NO761525L - - Google Patents

Info

Publication number
NO761525L
NO761525L NO761525A NO761525A NO761525L NO 761525 L NO761525 L NO 761525L NO 761525 A NO761525 A NO 761525A NO 761525 A NO761525 A NO 761525A NO 761525 L NO761525 L NO 761525L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrahydro
naphthyloxy
formula
compound
propanol
Prior art date
Application number
NO761525A
Other languages
English (en)
Inventor
P Melloni
W Logemann
F Lauria
C Turba
M Bergamaschi
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of NO761525L publication Critical patent/NO761525L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/38—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/72—Ethanonaphthalenes; Hydrogenated ethanonaphthalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

FREMGANGSMÅTE VED FREMSTILLING AV ALIFATISKE ALKOHOLDERIVATER.
Foreliggende oppfinnelse védrorer en fremgangsmåte for fremstilling av N-heterocykliske derivater av 1,4-metan og 1,4 etan-^4-
dihydro og 1,2, 3,4-tetrahydro-naftyloksy alifatiske alkoholer.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen har den folgende formel (I)
hvori
symbolet - z^ jz. utgjor en enkel eller en dobbelt binding;
n er 1 eller 2;
hver av og R2er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, C -C alkyl, C-C, alkoksy>trihalogen-16 l b
metyl, nitro, formyl, hydroksymetyl, amino, usubstituert eller substituert ved en eller to C^- C^ alkyl grupper, C^-C^alkyltio, C1~C6alkylsulfinyl, C^-Cg alkylsulfonyl,C^-Og alkansulfonamido,
en rest -NHCOR7, hvori R^er C-^-Cg alkyl, en rest ■ hvpri hver av Rg og Rg uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C-^-Cg alkyl;
er en mettet eller umettet heterocyklisk ring som inne-
holder minst et nitrogen-atom og eventuelt ett eller flere andre heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, S, og 0, hvor nevnte ring er substituert eller usubstituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av ci~ cq alkyl,. ci~ c^ alkoksy, nitro, halogen, -C00R, hvori R er hydrogen eller C^-Cg alkyl;
hver av R^, R^, og R^er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C^-Cg alkyl.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er likeledes salter av forbindelsene med formel (I) med farmasoytisk fordragelige syrer såvel som de kvaternære ammonium salter.
Det skal også bemerkes at den overnevnte definisjon av forbindelsen ifolge oppfinnelsen omfatter alle mulige diastereoisbmere og stereoisomere, såvel som deres blandinger.
Alkyl, alkoksy og alkansulfonamido gruppene kan være forgrenede eller rette kjeder.
Fortrinnsvis utgjor symbolet - - - - en enkeltbinding.
Fortrinnsvis er den eterkjeden som baerér en heterocyklisk ring
i fremstillingen.
Fortrinnsvis er R5og R^ hydrogen og R4er hydrogen eller c1-c3alkyl. Når R^og/eller R2 er trihalogenmetyl, er trihalogenmetyl-gruppen fortrinnsvis trifluormetyl.
Fortrinnsvis er hver av R^og R2 uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, hydroksy, C^-C^ alkyl, C]_~C5alkoksy, trifluormetyl, formyl, hydroksymetyl, C^-Cg alkyltio, cl"c6alkYlsulfinyl, C-^-Cg alkylsulfonyl og resten -NHCOR7, hvori R- er om ovenfor angitt.
Når R^og/eller R_ er halogen er halogenet fortrinnsvis klor eller brom.
Den heterocykliske ringen
er enten en mpnocyklisk eller bicyklisk eller tricyklisk ring. representerer en heteromonocyklisk ring, er den fortrinnsvis pyrrolidinyl, pyrazolidmyl, lmidazolidinyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, imidazolinyl, piperidyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl eller imidazolyl, usubstituert eller substituert som ovenfor angitt. er en bicyklisk ring er den fortrinnsvis indolyl, isoindolyl, indazolyl eller benzimidazolyl, usubstituert eller substituert som ovenfor angitt. er en tricyklisk ring er den fortrinnsvis karbazolyl, fenotiazinyl eller fenoksazinyl, usubstituert eller substituert som ovenfor angitt. Fortrinnsvis er
en heteromonocyklisk ring, særlig
imidazolyl eller imidazolinyl, spesielt imidazolyl.
Særlig foretrukne forbindelser ifolge oppfinnelsen er de hvori symbolet - - - - representerer en enkelbinding, R^ er halogen, spesielt klor i 8-stillingen, R2 er hydrogen eller halogen,
spesielt klor i 6-stillingen, R^og Rg er hydrogen, R^er
hydrogen eller metyl og
er imidazolyl eller imidazolinyl, eventuelt substituert ved en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av C^-C4alkyl og halogen. Fortrinnsvis i disse særlige foretrukne forbindelser er R^ hydrogen og imidazolyl.
Eksempler på farmasoytisk fordragelige salter er enten dem med uorganiske syrer, f.eks. saltsyre>bromhydrogensyre og svovelsyre eller med organiske syrer, f. eks. sitron-, vin-r> maléinT, f urna r-og metansulfonsyre.
Forbindelsene ifolge oppfinnelsen fremstilles ved en fremgangsmåte bestående av:
(a) omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvori symbolet - £,n, R,, og R„ er som ovenfor angitt og Z er en av restene og
hvori R., R_ og R^er som ovenfor definert og X er halogen,
4 D D
med en forbindelse med formel (III)
eller et salt derav hvori er som ovenfor definert; (b) omsetning av en forbindelse med formel (IV)
hvori
symbolet - - - -, n, R^og R2 er som ovenfor definert, eller et salt derav med en forbindelse med formel (V)
er som ovenfor definert og Y er en av de folgende rester:
hvori
X, R^, R^og Rg er som ovenfor definert;
(c) reduksjon av en forbindelse med formel (VI)
hvori
symbolet - - - -, n, R^, R^, R^, R^ og
er som ovenfor definert, hvorved oppnås en forbindelse med formelen (I) hvori R er hydrogen; 6 (d) omsetning av. en forbindelse med formel (VI) med én Grignard reagens med formel R^MgX, hvori X er som ovenfor angitt og R6 . er C 1 -C,6,, alkyl, hvorved erholdes en forbindelse med formel (I), hvori Rcer C.-C, alkyl;
D lb
og om onsket, overforing av en forbindelse med formel (I) i en annen forbindelse med formel (I), og/eller om onsket omsetning av en forbindelse med formel (I) med en farmasoytisk fordragelig syre for å gi et salt derav og/eller om onsket overfore et salt i en fri base og/eller om onsket overfore en forbindelse med formel (I) i et kvaternært ammonium salt derav og/eller om
onsket opplose en blanding av isomere i de enkelte isomere.
