 C^-Cg-Alkylthio und der andere
Wasserstoff und das Symbol — — eine Doppelbindung bedeuten
und worin die Hydroxygruppe auf konventionelle Weise, beispielsweise durch Veresterung geschützt ist, beispielsweise mit Natriumpergodat oder Peressigsäure oxydiert.
Die Verbindung der Formel IV, worin einer der Reste R^ und Rp Nitro und der andere Wasserstoff bedeuten und das Symbol eine Doppelbindung darstellt, kann durch Nitrierung hergestellt werden, beispielsweise mit einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure und Natriumnitrat in Wasser oder mit einer Mischung aus Salpetersäure und Essigsäureanhydrid, der Verbindung der Formel IV, worin sowohl R,, als auch R^ beide
Wasserstoff bedeuten und das Symbol ; eine Doppelbindung
darstellt, und durch anschließende Auftrennung, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, des Gemisches der dabei erhaltenen 8-^Nitro- und 6-Nitro-Derivate.
Die Verbindung der Forrael IV, worin einer der Reste R^ und Rp
Amino und der andere Wasserstoff und das Symbol eine
Doppelbindung bedeuten, kann durch Hydrierung des entsprechenden Nitro derivat s, beispielsweise mit NaBHLS;, > hergestellt werden, wobei letzteres seinerseits wie in "Cand. J. Chem.", 49, 2990 (197Ό» beschrieben, hergestellt»werden kann.
Gewünschtenfalls kann eine Verbindung, in der einer der Reste Ry, und R2 unsubstituiertes Amino und der andere Wasserstoff bedeuten, auf konventionelle Weise alkyliert werden unter Bildung einer Verbindung, in der die Aminogruppe durch eine oder zwei C,|-.Cg-Alkylgruppen substituiert ist; gewünscht enf alls kann die gleiche Verbindung auf. konventionelle Weise acyliert werden unter Bildung einer Verbindung, in der die Aminogruppe durch einen -COR17-ReSt substituiert ist.
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Die Verbindung der Formel IV, worin einer der Reste R^ und R0 0Λ -Gr -Alkansulfonamido und der andere Wasserstoff und das Symbol eine Doppelbindung bedeuten, kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel IV, worin einer der Reste R^ und R£ unsubstituiertes
Amino und der andere Wasserstoff und das Symbol eine
Doppelbindung bedeuten, mit dem Anhydrid der Alkansulfonsäure.
Auch die übrigen Verbindungen der Formel IV, worin das Symbol
; eine Doppelbindung bedeutet und R^ und/oder Rp die
oben angegebenen anderen Bedeutungen haben, können auf konventionelle Weise, beispielsweise nach in der organischen Chemie üblichen Verfahren, hergestellt werden, indem man beispielsweise nach den oben für die Herstellung der Verbindungen
der Formel IV, worin das Symbol eine Einfachbindung
bedeutet und R^ und/oder R2 die entsprechenden Bedeutungen haben, angegebenen Verfahren arbeitet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine hohe Antiarrhythmie-Aktivität (Wirksamkeit gegen Arrhythmie) auf und üben keinerlei Wirkung auf die ß-adrenergischen Herz- und ' Bronchial-Rezeptoren aus; die spezifische Art der Wirkung dieser Verbindungen trägt sicherlich zu ihrer guten Brauchbarkeit für die Behandlung von beispielsweise Herzrhythmusstörungen bei, die durch eine erhöhte Myocard-Erregbarkeit und -Automatik und/oder durch pathologische Veränderungen in der Impulsleitung hervorgerufen werden.
Die Antiarrhythmie-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde bei isolierten Meerschweinchen-Herzvorhöfen nach dem Verfahren von Dawes (beschrieben von G.S. Dawes in "Brit. J. Pharm. Chemoter." 194-6, I-, 90) bestimmt. Ihre Antiarrhythmie-Wirkung (-Potenz) und ihre ED 40 % wurden mit denjenigen von Chinidin verglichen, dessen Antiarrhythmie-Aktivität auf den konventionellen Wert 1 festgesetzt wurde. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle angegeben:
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-V-
Tabelle
untersuchte- Verbindungen Antiarrhythmie- Aktivität Potenzierungs-
verhältnis
3-N-Imidazolyl-1-(8-chloro~
-112,3i4-"te"fcrahydro-1,4-
-äthano-5-naphthyloxy)-2-
-propanol
3_IT_ Jnidazoly 1-1 -(6, 8-
-dichloro-1,2,3,4-tetrahy=
-2-propanol
Ohi^icLi11 		ED 40$ 15.08
34.38
1
0..13 χ 10 ~ij
0.057 χ io"5
1.96 χ 10-5
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht und die sie enthaltenden pharmazeutischen Mittel (Präparate) sind vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz (den Wirkstoff) zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose; Gleitmitteln, wie z.B. Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyathylenglykolen enthalten, oder sie können auch Bindemittel, wie Stärken, Gummiarabicura, Polyvinylpyrrolidon; Desintegrationsmittel, wie Alginsäure und Alginate; Brausemischungen, Farbstoffe, Süßungsmittel, Netzmittel, wie Lecithin, Polysorbate, Laurylsulfate, enthalten. Die pharmazeutischen Mittel für die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in flüssiger Form,beispielsweise in Form von Tropfen und Sirupen, vorliegen.
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Die geeignete Dosis für die orale Verabreichung beträgt bei erwachsenen Menschen vorzugsweise etwa 30 bis etwa 100 mg pro Dosis, beispielsweise 2 bis 3 mal am Tag.
Die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Mittel eignen sich auch für die Verabreichung auf anderem Wege, beispielsweise können sie in Form von Suppositorien für die rektale Verabreichung oder in Form von injizierbaren Lösungen vorliegen. Sowohl die Suppositorien als auch die injizierbaren Lösungen werden auf konventionelle Weise hergestellt und sie enthalten in der Regel Träger bzw. Lösungsmittel. Beispiele für geeignete Lösungsmittel für injizierbare Lösungen sind keimfreies Wasser, physiologische Kochsalzlösung und wäßrige Dextroselösungen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
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Beispiel 1
S 5-Hydroxy-1,2,3,^-tetrahydronaphthalin, 180 ml 1,2-Epoxy-3-rchlorpropan und 0,5 ml Piperidin wurden 12 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Trocknen wurde der Rückstand mit einer Mischung aus 300 ml 10 %igem Natriumhydroxid und 400 ml Dioxan behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Dioxan unter Vakuum eingedampft. Die basischen Wasser wurden mit Äthyläther extrahiert, der Äther wurde mit Wasser gründlich gewaschen und nach dem Trocknen erhielt man ein öl, das in Methanol kristallisierte unter Bildung von 35 g 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-1,2,3,4—tetrahydro-1,4-äthanonaphthalin, Kp.Q 2 "B2 bis 133°O.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(2i3-Epoxy-propoxy)-1,2,3,4-"fcetrahydro-1,4-.äthanonaphthalin, Kp 130-1320C; 5-(2, 3-Epoxy-propoxy)-7-tnethyl-1,2,3f 4~tetrahydro-1 ,4-äthanonaphthalin, kPo.15138°C}
5-(2| 3-Epoxy-propoxy)-8-methyl-1,2, 3,4~tetrahydro-1,4-'äthanonaphthalin,
5-(2» 3-EPox5r-ProPoxy)~ß-cl1loro-'' »2, 3j 4-"t°'trahyaro-1,4- Sthanonaphthal in, -F. 74-750C;
5-(2, 3-Epoxy-propoxy)-6,8-dichloro-1,2, 3,i 4-"tetrahydro-1,4-ä-thanonaphtlialin, F., 85-880Cj
5-(213-Epoxy-propoxy)-6-chloro-1,2,3,4-tetral-iydro-i»4-äthanonapMhalin; 5-(2, 3-EP°>ry-ProPOxy)-^-i'luoro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphthalin . 5-(2,3-EPoxy-ProPoxy)-ß-methylthio-1,2,3,4-totrahydro-1,4-,äthanonaphthalin
5-(2,3-EPoxy-ProPOxy)~8--msthoxy-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphthalin, p... 52-55°c;
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5-(2,3-S>oxy-propoxy)-8-hydroxy-1,2,3,4-^etrahydro-i,4-äthanonaphthalin; 5-(2, 3-EPoxy~ProPoxi0-8-niethylsur fonamido-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-athano= naphthalin;,
5-(2, 3-gpoxy-propoxy)-8-nitiO-1,2,3,4-tetrabydro-1,4-äthanonaphthal in, J?. 106-1080C; 5-(2, 3-©>oxy-propoxy)-6-chloro-8-hydroxy-1,2, 3,'i-"tetral)yclro-1,4-äthano= naphthalin;
5_(2I3-B)oxy-propoxy)-1f2,3,4-tetrahydro-1,4-nietl.ano^naphihalin, Kp0^ 1220C5 6-(2f3-B)Oxy-propoxy)-1l2l3,4-toirall5'dro-1,4-methnnonaPhthaliii, 1^120 5-(2l3-Epoxy-propoxy)-7-methyl-1,2I3l4--Letrahydro-1,4-methaiionaphthalin,
5-(2,3-Epoxy-propoxy)-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-
naphthalin;
5-(2 f 3-Epoxy-propoxy)-6,8-dichloro-1,2,314-tetrahydro-i,4-methanonaphthal in;
5-(2, >EPoxy-ProPoxy)-^chloro~1 »2« ^»4~'tetrahy(ir0-1 «4-metlianonaph=
thai in;
! 5-(2|3-EPOxy-propoxy)-8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaph=
thai in;
5-(2, 3-i;poxy-propoxy)~^methylthio-1,2,3,4~tetrahydro-1,4-metlianonaphthalin;
5-(2,3-üpoxy-propoxy)-8-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,A-methano-
naphthalin;
5-(2,3-Epoxy-propoxy)-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalin; 5-(2,3-Spoxy-propoxy)-8-m3thylBulf onaraido-1,2,3,4-tetraiiydro-1,4-msthano naphthal in;
5-(2|3-fpoxy-propoxy)-8-nitro-1,2,3,4-tetfahydro-1,4-methanonaphthalin; 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-6-chloro-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-rnethano=
naphthal in.
