DE2558088A1 - Verfahren zur herstellung von 4-androsten-3,17-dion-derivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 4-androsten-3,17-dion-derivaten

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DE2558088A1 DE19752558088 DE2558088A DE2558088A1 DE 2558088 A1 DE2558088 A1 DE 2558088A1 DE 19752558088 DE19752558088 DE 19752558088 DE 2558088 A DE2558088 A DE 2558088A DE 2558088 A1 DE2558088 A1 DE 2558088A1
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Description

Verfahren zur Herstellung von 4—Androsten-3,17-d.ion-Derivat en
Die Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Androsten 3,17-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I
(D,
X eine 6,7-Methylengruppe oder einen in der 6- oder 7-Stellung befindlichen Fluor-, Chlor- oder Methylsubstituenten darstellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Formel II
(II),
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt und R, den 8 bis 10
709827/0985
-S
Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest eines Sterine darstellt, mit einer zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
Unter einem 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserst off rest R-, soll ein Rest verstanden werden, wie er in den gegebenenfalls hydrierten Seitenketten von natürlich vorkommenden Zoo- oder Phytosterinen, wie zum Beispiel Cholesterin, Stigmasterin, Campesteria, Brassieasterin oder den Sitosterinen vorliegt.
Geeignete Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II sind beispielsweise solche Verbindungen, die durch die allgemeine Formel II a
(II a),
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt, und R~ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ithylgruppe bedeutet, charakterisiert werden können.
Geeignete Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren sind beispielsweise solche Sterine der allgemeinen Formel II a, in denen der Substituent X ein 6a-Fluoratom, eine 6 cc-Methylgruppe, eine i
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6α ,7«- oder 6ß,7ß-Methylengruppe, eine 7 α-Methyl gruppe oder eine 7ß-Methylgruppe bedeutet. Als geeignete Ausgangsverbindungen seien beispielsweise genannt: das 6a-Fluor-4—cholesten-3-on, das 6a-Methyl-4~cholesten-3-on, das 7a-Methyl-4—cholesten-3-on, das 7ß-Methyl-4~cholesten-3-on, das 6a-Fluor-4-stigmasten-3-on, das 6a-Methyl-4-stigmasten-3-on, das 7«-Methyl—ή—stigmasten—3-on, das 7ß-Methyl-4~stigmasten-3-on, das 6a-Fluor~4—campest en-3-on, das 6a-Methyl-4-campesten-3-on, das 7α-Methyl-4—campest en-3-on, das 7ß-Methyl-4—campesten-3-on oder die entsprechenden Sitosterinderivate.
Es ist bekannt, daß zahlreiche Mikroorganismen (so zum Beispiel solche der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Mxcrobacterium, Protaminobacter, Bacillus, Norcardia, Streptomyces und insbesondere Mycobacterium) die natürliche Fähigkeit besitzen, Zoo— und Phytosterine zu Kohlendioxyd und Wasser abzubauen und daß bei diesem Abbau intermediär 4~Androsten-3>17-dion und 1,4-Androstadien-3,17~ dion gebildet werden.
Ferner ist bekannt, daß es mithilfe von Inhibitorzusätzen oder mutierten Mikroorganismen möglich ist, den Abbau der Sterine.so zu lenken, daß ein Abbau des gebildeten 4-Androsten-3,17-dions oder l,4-Androstadien-3il7-dions vermieden wird (siehe deutsche Offenlegungs schrift en 1 54-3 269 und 1 593 327 sowie US-Patentschrift 3 684-657O
Für den Fachmann ist es überraschend, daß unter den bekannten Bedingungen auch die Seitenketten von Sterin-Derivaten der allgemeinen Formel; II abgebaut werden, weil bekannt ist, daß der Seiten-
-IS-
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-ν
kettenabbau von Sfcerinen durch ein sehr komplexes Ferment syst em bewirkt wird und man nicht erwarten konnte, daß alle am Seitenkettenabbau natürlicher Steroide mitwirkenden Enzyme die Fähigkeit besitzen, auch den Seitenkettenabbau der in der Natur nicht vorkommenden Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II bewirken. Darüberhinaus konnte man nicht vorhersehen, daß die den Abbau des l,4~Androstadien-3,17-dions und des 4--Androsten-3,17-<lic>ns bewirkenden Enzymsysteme nicht befähigt sind, die 4-Androsten-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I abzubauen.