Når forbindelsene med formelene (III) og (IV) omsettes i form av
et salt, er dette saltet fortrinnsvis med et alkalimetallatom eller med et solvatom.
X er fortrinnsvis klor eller brom
Omsetningen av forbindelsen med formel (II) med forbindelsen med formel (III), eller et salt derav utfores fortrinnsvis ved en. temperatur som ligger mellom rundt 50°c og rundt 250°C, enten i nærvær eller i fravær av løsningsmidler. Når løsningsmidler benyttes er de f.eks. toluen, xylen og etanol. Når i forbindelsen med formél (III) -N R 3 representerer en aromatisk heterocyklisk ring, f.eks. pyrrolyl, pyrazolyl og imidazolyl utfores reaksjonen av forbindelsen med formel (II) med en forbindelse med formel (III) eller et salt derav, fortrinnsvis i et organisk lbsningsmiddel valgt av gruppen bestående dimetylformamid, dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid og dimetylsulfoksyd i nærvær av en base som f.eks. natrium hydrid, natrium hydroksyd, natrium etoksyd.
Likeledes utfores reaksjonen av forbindelsen med formelen (IV) med en forbindelse med formel (V) under de samme betingelser som reaksjonen (a) og fortrinnsvis i nærvær av en base som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og natriummetoksyd.
Når i forbindelsen med formelen (VI) symbolet er en dobbeltbinding og det er onsket å erholde en forbindelse med formel (I) hvori dette symbolet er en erikeltbinding utfores reduksjonen av forbindelsen med formelen (VI) ved katalytisk hydrogenering ved å f.eks. å bruke Pd/C eller PtC^ som katalysator.
Når det derimot er onsket å redusere bare ketogruppen i forbindelsen med formel (VI), gjennomføres reduksjonen fortrinnsvis ved å bruke blandede metallhydrider som natrium borhydrid eller litium aluminiumhydrid i organiske løsningsmidler som etyleter og tetrahydrofuran og ved en temperatur som ligger mellom 0°C og rundt 60°C.
Grignard reaksjonen med forbindelsen med formel (VI) utfores
under de betingelser som vanligvis brukes for denne type reaksjoner, f.eks. ved tilbakelopstemperatur i dietyleter.
Enten kan overforingen av en forbindelse med formel (I) i annen forbindelse med formel (I)( eller saltdannelsen (eller overforingen av en forbindelse med formel (I)iet kvaternært ammoniumsalt eller opplosningen av en blanding av isomere i de enkelte isomere utfores ved konvensjonelle metoder.
Således kan f.eks. en forbindelse med formel (I) hvori og/eller R2er C^-Cg alkoksy selektiv deeterifiseres, f.eks. ved å arbeide ved en temperatur lavere enn 160°C til å gi en forbindelse med formel (I), hvori R^og/eller R^er hydroksy ved omsetning med et pyridin salt, f.eks. pyridih hydroklorid.
En forbindelse med formel (I) hvori R^og/eller R2er hydroksy
kan overfores i en forbindelse med formel (I) hvori R^og/eller R2er C^-Cg alkoksy ved saltdannelse av hydroksygruppene,f.eks.
med et alkalihydroksyd og så behandle den resulterende forbindelse med Ci-Cg alkylreaktive estere av sterke sider, f.eks. ci_cg alkyl halider eller c-^-cg dialkyl sufater.
En forbindelse med formel med (I) hvor R^og/ellef R2er nitro
kan reduseres til å gi en forbindelse med formel (I) hvori R^og/eller R2er amino, f.eks. ved hydrogenering med Pd/C; i dette tilfellet når i utgangsmaterialet symbolet - - - - representerer en dobbeltbinding, reduseres også denne dobbeltbindingen til en enkeltbinding.
Når reaksjonen istedet utfores f.eks. med tinnklorid og saltsyre i edikksyre, reduseres bare nitrogruppen uten reduksjon av den eventuelt tilstedeværende dobbeltbinding. En forbindelse med formel (I) hvori R-^ og/eller R2er usubstituert amino, kan overfores i en forbindelse med formel (I) hvori R^og/eller R2er en mono- eller di-alkyl substituert amino ved kjente metoder, f.eks. ved omsetning ved reaktive estere av alkoholer. Forbindelsene som brukes som utgangsmaterialer er allerede kjent eller hvis de er nye, fremstilles de på allerede kjent måte. Forbindelsen med formel (II) hvori Z er
, hvori R4, R5og R^er som ovenfor definert, kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (IV) med en forbindelse med formel (VII)
hvori
X, R^, Rj. og Rg er som ovenfor definert.
Reaksjonene av forbindelsen med formel (IV) med forbindelsen med formel (VII) utfores fortrinnsvis ved en temperatur som ligger mellom rundt 0°C og rundt 150°C i et løsningsmiddel f.eks. valgt fra gruppen bestående av vann, dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter, dimetylformamid og dimetylsulfoksyd i nærvær av minst en ekvivalent av en base valgt f.eks. fra gruppen bestående av
natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natrium amid og natrium metoksyd.
Forbindelsen med formel (II) hvori Z er
hvori R4,
Rc, Rcog X er som ovenfor definert, kan fremstilles ved å under
bo
analoge betingelser omsette forbindelsen med formelen (IV) med forbindelsen med formel (VII), imidlertid i nærvær av en katalytisk mengde av en base fortrinnsvis valgt blant piperidin og pyridin, eller behandling av forbindelsen med formel (II) hvori Z er
hydrogen halogen syre. Alternativt kan forbindelsen med formel (II) hvori Z er ■
, hvori R4 og R5er som ovenfor definert, og R&er hydrogen, fremstilles ved å omsette en for bindelse med formel (VIII)
hvori
symbolet - - - -, ni R^, R2 og X er som ovenfor definert, med et diazoalkan med formel (IX)
hvori
R^og Rg er som ovenfor definert i et organisk løsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan og så behandle det resulterende diazoketon i det samme løsningsmiddel med en hydro-genhalogen syre, f.eks. gassformig saltsyre eller bromhydrogensyre, til å gi en forbindelse med formel (X)
hvori
symbolet - - - -, n, R^, R2, R^, R^, og X er som ovenfor definert, som deretter reduseres, f.eks. med natriumborhydrid i nærvær av en base som natrium-eller kalium-hydroksyd i et løs-ningsmiddel som alkohol( eller tetrahydrofuran.
Forbindelsen med formel (VI) kan fremstilles f.eks. ved å omsette en forbindelse med formel (X) med en forbindelse med formel (III). Reaksjonen kan utfores hovedsakelig som ovenfor beskrevet for reaksjonen (a). I forbindelsen med formelen (X) kan ketogruppen eventuelt beskyttes ved kjente metoder, f.eks. ved dannelsen
av et ketal.
