DE2603178A1

DE2603178A1 - Chroman-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2603178A1
Application number: DE19762603178
Authority: DE
Inventors: Derek Victor Gardner
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1975-07-19
Filing date: 1976-01-28
Publication date: 1977-02-03
Also published as: GB1497161A; US4079066A; IE42403L; ZA761954B; JPS5212150A; SE422794B; FR2318628A1; CH619208A5; FR2318624B1; DK34276A; ES444765A1; NL7600846A; FR2318628B1; AU1066476A; FR2318624A1; BE837950A; CA1072554A; AU497409B2; IE42403B1; SE7600673L

Description

Brentford, Middlesex, Großbritannien

"Chroman-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"

Priorität: 19- Juli 1975 - Großbritannien - Nr. 30^52/75

Die Erfindung betrifft neue Chroman-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.

In der GB-PS 1 j557 663 sind u.a. Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

- NA₂A₃

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und deren Salze beschrieben, in der A, ein Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Ap und A^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Diese Verbindungen zeigen bis zu einem gewissen Grad stimmungsverändernde Aktivität, jedoch nimmt man an, daß diese Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht genügend wirksam sind. Vorliegender Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, wirksamere Verbindungen zu entwickeln. Es ist jetzt eine Gruppe von Verbindungen gefunden worden, die eine stärkere stimmungsverändernde Aktivität als die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen und darüber hinaus bei einer höheren Dosierung den zusätzlichen Vorteil aufweisen, als Appetitzügler zu wirken.

Gegenstand vorliegender Erfindung sind daher Chroman-Derivate der allgemeinen Formel II

(II) O - X - NR₁R₂

in der

Y ein Sauerstoffatom oder die Methylengruppe ist, X einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis β Kohlenstoffatomen darstellt,

R₂ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom und R₁ einen 5-, 6- oder 7gliedrigen gesättigten Ring

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bildet,

R^₅ für eine Naphthylgruppe steht, die durch. Fluor-, Chlor- oder Bromatome, die Trifluormethyl-, Benzyloxy-, Hydroxy- oder Methylthiogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

Rh und R₁- gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, und deren Salze.

Am zweckmäßigsten steht Y für das Sauerstoffatom.

Geeignete Reste für X sind solche mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen zwischen den benachbarten Sauerstoff- und Stickstoffatomen. Am zweckmäßigsten steht X für die Äthylengruppe.

Geeignete Reste für R, sind das Wasserstoffatom und die Methyl-, Äthyl- und Propylgruppen, für die Reste Rp das Wasserstoffatom und die Methyl- und Äthylgruppen und als cyclische Reste NR,R₂ die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe. Am zweckmäßigsten bedeutet R₁ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe und R₂ die Methylgruppe.

Ebenfalls für R^ und R,- sind am zweckmäßigsten Wasserstoffatome und/oder Methylgruppen. Vorzugsweise sind sowohl R₂^ und R_x-Methylgruppen.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen vorliegender

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ORIGINAL INSPECTED

- if V

Erfindung sind solche der allgemeinen Formel III

0 - CH₀ - CH₉ - N

«6

(III)

und deren Salze, in der R, die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzt und Rg ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet.

Besonders geeignete Reste für R, bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind die 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, ²I-ChIOr- 1-naphthyl-,' J5-Chl or-1-naphthyl-, 4-Fluor-1-naphthyl-, 4-Methyl-1-naphthyl- und die 6-Methoxy-2-naphthyl-Gruppen.

Eine weitere Gruppe besonders zweckmäßiger Verbindungen vorliegender Erfindung sind Chromene der allgemeinen Formel IV

0 - X - NR₁R₂

(IV)

und deren pharmakologisch verträgliche Salze, in der X, R, nnd R₂ die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und Ry eine gegebenenfalls substituierte 1-Naphthylgruppe ist.

Am zweckmäßigsten bedeutet R₇ die 1-Naphthylgruppe.

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Eine weitere Gruppe besonders geeigneter Verbindungen nach vorliegender Erfindung sind Chromane der allgemeinen Formel V

(V) O - X - NR₁R₂

und deren pharmakologiseh verträgliche Salze, in der X, R, und R₂ die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und Rg eine gegebenenfalls substituierte 2-Naphthylgruppe ist.

Am zweckmäßigsten ist Ro die 2-Naphthylgruppe.

Für den Rest X steht bei den Verbindungen der allgemeinen For ein IV und V am zweckinäßigsten die Äthylengruppe und für den Rest

die Mono- oder Biraethy!aminogruppen so daß bevorzugt die ₁o-Gruppe bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln IV Und V die Mono- oder die Bimethylaminoäthylengruppe ist*

Bevorzugte Verbindungen vorliegender Erfindung sind:

2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(1-naphthyl)^H-chromen, 2,arDimethyl-T-(2-methylaminoäthoxy)-4-(1-naphthyl)-2H-chromen, 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(2-naphthyl)-ehroman, .2,2-Dimethyl-7- (2-methylaminoäthpxy) -4- (2-naphthyl) -chroman

und deren pharmakologiseh verträgliche Salze.