Abgesehen von der Verwendung anderer Ausgangsverbindungen und von der Tatsache, daß die Umsetzung in Abwesenheit von Inhibitoren
durchgeführt werden kann, wird das. erfindungsgemäße Verfahren .unter den gleichen Fermentationsbedingungen durchgeführt, welche man auch bei den "bekannten mikrobiologischen Seitenkettenabbau-Reaktionen von Sfcerinen.anwendet. . ' . .
Erfindungs gemäß wird die Fermentation unter Verwendung der Hikroorganismenkulturen durchgeführt, welche man üblicherweise
zum Seitenkettenabbau von Sterinen verwendet. Geeignete Kulturen sind beispielsweise zum Seitenkettenabbau von Sterinen befähigte Bakterienkulturen der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Streptomyces öder insbesondere der Gattung Myeobacterium. Als geeignete Mikroorganismen seien beispielsweise genannt: Microbacterium lactum IAM-lö^-O, Protaminobacter alboflavus IAH-1040, Bacillus roseus IAM-1257, Bacillus spharicus ATTC-7O55i Norcardia gardneri IAM-105, Hbrcardia minima
709827/0985 - - 5'-
IAM-374-, Norcardia corallina IFO-3338, Streptomyces rubescens IAM-7zl· oder insbesondere die Mikroorganismen Mycobacterium avium IFO-3082, Mycobacterium phi ei IFO-3158, Mycobacterium phlei (Institut für Gesundheitswesen, Budapest Nr. 29), Mycobacteriuia ■phlei ATCC-354, Mycobacterium smegmatis IFO-5084, Mycobacterium smegmatis ATCC-20, Mycobacterium smegmatis' (Institut für Gesundheitswesen, Budapest Nr.· 27), Mycobacterium smegmatis ATCC-19979, Mycobacterium fortuitum CBS-49566, Mycobacterium epee. NRRL-3-3805 und Mycobacterium spec. NRRL-B-3683.
Unter' den für diese Mikroorganismen üblicherweise verwendeten Kulturbedingungen werden in einem geeigneten Nährmedium unter Belüften, Submerskulturen angezüchtet. Dann setzt man den Kulturen das Substrat (in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder vorzugsweise in emulgierter Form) zu und fermentiert, bis eine maximale Substratumwandlung erreicht ist.
Geeignete Substratlösungsmittel sind beispielsweise Methanol, Äthanol, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsülfoxyd). Die Emulgierung des Substrats kann beispielsweise bewirkt werden, indem man dieses in mikronisierter Form oder in einem'mit Wasser mischbaren Lösungsmittel (wie Methanol, Äthanol, Aceton, Glykolmonomethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylsulfοxyd) gelöst unter starker Turbulenz in (vorzugsweise entkalktem) Wasser, welches die üblichen Emulgationshilfen enthält, eindüst. Geeignete Emulgationshilfen sind nichtionogene Emulgatoren, wie zum Beispiel Äthylenoxydaddukte oder Fettsäure-
709827/0985 - 6 -
ester von Polyglykolen. Als geeignete Emulgatoren seien die handelsüblichen Hetzmittel Tegin'RV Q?ween'R' und Span>R' beispielsmäßig genannt.
Die optimale Substratkonzentration, Substratzugabezeit und Fermentationsdauer ist von der Struktur des verwendeten Substrates und der Art des verwendeten Mikroorganismus abhängig. Diese Größen müssen, wie dies bei mikrobiologischen Steroidumwandlungen allgemein erforderlich ist, im Einzelfall durch Vorversuche, wie sie dem Fachmann geläufig sind, ermittelt werden.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren A--Androsten-3,17-dion-Derivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese pharmakologisch wirksamer Steroide.