Forbindelsen med formel (VI) hvori symbolet - - - representerer en enkeltbinding kan fremstilles ved konvensjonelle metoder, f.eks. ifolge Europ. J. Med. Chem. 9, 501 (1974).
Således kan f.eks. forbindelsen med formel (IV) hvori R.^og/ eller R^er klor og symbolet - -■■- er en enkeltbinding fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel (IV) hvori R^og R2er hydrogen, symbolet - - - - er en enkeltbinding og hydroksygruppen er beskyttet ved dannelsen av en metyleter, med sulfurylklorid med formelen S02C12 i et klorert lbsningsmiddel som metylenklorid og klorbform, ved en temperatur som ligger mellom rundt -10°C og rundt +10°C, fortrinnsvis ved 0°C, og ved påfolgende deeterifisering av metoksygruppen til å gi den fri hydroksygruppen, f.eks. ved omsetning med pyriding hydroklorid.
Avhengig av de molare forhold av de brukte reagenser er det mulig å oppnå enten monoklor-derivatet eller diklor-derivatet. Forbindelsene med formel (IV) hvori R^ og/eller R 2 er "brom og symbolet - - - er en enkeltbinding kan oppnås f.eks. ved bromering av forbindelsen med formel (IV), hvori R^dg R^er hydrogen og symbolet - - - er en enkeltbinding med brom i klorerte løsnings-midler som metylenklorid og kloroform ved en temperatur som ligger mellom rundt -40°C og rundt -10°C.
Også i dette tilfellet erholdes enten monobrom-derivatet eller dibrom-derivatet avhengig av de molare forhold av reagensene. Forbindelsen med formel (IV), hvori R^og/eller R2er fluor og symbolet - - - er en enkeltbinding, kan oppnås ved diazotering av forbindelsen med formel (IV) , hvori R-^ og/eller R2er amino,
og symbolet - - - er en enkeltbinding, med HCl og NaN02ved påfolgende reaksjon av den dannede forbindelse med fluorborsyre og til s-lutt termisk spaltning av det dannede diazbnium fluor-borat.
Forbindelsen med formel (IV) hvori R^ og/eller R2 er formyl og
symbolet - - "- er en enkeltbinding, kan erholdes ved å
starte med forbindelsen med formel (IV), hvori R, og/eller R2er hydrogen og symbolet - - - - er en enkeltbinding, ved
en Vilsmeier-Haack reaksjon.
Forbindelsen med formel (IV) , hvori R^ og/eller R2er hydroksymetyl og symbolet - - - er en enkeltbinding kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen med formel(IV), hvori R^ og/eller R2
er formyl og symbolet - - - - er en enkeltbinding, f.eks. med blandede metallhydrider som NaBH^. Også kan forbindelsen med formel (IV), hvori symbolet - - - - er en dobbeltbinding fremstilt ved kjente metoder.
Således kan f.eks. forbindelsen med formel (IV), hvori en av
R^og R2 er hydroksy og den andre er hydrogen, og symbolet
-i - - - representerer en dobbeltbinding fremstilles ved å behandle et kinon med formelen (XI)
med saltsyre<p>g diklormetan. Kinonet kan i sin tur fremstilles ved å omsette jd-benzo-kinon med cykloheksadien eller cyklo-pentadien.
Forbindelsen med formel (IV), hvori R^.og R2 er hydrogen og symbolet - - - er en dobbeltbinding kan erholdes f.eks. ved å behandle 5,8-diokso-l,4-metan -1,4-dihydronaftalen eller 5,8-diokso-1,4-etan -1,4-dihydronaftalen,• som allerede er kjent (Diels et al., Ber., 62, 2337-2372 (1929)), medet trialkoksy fosfin med en temperatur som ligger mellom rundt 15 C og rundt 30°C i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. benzen, toluen , i et tidsrom som ligger mellom rundt 45 minutter og rundt 4 timer, og så omsette det resulterende 5-alkosky-8-(di-O-alkylfosfono)-1,4-dihydro-l,4-etan eller 1,4-metan - naftalen i et organisk løsningsmiddel som dietyleter med flytende ammoniakk og litium, hvorved erholdes det tilsvarende 5-alkoksy-l,4-dihydro-l,4-etan - eller 1,4-metan - naftalen.
Den sistnevnte reaksjonen utfores ved å forst under rbring til-sette ved en temperatur som ligger mellom rundt -80°C og rundt -35°c ammoniakk til en loaning av 5-alkoksy-8-(di-O-alkylfosfono)-1,4-dihydro-l,4-etan - eller 1,4-metan -naftalen i dietyleter, også til. reaksjonsblandingen å sette rundt 2 mol litium pr.
mol av 1,4-etan eller 1,4-metan' -naftalen derivat. Det således erholdte 5-alkoksy-l,4-dihydro-l>4-etan - eller 1,4-metan - naftalen overfores endelig i 5-hydroksy-l,4-dihydro-l,4-etan >-eller 1,4-metan -naftalen ved reaksjon f.eks. med rundt 10 mol natrium etantiolat pr. mol 5-alkoksy-l,4-dihydro-l,4-etan eller 1,4-metan -naftalen i et organisk løsningsmiddel som dimetylformamid ved en tempera ur på rundt 100°c.
Forbindelsen med formel (IV), hvori en av R, og Rn er C.-C,
12. i b alkoksy , og den andre er hydrogen og symbolet - - - er en dobbeltbinding kan erholdes f.eks. ved selektiv alkylering av forbindelsen med formel (IV), hvori en av R^og R^er hydroksy og den andre er hydrogen, og symbolet - - - er en dobbeltbinding, f.eks. med et dialkylsulfat.
Forbindelsen med formel (IV), hvori en av R. og R. er C.-C,
12 1b alkyltio og den andre er hydrogen, og symbolet - - - er en dobbeltbinding, kan fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel-(IV), hvori R^og R er hydrogen og symbolet - - - -
er en dobbeltbinding med et C±- C£ dialkylsulfoksyd i nærvær av saltsyre og påfolgende pyrolyse. De tilsvarende sulfoksyder og sulfiner kan fremstilles ved å oksydere f.eks. med natrium periodat eller respektive med pereddiksyre, forbindelsen med formel (IV), hvori en av ^ og R2er C1-C&alkyltio og den andre er hydrogen og symbolet - - - er en dobbeltbinding og hvori hydroksygruppen er beskyttet på konvensjonell måte f.eks. ved forestring. Forbindelsen med formel (IV) , hvori en av R-^og R2er nitro og den andre er hydrogen og symbolet - - - er en dobbeltbinding, kan erholdes ved nitrering, f.eks. med en blanding av konsentrert svovelsyre og natriumnitrat i vann,
eller med en blanding av salpetersyre og eddiksyre anhydrid av forbindelsen med formel (IV), hvori både R1ogR2er hydrogen
og symbolet - - - er en dobbeltbinding og ved påfolgende adskillelse, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av blandingen av de således erholdte 8-nitro og 6- nitro derivater.