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Da die Verbindungen vorliegender Erfindung Stickstoffbasen sind, bilden sie in herkömmlicher Weise Säureadditionssalze. Gewöhnlich werden derartige Salze aus pharmakologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren gebildet, wie Zitronensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, ölsäure, Glutaminsäure, GIukonsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoffsäure. Die Art der Säure ist verhältnismäßig unbedeutend, solange die Säure stabile und vorzugsweise kristalline pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit den erfindungsgemäßen Verbindungen bildet. Einige erfindungsgemäße Verbindungen und deren Salze bilden Sol vat e, wie Hydrate, z.B. Monohydrate.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Chroman-Derivate der allgemeinen Formel II, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

OH .

in der Y, R,, R^, R₅ und die gestrichelte Linie die bei der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII*

Q-X- NR₁R₂ (TU)

oder deren Salz, in der X, R₁ und R₂ die bei der allge-

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meinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und Q eine durch einen nukleophilen Rest leicht austauschbare Gruppe bedeutet, umsetzt oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

-X-Q

oder deren Salz, in der Y, X, R,, Rj^, R,- und die gestrichelte Linie die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und Q eine durch einen nukleophilen Rest leicht austauschbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IX

HNR₁R₂ (IX)

in der R, und Rp die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt oder

(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R^ und R₁. Methylgruppen sind und Y ein Sauerstoffatom ist, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel X

(χ)

O - X -

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in der X, R,, Rp, R_n, und die gestrichelte Linie die bei
der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, Wasser abspaltet oder

(d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die gestrichelte Linie eine Einfachbindung darstellt, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung ist, mit einem Reduktionsmittel zur Reduzierung der Doppelbindung, behandelt oder

(e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

HO

(XI)
0 - X -

oder deren Salz, in der Y, X, R₁, R₂, R^, R^ und R₅ die beider allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen,
Wasser abspaltet oder

(f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die gestrichelte Linie eine Einfachbindung ist und R, ein Wasserstoffatom bedeutet, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XII '

(XII)

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oder deren Salz, in der Rl ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist, hydriert oder

(g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R" ein Alkylrest is't, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II oder deren Salz, in der R. ein Wasserstoffatom ist, alkyliert oder

(h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

(XIII)

in der Y, R,, Rp, R,, R^,, R,- und die gestrichelte Linie die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und X^f ein Alkylenrest mit 1 bis j5 Kohlenstoffatomen ist, mit einem komplexen Metallhydrid, das Amide zu Aminen zu reduzieren vermag, umsetzt.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI oder deren Anion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII wird üblicherweise in einen inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Xylol, Äther, wie Dimethoxyäthan oder Dimethoxypropan, Ketone, wie Aceton, Alkohole, wie Äthanol, und andere übliche Lösungsmittel.

Gegebenenfalls kann das Anion einer Verbindung der allgemeinen Formel VI vor einer Verätherung oder in situ durch Umsetzen mit einer Base, wie NaH oder dergleichen, erzeugt werden. Im allgemeinen werden keine extremen Temperaturen angewendet, doch ist

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die Umsetzung in verhältnismäßig kurzer Zeit praktisch beendet, wenn eine erhöhte Temperatur angewendet wird. Beispielsweise kann die Umsetzung bei Temperaturen von etwa O bis 18O⁰C, vorzugsweise von 50 bis 120⁰C, z.B. trei etwa 70 bis 100⁰C, durchgeführt werden.

Geeignete Gruppen für Q in der Verbindung der allgemeinen Formel VII sind leicht abspaltbare Gruppen, wie Chlor-, Brom- oder Jodatome, oder Gruppen der allgemeinen Formein-0.SOpR oder-0.COgR wobei R ein inerter organischer Rest ist, wie die Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Tolylgruppe.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Amin der allgemeinen Formel IX findet gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel statt, wie einem niederen Alkanol, wie Methanol oder Äthanol, oder einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform. Eine derartige Umsetzung wird bei nicht extremen Temperaturen, wie -20 bis l40°C, und wohnlich bei üblichen Temperaturen, wie 0 bis 30⁰C, z.B. bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Eine Wasserabspaltung aus Verbindungen der allgemeinen Formel X icann durch eine Behandlung mit einem sauren Katalysator und/oder durch Erhitzen erfolgen. Gewöhnlich findet die Reaktion in einem Lösungsmittel statt, das häufig ein Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel ist. Geeignete Säurekatalysatoren sind Mineralsäuren oder stärkere organische Säuren, wie Toluolsulfonsäure. Wenn die Wasserabspaltung durch Erhitzen erfolgen soll, ist es häufig ausreichend, das Reaktionsgemisch auf 25 bis 100⁰C zu erwärmen. Manche

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Verbindungen der allgemeinen Formel X sind unbeständig und spalten spontan Wasser ab.