und die analogen 1,4-Dihydro-Derivate.
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Beispiel 2
5 g 5-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-i,4-äthanonaphthalin und 5,3 S 1,2-Epoxy-3-hrombutan in 20 ml Dimethylsulfoxid wurden mit 1,4- g Natriumhydroxid, gelöst in 10 ml Wasser, behandelt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf 600O erhitzt, dann in Wasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Der organische Extrakt wurde abdestilliert und es wurden 4,9 g 5-(2,3-Epoxy-butoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-i,4—äthanonapht haiin bei 146°C/0,5 mm gesammelt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 5-(2f >EPOxy-butoxy)-1, 2, 3,4-tetrahydro-i ,4-methancmaphthalin;. 5-(2, 3-Epoxy~butoxy)-8-chloro-1,2,3,4-"Ie trahydro-i, 4-methanonaphthali:il>. 5-(2| 3-Epoxy-butoxy)-6t 8-diohloro-1,2, 3f 4~tetrahydro-1,4 -mythanonaph= thaiin L
^, 3,4-tetrahydro-i ,4-^thanonaphtlial in,
Kp_ 145-1480C; ~" "'
5-(?,3-Epoxy-butoxy)-6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphthalin;,
sowie die anderen (2,3-Epoxy-butoxy)Derivate entweder von 1,2,3,4-0?etrahydro-1,4-äthanonaphthalin oder von 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-methanonaphthalin oder von 1,4-Dihydro-1,4-äthanonaphthalin oder von 1,4-Dihydro-i,4-methanonaphthalin, in denen R^ und/oder R2 die in Beispiel 1 angegebenen anderen Bedeutungen haben.
Beispiel 3
23 g (0,1 Mol) 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphthalin wurden in 600 ml Dioxan gelöst, dann wurden 100 ml 48 %ige Bromwasserstoffsäure, verdünnt mit 100 ml Wasser, zugegeben. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 1000 ml Wasser zugegeben. Nach dem Extrahieren
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ORIGINAL INSPECTED
mit Äthylather, dem Waschen des Äthers mit Wasser, dem Wasserfreimachen, dem Bleichen und Trocknen erhielt man ein chromatographisch reines öl, das beim Stehenlassen fest wurde unter Bildung von 5-(3-Brom-2-hydroxy)-propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphthalin in praktisch quantitativer Ausbeute (F. 65 bis 68°C).
Auf analoge V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5-(3-Brorno-2-hydroxy)-propoxy-1,2,3|4-tetrahydro-1,4-msthanonaphthal in; 5-(3-Brorao-2-hydroxy)-propoxy-8-chloro-1,2,3t4-tetrahydro-1,4-methano= naphthalin;
5-(3-Bromo-2-h;ydroxy)-propoxy-6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- -methanonaphthalin;
5-(3-Bronio-2-hydroxy)-propoxy-8-chloro-1,2, 3|4-"tctrahydro-1,4-äthano= naphthalin;
5-(3-Bfomo-2-hydroxy)-propoxy-6, 8-dichloro-i ,2, 3,4-tetrahydro-i f 4-äthanonaphthal in;
sowie die anderen (3-Brom-2-hydroxy)propoxy-Derivate entweder von 1,2,3,4~Tetrahydro-1,4-äthanonaphthalin oder von 1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-methanonaphthalin oder von 1,4-Dihydro-1,4-äthanonaphthalin oder von 1,4-Dihydro-i,4-methanonaphthalin, worin R^ und/oder E2 die in Beispiel 1 angegebenen anderen Bedeutungen haben.
Beispiel 4
5 6 5-(2,3-Epoxy-butoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthanonaphthalin und 30 ml Morpholin wurden 72 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen unter Vakuum und nach dem Auflösen in Äthyläther, dem Extrahieren mit 8 %iger Chlorwasserstoffsäure, dem Filtrieren und Basischmachen mit 5 %igem HH^OH schied
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sich ein öl ab, das mit Äthyläther extrahiert wurde, dann wurde der Äther mit Wasser gewaschen. Nach dem Wasserfreimachen und Sättigen mit gasförmigem Chlorwasserstoff fiel ein Produkt aus, das nach der Kristallisation in Isopropylalkohol 3-N-Morpholinyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-butanol ' HCl, F. 213 bis 2160C, ergab.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-N-Pyrrolidinyl-1-( 1,2,3,4-tetrahydro-'i, 4-ä thano-5-naphthyloxy )- -2~butanol;
3-N-P,yrazolidinyl-1-(i ,2,3,4-tetrahydro-1t4-äthano-5-naphthyloxy)- -2~butanolj
3-N-ünidazolidinyl-1-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4- äthano-5-naphthyloxy)- -2-butanol;
3-N-piperidyl-1-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4- äthano-5-naphthyloxy )-2-—"butanolj
3-N-P. Lpsrazinyl-1-( 1,2,3,4-tetrahydro-i, 4-äthano-5-naphthyloxy)-—2-butanol;
3-N-Thiomorpholinyl-1-( 1,2, 3,4-"tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-butanol;
3-N-Mi rpholiny 1-1 -(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5~naphthyloxy)-.-2-bu-tanol;
3-N-Pyrrolidinyl-1-(if2,3,4--tetrahydro-1l4-methano-5-naphthyloxy)- -2»butanol;
3-N-Pyrazolidinyl-1-(i ,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-butanoli
3-N-Iraidazolidinyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-butanol ;·
3-N-Piperidyl-1-( 1,2,3,4-"tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-butanol; _ _ _ —
ORIGINAL INSPECTED
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3-N-PiperaZinyl-1-( 1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-butanol;
3-N-nhiomorpholinyl-1-(i,2,3f4-tetra}iydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-butanol»
sowie die 3-N-Morpholinyl-, 3-N-Pyrrolidinyl-, 3-N-Pyrazolidinyl-, 3-N-Imidazolidinyl-, 3-N-Piperidyl-, 3-N-Piperazinyl-, 3-N-Thiomorpholinyl-Derivate entweder von 1-(1,2,3»^—Tetrahydro-1,4-äthano-naphthyloxy)-2-butanol oder von 1-(1,2,3^- Tetrahydro-1,4-methano-naphthyloxy)-2-butanol oder von 1-(1,4-Dihydro-1,4-äthano-naphthyloxy)-2-butanol oder von 1-(1,4-Dihydro-i t4-methano-naphthyloxy)-2-t)utanol, worin R^ und/oder R2 die in Beispiel 1 angegebenen anderen Bedeutungen haben.
Beispiel 3
Zu einer Suspension von 0,75 S Natriumhydrid in 300 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden portionsweise 2 g ImidazoI zugegeben, dann wurden nach etwa 1/2 Stunde 10 g 5-(3-Brom-2-hydroxy)-propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-i,4-äthano-naphthalin zugegeben, Nach 8-stündigem Stehenlassen bei 60 C wurde das Lösungsmittel eingedampft, der Rückstand wurde in Benzol gelöst und die Benzollösung wurde mit Wasser gründlich gewaschen. Nach dem Trocknen wurde der Rückstand in Toluol kristallisiert und man erhielt 7,5 g 3-N-Imidazolyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol, F. 139 bis 1410C.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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3-N-:Imidasolyl-1-( 1,2, 3,4-i;e'fcrahydro-1, 4-äthano-6-naphi;hyloxy)-2- -propanol;
3-N-Imidazolyl-1-(6-chloro-1,2, 3i4-"tetrahydro-1, 4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol;
3-N-Imidazolyl-1-(7-ra3thyl-112, 3,4-"te1.rahydro-1,4- äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol;
3-N-Iir.idazolyl-1-(8—chloro-1,2, 3,4-tetrafcydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol, F. 125-1290C; .