Forbindelsen med formel (IV), hvori en av R., og R2 er amino og den andre er hydrogen og symbolet - er en dobbeltbinding, kan erholdes ved hydrogenering av det tilsvarende nitroderivat f.eks. med NaBfr^S-j, som i sin tur kan fremstilles som beskrevet i Canad. J. Chem., 49, 2990 (1971).
Om onsket kan en forbindelse hvori en av R^ og R2er usubstituert amino og den andre er hydrogen, alkyleres på en konvensjonell måte for å gi en forbindelse hvori amino-gruppen er substituert ved en eller to C^-Cg alkylgrupper; om onsket kan den samme forbindelsen alkyleres på konvensjonell måte for å gi en forbindelse hvori aminogruppen er substituert ved en -COR^ rest.
Forbindelsen med formel (IV), hvori en av R. og R„ er C,-C, alkansulfonamido og den andre er hydrogen og symbolet - - - - er en dobbeltbinding, kan f.eks. erholdes ved å omsette forbindelsen med formel (IV), hvori en av R±og R2er usubstituert amino og den andre er hydrogen og symbolet - - - er en dobbeltbinding med anhydridet av alkansulfonsyren.
Også de gjenstående forbindelser med formel (IV), hvori symbolet
- - - er en dobbeltbinding og R^og/eller R2har de ovenfor angitte betydninger kan fremstilles på konvensjonell måte, dvs. ved vanlige metoder i organisk kjemi, f.eks. ved å folge de ovenfor indikerte metoder for fremstillingen av forbindelsene med formel (IV), hvori symbolet - - - er en enkeltbinding og R^og/ eller R2har de tilsvarende betydninger.
Forbindelsen ifblge oppfinnelsen besitter sterk anti-arytmisk aktivitet og har ingen virkning på cardial og bronchial (3-adrenergiske reseptorer; Disse forbindelsenes spesifikke virk-ningsmåte gir grunnlaget for effektiv bruk i behandlingen av f.eks. uregelmessigheter i kardial rytme fremkalt ved oket myocardial eksitabilitet og automatisme dg eller ved patologiske forand-ringer i impulsledningen.
Den antiarytmiske aktiviteten av forbindelsene ifolge oppfinnelsen ble målt på isolerte guinea-gris aurikler ifolge
metoden beskrevet av Dawes (G.S. Dawes, Brit. J. Pharm. Chemoter. 1946, 1, 90).
Deres antiarytmiske potensial og ED 40% ble sammenlignet med kinidin, hvis antiarytmiske aktivitet ble gitt grunnverdien 1.. Resultatene av denne undersokelsen er angitt i den folgende tabell:
Forbindelsen ifolge oppfinnelsen administreres fortrinnsvis oralt og de farmasoytiske komposisjonene som inneholder dem er fortrinnsvis tabletter, piller eller gelatin kapsler som inneholder den aktive substans sammen med fortynningsmidler som lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, smoremidler, f.eks. silica, talkum, stearinsyre, magnesium eller kalsium stearat, og/eller polyetylenglykoller; eller de kan også inneholde bindemidler som stivelser, gummiarabicum, polyvinylpyrrolidon, disintergreringsmidler som algininsyre og alginater, bruse-blandinger; fargestoffer; sotningsmidler; fuktemidler som lecithin, polysorbater, laurylsulfater. De farmasøytiske komposisjonene for oral administrering av forbindelsen ifolge oppfinnelsen kan også være i flytende form som dråper eller sirup.
Den passende dosering for oral administrasjon til voksene mennesker er fortrinnsvis rundt 30-100 mg pr. dose, f.eks. 2-3 ganger om dagen.
De farmasoytiske komposisjoner som inneholder forbindelsene ifolge oppfinnelsen kan også være egnet for andre administreringsmåter, f.eks. kan de være suppositorer for rektal administrering eller injiserbare losninger. Både suppositorer og injiserbare losninger fremstilles på en konvensjonell måte og inneholder vanlige bæremidler og respektive losningsmidler. F.eks. er egnede losningsmidler for injeksjoner sterilt vann, fysiologisk saltlbsning, vandig dextrose losninger.
De folgende eksempler illustrerer, men . begrenser ikke den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
5- hydroksy-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (44 g) , 1,2-epoksy-3-klor-propan (180 ml) og piperidin (0,5 ml) ble kokt ved tilbakelop 12 timer. Etter torking ble resten behandlet med en blanding av 10% natriumhydroksyd (300 ml) og dioksan (400 ml). Etter roring i to timer ved romtemperatur ble dioksanet avdampet under vakuum. Det basiske vann ble ekstrahert med etyleter, eteren ble kraftig vasket med vann og etter torking erholdtes en olje som ble krystallisert fra etanol og gav 5-(2,3-epoksy-propoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naftalen (35 g) (KpQ2132-133°C).
Ved å gå frem analogt ble folgende forbindelser erholdt:: 6- (2,3-epoksy-propoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naftalen, KpQ 2 130-132°C;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naf talen,
Kp0/15138°C{
,5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naftalen, Kp04145-150°C;
5- (2, 3-epoksy-propoksy) -8-klor-l, 2,3, 4-tetrahydro-l, 4-etannaftalen,
smp. 74-75°C;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-6,8-diklor-l, 2,3,4-tetrahydro-l,4-etannaftalen,
smp. 85-88°C;
5- (2, 3-epoksy-propoksy) -6-klor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-etanJ-naftalen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etannaftalen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-metyltio-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etannaftalen (olje);
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naf talen,
smp. 52-55°C;
5- ( 2, 3-epoksy-propoksy) -8-hydroksy-l, 2,3, 4-tetrahydro-l, 4-etan-naf talen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-metylsulfonamido-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-etan-naftalen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naf talen,
smp. 106-108°C;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-6-klor-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-1,4-etan-naftalen;
5- (2,3-epoksy-propoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen, Kp02 122°C;
6- (2,3-epoksy-propoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen, KpQ 2 120-123°C;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen, K<p>0 05114-116°C;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-mety1-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naf talen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l, 4-metan-naf talen;
5- (2, 3-epoksy-propoksy)-6,8-diklor-1, 2,3, 4-tetrahydro-l, 4-metan-naftalen;
5- (2, 3-epoksy-propoksy)-6-klor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-metan-naf talen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-metyltio-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-metoksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-metylsulfonamido-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metan-naftalen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-6-klor-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro^l,4-metan-naftalen;
og dé analoge 1,4-dihydro derivater.
Eksempel 2
5-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naftalen (5 g) og 1,2-epoksy-3-brombutan (5,3 g) i dimetylsulfoksyd (20 ml) ble behandlet med natriumhydroksyd (1,4 g) lost i vann (10 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet ved 60°C i 1 time, så helt i vann og ekstrahert med etyleter. Det organiske ekstraktet ble avdestil-lert og 5-(2,3-epoksy-butoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etannaftalen (4,9 g) ble oppsamlet ved 146°C/0,5 mm.