Die Reduktion von Chromenen und Dihydronaphthalinen der allgemeinen Formel II zu Chromanen und Tetralinen der allgemeinen Formel II erfolgt gewöhnlich mittels katalytischer Hydrierung. Derartige Hydrierungen werden im allgemeinen in organischen Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Methylacetat, Äthylacetat oder anderen bei einer Hydrierung üblichen Lösungsmitteln unter Anwendung eines Wasserstoffunter- oder-Überdrucks oder -normaldrucks durchgeführt. Gewöhnlich wendet man 1 bis 5 at Wasserstoff an. Normalerweise findet die Reaktion bei nicht extremen Temperaturen, wie 0 bis 100⁰C, z.B. 12 bis 80°C, statt.

Der bei diesen Hydrierungen eingesetzte Katalysator ist gewöhnlich ein Übergangsmetallkatalysator, wie Palladiumkatalysator. Es ist gefunden worden, daß 10 bis JO $ Palladium auf Holzkohle als Katalysator geeignet ist.

Eine Wasserabspaltung aus einer Verbindung der allgemeinen Fortsei XI kann unter ähnlichen Bedingungen durchgeführt werden, wie sie bei der Wasserabspaltung aus Verbindungen der allgemeinen -Formel X beschrieben worden sind.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R, ein Wasserstoffatom ist, sind aus Verbindungen der allgemeinen Formel II herstellbar, in denen'die GrUpPe-XNR₁R₂ die Gruppe-XNRjR₂ ist, wobei Rl eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe ist. ' Beispiele derartiger Gruppen sind die Benzyl-, Benzhydryl-, Tri-

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tyl-, Methoxybenzyl-j Halogenbenzyl- und die Dimethoxybenzhydrylgruppe oder andere äquivalente Gruppen. Gewöhnlich wird ein Abspalten dieser Gruppe durch katalytische Hydrierung bewirkt, z.B. unter Anwendung von Wasserstoffunter- oder -überdruck oder -normaldruck in Gegenwart eines Ubergangsrnetallkatalysators. Ein Druck von 1 bis 5 at Wasserstoff in Verbindung mit einem Palladium auf Holzkohle-Katalysator dürfte zweckmäßig sein. Gewöhnlich wird die Reaktion bei nicht extremen Temperaturen, wie 0 bis 100⁰C, z.B. 12 bis 80°C, in einem üblichen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Methylacetat oder Äthylacetat, durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R, und/oder Rp Alkylreste sind, können nach üblichen Verfahren zur Alkylierung entsprechender Verbindungen hergestellt werden. Eine Umsetzung mit Verbindungen RiQi oder RpQi unter üblichen Bedingungen kann erfolgen, doch wird sie im allgemeinen nicht bevorzugt, da sie zu unerwünschten Nebenreaktionen führen kann. Ein Beispiel eines besonders geeigneten Alkylierungsverfahrens ist die reduktive Alkylierung unter Verwendung eines Aldehyds in Gegenwart eines Reduktionsmittels. So kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R, und/oder Rp Methylgruppen sind, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R, und/oder Rp Wasserstoffatome sind, durch Umsetzen mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure oder eines Reduktionsmittels, wie Wasserstoff, und einem Übergangsmetallkatalysator herstellen.

Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel XIII wird gewöhnlich unter Anwendung eines komplexen Hydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt. Derartige Reaktionen werden in

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einem inerten Lösungsmittel, wie in einem Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther, durchgeführt. Die Reaktion kann bei nicht extremen Temperaturen, z.B. 0 bis 120⁰C, oder besser bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 15 bis 80°C, durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X können durch Einwirkung von CE₅Li, CE₅MgBr, CHLMgJ, CE₅MgCl oder einer chemisch äquivalenten Verbindung auf eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV

(XIV) 0 - X -

hergestellt werden, in der R^, R₂* R^, X und die gestrichelte Linie die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen. Derartige Reaktionen finden unter konventionellen Bedingungen für eine Grignard-Reaktion, z.B. in ätherischer Lösung in Abwesenheit von Wasser, statt. Wie vorstehend bereits angegeben worden ist, spalten die erhaltenen Diole während des Aufarbeiten^ häufig Wasser ab und liefern Chromane der allgemeinen Formel II, insbesondere wenn Wärme oder Säure beim Aufarbeiten entwickelt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und XI stellen besonders wertvolle Zwischenprodukte zur Verwendung gemäß vorliegender Erfindung dar. Besonders brauchbare Zwischenprodukte gemäß vorliegender Erfindung sind solche, bei denen R₂, und R₁- Methylgruppen sind, Y ein Sauerstoffatom ist, X die Äthylengruppe

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bedeutet, R, ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt R₂ eine Methylgruppe ist und R-, für die Naphthylgruppe steht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II wirken auf das Zentralnervensystem ein. Je nach der verabreichten Dosis verursachen einige Verbindungen der allgemeinen Formel II Appetitlosigkeit oder verändern die Stimmung.

Die Erfindung betrifft daher ferner Arzneimittel, die durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel II gegebenenfalls zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägermaterial und/oder Verdünnungsmittel gekennzeichnet sind.