So kann man beispielsweise die 17-Ketogruppe der 4-Androsten-3,17-dion-Derivate, gegebenenfalls nach Ketalisierung der 3-Oxo-gruppe reduzieren oder mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel IV
MeR4 (IV),
worin E4 einen niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest darstellt und Me ein Alkalimetallatom oder ein Magnesiumhaiοgenidrest bedeutet, umsetzen und erhält nach Abspaltung der gegebenenfalls vorhandenen Ketalgruppe, die 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on-Derivate der allgemeinen Formel III
- 7 -709827/0985
■JO
(in),
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt und R^ das gleiche wie Rj. bedeutet oder ein Wasserst off atom darstellt.
Unter einem niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest R, soll vorzugsweise ein Methylrest, ein Äthylrest, ein Vinylrest oder ein Äthinylrest verstanden werden.
Die Reduktion der 17-Ketogruppe der 4-Androsten-3i17~d-ion-Derivate der allgemeinen Formel I erfolgt mittels der dem Fachmann wohlbekannten Arbeitsmethode (siehe zum Beispiel John Fried: Organic Reactions in Steroid Chemistry-van Nostrand Reinhold Comp. New York etc. 1972, Volume 1, Seite 61 ff). So kann man diese Verbindungen beispielsweise nach Ketalisierung mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid umsetzen und erhält nach Spaltung der Ketale die entsprechenden 17ß-Hydroxy-4~androsten-3-on-Derivate der allgemeinen Formel III, welche bekanntlich eine anabole und/oder androgene Wirksamkeit besitzen.
Ebenso bekannt sind die Methoden, die 17-Ketogruppe zu alkylieren (siehe zum Beispiel John Fried: Organic Reactions in Steroid Chemistry - van Nostrand Reinhold Comp., New York etc. 1972, Volume Seite 53 ff)· So kann man die 4-Androsten-3,17-dion-Derivate der
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allgemeinen Formel I gegebenenfalls nach Ketalisierung der 3-0xogruppe beispielsweise mit Alkylmagnesiumhalogeniden, Vinyllithium oder Alkalimetallacetyliden umsetzen und erhält nach Spaltung der gegebenenfalls vorhandenen Ketalgruppen die 17<xR-17ß-hydroxy-4-androsten-3-on-Derivate der allgemeinen Formel III, welche bekanntlich pharmakologisch wirksame Substanzen sind oder Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Steroiden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Sterin-Derivate der allgemeinen Formel II können aus den entsprechenden Sterinen mittels der-Methoden hergestellt werden, welche man konventionellerweise zur Einführung der entsprechenden 6- und/oder 7-ständigen Substituenten in Steroide anwendet.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
- 9 709827/0985
A) Ausführungsbeispiele betreffend den mikrobiologischen Seitenkettenabbau.
Beispiel 1
Ein 750 ml Erlenmeyerkolben wird mit 200 ml einer sterilen Nährlösung, enthaltend 1% Hefeextrakt, 0,45 % Dinat riumhydro genpho sphat, 0,34·% Kaiiumdihydrogenphosphat und 0,2 % Tween^ 80 - eingestellt auf pH = 6,7 - beschickt, mit einer Abschwemmung einer Mycobacterium spec. NRRL-B-38O5 Kultur beimpft und 3 Tage lang bei 30° C mit 190 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
Ein 50 1 Fermenter mit 40 1 steriler Nährlösung, enthaltend 1,23 % Hefeextrakt, 0,68 % Kai iumdihydro genpho sphat und 0,2 % Tween^80 - eingestellt auf pH = 6,0 - wird mit 200 ml der Mycobacterium spec. Anzuchtskultur beimpft und 48 Stunden lang unter Belüften ( 2 m pro Stunde) bei 30° G inkubiert.
Ein 50 1 Ferment er mit 40 1 Nährlösung, enthaltend 2,0 % Corn steep
.hydrogen. (R,
liquor, 0,3 % Diammoniumphosphat und 0,25 % Tween^ J 80 - eingestellt auf pH = 6,5 - wird zur Induktion mit 5g 6a-Fluor-4-cholesten-3-on versetzt und 24 Stunden lang unter Belüften (2 nr pro Stunde) und Rühren (200 Umdrehungen pro Minute) bei 30° 0 inkubiert.