Ved å gå frem analogt ble folgende forbindelser fremstilt: 5-(2,3-eposky-butoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen;
5-(2,3-epoksy-butoksy)-8-klor-l, 2,3, 4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen;
5-(2,3-epoksy-butoksy)-6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen;
5-(2,3-epoksy-butoksy)-8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etannaftalen,
Kp0^3145-148°C;
5-(2,3-epoksy-butoksy)-6,8-diklor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naf talen;
så vel som de andre (2,3-epoksy-butoksy) derivater, enten av 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-etan-naftalen eller av 1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen eller av 1,4-dihydro-l,4-etan-naftalen eller av, 1, 4-dihydro-l, 4-metan-naf talen, hvori R-^ og/eller R2har de samme betydninger som nevnt i eksempel 1.
Eksempel 3
5-(2,3-epoksy-propoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naftalen (23 g;
0,1 mol) ble lost i dioksan (600 ml), så ble 48% bromhydrogensyre (100 ml) fortynnet med vann (100 ml) tilsatt. Etter rbring i 2 timer ved romtemperatur ble vann (1000 ml) ti lsatt. EkStraksjon med etyleter, vasking av eteren med vann, torking, bleking og torking gav en kromatografisk ren olje, som etter henstand storknet og gav 5-(3-brom-2-hydroksy)-propoksy-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naf talen i et praktisk kvantitativt utbytte (smp. 65-68°C).
Ved å gå frem analogt ble de folgende forbindelser fremstilt: 5-(3-brom-2-hydroksy)-propoksy-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen;
5-(3-brom-2-hydroksy)-propoksy-8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naf talen;
5-(3-brom-2-hydroksy)-propoksy-6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen;
5-(3-brom-2-hydroksy)propoksy-8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etannaftalen;
5-(3-brom-2-hydroksy)-propoksy-6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naftalen;
så vel som de andre (3-brom-2-hydroksy)-propoksy derivater, enten av 1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naftalen eller av 1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-metan-naf talen eller av 1,4-dihydro-l,4-etan-naftalen eller av 1,4-dihydro-l,4-metan-naftalen,hvori R^ og/eller R2
har de samme betydninger som i eksempel 1.
Eksempel 4
5-(2,3-epoksy-butoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naftalen (5 g) og morfolin (30 ml) ble kokt ved tilbakelop i 72 timer. Etter konsentrering i vakuum, opplbsning i etyleter ekstraksjon med 8% saltsyre, filtrering og alkalisering med 5% NH^OH utskiltes en olje som ble ekstrahert med etyleter, så ble eteren vasket med vann. Torkning og metning med gassformig HCl gav f eining av et produkt som etter krystallisasjon fra isopropylalkohol, gav 3-N-morfolinyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-butanol HCl, smp. 213-216°C.
Ved å gå frem analogt ble folgende forbindelse fremstilt: 3-N-pyrrolidinyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- butanol;
3- N-pyrazolidinyl-l- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- butanol;
3- N-imidazolidinyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- butanol;
3- N-piperidyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-butanol;
3-N-piperazinyl-l- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-etan-5-naf tyloksy)-2-butanol;
3-N-tiomorfolinyl-l- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-etan-5-naf tyloksy) -2-butanol;
3-N-morfolinyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2- butanol;
3- N-pyrrolidinyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2- butanol;
3- N-pyrazolidinyl-l- (1, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4^-metan-5-naf tyloksy) - 2- butanol;.
3- N-imidazolidinyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2- butanol;
3- N-piperidyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-butanol;
3-N-piperazinyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2- butanol;
3- N-tiomorfolinyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2- butanol;
så vel som 3-N morfolinyl, 3-N-pyrrolidinyl, 3-N-pyrazolidinyl, 3- N-imidazolidinyl, 3-N-piperidyl, 3-N-piperazinyl, 3-N-tiomorfolinyl derivater enten av 1-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-naf tyloksy) -2-butanol eller av 1-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naf tyloksy) -2-butanol eller av 1-(1,4-dihydro-l,4-etan-naftyloksy)-2-butanol eller av 1-(1,4-dihydro-l,4-metan-naftyloksy)-2-butanol, hvori R., og/eller R^ har de andre betydninger nevnt i eksempel 1.
Eksempel 5
Til en suspensjon av natriumhydrid (0,75 g) i torr dimetylformamid (300 ml), ble imidazol (2 g) tilsatt porsjonsvis, så etter ca. en halv time, 5-(3-brom-2-hydroksy)-propoksy-1,2,3,4-tetrahydro-1,4-etan-naftalen (10 g) . Etter å ha fått stå ved 60 C i 8 timer ble løsningsmiddelt avdampet, resten opplost i benzen og benzenlosningen ble kraftig vasket med vann. Etter torking ble resten krystallisert fra toluen og gav 3-N-imidazolyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-lT4-etan-5-naftyloksy)2-propanol (7,5 g;
smp. 139-141°C).