Gewöhnlich werden die Arzneimittel vorliegender Erfindung an Menschen oral verabreicht, doch kann auch eine parenterale Verabreichung erwogen werden.

Die gebräuchlichsten Dosierungsformen sind Einzeldosierungen, z.B. als Tabletten, Kapseln oder Sachets, die eine bestimmte Menge an Wirkstoff enthalten. Eine derartige Einzeldosis enthält gewöhnlich 0,1 bis 200 mg Wirkstoff und kann einmal oder mehrmals täglich, je nach der gewünschten Dosis, eingenommen werden. Im allgemeinen erhält ein Erwachsener am Tage 1 bis 600 mg, z.B. 5 bis 200 mg Wirkstoff.

Soll das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Herbeiführung von Appetitlosigkeit führen, so wird es im allgemeinen als feste Einzeldosis mit einem Wirkstoffgehalt von 1 bis 200 mg, z.B. 2 bis 150 mg, verabreicht.

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Wenn die Arzneimittel nach vorliegender Erfindung zur Veränderung der Stimmung dienen sollen, z.B. als Antidepressivum wirken, ist es möglich, daß sie als feste Einzeldosis verabreicht werden, die 0,1 bis 50 mg Wirkstoff, z.B. 1 bis 25 mg Wirkstoff, enthält.

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt, sind gewöhnlich keine potenten, die Appetitlosigkeit fördernden Mittel, obwohl sie eine wirksame antidepressive Wirksamkeit aufweisen. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen die gestrichelte Linie eine Einfachbindung darstellt, sind sowohl antidepressiv wirkende als auch die Appetitlosigkeit fördernde Substanzen. Die vorstehend beschriebenen Chromene der allgemeinen Formel IV sind besonders als Mittel zur Veränderung der Stimmung geeignet. Die vorstehend beschriebenen Chromane der allgemeinen Formel V sind besonders als Appetitzügler geeignet.

Di-e Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

2,2-Dlmethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(l-naphthyl)-2H-chromen-hydrochlorid

36 g 1-Bromnaphthalin in 50 ml wasserfreiem Äther werden mit 4,2 g Magnesium in 50 ml trockenem Äther versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. -Bann-tropft-man I5 g 2,2^Dimethyl-7-(2-d±methylaminoäthoxy)-4-chromanon in 100 ml wasserfreiem Äther zu und erhitzt das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in eine Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Äther und

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wäscht die Ätherextrakte 3 mal niit je 100 ml 5-zi Salzsäure. Die saure Schicht wird unter Verwendung von konzentrierter Natronlauge basisch gemacht, und die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert. Nach Trocknen der Ätherschicht mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 19,6 g eines orange-farbenen Öls, das an 600 g Aluminiumoxid chromatographiert wird. Nach dem Eluieren mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther im Verhältnis 1:1 erhält man 9,1 g eines Öls, das beim Behandeln mit ätherischer Salzsäure 7,76 g (= 33 % der Theorie) der eingangs genannten Verbindung ergibt, die nach Umkristallisieren aus Aceton bei I92 bis 19²I-⁰C schmilzt.

Beispiel 2

2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(2-naphthyl)-2H- chromen-hydrochlorid

Diese Verbindung vom Schmelzpunkt 157 bis l60°C wird in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten.

Beispiel 3

2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(4-methyl-l-naphthyl)-2H-ehromen

Zu 12,5 ml (0,03 Mol) einer 2,4-m Lösung von Butyllithium in

unter Rühren
Hexan wird/innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 6,63 g (0,03 Mol) l-Brom-4-methylnaphthalin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugetropft, während das Reaktionsgemisch mittels eines Wasserbades gekühlt wird. Nach weiterem 15minütigen Rühren bei Raumtemperatur wird die erhaltene Suspension mit einer Lösung von 4,0 g (etwa

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0,015 Mol) 2,2-Dimethy1-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-chromanon in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt, wobei sich ein Niederschlag praktisch sofort auflöst und eine goldgelbe Lösung

ergibt. Die erhaltene Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß gestehengelassen rührt, danach über Nacht bei Raumtemperatur/, weitere 7 Stunden gerührt

unter Rückfluß/und schließlich wiederum über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Aufarbeiten mit Säure in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben und Chromatographieren an Aluminiumoxid in einem Gemisch von 8 % Äther und 92 % Petroläther vom Siedebereich βθ bis 80°C erhält man 0,65 S (= H %) der vorgenannten Verbindung als farbloses öl. Das Hydrochlorid schmilzt bei 215 bis 216,5⁰C.

Beispiel 4

4-(4-Fluor-1-naphthyl)-2,2-dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-2H-ehromen

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man aus der Umsetzung von 4-Fluor-l-naphthylmagnesiumbromid mit einer äquivalenten Menge von 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-ehromanon in wasserfreiem Tetrahydrofuran in l4prozentiger Ausbeute die eingangs genannte Verbindung. Das Hydrochlorid schmilzt bei 224,5 bis 226°C.