3-N-Imidazolyl-1-(8-fluoro-1,2, 3, 4-tetrahydro-1,4-ä"thano-5-naph= thyloxy)-2-propanol , P. 146-1480C;
3-N-Imidazolyl-i-(8-hydroxy~1,2,3i4-tetrahydro-1,4- äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol , F. 153-1560C;
3-lf-Imidazolyl-1-(B-methyl-1,2, 3i4-"tetrahydro-1,4- äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol , J1. 112-1140C;
3-N-3hiidazolyl-1-(8-raethjrlsulphonamido-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-.äthano- -5-naphthyloxy)-2~propanol , . J1.- 131-1350C; 3-N~Iniidasolyl-1-(8-nitro-1,2,3»4-"te-trahydro-1,4-äthano~5-naphthyloxy )- -2-propanol, F. 116-119°C;
3-N-J.Tiidazolyl-1-(6-ohloro-8-liydroxy-1, 2, 3,4-"tetrahydro-1,4-äthano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
3-N-Imidazolyl-1-(6,&-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphtl:yloxy) -2-propanol; p.. 139
3-N-JIinidazolyl-1-( 1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-müthano-5-naphthyloxy )-2-propanol 3-N-Imidar.olyl-1-(6-chloro-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-N-2midazolyl-1-(7-methyl-1,2,3i4-tetrahydro-1,4~methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-N-Imidazolyl-1-(8-chloro-1l2,3,4--tetrahydro-1,4-mcthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
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3-N-Irnidazolyl-1-(8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-i-, 4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-N-Imidazolyl-1-(8-hydroxy-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-N-Imidazolyl-1-(8-ra3thyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-N-Inidazolyl-1-(8-rasthylsulphona.'nido-1, 2,3,4-tetrahydro-1,4-methano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-lT-Imidazolyl-1-(8-nitro-1,2,3f 4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-N-I.midazolyl-1-(6-chloro-8-hydroxy-1,2,3f4-tetrahydro-1,4-methano-5- -naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolyl-1-(6,8-dichloro-1, 2, 3»4-"tetrahydro-1,4~raethano-5—naph= thyloxy)-2-propanol; 3—K-Imidazolinyl-1—(1,2, 3> 4-"tetraliydro-1,4-a.thano-5-naphthyloxy)-2- -propanol;
3-K-Iraidazolinyl-1-(6-chloro-1,2,3|4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propano1; 3-li-:Jniidazol inyl-1-( 7-methyl-1,2,3» 4-"fcetra}iydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-Iraidazolinyl-1-(8-chloro-1,2, 3,4-"tetrahydro-1,4-ä"thano-5-naph= i;hyloxy)-2"propanol; 3-N-Iraidazolinyl-1-(6-fluoro-1,2,3t 4-"fce^rat>ydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-H- 3nidasol inyl-1 - ( 8-hydroxy-1,2,3» 4-t et rahy dr o-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propano1; 3-N-Iinidazolinyl-1-(8-mathyl-1, 2, 3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy )-2-propanol; 3-N-Imida2oli«yl-1-(8-n-ijthylsulphonamido-i, 2, 3,4-tetrahydro-1,4- -äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3_N_Iraidar,olinj'l-1-(P>-nitro-1,2, 3,^-tetrahydro-i ,^-äthano-5-naph= tliyloxy)-2~propanol; .
609848/1036
- 27 -e-hydroxy-i ,2, 3,4-totrahydro-i ,4-äthario-
-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolinyl-1-(6f 8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5~naph t hy1oxy)-2-p ropano1; 3-N-Imidazolinyl-1-(i,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)-2- -propanol, ]?% 106-1090C;
thyloxy)-2-propanol; 3-N-Ihiidazolinyl-1-(7-aethyl-1,2,3,4-tetrahydfo-1,4-methano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolinjrl-1-(8-chloro-1,2, 3» 4-"tetratiydro-1,4-methano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N- 3hidazolinyl-1-(8-fluoro-1,2, 3f4-"te"trahydro-1,4-methano-5-naph= "thyloxjO-2-propanol; 3-N-Imidazolinyl-1-(8~hydroxy-1,2,3i4-"te"trahydro-1 ^-methano^-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-H-Imidazolinyl-1-(8-methyl-1,2,3f4-tetrahydro-1,4-methano-5-naph= thyloxy)-2-propänol; 3-N-I&nidazolinyl-1-(8-methylsulphonamido-i,2,3,4-^etrahydro-i,4-inethano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolinyl-1-(8-nitro-1,2,3i4-tetrahydro-1f4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol; 3-N-Imidazolinyl-1-(6-chloro-&-hydroxy-1,2,3,4-tstrahydro-i,4-msthano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-3lmidazolinyl~1-(6,8-dichloro-1,2,3,4-'te'trahydro-1,4-methano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-pyrazolyl-1-(i,2,3j4-tetrahydro-1,4-äth3Jio-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Eyrazolyl-1-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2- -propanol;
3-N-IjTaZoIyI-I-C7-raethyl-1,2,3,4-tetrahydro-i,4-äthano-5-naphthyloxy)-2- -propanol;
3-N-Pyrazolyl-1-(8-chloiO-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- äthano-5-naphthyloxy)-2-
-propanol; _. _ J__
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3-1T-Py razo IyI-1-(8-fluoro-1,2,3f 4-tetrahydro-1,4- äthano-5-naphthyloxy)-2- -propanol;
3-N-Pyrazolyl-1-(8-hydroxy-1,2, 3f 4-t et rally dro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-—propane1;
3-N-PyraKolyl-1-(8-met}iyl-1f2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-
-propanol;
3-K-Pyrazolyl-1-(8-raethylsulphonamido-1,2,3i4-tetraliydro-1,4- äthano- -5-naph-lhyloxy )-2-propanol;
3-N-Pyrazolyl-1-(&-nitro-1,2, 3|4-tetrahydro-1,4-äthano~5-naphthyloxy)-
-2-pi'opanol; r
3-N-Pyra2olyl-1-(6-chloro-8-hydroxy-1,2,3,4-"tetrahydro-1,4-athano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
3-N-Pyrazolyl-1-(6,8-dichloro-1,2,3i4-tetrahydro-1f4-Mthano-5-naphthyloxy)-—2-propanol;
3-K-pyrazolyl-1-( 1,2,3f 4-»e'trahydro-1,4-«ie'fchano-5-naph-thyloxy)-2-propanol; 3-N-pyrazolyl-1-( 6-chloro-i, 2,3 f 4-"tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy )- -2-propanol;
3-N-Pyrazolyl-1-(7-methyl-1,2, 3t4-totrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-N-tyrazolyl-1-(8-chloro-1,2,3>4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-N-Pyrazolyl-1-(8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)-—2-propanol;
3-li-i3 yrazolyl-1-(8-hydroxy-1,2, 3»4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy )- -2-propanol;
3-N-Pyrazolyl-1-(8-methyl-1 f2,3|4-tetrahydro-1,4-niethano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-K-Pyrazolyl-1-(8-raöthylsulf .onamido-1,2, 3f 4-tctraliydro-1,4-methano-5- -naphthyloxly)-2-propanol;
3-li-Pyrazolyl-1-(8-nitro-1,2,3f4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)-2- -propanol;'
3-li-Pyrazolyl-1-(6-chloro-8-liydroxy-1,2, 3f 4-tetraliydro-1,4-methano-5-
-naphthyloxy)-2-propanol; ·
609848/1036 OFWGlNAL INSPECTED
yI-I-(O, 8-dichloro-1,2, 3,4-'te'fcrahydi-o-1,4-inethano-5-naphthyloxy)~ -2-propanol; 3-N-Pyrazolinyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-pyrazolinyl-1-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-gthano-5-naphthyloxy)-—2-propanol; 3-N-pyrazolinyl-1-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-i,4-äthano-5-naphthyloxy)-2- -propanol; 3-N-p yrazolinyl-1-(8-chloiO-1,2, 3,4-tetrahydro-1 ,/I-äthano«5-naph1;hylox<y)-2- -propanol;
3-N-Eyrrazolinyl-1-(8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-i ,4- ähano-5-naphthyloxy)- -2-propanol; 3-N-Pyrazolinyl-1-(8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol; 3-H-Pyi'azoli«yl-1-(8-methyl-1,2,3>4-tetrahydrb-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-—2—propanol; 3-H-^Pyrazolinyl-1-(8-rnethylsulf onamido-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5- -napMhyloxy)-2-propanol; 3—N-P-yrazolinyl-1-(8-nitro-»1,2,3,4-"tö"tra}iydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2- -propanol; 3-N-Pyrazolinyl-1-(6-chloro-8-hydroxy-1,2,3,4-'tetrahydro-1,4-äthaiio-5-—naphthyloxy)—2-propanol; 3-N-Pyrazolinyl-1-(6,&-dichloro-1,2J3,4-te-trahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol; 3-N--pjrrazolinyl-1-( 1,2, 3f 4-"te"trahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)-2-propanol; S-N^yrazolinyl-i-iö-chloro-i,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)-—2-propanol; 3-N-Pyrazolinyl-1-(7-Eethyl-112, 3,4-'te'fcrahydro-1,4-ni9thano-5-naphthyloxy)- -2-propanolj 3-N-pyrazolinyl-1-(8-ohloro-1,2, 3,4-tei;rahydro-1,4-m-3thano-5-naphthyloxy)-.—2-propanol;
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ORIGINAL INSPECTED
3-N-ryrazolinyl-1-(8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-i,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-lt-pyrazolinyl-1-(8-hydroxy-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-inethano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-N-Pyrazolinyl-1-(8-rnethyl-1, 2, 3t4-tetrahydro-1 ,/j-methano-5-naphthyloxy)-—2—propanol;
3-li-Pyrazolinyl-1-(8-aethylsulf onamido-1,2, 3i4-tetrahydro-1,4-methano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
3_N_pyrazolinyl-1-(8-nitro-1,2,3,4-tetraliydiO-1,4-meth£mo-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-N-Pyraeolinyl-1-(6-chloro-8-hydi>oxy-1,2,3,4-tetrahyaro-1,4-mcthnno-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
3-li^>,yra£0linyl-1-(6f 8-dichloro-i, 2, 314-tetrahydro-1 ,^-methano^-naph=
thyloxy)-2-propc'mol; —
3-N-Triazolyl-1-( 1,2, 3f 4-t et rally dro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-H-Triazolyl-1-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-i, 4- ätliano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-]HTriazolyl-1~( 7-m3 thyl-1,2,3,4-t et rahy dro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-K-Triazolyl-i-CS-chloro-i, 2,3f 4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxj··)- -2-propanol;
3-N-5!ria.zolyl-1-(8-fluoro-112, 3,4-tetraiiydro-i ,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-li-Triazolyl-1-(8-hydroxy-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-ρΓορεηοΙ;
3-li-Triazolyl-1-(8-m8thyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2- -propanol;
3-K-Triazolyl-1-(8-methylsulphonamido-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
3-N-Triazolyl-1-(8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-N-Triazolyl-1-(6-chloro-8-hydroxy-1, 2, 3,4-tetrahydro-1 f 4-at ■ -naphthyloxy)-2-propanol; __
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iGikftL INSPfcCTED .