Ved å gå frem analogt ble de folgende forbindelser fremstilt: 3-N-imidazolyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-6-naftyloksy)-2- propanol;
3- N-imidazolyl-l-(6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- propanol;
3- N-imidazolyl-l-(7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- propanol;
3- N-imidazolyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-riaftyl-oksy) -2-propanol,
smp. 125-129°C;
3-N-imidazolyl-l-(8-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy ) -2-propanol,
smp. 146-148°C;
3-N-imidazolyl-l-(8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy) -2-^propanol,
smp. 153-156°C;
3-N-imidazolyl-l-(8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naf-tyloksyW-r propanol,
smp. 112-114°C;
3-N-imidazolyl-l-(8-metylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol,
smp. 131-135°C;
3-N-imidazolyl-l-(8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l, 4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol,
smp. 116-119°C;
3-N-imidazolyl-l-(6-klor-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
smp. 139-141°C;
3-N-imidazolyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)- 2-propanol;
3-N-imidazolyl-l-(6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolyl-l-(7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanolJ
3-N-imidazolyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy) 2-propanol;
3-N-imidazolyl-l-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolyl-l-(8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolyl-l-(8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolyl-l-(8-metylsulfonamidé-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolyl-l-(8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy )- 2-propanol ;
3-N-imidazolyl-l-(6-klor-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolyl-l-(6, 8-diklor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-1-(6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-1-(7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2^-propanol;
3rN-imidazolinyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l- (8-hydroksy-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(8-metylsulfonamido-l,2,3,4-tétrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(6-klor-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imiazolinyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol,
smp. 106-109°C;
3-N-imidazolinyl-l-(6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-prppanol;
3-N-imidazolinyl-l-(8-metylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(6-klor-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolyl-l-(1,2,3,4-tétrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolyl-l-(6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- propanol;
3- N-pyrazolyl-l- (7-metyl-l, 2,3, 4-tetrahydroi*l, 4-etan-5-naf ty loksy)_ 2- propanol; ;3- N-pyrazolyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol; ;3-N-pyrazolyl-l-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- propanol; ;3- N-pyrazolyl-l-(8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol; ;3-N-pyrazolyl-l-(8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- propanol; ;3- N-pyrazolyl-l-(8-metylsulfonamido-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol; ;3-N-pyrazolyl-l-(8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- propanol; ;3- N-pyrazolyl-l-(6-klor-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol; ;3-N-pyrazolyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy ) -2-propanol ; ;3-N-pyrazolyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol; ;3-N-pyrazolyl-l- (6-klor-l, 2, 3, 4*-tetrahydro-l, 4-metan-5-naf tyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolyl-l- (7-metyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metair-5-naftyloksy)-2- propanol;
3- N-pyrazolyl-l-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy) -2-propanol;
34tpyrazolyl-l-(8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy) -2-propanol;
3-N-pyrazolyl-l- (8-metyl-l, 2, 3, 4-tetrahydrb-l, 4-metan-5-naf-tylosky-2-propanol;
3-N-pyrazolyl-l-(8-metylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolyl-l-(8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolyl-l-(6-klor-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- propanblf,
3- N-pyrazolinyl-l-(6-klor-l, 2,3,4-tetrahydro-l,4-étan-5-naftyloksy)-2-propanol; -
3-N-pyrazolinyl-l-(7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy) -2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(8^metylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(6-klor-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l- (6, 8-dii;lor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l- (1, 2, 3, 4-terahydro-l, 4-metan-5-naftyloksy,J-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l- (6-klor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-metano-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l- (8-metylsulfonamido-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l,4 -metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(6-klor-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-triazolyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-triazolyl-l-(6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- propanol;
3- N-triazolyl-l-(7-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy ) -2-propanol ;
3-N-triazolyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- propanol;
3- N-triazolyl-l-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan^5-naftyloksy) -2-propanol;
3-N-triazolyl-l-(8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy- 2-propanol;
3-N-triazolyl-l-(8-metyl-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy) -2-propanol;
3-N-triazolyl-l-(8-metylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-triazolyl-l-(8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- propanol;
3- N-triazolyl-l-(6-klor-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-triazolyl-H6, 8-diklor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-etan-5-naf tyloksy) 2-propanol;
3-N-triazolyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-nåftyloksy)-2-propanoi;
3-N-triazolyl-l- (6-klor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-metan-5-naftyloksy) -2-propanol;
3-N-triazolyl-l- (7-metyl-l, 2,3, 4-tetrahydro-l, 4-metan-5-naf tyloksy) -2-propanol;
3-N-triazolyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy )- 2-propanol ;
3-N-triazolyl-l-(8-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy) -2-propanol;
3-N-triazolyl-l-(8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;,
3-N-triazolyl-l- (8-metyl-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l., 4-metan-5-naf tyloksy )-2-propanol;
3-N-triazolyl-l-(8-metylsulfonamido-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-triazolyl-l-(8-nitro-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)- 2-, propanol;
3-N-triazolyl-l-(6-klor-8-hydroksy-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-triazolyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy) -2-propanol,
samt de andre 3-N-imidazolyl, 3-N-imidazolinyl, 3-N-pyrazolyl, 3-N-pyrazolinyl og 3-N-triazolyl derivater enten av 1-(1,4-dihydro-1,4-etan-naftyloksy)-2-propanol eller av 1-(1,4-dihydro-l,4-metan-naf tyloksy)-2-propanol, hvori R, og/eller R2har de overnevnte betydninger.
Eksempel 6
Til en suspensjon av natriumhydrid (0,31 g) i vannfri dimetyl formamid, ble imidazol tilsatt (0,88 g). Blandingen ble rort i 30 minutter, så tilsatt 5-(3-brom-2-hydrdksy)-propoksy-8-klor-1, 2, 3, 4-tetia hydro-1, 4-etan-naf talen (4,5 g). Etter roring i 24 timer ved romtemperatur, filtrering, torking under vakuum,
ble resten opplost i kloroform, så etter vasking med vann og torking Igjen erholdtes 3-N-imidazolyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l, 4-etan-5-naf tyloksy) -2-propanol (3,9 g; smp. 125-129°)
(krystallisasjon fra toluen).
3-N-imidazolyl-l-(8-klor-l,2,3,4- tetrahydro-1,4 etan-5-naftyloksy)-2-propanpl (3,9 g) ble kraftig rort i 23% HCl (150 ml) under kjoling. Etter få minutter feltes hydrokloridet av 3-N-imidazolyl-1-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol (3,8 g); smp. 223-227°c).
Ved analog fremgangsmåte ble hydrokloridene av forbindelsene nevnt
i eksemplene 4 og 5 fremstilt.
Eksempel 7
Til en losning av 1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy-acetylklorid (10 g) i etyleter (250 ml) inneholdende trietylamin (5,7 ml) kjolt til -5°C ble diazométan (2,6 g) opplost i etyleter (400 ml) tilsatt. Etter roring i 15 timer ved 0°C ble hydrokloridet av trietylamin frafiltrert og den organiske fasen, ble etter vask med vann torket over MgSO^. Den torre losningen ble deretter kjolt til -15°C, så langsomt mettet med gassformig. HBr. Etter henstand natten over ved romtemperatur ble eterlosningen vasket med vann til noylralitet så torket og konsentrert for å gi den rå bromketonet (9 g) i form av en rodlig rest. Til nevnte rå bromketon lost i tetrahydrofuran (100 ml), kjolt til 5°C, ble NaBH4 (2 g) opplost i vann (10 ml) tilsatt i porsjoner. Etter 3 timers henstand ved romtemperatur ble NaOH 2N (10 ml) tilsatt. Blandingen ble så oppvarmet véd 35°C i en halv time, konsentrert under vakuum og resten ble fordelt mellom vann og etyleter. Fra den organiske fasen erholdtes en rest etter vanlig behandling som ble destillert i vakuum og gav 5-(.2, 3-epoksy-propoksy)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1,4-etan-naftalen (5 g; kokepunkt: 117°C/0, 2 mm).
Ved analog fremgangsmåte ble det i folgende forbindelse fremstilt: 5-(2,3-epoksy-propoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metannaftalen, Kp0/2122°C;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8~klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4- .etannaftalen, smp. 74-75°C.