Beispiel 5

2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy) -^- (6-methoxy-2-naphthyl)- 2H-ehromen

(a) 6-Metho:-:7/-2-naphthoyl-essigsäure-äthylester Zu einem unter Rückfluß siedendem Gemisch von 71 g (0,6 Mol)

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Diäthylcarbonat und 44 g Natriumhydrid (als 80prozentige Dispersion in öl) in 400 ml Benzol werden innerhalb 3 Stunden 60 g (0,3 Mol) ö-Methoxy^-acetyl-naphthalin in 600 ml Benzol zugetropft . Nach lstündigem Sieden unter Rückfluß wird zu dem erkaltenden Gemisch VJasser zugegeben, um das Natriumsalz des ß-Ketoesters zu erhalten. Das Rohprodukt wird in konzentrierter Salzsäure gelöst und 3-mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält 6l,Q g (= 75 % der Theorie) 6-Methoxy-2-naphthoyl-essigsäureäthylester als dunkel gefärbtes öl, was sich beim Destillationsversuch teilweise zum Ausgangsketon zersetzt.

(b) 7-Hydroxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-cumarin

Eine Lösung von 36 g (0,132 Mol) 6-Methoxy-2-naphthoyl-essigsäure-äthylester, l4,6 g (0,132 Mol) Resorcin und 32 ml Phosphorylchlorid in 200 ml Benzol wird 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Dann läßt man das Reakti ons gemisch erkalten, gießt es in ein Gemisch aus Eis und Wasser und filtriert. Man erhält als Rohprodukt einen roten Feststoff. Nach Umkristalli sieren aus Äthanol erhält man 28,9 g (= 69 %) 7-Hydroxy-4- (6-methoxy-2-naphthyl)-cumarin vom Schmelzpunkt 223 bis 225°C.

(c) 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4- (6-methoxy-2-naphthyl) -2H-chromen Zu 100 ml einer l,9~^m Lösung von Methyllitnium in Äther werden innerhalb 30 Minuten 6,5 g (0,02 Mol) 7-Hydroxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-cumarin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden gerührt, dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert und weitere 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wird abgetrennt, r.it gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet.

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Nach dem Abdampfendes Lösungsmittels erhält man 6,5 g (= 96 % der Theorie) 2,2-Dimethyl-7-hydroxy-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-2H-chromen als dunkel gefärbtes öl, was ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt wird.

(d) 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(6-methoxy-2- naphthyl-2H-chromen

Zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 6,4 g (0,019 Mol) 2,2-Dimethyl-7-hydroxy—4-(6-methoxy-2-naphthyl)-2H-chromen und 1,4 g Natriumhydrid (als 80prozentige Dispersion in Öl) in I50 ml Toluol werden 2,7 g (0,025 Mol) 2-Dimethylaminoäthylchlorid zugetropft. Nach J5stündigem Sieden unter Rückfluß wird die Lösung gekühlt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst und 3-mal mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 40prozentiger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt und 3-mal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält in quantitativer Ausbeute 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4—(6-methoxy-2-naphthyl)-2H-chromen, das als Hydrochlorid bei 96 bis 98⁰C schmilzt.

Beispiel 6

1-(l-Naphthyl)-3j4-dihydro-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-naphthalin Aus 9,6 g (0,046 Mol) 1-Bromnaphthalin und 1 g Magnesium in 25 ml ••tetrahydrofuran stellt man 1-Naphthyl-magnesiumbromid her. Zu dieser Lösung gibt man innerhalb 30 Minuten 9,8 g (0,046 Mol) 6-(2-Dimethylaminoäthoxy)-l-tetralon in 75 ml Tetrahydrofuran' und erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß. Nach

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dem Abkühlen gibt man gesättigte Ammoniumchloridlösung hinzu und trennt die organische Schicht ab. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhält man ein öl, das nach Chromatographieren an Aluminiumoxid und Eluieren mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8Q⁰C 2,0 g (= 15 fo der Theorie) 1- (l-Naphthyl)-5i^-dihydro-6- (2-dimethylamlnoäthoxy) -naphthalin als farbloses öl ergibt, das in das Bydrochlorid vom Schmelzpunkt 168-bis 17O⁰C umgewandelt wird..

Beispiel7

2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-(1-naphthyl)-ehromanhydrochlorid

(a) J5,4-Dihydro-7-hydr oxy-4- (1-naphthyl) -cumarin Kondensieren von Resorcin mit 3- (l-Naphthyl)-acrylsäure in Gegenwart von chlorwasserstoffhaltiger Salzsäure ergibt in 64prozentiger Ausbeute das gewünschte Cumarin vom Schmelzpunkt 203,5 bis 2O6,5°C.