3-Ν-^iazolyl-1-( 6, S-dichloro-1,2,3, 4-'fcei'rahyd-ro-1 14-äthano-5-naph= ■thyloxy)-2-propanol;
3-N-!Triazolyl-1-(i ,2, 3,4-tetrahydro-1, 4-msthano-5-napht}iyloxy)-2-propanol; 3-N-JI!riazo lyl-1-(6-chloro-1,2,3,4-"te"fcrahydro-1,4-ras"';l1ario-5-napl1'thyloxy)-2-—propanol;
3-N-Tri azolyl-1-( 7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-mei;hano-5-naph-thyloxy)--2- -propaiiol;
3-K-Triazolyl-1-(8-chloro-1,2, 3»4-tetrahydro-1 f 4-m3thano-5-naphi;hyloxy)- -2-propanolj
3-N-Qiriazolyl-1-(8-fluoro-1,2,3f 4-tetraliydro-i f 4~methano-5-naphthyloxy)- -2-propatiol;
3-H-JIJriazolyl-1-(ö-hydroxy-1, 2, 3t4-tetra}iyd:ro-1,4-methaiio-5-naphthyloxy)-—2-propnnol;
3-li-Triazolyl-1-(0-raethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1 f/]-neth2no-5-nnplithyloxy)- -2-prop<mol;
3_jf_rpriaKoly 1— 1—(S-mothylsulf'ionaraido-1,2, 3,4-ieiraliydro-i,4-m3thano->-
-naphl).yloxy)-2-propano];
3-N-0)riazolyl-1-(a-nitro-1,2,3,4--fceirahyaro-1,4-mothano-5-naphthyloxy)-2- -propanolj
3-N-Triazolyl-1-(6-chloro-8-hydroxy-1,2,3,4--tetraliydro-1,4-raethano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
3-N_Tria2olyl-1-(6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1f4-raethano-5-naph= thyloxy)-2-propanol,
sowie die anderen 3-N-Imidazolyl-, 3-N-Imidazolinyl-, 3-N-Pyrazolyl-, 3-N-Pyrazolinyl- und 3-N-Triazolyl-Derivate entweder von 1-(1,^-Dihydro-1,4-äthano-naphthyloxy)-2-propanol oder von 1-(1,4-Dihydro-i,4-methano-naphthyloxy)-2-propanol, worin R1 und/oder R2 die oben angegebenen Bedeutungen hatten.
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Beispiel 6
Zu einer Suspension von 0,31 g Natriumhydrid in wasserfreiem Dimethylformamid wurden 0,88 g Imidazol zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt, dann wurden 4,5 g 5-(3-Brom-2-hydroxy)-propoxy-8-chlor-1,2,3,4—tetrahydro-1,4-äthanonaphthalin zugegeben. Nach 24—stündigem Rühren bei Raumtemperatur, nach dem Filtrieren und Trocknen unter Vakuum wurde der Rückstand in Chloroform gelöst, dann wurde nach dem Waschen mit Wasser erneut getrocknet und man erhielt nach der Kristallisation in Toluol 3,9 g 3-N-Imidazolyl-1-(8-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-i,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol, P. 125 bis 129°C
3,9 g 3-N-Imidazolyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-i,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol wurden unter Kühlen in 150 ml 23 %iger HCl stark gerührt. Nach wenigen Minuten fielen 3,8 g des Hydrochlorids von 3-N-Imidazolyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-methyloxy)-2-propanol, F. 223 bis 227°C, aus.
Auf analoge Weise wurden auch die Hydrochloride der in den Beispielen 4 und 5 genannten Verbindungen hergestellt.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 10 g 1,2,3,4-Tetrahydro-i,4-äthano-5-naphthyloxy-acetylchlorid in 250 ml Äthyläther, die 5,7 ml Triäthylamin enthielt, und auf ~5°C abgekühlt worden war, wurden 2,6 g Diazomethan, gelöst in 400 ml Äthyläther, zugegeben. Nach 15-stündigem Rühren bei O0C wurde das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert und die organische Phase, die vorher mit Wasser gewaschen worden war, wurde dann über MgSO^ getrocknet. Die trockene Lösung wurde anschließend auf -15°C abgekühlt, dann langsam mit gasförmigem HBr gesättigt. Nach dem
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Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurde die Ätherlösung mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei man 9 g des rohen Bromketons in Form eines rötlichen Rückstandes erhielt. Zu diesem rohen Bromketon, das in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf 5 0 abgekühlt wurde, wurden 2 g NaBH^, gelöst in 10 ml Wasser, in Portionen zugegeben. Nach 3-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurden 10 ml 2 η NaOH zugegeben. Die Mischung wurde dann 1/2 Stunde lang auf 35°C erhitzt, unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthyläther verteilt. Aus der organischen Phase erhielt man nach der üblichen Behandlung einen Rückstand, der unter Vakuum destilliert· wurde, wobei man 5 g 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-1,2,3,4— tetrahydro-1,4— äthanonaphthaiin, Ep. 117°C/0,2 mm, erhielt.
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt 5-(2l3-i)poxy-propoxy)-1l2l3J4-tetrahydro-1l4-metira.no-naph-thalin),
5_(2,3-Epoxy-propoxy)-8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-i,4-äthanonaphthalin,.
F.- 74-750C;
5-(2f 3-iCpoxy-propoxy)-8-chloro-1,2, 3,4-"tetrahydro-1,4-methanonaphthal in, 5-(2,3-Epoxy-propoxy)-6,8-dichloro-i,2,3t4-tetrahydro-1,4-äthancmaphthalin,, F. . 85-88aC;
5-(2,3-Epoxy-propoxy)-6,B-diohloro-1,2,3,4~tetrahydro-1,4-msthanonaph=
thai in,
5-(2,3-Epoxy-butoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethanonaphthalin; 5-(2, 3-Epoxy-butoxy)-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthaialin; 5_(2,3-Epoxy-"butoXy)~8-ohloro-1; 2,3f4-tetrahydro-1,4-ethanonaphthalin; 5-(2, 3-Spoxy-butoxy)-8-chloro-1,2,3,4~tetrahydro-1,4-m3thanonaphthaldn; 5-(2,3-Epoxy-butoxy)-6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ethanonaphthal in; 5-(2,3-5poxy-butoxy)-6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalin,.
sowie die anderen Epoxyderivate, wie sie in den Beispielen 1 2 bereits beschrieben worden sind.