5-(2,3-epoksy-propoksy)-8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metannaftalen;
5-(2,3-epoksy-propoksy)-6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etannaftalen,
smp. 85-88°C;
5- (2, 3-epoksy-propoksy)-6, 8-diklor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-metan-naftalen;
5-(2,3-epoksy-butoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etannaftalen;
5-(2,3-epoksy-butoksy)-1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metannaftalen;
5-(2,3-epoksy-butoksy)-8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etannaftalen;
5-(2,3-epoksy-butoksy)-8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen;
5-(2,3-epoksy-butoksy)-6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etannaftalen,
5-(2,3-epoksy-butoksy)-6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-naftalen,
så vel som de andre epoksy derivater allerede beskrevet i eksemplene 1 og 2.
Eksempel 8
En losning av 5-hydroksy-l>2,3,4-tetrahydro-l,4-etannaftalen (3,5 g) i etyl alkohol (20 ml) inneholdende hydrobromidet (6,3 g) av 1- brom-3-N-morfolino-2-butanol og NaOH 2N (10 ml) ble kokt ved tilbakelop 2 timer. Etter torking ble resten fordelt mellom vann og etyleter. Eterekstraket ble mettet med.gassformig saltsyre og den faste fellingen ble frafiltrert og krystallisert fra aceton/etyleter og gav 3-N-raorfolinyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-butanol, hydroklorid (1,5 g; smp. 213-216°C).
Ved analog fremgangsmåte ble hydrokloridet av den folgende forbindelse fremstilt;
3-N-morfolinyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2- butanol;
samt hydrokloridene av de andre ovennexmte forbindelser i eksempel.'. 4.
Eksempel 9
En losning av 1-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-3-brom-2-butanon (6,5 g) i tetrahydrofuran (50 ml) som inneholder piperidin (4,3 ml) ble latt stå ved romtemperatur i 5 dager.
Det utfelte piperidin hydrobromid ble frafiltrert og løsnings-middelet avdampet under vakuum. Den dljeaktige rest ble behandlet med 23% HCl (50 ml) og etyleter (50 ml) og rort i 30 minutter. Det således erholdte faste stoff ble oppsamlet på et filter, så vasket med 10% HCl og etyleter. Den resulterende hvite faste stoff ble deretter krystallisert fra isopropanol/etyleter og gav 1-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-3-N-piperidyl-2-butanon hydroklorid (4,9 g) som så ble opplost i metanol (100 ml) og behandlet med NaOH IN (15,5 ml) og NaBH^(lg). Etter koking ved tilbakelop i 2 timer og konsentrering til torrhet, ble produktet isolert ved ekstraksjon med etyleter. Ved metning av eter ekstraket med gassformig HCl og krystallisasjon fra aceton erholdtes hydrokloridet (4 g) av 3-N-piperidy1-1-(1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-etan-5-naf tyloksy) -2-buranol (smp. 195-196°C).
Ved analog fremgangsmåte ble hydrokloridet av den folgende forbindelse fremstilt: 3-N-piperidyl-l-(1,2,3, 4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-butanol;
så vel som hydrokloridene av de andre forbindelsene nevnte i eksempel 4.
Eksempel 10
Til en losning holdt ved 5°C av imidazol (34 g) i dimetylformamid (60 ml), ble en losning av 1-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-3-brom-2-propanon (25 g) i acetonitril (60 ml) satt dråpevis. Etter henstand natten over ved romtemperatur ble blandingen helt i overskudd av vann, så ekstrahert med 1000 ml etyleter. Eteret ble vasket med vann, og inndamping til torrhet, ble resten opplost i etanol redusert ved tilsetning av NaBH^(3 g) porsjonsvis til losningen ved tilbakelopstemperatur. Blandingen ble så kokt ved tilbakelop i 10 minutter, derpå torket og tatt opp i HCl (200 ml). Etter nøytralisering med 8% NaOH, ekstcak-sjon med etyleter, kraftig vasking med vann og torking, ble
resten krystallisert fra petroleter/toluen og gav 3-N-imidazolyl-1- 1(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol (16,2 gi smp. 139-141°C).
Ved analog fremgangsmåte fremstilles de folgende forbindelser: 3-N-imidazolyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol,
smp. 106-109°C;
3-N-imidazolyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- propanol,
smp. 125-129°C;
3- N-imidazolyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2- propanol;
3- N-imidazolyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol,
smp. 139-141°C;
3-N-imidazolyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol,
så vel som de andre forbindelser nevnt i eksempel 5.
Eskempel 11
Til en losning av en Grignard reagens fremstilt av metyljodid (3,4 g) og magnesium i etyleter, tilsattes porsjonsvis 3-N-imidazolyl-l- (1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanon (6 g) . Blandingen ble kokt ved tilbakelop i 3 timer,
så ekstrahert med fortynnet HCl. Noytralisasjon, ekstraksjon med etyleter, vasking med vann, torking og metning med gassformig HCl, gav 3-N-imidazolyl-2-mety1-1-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol. HCl (3,l,g; smp. 243-245°C).
Ved analog fremgangsmåte fremstiltes hydrokloridene av de folgende forbindelser: 3-N-imidazolyl-2-metyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy) -2-propanol;
3-N-imidazolyl-2-metyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imiazolyl-2-metyl-l- (8i-klor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolyl-2-metyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolyl-2-metyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolyl-2-metyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2- propanol;
3- N-parazolyl-2-mety1-1-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metan-5-naftyloksy)-; 2-propanol;
3-N-pyrazolyl-2-metyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolyl-2-metyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolyl-2-metyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolyl-2-mety1-1-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;,
3-N-pyrazolinyl-2-metyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy) -2-propanol;
3-Nrpyrazolinyl-2-metyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-2-metyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-2-metyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-2-metyl-l- (6, 8-diklor-],2, 3, 4, -tetrahydro-1, 4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-pyrazolinyl-2-metyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-2-metyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-2-metyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-2-metyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-2-metyl-l- (8-klor-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l, 4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-2-metyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-imidazolinyl-2-metyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l, 4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-triazoly1-2-metyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy) -2-propanol;
3-N-triazolyl-2-metyl-l-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy) -2-propanol;
3-N-triazolyl-2-metyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-triazolyl-2-metyl-l-(8-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol;
3-N-triazolyl-2-mety1-1-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-2-propanol;,
3-N-triazolyl-2-metyl-l-(6,8-diklor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-metan-5-naftyloksy)-2-propanol,
så vel som de andre 3-N-imidazolyl-2-mety1, 3-N-imidazolinyl-2-metyl, 3-N-pyrazolyl-2-metyl, 3-N-pyra£olinyl-2-metyl, og 3-N-triazolyl-2-metyl derivater enten av 1-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-etan-naftyloksy)-2-propanol eller av 1-(1,2,3,4-tetrahydro-1,4-metan-naftyloksy)-2-propanol eller av 1-(1,4-dihydro -1, 4-etan -naftyloksy)-2-propanol eller av 1-(1,4-dihydro-l,4-metan-naf tyloksy) -2-propanol hvori R. og/eller R2har de andre betydninger nevnt i eksempel 5.