(b) 2,2-Dimethyl-4-(1-naphthyl)-7-chromanol

"Zu 80 ml einer 1,9-m Lösung von Methyllithium in Äther wird innerhalb 30 Minuten unter Rühren bei Raumtemperatur unter Stickstoff anteilsweise 7,52 g feinteiliges 3,4-Dihydro-7^-hydroxy-4-(1-naphthyl)-cumarin gegeben. Während des Zugebens siedet der Äther, so daß die feste Substanz allmählich gelöst wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und in Säure gegossen. Nach dem Extrahieren mit Äther und Aufarbeiten erhält man 4-(2,4-Dihydroxyphenyl)-2-methyl-4-(1-naphthyl)-2-butanol, das in 55 ml Eisessig gelöst und über Nacht unter Rückfluß erhitzt wird. Das erhaltene Produkt

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- -."■ -.21 - ' 260317S

/in 200 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlosung "gewaschen und, dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhalt man; 7*70 g der eingangs ge nannten Verbindung als Schaum, der etwas Äther enthält.

(c) 2,2-Dimethyl-7- (2-dimethylaminoäthoxy)-4- (1-naphthyl)-

chroman · . .

Zu einer gerührten Losung von 7,48 g 2,2-Dimethyl-4-(l-naphthyl)-7-chromanol in 50 ml wasserfreiem Toluol gibt man 1,5 g Natriumhydrid (etwa 1,5 Äquivalente, OOprozentige Dispersion in öl) zu und erhitzt das Gemisch unter Rückfluß. Zu der erhaltenen Lösung wird innerhalb 10 Minuten eine Lösung von 2,70 g (etwa 1,1 Äquivalente) 2-Dimethylaminoäthylchlorid in 10 ml wasserfreiem Toluol getropft. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und über Nacht stehen gelassen. Am nächsten Tag wird die Toluolschicht abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Die wässrige Schicht wird mit Äther extrahiert und der Extrakt zum Lösen des Rückstands aus der ToIuoleindampfung verwendet. Die organische Schicht wird mit 45 ml, dann mit 55 ml und schließlich mit 20 ml 5-n Salzsäure extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte werden basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen wird der Ätherextrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6,2 g eines gelben Öls, das an Aluminiumoxid chromatographiert wird und nach Eluieren mit einem Gemisch aus 8 $ Äther und 92 % Petroläther vom Siedebereich 60 bis 8o°C 4,71 g (= 51 $ der Theorie) der eingangs genannten Verbindung als farbloses Öl ergibt. Das Eydroehlorid schmilzt bei 178,5 bis l8l,5°C

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Beispiels

2,2-Dimethyl-7- (2-^dimethylaminoäthoxy) -4- (6-methoxy-2-naphthyl) -chroman-hydrochlorid

Beim Hydrieren von 6,2 g (0,015 Mol) 2,2-Dimethyl-7-dimethylaminoäthyl-4-(6-methoxy-2-naphthyl)-2H-chromen in Gegenwart von 600 mg lOprozentiger Palladiumkohle in 100 ml Äthanol erhält man nach dem Abdampfen des Lösungsmittels in quantitativer Ausbeute 2,2-Dimethyl-7- (2-dimethylaminoäthoxy) -4- (6-methoxy-2-naphthyl) chroman als weiße Kristalle, die in das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 175 bis 177°C .überführt werden.

Beispiel 9

2^-Dimethyl-?- ^-dimethylaminoäthoxy)-4- (2-naphthyl)-chroman- "faydrochlorid

2,26 g 2,2-Dimethyl-7-(2-dimethylaminoäthox^-4-(2-naphthyl)-2H-chromen-hydrοchlorid in Äthanol werden unter Normaldruck unter Verwendung von J500 mg eines lOprozentigen Palladium-Kohle-Katalysators hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1,2 g eines weißen Feststoffes, der aufgrund der Analyse die eingangs genannte Verbindung mit einem halben Mol Wasser darstellt und nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei I98 bis 200⁰C schmilzt. In analoger Weise, jedoch nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol erhält man das wasserfreie Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 214,5 his 217,5⁰C.

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B e i s ρ i e 1 10

-7-Zg- C1-piperidino) -

(a)' ^Hydroxy *4-(2-naphthyI)-cumarin ■' ■ · Ein Gemisch aus 11,0 g (0,1 Mol) Resorcin.und 24,2 g (0,1 Mol) 2-NäphthDyl-ess±gsäureäthylester in 50 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann in Wasser gegossen,. Man erhält eine gelbe, gummlartige Substanz, die mehrere-Male mit Wässer gewaschen und dann in Äthanol gelöst wird. Nach dem Verdünnen mit Wasser erhält man in 26prozentiger Ausbeute als feinen blaßbraunen Niederschlag T-Hydroxy-^- (2-naphthyl)-

(b) 2v2-Dimethyl-4-(2-naphthyl)-2H-ZU 20 ml einer 1,9-ra Lösung von Methyllithium (0,04 Mol) in Äther «erden unter Rühren bei Raumtemperatur unter StickstofΓ anteilssreise 2,89 g (0^01 Mol) 7-Hydroxy-ⁱ!-(2-naphthyl)-ctmiarin gegeben. Nach 5- Stunden wird die Lösung mit Säure*zersetzt, und man erhält 2 g 2,2-Dimethyl-ⁱl-(2-naphthyl)-2H-C^OmBn-T-Ol als rohen dunkelbraunen Schaum, der- ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wird.