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Beispiel 8
Eine Lösung von 3,5 g 5-Hydroxy-1,2,3,4-t.etrahydro-1,4-äthanonaphthalin in 35 ml Äthylalkohol, die 6,3 g des Hydrobromids von 1-Brom-3-N-morpholino-2-butanol und 10 ml 2 η NaOH enthielt, wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Trocknen wurde der Rückstand zwischen Wasser und Äthyläther verteilt. Der Ätherextrakt wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt und der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert und in Aceton/Äthyläther kristallisiert, wobei man 1,5 g 3-N-Morpholinyl-1-(i,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-butanolhydrochlorid, F. 213 bis 216°c erhielt
Auf analoge Weise wurde das Hydrochlorid der nachfolgend angegebenen Verbindung hergestellt:
3-N-Morpholinyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)-2-butanol,
sowie die Hydrochloride der in Beispiel 4 genannten anderen Verbindungen.
Beispiel 9
Eine Lösung von 6,5 g 1-(1,2,3$4-Tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-3-bromo-2-butanon in 50 ml Tetrahydrofuran, die 4,3 ml Piperidin enthielt, wurde 5 Tage lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das ausgefallene Piperidinhydrobromid wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit 50 ml 23 %iger HCl und 50 ml Äthyläther behandelt und 30 Minuten lang gerührt. Der dabei erhaltene Feststoff wurde auf einem Filter gesammelt, dann mit 10 %iger HCl und Äthyläther gewaschen. Der dabei erhaltene weiße Feststoff wurde anschließend in Isopropanol/Äthyläther kristallisiert, wobei man 4,9 g 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-i,4-äthano-5-naphthyloxy)-3-N-piperidyl-
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2-butanonhydrochlorid erhielt, das dann in 100 ml Methanol gelöst und mit 15,5 ml 1 η NaOH und 1g NaBH^ behandelt wurde. Nach 2-stündigem Erhitzen unter Rückfluß und Einengen bis zur Trockne wurde das Produkt durch Extraktion mit Äthyläther isoliert. Durch Sättigung des Ätherextraktes mit gasförmigem Chlorwasserstoff und Kristallisation in Aceton erhielt man 4 g des Hydrochlorids von 3-N-Piperidyl-1-(1,2,3»4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-butanol, F. 195 "bis 1960C.
Auf analoge Weise wurden das Hydrochlorid der folgenden Verbindung:
3-N-Piperidyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-1',4-methano-5-naphthyloxy)-2-butanöl
sowie die Hydrochloride der in Beispiel 4 genannten anderen Verbindungen hergestellt.
Beispiel 10
Zu einer bei 5°C gehaltenen Lösung von 34 g Imidazol in 60 ml Dimethylformamid-wurde eine Lösung von 25 g 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-3-bromo-2-propanon in 60 ml Acetonitril zugetropft. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Mischung in einen Wasserüberschuß gegossen und dann mit 1000 ml Äthyläther extrahiert. Der Äther wurde mit Wasser gewaschen und nach dem Eindampfen zur Trockne wurde der in Methanol gelöste Rückstand durch portionsweise Zugabe von 3 g NaBH^ zu der Lösung bei der Rückflußtemperatur reduziert. Die Mischung wurde dann 10 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt, dann getrocknet und mit 200 ml 1 η HCl aufgenommen. Nach der Neutralisation mit 8 %igem NaOH, nach dem Extrahieren mit Äthyläther, dem gründlichen Waschen mit Wasser und dem Trocknen wurde der Rückstand in Petr oläther/-Toluol kristallisiert und man erhielt 16,2 g 3-N-Imidazolyl-1-(1,2,3»4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol, P. 139 bis 1410C.
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- 56 -
Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-N-Imidazolyl-1-( 1,2,3,4-tetrahydrö-1, 4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanolj E. , 106-109°C;
3-N-I.midazolyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano_5_naphthyloxy)- -2-propanol, J1.. 125-129°C;
3-N-Imidazolyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
3-N-Imidazo3.yl-1-(6f 8-dichloro-1,2, 3,4-1;etrahydro-1,4-ethano-5-naphthylox,y)- -2-propaiiol, F. 139-1410C ;
3-N--ImidaEolyl-1-(6,8-dichloro-1,2, 3,4-"tetraiiydro-1 t4-raethano-5-naphthyloxy)~ -2-propaiiol, ._.......
sowie die in Beispiel 5 erwähnten anderen Verbindungen. Beispiel 11
Zu einer Lösung eines Grignard-Eeagens, hergestellt aus 3,4- g Methyljodid und Magnesium in Äthyläther wurden 6 g 3-N-Imidazolyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-i,4~äthanO-5-naphthyloxy)-2-propanon portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde dann 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, anschließend mit verdünnter HGl extrahiert. Nach dem Neutralisieren, dem Extrahieren mit Äthyläther, dem Waschen mit Wasser, dem Wasserfreimachen und dem Sättigen mit gasförmigem Chlorwasserstoff erhielt man 3,1 g 3-N-Imidazolyl-2-methyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4— äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol . HCl, F. 243 bis
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Auf analoge Weise wurden die Hydrochloride der nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt:
3-lI-Imidazolyl-2-ciethyl-1-( 1, 2', 3,4-tetrahydro-i, 4-methano-5-naphthyloxy )- -2-propanol;
3-N_Imiaazolyl-2-mDthyl-1-(6-r.hlora-1,2,3,4-te-fcrahydro-1 f 4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol;
3-N-Imidazolyl-2-raethyl-1-(8-chloro-1,2,3, 4-tetrahydro-i,4-methano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
3-N-Iraidazolyl-2-methyl-1-(6f8-dichloro-1,2,3,4-tetraliydro-1,4-äthano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
3-N-Imidazolyl-2-raethyl-1-(6,8-dichloro-i,2,3,4-tetrahydro-i,4-rnethano-5- -napht}iyloxy)-2-propanol;
3-H-Pyrazolyl-2-methyl-1-( 1,2, 3,4-'i;e'trahydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol;
3-N-i>yra?.olyl-2-methyl-1-( 1,2,3,4-tetrahydro~1,4-methaJio~5-naph= thyloxy)-2-propanol;
3-N-f)yrazolyl-2-methyl-1-(8-chloro-1l2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano- -5-naphthyloxy)-2-propanol;
3-N-Pyrasolyl-2-methyl-1-(8-chloro-1,2,3 t 4-"tetrahydro-1,4-methano- -5-naphthyloxy)-2-propanol;
3-N-Pyrazolyl-2-ineihyl-1-(6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- -äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol;
3-m),jTa2o].yl-2-m-3thyl-1-(6,8-dichloro-1,2, 3,4-tetrahydro-i ,4- -methano-5-napkthyloxy)-2-propanol;
3-li-Pyraj?olinyl-2-rn3thyl-1-( 1, 2,3( 4-"tetrahydro-1,4- £
thyloxy )-2-propanol; "
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ifi^^^tetrahydroi^mothaiio^ ^ O ' " -naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-f5.yrazolinyl-2-methyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Pyrazolinyl-2-methyl-1-(8-chloro-1,2,3»4-tetrahydro-1,4-methano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-iyrazolinyl-2-msthyl-1-(6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-i,4- -ä thano-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Pyrazolinyl-2-methyl-1-(6,8-dichloro-t,2,3,4-tetrahydro-1,4- -methano-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolinyl-2-methyl-1-(i ,2, 3i4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N- inidazoliny 1-2-methy 1-1- (1,2,3» 4-tetrahydro-1,4-methano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-Iraidazolinyl-2-methyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazoliiiyl-2-niuthyl-1-(8-chloro-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-methano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolinyl-2-raethyl-1-(6,8-dichloro-1,2,3i4-tetrahydro-1,4-'äfchano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolinyl-2-methyl-1-(6,8-dichloro-1,2,3,4-"tetrahydro-1,4-methano- -5-naphthyloxy)-2-propanol'
3-N-a?riazolyl-2-rasthyl-1-( 1,2,3,4-tetrahydro-i,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propaiiol;
3-li-0}riazolyl-2-niethyl-1-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naph= thyloxy)-2-propanol;
3-H-Triazolyl-2-methyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano- -5-naphthyloxy)-2-propanol;
3-N-Triazolyl-2-methyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano- -5-naphthyloxy)~2-propanol;
3-N-irriazolyl-2-mSithyl-1-(6,8-dichloro-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4- -äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-li-0!riazolyl-2-;nethyl-1-(6l 8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- -methano-5-naphthyloxy)-2-propanol,
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sowie der anderen J-N-Imidazolyl-^-methyl-, 3-N-Imidazolinyl-2-methyl-, J-N-Pyrazolyl-^-methyl-, 3-N-Pyrazolinyl-2-methyl- und 3-N-Triazolyl-2-methyl-Derivate entweder von 1-(1,2,3,4-Tetrahydro-1,4-äthanonaphthyloxy)-2~propanol oder von 1-(I,2,3,4-Tetrahydro-1T4-methanonaphthyloxy)-2-proapnol oder von 1-(1,4-Dihydro-i,4-äthano-naphthyloxy)-2-propanol oder von 1-(1,4-Dihydro-i,4-methano-naphthyloxy)-2-propanol, worin R^, und/oder Ep die in Beispiel 5 angegebenen anderen Bedeutungen haben.