Eksempel 12
3-N-morfolinyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-l,4-etan-5-naftyloksy)-
2-butanol (2 g) ble lost i toluen, og losningen ble tilsatt metyliodid (2 ml). Etter koking i 3 timer og påfolgende kjolirig ble det krystallinske faste stoff som således erholdtes filtrert og gav 3-N-metyl-morfolinyl-1-(1,2,3,4-tetrahydro-l, 4-etan- 5-naftyloksy)-2-butanol, hydrojodid.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den folgende formel (I)
hvori symbolet - - - - representerer en enkel eller en dobbeltbinding; n er 1 eller 2; hver av og er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen; halogen; hydroksy; ci~ C6 alkyl; ci~ C6 alkoksy; trihalogenmetyl; nitro; formyl; hydroksymetyl; amino, usubstituert eller substituert ved en eller to CX~C6 alkvi9 rupper; Cl -C6 alkylsulfinyl; Ci-Cg alkylsulfinyl; Cx-C6 alkansulfonamido; en rest -NHCOR^ , hvori R^ er C^ -Cg alkyl; en rest
hvori Rg og Rg hver er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C.-C, alkyl; x 6
er en mettet eller umettet heterocyklisk ring som inneholder minst et nitrogenatom og eventuelt ett eller flere andre heteroatomer valgt fra gruppen bestående av N, Så og 0, hvor nevnte ring er substituert eller usubstituert ved en eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av C± -Cg alkyl, C^ -C^ alkoksy, nitro, halogen, -C00R, hvori R er hydrogen eller C^ -Cg alkyl; R^, R,, og Rg er hver uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen og C^-C^ alkyl; og farmasoytiske fordragelige salter derav så vel som de kvaternære ammoniumsalter derav; karakterisert ved at nevnte fremgangsmåte består av:(a) omsetning av en forbindelse med formel (II)
hvori symbolet - - - - n, Ri og Ro er som ovenfor definert og Z er en av restene
og
hvori R4, R^ og R^ er som ovenfor definert og X er halogen, med en forbindelse med formel (III)
eller et salt derav, i hvori
er som ovenfor definert;(b) omsetning av en forbindelse med formel (IV)
hvori symbolet - - - -, n, R^ og,'.R2 er som ovenfor definert, eller et salt derav med en forbindelse med formel (V)
hvori
er som ovenfor definert, og Y er en av de folgende rester:
eller
hvori X, R^ , Rj_ og Rg er som ovenfor definert;(c) reduksjon av en forbindelse med formelen (VI)
hvori symbolet - - - , n, R±, R2 R 4-/ <R5> og
er som ovenfor definert, hvorved erholdes enf forbindelse med formel (I) hvori R er hydrogen; 6 (dji omsetning av en forbindelse med formel (VI) med en Grignard reagens med formel R^ bM<g>X , hvori X er som ovenfor definert og R& er C^Cg alkyl, hvorved erholdes en forbindelse med formel (I), hvori R& er Cx- <C>6 alkyl; og om mnsket, overforing av en forbindelse med formel (I)' i en annen forbindelse med formel (I), og/eller om onsket omsetning av en forbindelse med formel (I) med en farmasøytisk fordragelig syre for å gi et salt derav og/eller om onsket overforing av et salt i en fri base og/eller om onsket overforing av en forbindelse med formel (I) i et kvaternært ammonium salt derav, og/eller om onsket opplose en blanding av isomere i de enkelte isomere.
NO761525A 1975-05-05 1976-05-04 NO761525L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2297675 1975-05-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO761525L true NO761525L (no) 1976-11-08

Family

ID=11202497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO761525A NO761525L (no) 1975-05-05 1976-05-04

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS51136665A (no)
AU (1) AU1346776A (no)
BE (1) BE841478A (no)
DE (1) DE2618979A1 (no)
DK (1) DK199276A (no)
FI (1) FI761174A (no)
FR (1) FR2310129A1 (no)
IL (1) IL49505A0 (no)
NL (1) NL7604812A (no)
NO (1) NO761525L (no)
SE (1) SE7605071L (no)
ZA (1) ZA762697B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU542623B2 (en) * 1980-05-16 1985-02-28 Bayer Aktiengesellschaft 1-hydroxyethyl-azole derivatives
DE10305089A1 (de) * 2003-02-07 2004-08-26 Merckle Gmbh Neue heteroarylsubstituierte Acetonderivate als Hemmstoffe der Phospholiphase A2

Also Published As

Publication number Publication date
IL49505A0 (en) 1976-06-30
FR2310129A1 (fr) 1976-12-03
DE2618979A1 (de) 1976-11-25
DK199276A (da) 1976-11-06
NL7604812A (nl) 1976-11-09
SE7605071L (sv) 1976-11-06
FI761174A (no) 1976-11-06
AU1346776A (en) 1977-11-03
ZA762697B (en) 1977-04-27
JPS51136665A (en) 1976-11-26
BE841478A (fr) 1976-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4839364A (en) 9-Amino-3,4-dihydroacridines and related compounds useful for enhancing memory
US4695573A (en) 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4062848A (en) Tetracyclic compounds
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
US3950343A (en) Pyrroloisoquinoline derivatives
GB2086905A (en) Benzoheterocyclic compounds and process for preparing same
JPH06279406A (ja) ６−置換−４−ジアルキルアミノテトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール類の合成中間体
KR930011038B1 (ko) 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
DK161968B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazo-pyrazolo-pyrimidiner eller farmaceutisk acceptable salte deraf
HU191740B (en) Process for producing new spiro-pyrrolidine-2,5-dione derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
US4754050A (en) 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
EP0259930B1 (en) Derivatives of phenyl, pyrrolidin-2-yl substituted 5-ring heterocycles having antipsychotic properties
AU604786B2 (en) Fused heterocyclic tetrahydroaminoquinolinols and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
US4835275A (en) Method of preparing 9-amino-1,2,3,4,-tetrahydroacridin-1-ones and related compounds
NO174774B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepiner
NO761525L (no)
HU193251B (en) Process for preparing indolo/4,3-a,b/-phenanthridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
NO151387B (no) Innstillingsinnretning for en elektronisk digitalindikator
IL29467A (en) N-phenyl indoline derivatives
GB2044254A (en) Novel piperidine derivatives
JPS60132962A (ja) Ｎ−置換イソキノリン誘導体
NO122926B (no)
NO833778L (no) 1,3,4,6,7,11b-heksahydro-7-aryl-2h-pyrazino(2,1-alfa)isokinoliner og fremgangsmaate ved fremstilling derav
Nagarajan et al. Condensed heterotricycles: Pyrrolo [l, 2-α] quinoxaline derivatives