<c) 2,2-Dimethyl-4- (2-naphthyl) -7-Z2- (1-piperidino) -äthoxs7-2H-chromen

Ein Gemisch aus 2,0 g 2,2-Dimethyl-4- (2-naphthyl)-2H-ol, 1,2 g N-2-Chloräthylpiperidino-hydrochlorid, 2,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,35 g Kaliumiodid in 16 ml wasserfreiem Aceton wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wird heiß filtriert und das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft.

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Der Rückstand wird zwischen einem Gemisch aus Äther und 5-n Salzsäure verteilt. Die organische Schicht wird mit zwei weiteren Anteilen Säure extrahiert. Die vereinigten Säureextrakte werden basisch gemacht Und mit Äther extrahiert. Man erhält 2,02 g einer braunen gummiartigen Substanz., die durch Chromatographieren an Aluminiumoxid und Eluieren mit einem Gemisch aus 12 % Äther und 88 % Petroläther vom Siedebereich 60 bis 80°C gereinigt wird. Man erhält 1,67 g (= 61 % der Theorie) der eingangs genannten Verbindung als farbloses öl. Ein Teil wird in das Eydrochloridsalz überführt, das nach Umkristallisieren aus Aceton bei 226 bis 229°C schmilzt.

Beispiel 11

(a) 7-/2- (N-Benzyl-N-methylamino) -äthoxx7-2,2-dimethyl-4-(2-naphthyl)-2H-ehromen

Die Itesetzung von N-Benzyl-N-(2-chloräthyl)^methylamin-hydrochlorid mit 2,2-Dimethyl-4-(2-naphthyl)-2H-chromen-7-ol in analoger Weise wie in Beispiel 10(c) beschrieben ergibt in 49prozen~ tiger Ausbeute die eingangs genannte Verbindung als farbloses öl. Das Hydroehloridsalz schmilzt bei 112 bis 115°C unter Zersetzung.

(b) 7- (2-Diäthylaminoäthoxy) -2,2-dimethyl-4- (2-naphthyl) -2H-chromen

Die Umsetzung von 2-Diäthylaminoäthylehlorid-hydrochlorid mit 2,2-Dimethyl-4-(2-naphthyl)-2H-chromen-7-ol in analoger Weise wie in Beispiel 10(c) beschrieben ergibt in 49prozentiger Ausbeute die eingangs genannte Verbindung als farbloses öl.

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Beispiel 12

4- (3-Chlor-l-naphthyl) -2 ^-dimethyl-?- (2-dimethylaminoäthoxy) -2H-ehromen . ...

Die.Umsetzung von 2,2-Ditnethyl-7^r-(2-dimethylaminoäthoxy)-4-chromanon mit J-Chlor-l-naphthyl-magnesiumbromid in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben ergibt in l4prozentiger Ausbeute die eingangs genannte Verbindung, die als Hydrochloridsalz bei 256,5 bis 258⁰C schmilzt.

Beispiel 13

2,2-Dimethyl-4-(2-naphthyl) -1-/2- ( !-piperidino) -äthox%7-chr oman

Das Hydrieren der Verbindung 2,2-Dimethyl-4-(2-naphthyl)-7-/2-(l-piperidino)-äthoxyJ⁷-2H-chromen in genau analoger Vieise wie in Beispiel 8 beschrieben ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses öl.

Die Verbindungen 2,2-Dimethyl-7- (2-methylaminoäthoxy) -4- (2-naphthyl)-chroman und 7-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2,2-dimethyl-4-(2-naphthyl)-ehr oman werden aus den Verbindungen 7-/2- (N-Benzyl- »-methylamino)-äthoxY7-2_i 2-dimethyl-4-(2-naphthyl)-2H-chromen bzw. 7-(2-Diäthylaminoäthoxy)-2,2-dimethyl-4-(2-naphthyl)-2H- «hromen in ähnlicher Weise als farblose öle hergestellt.

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Claims

Patentansprüche ( 1. Chroman-Derivate der allgemeinen Formel II

(II)

0 - X -

in der

Y ein Sauerstoffatom oder die Methylengruppe ist, X einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R. ein Wasserst off atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt,

R₂ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Benzylgruppe ist oder zusammen mit dem Stickstoffatom und R. einen 5-> 6- oder 7gliedrigen gesättigten Ring bildet,

R-, für eine Naphthylgruppe steht, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, die Trifluormethyl-, Benzyloxy-, Hydroxy- oder Methyl- thiogruppe oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Acyloxyrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,

R^ und R₁- gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, und deren Salze.

2. Chroman-Derivate der allgemeinen Formel III

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COPY

CH,

⁵ (HD

pharmakologisch verträgliche
und deren/Salze nach Anspruch 1, wobei R-, die in'Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt und Rg ein Wasser stoff atom oder die Methylgruppe ist.