Beispiel 12
2 g 3-N-Morpholinyl-1-(1 t2,3,4--tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-butanol wurden in Toluol gelöst und zu der Lösung wurden 2 ml Methyljodid zugegeben. Nach 3-stündigem Sieden und anschließendem Abkühlen wurde der dabei erhaltene kristalline Feststoff abfiltriert, wobei man das 3-N-Methyl-morpholinyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-i,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-butanolhydrojodid erhielt.
Patent ansprüche:
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Claims (4)

  1. Patent ansprüc he
    η die Zahl Λ oder 2,
    R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C^-Cg-Alkyl, G^-C^-Alkoxy, Trihalogenmethyl,
    Nitro, IOrmyl, Hydroxymethyl, unsubstituiertes oder durch eine oder zwei C^-Cg-Alkylgruppen substituiertes Amino,
    C1-Cg-Alkylthio, C1-Cg-Alkylsulfinyl, C1-Cg-Alkylsulfonyl, C1 -Cg-Alkansulfonamido, den Rest -KHCOR7, worin R17 C^-Cg-Alkyl bedeutet, den Rest
    /R8
    , worin R„ und Rq
    unabhängig voneinander jeweils Wasserstoff oder
    bedeuten,
    -N R, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring, der mindestens ein Stickstoffatom und gegebenenfalls
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    ein oder mehrere andere Heteroatome aus der Gruppe N-, S und 0 enthält, der unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe C^-Cg-Alkyl, G1-G6-AIkOXy, Nitro, Halogen, -COOR, worin R Wasserstoff oder C^-Gg-Alkyl bedeutet,
    R^, Rr; und Rg upnWvingig voneinander einzeln jeweils Wasserstoff oder· 'V1 -G -Alkyl,
    sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichenSaTz· und die quaternären Ammoniumsalze>davon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel:
    3-N-Morpholinyl-1-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-butanol;
    3-N-fyrrol idinyl-1-( 112,3,4-tetrahydro-1, iJ-ätljano-5-naphthyloxy )-—2—butanol; 3-N-iyrazolidinyl-1-( 1,2, }>, /\.-teti'3hyaro-'\, 4-äthsino-5-naphtbyloxy )-—2-butanol; 3-N-Imidazolidinyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-—2-butanol;
    3-lT-Hperidyl-1-( 1,2, 3,4-tetraljydro-i ,4-ä thano-5-nnphthyloxy)-2~ ~butanol; 3-K-Hperazinyl-1-( 1,2, 314-"tetrahydro-1, /J-äthano-5-naphthyloxy)-—2-butanol; 3-li-Thioiiiorpl!olinyl-1-( 1,2, 3i4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-butanol; 3-K"-iiorpholinyl-1-(i ,2, 3i4-te"l-i%a})ydror1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-butanoi; 3-N-Pyrrolidinyl-1-(1,2,3»4-tetrahydro-1,4-™sthano-5-naphthyloxy)-—2-butanol; . .
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    —2-tutanol;
    3-N-Imidazolidinyl-i-(!,2,3,4-tetrahydro-1,^ —2-bu-tanol;
    3-N-Piperidyl-1-(1,2,3,4-te-Lrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-butnnol;
    3-N-piperazinyl-1-( 1, 2, 3,4-tetra.h.ydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2~butanol;
    3-M-0Miiociorpholini'l-1-( 1, 2, 3,4-tctrahydro-1,4-me thano-5-naplithyloxy)-
    3-N-Imidazolyl-i_( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naph1,hyloxy)- -2-propanol;
    3-l}-]jnidazolyl-1-( 1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-ä thano-6-naphthyloxy)-2- -propanol;
    3-K-Imidazolyl-1-(6rchloro-1,2, 3,4-"tetrahydro-1,4-äthano-5~naph= thyloxy)-2-propanol;
    3-2Mi midazolyl-1-(7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ä thano-5-naph= thyloxy)-2-propanol;
    3-N-Inidazolyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- äthano-5-naph=
    thyloxy)-2-propanol,' - .
    3-N-Imidazolyl-1-(8-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol;
    3_lT_ilnidazolyl-1-(8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol;
    3-N-Iraidazolyl-1-(8-m3tliyl-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-athano-5-naph= thyloxy)-2-propanol;
    3-K-Iraidazolyl-1-(Ö-niethylsulphonamido-1,2,3,4-tet,rahydro-1,4-äthano- -5-naphthyloxy)-2-propanol;
    3-li-i.midazolyl-1-(8-nitro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxjO-
    -2-propanol; '_.
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    3-lI-"Imidazolyl-1-(6-chloro-8-hydroxy-1, 2, 3,4-tetrahydro-1, 4-ä thano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
    3-lT-iraidas50lyl-1-(6, 8-dichloro-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5~naphthyloxy -2-propanol; 3-H-imidazolyl-1-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthy).oxy )-2-propanol; 3-N-i midazolyl-1-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)-
    -2-propanol; 3-N-I.midaEolyl-1-(7-mothyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-meihano-5-naphthyloxy)-
    -2-propanol}
    -i, 2,3,4-tctrahydro-1,4-niothano-5-naptithyl oxy)-
    -2-propanol; 3-lT-5.raidazolyl-1-(&-fluoro-1,2,3,4-tutraliydro-1,4-fn3thano-5-naphthy)oj;y)-
    -2-propanol; 3-K-Imidazolyl-1-( 8-hydroxy-1, 2, 3f4-tetrahydro-1,4-m2thano-5-naphthy] oy.y)-
    -2-propanol; 3-N-lmidaaolyl-1-( 8-mothyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-rnothano-5-nap}ithyJ oxy )-
    -2-propanol; ___^^
    3-K-Imidazolyl-1-(8-mothylsulf ■.onamido-1, 2, 3,4-tetrahydro-1,4-.-nsthano- -5-naphthyloxy)-2-propanol;
    3-N-];nidazo.lyl-1-(8-nitro-i f 2,3,4-t ο t rahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
    3-N-Imidazolyl-1-(6-chloro-8-hydroxy-1*, 2, 3,4-tetrahydro-i,4-methano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
    3-li-Imidazolyl-1-(6, S-dichloro-1,2, 3,4-t et rahydro-1,4-raethano-5-naph= thyloxy)-2-propanol;
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    ORIGINAL INSPECTED
    3-N-Imiclazolinyl-1-( 1, 2, 3ι 4-"teti'ahydro-1,4-äthano-5-"aphthyloxy)-2-—propanol;
    3-LT-Imidazolinyl-1-(6-chloro-1,2, 3f 4-tetrahydro-i 14-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3_NJJmidazolinyl-1-(7-raethyl-1f 2,3|4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3_Ii_Jrnida2olinyl-1-(&-chloro-1,2,3t4-^etrahydro-1,4-ä"thano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazol inyl-1-(8-fluoro-1,2, 3| 4~"tetrahydro-1,4-äthano-5~naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolinyl-1 -(&-hydroxy-1,2, 3f 4-totrahydro~1,4-äthano-5-r.aph= thyloxy)-2-propanol; 3-lf-Imidazolinyl-1 -(6-mathyl-i, 2, 3|4-tetrahydro-1 ^-äthano-^naph= thyloxy)-2-propanol; 3-2i-Imidazolinyl-1-(&-methylsulphonamido-1,2,3f4-tetrahydro-1,4-
    3_li_lmidazolinyl-1-(&-nitro-1,2, 3,4-tetrahydro-i f 4-äthano-5-naph=
    thyloxy)-2-propanol; ■—
    3-N-lniidazolinyl-1-(6-chloro-8-hydroxy-1,2, 3>4-tetrahydro-1,4-äthano- -5-naphthyloxy)-2-propanol;
    3-2i-Imidazolinyl-1-(6, 8-dichloro-i ,2, 3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-imidazolinyl-1-(i,2,3,4-tetrahydro-1,4-mstkano-5-naphthyloxy)-2- -propanol; ·
    3-N-Imidazolinyl-1-(6-chloro-1,2f3,4-tetrahydro-1,4-raethano-5-naph= thyloxy)-2-propanol;
    3-li-Imidazolinyl-i-(7-methyl-1f2,3,4-tctrahydro-1,4-methano-5-naph= •thyloxy)-2-propanol;
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    OR/QiNAL iN
    3-N-i.midazolinyl-1-( 8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naph-thyloxy)-2-propanolj i-N-Imidazolinyl-i'-iS-flxioro-i, 2, 3,4-te-trahydro-1 ^-methano-^-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-Iraidazolinyl-1-(8-hydroxy-1,2,3» 4-tetrahydro-1,4-methano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolinyl-1-(8-methyl-1,2, 3,4-tetrahyaro~1,4-methano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3—N-Imidazo 1 inyl-1—(8-raethylsulphonaniido—1,2,3,4—tetrahydro—1,4-insthano— —5—naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Iraidazolinyl-1-(8-nitro-1,2,3» 4-tetrahydro-i,4-msthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol; 3-K-3Lmidazolinyl-1-(6-chloro-8-hydroxy~1,2,3t4~"';e'';ra'hydro—1,4—roe thano—