J, Chroman-Derivate nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, die 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 4-Cnlor-1-naphthyl-, .^-Chlor-l-naphthyl-, 4-Fluor-l-naphthyl-, 4-Methyl- !»naphthyl- oder die 6-Metho2y-2-naphthyl-Gruppe ist.

4, Chromen-Derivate der allgemeinen Formel IV

o-x-

deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei X, R, und die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und RU eine gegebenenfalls substituierte 1-Naphthylgruppe ist.

5. Chromen-Derivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X die Äthylengruppe ist und der ReSt-NR₁Rp die Mono- oder Diir.ethylanincgruppe bedeutet.

'* 6 0 9 8 8 5/1242

COPY

6. Chromen-Derivate nach den Ansprüchen 4 oder 5* dadurch gekennzeichnet, daß R₇ die 1-Naphthylgruppe ist.

7· Chroman-Derivate der allgemeinen Formel V

(V)

O - X -

und deren pharmakologisch verträgliche Salze, wobei X, FL und FL· die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Rg eine gegebenenfalls substituierte 2-Naphthylgruppe bedeutet.

8. Chroman-Derivate nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß X die Äthylengruppe ist und der Rest-NR,Ro die Mono- oder Dimethylaminogruppe bedeutet.

9. Chroman-Derivate nach den Ansprüchen 7 oder 8. dadurch gekennzeichnet, daß Rg die 2-Naphthylgruppe ist.

10. . Die Verbindungen

2,2-Dimethyl-7- (2-dimethylaminoäthoxy) -4- (1-naphthyl) -2H-chr omen, 2,2-Dimethyl-7- (2-methylaminoäthoxy) -4- (1-naphthyl)-2H-ehr omen, 2,2-Dimethyl-7- (2-dimethylarainoäthoxy) -4- (2-naphthyl) -.chroman, 2,2-Dimethyl-7-(2-methylaminoäthoxy)-4-(2-naphthyl)-chroman und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.

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; Λ-.29-

11. Verfahren zur Herstellung der Chroman-Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der Y, R,, R^, Rc und die gestrichelte Linie die bei der Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren Salz mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

Q-X-

_(VII)

«der deren Salz, in der X, R₁ und R₂ die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und Q -eine durch einen nukleophilen Rest leicht austauschbare Gruppe bedeutet, umsetzt oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII. .

(VIII)

- X - Q

oder deren Salz, in der Y, X, R-,, R^, R₅ und die gestrichelte Linie die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und Q eine durch einen nukleophilen Rest leicht austauschbare Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung

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der allgemeinen Formel IX

HNR₁R₂ (IX)

■ in der R₁ und Rp die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt oder

(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Rh und R₁- Methylgruppen sind und Y ein Sauerstoffatom ist, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel X

(χ)

O - X -

in der Y, X, R₁, R₂, R, und die gestrichelte Linie die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, Hasser abspaltet oder .

-.zur. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, ."'in der die gestrichelte Linie eine Einfaehbindung darstellt, «ine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II, in • · -4er die gestrichelte Linie eine Doppelbindung ist, mit einem . -;-3leduktionsmittel zur. Reduzierung der Doppelbindung, behandelt oder

(e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die gestrichelte Linie eine Doppelbindung darstellt, aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

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(χι)

ο - χ -

oder deren Salz, in der Y, X, R₁, R₂, R--, R^ und R₅ die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen, Wasser abspaltet oder

(f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der die gestrichelte Linie eine Einföchbindung ist und R- ein Wasserstoffatom bedeutet, eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel XII

(XU)

- X-

oäer deren Salz, in der R₁ ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist, hydriert oder

zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R₁ ein Alkylrest ist, eine entsprechende Verbindung der-^ allgemeinen Formel II oder deren Salz, in der R₁ ein Wasserstoffatom ist, alkyliert oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII

(XIII)

Ό - X* - CO -

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in der Y, R,, R₂, R^,, Rh, R₁- und die gestrichelte Linie die bei der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen besitzen und X¹ ein Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, mit einem komplexen Metallhydrid, das Amide zu Aminen zu reduzieren vermag, umsetzt.

12. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Chroman-Derivat der allgemeinen Formel II gemäß den Ansprüchen 1 bis 10, gegebenenfalls zusammen mit pharmakologisch verträglichen Trägermaterialien und/oder Verdünnungsmitteln.

Ij5. Arzneimittel nach Anspruch 12 in einer für Menschen oral verabreich bar en Form.

14. Arzneimittel nach den Ansprüchen 12 oder Ij5, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 1 bis 200 mg eines Chroman-Derivats nach den Ansprüchen 1 bis 10 als Appetitzügler.

15. Arzneimittel nach den Ansprüchen 12 oder 1J>₃ gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,1 bis 50 mg eines Chroman-Derivats der Ansprüche 1 bis 10 als stimmungsveränderndes Präparat.

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