    f -5-naphthyloxy)-2-propanol;
    3-N-Imidazolinyl-1-(6, 8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro--1,4-fnethano-5-naphthyloxy)—2-propanol; 3-N-pyrazolyl-1-(i, 2,3,4-tetrahydro-1,4-äthaJio-5-naphthyloxy)-2-propaiiol; 3-N-Py razo IyI-1~(6-chloro-1,2,3,4-tetraliydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-—propanol; 3-N-fyrazolyl-1-(7-methyl-1,2,3,4-'tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-—propanol; 3-N-P.yrazolyl-1-( 8-chloro-1,2,3,4-teti^ahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2- -propanol; 3-N_Eyrasolyl-1-(8-fl\ioro-1,2,3,4-tctrahydro-i ,4—sl·hano-5-naphthyloxJ')-2- -propanol; 3-N-Iirrazolyl-1-(8-hydroxy-1, 2,3,4-"tetrahydro~1,4-äthano-^-naphihyloyy)-2- -propanol; 3-N-pyrazolyl-1 -(8-mot}iyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- äthano-5-naphthylox.v )-2- -pi'opanol;
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    <ffe
    3-N-rPyrazolyl-1-(8-methylsulphonamido-1, 2,3t 4-"tetrahydro-1, 4-äthano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-jPyrazolyl-1-(8-nitro-1,2, 3t 4-tetrahydro-i, 4-eithano-5-naphthylox:y)- -2-propanol; 3-N-P yrazolyl-1-(6-chloiO-S-hydroxy-i,2,314-tetrahydro-1,4-äthano-5- -naphthy1oxy)-2-propano1; 3-N-fyrazolyl-1-(6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;" 3-N-P!yrazolyl-1-( 1,2,314-"tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)-2—propanol; 3-K-Pyrazolyl-1-( 6-chloro-112,314-tetrahydro-1,4-methano-5-naph1:byloxy)- -2-propanol; 3-N-Pyrazolyl-1-(7-raethyl-1,2,3,4-tetrahydro-i,4-methano-5-naphthyloxy)-—2-propanol; 3_N_Pyrazolyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)— —2-propanol; 3-N-Iyrazolyl-1-(8-fluoro-1,2,3t4-tetrahydro-1,4-raethano-5-naphthyloxy)- -2-propanol; 3-N-iyrazplyl-1-(8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-t,4-raethano-5-naphthyloxy)- -2-propanol; 3_li_jyraZolyl-1-(8-methyl-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-methano-5-naphthylox:y)- -2-propanol; 3_ir_^rrazolyl-1-(8-raethylsulphonamido-1,2, 3,4-—naphthyloxy)-2-propanol; 3-H-3?yrazolyl-1-(8-nitro-1, 2, 3ι4-^ -propanol; 3-LTTi)yrazolyl-1-(ö-chloro-ii-hydroxy-i, 2, 3,4-tetrahydro-1,4-methano-5- -naphthyloxy)-2-propanol; 3-li-i>yrazolyl-1-(6, 8-dichloro-1, 2, 3f 4-"tetrahydro-1,4-me thano-5-naphthyloxy -2-propanol;
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    3-H-pyra3olinyl-1-(i, 2, 3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol 3_N^),yrazolinyl-1-(6-cliloro-1,2, 3,4-"tctral;ydro-1,4-ätliano-5-naptithyloxy)-
    -2-propanol;
    3_N_pyra2olinyl-1-( 7-m3thyl-1,2,3,4-tetrabydro-1,4-äthano-5-naphthylo-!c.v)-2 -propanol;
    3_H^yraKolinyl-1-(8-chloiO-1,2, 3i4-totrahydro-1 >4-äthario-5-!iaphtli.ylov.<>-)-4r
    -propanol; ■—-
    3-N-Pyrazolinyl-1-(8-fluoro-1,2, 3»4-'tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
    3-N-.Pyrazolinyl-1-(8~hydroxy-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-äihaiio-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
    -2-propanol;
    S-N-Pyrazolinyl-i-ie-methylsulphonaraido-i ,2, 3i4-"te-trahydro-1,4-äthano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
    3-N-i>yrazolinyl-1-(8-nitro-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-äfchano-5-naphthyloxy)-2-—propanol;
    3-N-Pyrazolinyl-1-(6-chloro-8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-i ,4-äthano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
    3-N-Pyrazolinyl-1-(6,8-dichloro-1,2, 3f 4-tetraliydro-i f 4-äthano-5-naphthyloxy -2-propanol;
    3-N-Pyrazolinyl-1-( 1,2, 3f 4-'tetrahydro-'1,4-methano-5-naphthyloxy)-2-propanol 3-N-Pyrazolinyl-1-(6-chloro-1, 2, 3l4-"tetrahydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
    3-N-Pyrazolinyl-1-(7-methyl-1,2,"3i4-tetrahydro-1,4-methano-5-r.aphthyloxy)- -2-piOpaiiol;
    3-N-Pyra5uolinyl-1-(8-chloro-1, 2, 3)4-'teti-ahydro-1 ^-nisthano-S-naphthyloxy)— —2-propanol;
    3-iT-Pyrazolinyl-1-(8-f luoro-1,2, 3,4-"tetrahydro-1,4-njethano-5-naphthyloxy)— -2—propanol;
    609848/10 38
    ORIGINAL INSPECTED
    . 3-if-]^ra7.olinyl-1-( 8-hydroxy-1,2, 3,4-tctrah.ydro-i ,4-niethano-5-naphth.yloxy)-
    —2-?ropanol; 3-li-iyrazolinyl-1-(8-niethyl-1,2,3,4-tetr.Tliyd.ro-1,4-methano-5-naph"thyloxy)-
    -2-pfopanol; 3-N-i»yrazolinyl-1-(8-methylsulphonamido-1,2, 3f 4-tetraliydro-i,4-methano-5- -naphthyloxy)~2-propanol; 3-li-Iyrazolinyl-1-(&-nitro-1f2,3,4-tetrahydro-1,4-niethano-5-naphthyloxy)-
    -2-propanol; 3_K_Pyrazolinyl-1-(6-chloro-8-hydroxy-1,2, 3,4-tetraliydro-i f4-methüno-5- -naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-iyrazolinyl-1-(6l8-dicliloro-1, 2, 3,4-tetrahydro-1,4-methano-^-napli= thyloxy)-2-propjinol; 3-K"-Triazolyl -1-(i,2, 3,4-tetrahydro-1,/J-äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Trdazolyl-1-(6-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol; 3-N-Triazolyl-1-(7-m9thyl-1,2,3,^tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- ~2-propanol; *
    3-N-Triazolyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetraliydro-1 f 4-äthano-5-naphthyloxj-)-—2—propanolf 3-N-Triazolyl-1-( B-fluoro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol; 3-N-Triazolyl-1-(8-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naph1;hyloxy)- -2-propanol; 3-N-Triazolyl-1-(&-methyl-1l2f3,4-tetraliydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)-2- -propanol; 3-N-Tk>iazolyl-1-(8-msthylsulphonamido-1,2,3t4-tetrahydro-1f4-athano-5- -naphthyloxy)-2-propanol; 3-IM?riazolyl-1-(8-nitro-1, 2, 3,4-tetrahydro-i, 4-äthano-5- -2-propanol;
    OMiNAL INSF-KTED 609848/1036
    3-N-Triazolyl-1-(6-chloro-8-hydroxy-1, 2, 3,4-tetrahydro-i,4-äthano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
    3_lJ_/jiriazolyl-1-( 6, 8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-1, 4-äthano-5~naph= thyloxy)-2-propanol;
    3-H-Q¥iazolyl-1-( 1,2, 3,4-tetrahydro-1,4-ine thano~5-naphthyloxy)-2-propar.ol; 3-Ii-Triaz;olyl-1-( 6-chloro-1, 2,3t 4-"te-tra^y(l:ro-J' 14-fnethano-5-naphthyloxy )-2-—propanol;
    3-N-iIriazolyl-1-( 7-niethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-r;i3thano-5-naphthyloxy)-2-—propanol;
    3-N-TrIaZoIyI-I-(S-ChIoTO-I,2,3,4-tetrahydro-1,4-msthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
    3_li_-jiriazolyl-1-(&-fluoro-1 J2,3»4-'te'tral'-y^ro-1 l4-«ie'thano-5-naphthyloxir·)- -2-propanol;
    3-N-5)riasolyl-1-(8-hydroxy-1,2, 3,4-"tetra}!ydro-1,4-methano-5-naphthyloxy)- -2-propaiiol;
    3_li-ij}riasolyl-1-(i>-inathyl-1,2, 3,4-tetraliydro-1,4-!nethano-5-naphthyloxy)--
    -2-propanol; . . ■
    3-W-Triazolyl-1-(8-methylsulphonamido-1, 2, 3,4-totraliydi-o-1,4~I"öthano-.rj-
    -naphthyloxy)-2-propanol; _ ■■-
    3-N-Triazolyl-1-(8-nitro-1,2, 3,4-tetraiiydro-i, 4-ra3thano-5-nap)ithyloxy)-2- -propanol;
    3-K4} riasolyl-1-(6-chloro-8-hydroxy-1,2, 3,4-tetraliydro-1,4-methano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
    3-N-T.riazolyl-1-(o,a-dichloro-1l2f3,4-tetrahydro-1I4-methano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; . ....
    609848/1038
    SO
    3-N-Iraidazolyl-2-methyl-1-( 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naphthyloxy)- -2-propanol;
    3—If— Jmidazolyl-2-methyl-1-( 1,2,3,4-tetrahydro-1, 4-methano-5-naphthyloxy)-—2—propanol;
    3-F-£midazolyl-2-methyl-1-(B-chloro-1,2, 3, 4-tetrahydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-H-Lmidazolyl-2-raathyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-ine thano-5- -naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolyl-2-methyl-1-(6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-i,4-äthano-5- -naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Jmidazolyl-2-methyl-1-(6, 8-dichloro-1,2,3,4~"tetrahydro-1,4-methano-5- -naph1;hyloxy)-2-propanol ;
    3-li-iyrazolyl-2-mathyl-1-( 1,2,3,4-*etrahydro-1,4- ähano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-iyrazolyl-2-raethyl-1-(i ,2, 3,4-tetrahydro-1,4-methario-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-£yrazolyl-2-rne thyl-1-( 8-chloro-1,2,3,4-tctrahydro-1,4-äthano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N- Iyrazolyl-2-iaothyl-1-(8-chloro-1,2, 3,4-tetraliydro-~1,4-msthano-—5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-JPyrazolyl-2-m3thyl-1-(6,8-dichloro-1l2I3,4-tetraiiyaro-1l4-—iäthano-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-iVrazolyl-2-!r.8tliyl-1-(6,8-dichloro-1,2, 3,4-tetrahydro-1,4- -msthano-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-K-pyrazolinyl-?-m3thyl-1-( 1,2, 3, 4-tetrahyclro-1,4-ätl!ano-5-naph=
    thyloxy)-2-propänol; ^__
    -1-( 1,2, 3,4-tetraliydro-1,4-mothano-5- -naphthyloxy)-2-propanol;
    609848/1036
    3-H-^razolinyl-2-methyl-1-(8-chloro-1,2, 3i4-tetrahydro-1,4-äthano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Eyrazolinyl-2-methyl-1-(8-chloro-1,2, 3,4-tetrahydro-1 t4-m-3thano- ~5~napM; hy 1 oxy ) - 2-p rop ano 1; 3-N-^yrazolinyl-2-mcthyl-1-(6,8-dickloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4- -'äthano-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-K-i>yrazolinyl-2-methyl-1-(6,5-dichloro-1,2,3,4-tetrahydro-i,4- -methano-5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolinyl-2-methyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-1ι4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-I midazolinyl-2-methyl-1-(1,2,3,4-^e^rahydro-i,4-methano-5-napfc= thyloxy)-2-propanol; 3-K-Imidazolinyl-2-raethyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-sfchano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolinyl-2-ra3thyl-1-(8-chloro-1,2,3t4-tetrahydro-1,4-methano- -5-naphthyloxy)-2-propanol; 3-N-Imidazolinyl-2-niethyl-1-(6,8-dichloro-i,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano- -5-naph thyloxy )-2-p"ropanol; 3-H-Iraidazolir.yl-2-ir.ethyl-1-(6,8-dichloro-i, 2,3,4-"tetrabydro-1,4-m3 thwio -5-naphthyloxy)-2-propanol*
    3-N-Triazolyl-2-ra3tliyl-1-(i,2,3i4-totrahydro-1,4-äthano-5-naph= thyloxy)-2-propanol; 3-N-Triazolyl-2-ia-3thyl-1-( 1,2, 3f 4-totralgrdro-i ,4-msthano-^-naph=
    thyloxy)-2-pi^opanol; 3-N-Triazolyl-2-niethyl-1-(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-äthano- -5--naphthyloxy)-2-propanol; 3-K-Triazolyl-2-ιηβ tl-yl-i-(8-chloro-i ,2,3,4~tetrahydro-1,4-raeihano- -5-naphthyloxy)-2-propanül; 3-E-Tria30lyl-2-methyl-1-(6,3-dichloro-i,2,3,4-tetrahydro-i,4- -ä thano-5-riaph thyloxy )-2-propanol; 3-H-TriaB0lyl-2-^iethyl-1-(6,8-diohloro-i ,2, 3,4-tctrahydro-1,4- -ra3thano-r5-naphthyloxy)-2-propaiiol«
    609848/1036 ORIGINAL INSPECTED
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der F-heterocyclischen Derivate von aliphatischen Alkoholen nach der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (i), und der Salze, insbesondere der pharma-
    Salze
    zeutisch verträglichen/und quaternären Ammoniumsalze,davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0-CH2-Z
    (II)
    worin das Symbol n, IL, und R? die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z einen der Reste
    -C—C
    und _c C - X
    I I
    OH Kt
    darstellt, worin R^,, E1- und Rg die in
    Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    (Ill)
    worin -N
    die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat,
    oder einem Salz davon umsetzt;
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (IV)
    609848/1036
    0R!GlNAL INSPECTED
    worin das Symbol , n, R^ und R~ die in Anspruch 1
    angegebenen Bedeutungen haben,
    oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt
    γ - lOl,
    ^3 (V)
    worin -Ή ß.-? die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und Y einen der folgenden Reste darstellt
    I6 \J
    X - CHn - C - C -
    2 I I
    OH R.
    CH - C - C
    und V / ι
    ^u . R
    worin R1.) R,- und R^- die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X die oben angegebene Bedeutung hat;
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R I
    O-Cll -C-C-N 2 Il i
    0R4
    (VI)
    worin das Symbol n, R^, R2, R^, R5 und -W R-,
    die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
    reduziert unter Bildung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel(l\ worin Rfi Wasserstoff bedeutet;
    6098 4 8/1036
    d) eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (JTl) mit einem Grignard-Reagens der Formel RgMgX1 worin X die oben angegebenen Bedeutungen hat und R^ C^-Cg-Alkyl bedeutet, umsetzt unter Bildung einer Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (i), worin R^ C^ -Cg-Alkyl bedeutet,
    und gewünschtenfalls eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel(i)in eine· andere Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (i)überführt undA oder gewünschtenfalls eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel(I)mit einer Säure, insbesondere einer pharmazeutisch verträglichen Säure, umsetzt unter Bildung eines Salzes davon und/oder gewünschtenfalls das dabei erhaltene Salz in die freie Base überführt und/oder gewünschtenfalls eine Verbindung der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel(I) in ein quaternäres Ammoniumsalz davon überführt und/oder gewünschtenfalls ein dabei erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
  4. 4. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es besteht aus oder enthält einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel und als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2,oder ein pharmazeutisch verträgliches oder quaternäres Ammoniumsalz davon.
    609848/1036
DE19762618979 1975-05-05 1976-04-29 N-heterocyclische derivate von 1,4-methano- und 1,4-aethano-1,4-dihydround 1,2,3,4-tetrahydronaphthyloxy-aliphatischen-alkoholen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel Pending DE2618979A1 (de)

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ZA (1) ZA762697B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0087148A1 (de) * 1980-05-16 1983-08-31 Bayer Ag 1-Hydroxyethyl-azol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pflanzenwachstumsregulatoren und Fungizide
US7608633B2 (en) * 2003-02-07 2009-10-27 Merckle Gmbh Heteroaryl-substituted acetone derivatives as inhibitors of phospholipase A2

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0087148A1 (de) * 1980-05-16 1983-08-31 Bayer Ag 1-Hydroxyethyl-azol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Pflanzenwachstumsregulatoren und Fungizide
US7608633B2 (en) * 2003-02-07 2009-10-27 Merckle Gmbh Heteroaryl-substituted acetone derivatives as inhibitors of phospholipase A2

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ZA762697B (en) 1977-04-27
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IL49505A0 (en) 1976-06-30
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