Dann setzt man der Kultur eine steril filtrierte Lösung von 20 g 6<x-]Tluor-4-cholesten-3-on in I50 ml Dimethylformamid zu und fermentiert weitere 56 Stunden lang unter Rühren und Belüften bei 30 C·
Nach erfolgter Fermentation wird die Kultur dreimal mit je 5 1 Ä'thylenchlorid extrahiert, die Extrakte im Vakuum eingeengt, der
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Rückstand über eine Kieselgelsäule gereinigt und man erhält nach. Umkristallisation aus Diisopropyläther 8,7 g 6a-3?luor-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 229 - 231° C.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
a) 60 g 3ß-Hydroxy-5-cholesten werden in 360 ml abs. Tetrahydrofuran und 120 ml Methylenchlorid bei Eiskühlung mit 60 g N-Bromsuccinimid versetzt und anschließend portionsweise 120 ml Pyridin: Fluorwass st off -Reagenz (70 %ig) zugegeben. Es wird 1 Stunde bei Kühlung nachgerührt und dann in Eiswasser/Kaliumcarbonat eingerührt. Nach Ätherextraktion wird das erhaltene Rohprodukt an Silicagel chromatographiert aus Methanol umkristallisiert und man erhält 4-0,8 g 5-Brom-6ß-fluor-5oc-cholestan-3ß-ol vom Schmelzpunkt 114,5 - 116° C.
30 g 5-Brom-6ß-fluor-5a~cholestan-3ß-ol werden in 730 ml Aceton gelöst und bei 10° C mit 24,1 ml Chromschwefelsäure (hergestellt aus 267 g Chrom(VI)-oxid, 400 ml Wasser, 230 ml konz. Schwefelsäure a.d. 1 000 ml mit Wasser) versetzt. Es wird 15 Minuten bei 10° C nachgerührt, in Eiswasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird das erhaltene Rohprodukt in 290 ml Essigsäure gelöst, 3 Stunden bei 30 C gerührt, dann 4,65 S Natriumacetat zugesetzt und weitere 15 Minuten bei -30 C gerührt. Es wird dann in Eiswasser gefällt, der Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid aufgenommen. Der nach dem Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographiert, aus Methanol umkristallisiert
- 11 709 8 2 7/0985
und man erhält 14,5 g 6a-]?luor-4-cholesten-3-on vom Schmelzpunkt 111 - 115° G.
In der gleichen Weise läßt sich das 5-Stigmasten-3ß-ol in das 6ot-Fluor-4-stigmasten-3-on überführen.
Beispiel 2
20 g 6a-i1luor-4-stigtnasten-3-on (91,5 %iges Rohprodukt) werden unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen mit einer Mycobacterium spec. NSRL-38O5 Kultur umgesetzt und man erhält 6,1 g 6a-Fluor-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 228 - 231 G.
Beispiel 3
20 g 6oc-Fluor-4-cholesten-3-on werden unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung einer Kultur von Mycobacterium phlei ATGC 354 umgesetzt und aufbereitet. Man erhält 4,8 g 6a-Eluor-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 228 - 231° G.
Beispiel 4
Ein 2 1 Erlenmeyerkolben mit 500 ml sterilem Währmedium, enthaltend 1% Hefeexfcrakt, 0,45 % Dinatriumhydr ο genpho sphat, 0,34 % Kaliumdihydro genpho sphat und 0,2 % Tween' ' 80 - eingestellt auf pH = 6,7 wird mit einer Suspension einer Mycobacterium spec. NEEL B-3805 Trockenkultur beimpft und drei Tage lang bei 30° C mit 190 Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
20 Erlenmeyerkolben mit jeweils χΟΟ ml sterilen Nährmediums, enthaltend 2,0 % Corn steep liquor, 0,3 % Diammoniumhydro genpho sphat und 0,25 % Tween^ 80 - eingestellt auf pH = 6,5 - werden mit je-
709827/0985 _ 1O
weils 5 ml der Mycobacterium spec. Anzuchtskultur "beimpft und 24-Stunden lang "bei 30° C mit 22o Umdrehungen pro Minute geschüttelt.
Dann setzt man jeder Kultur 100 mg 7«-Methyl-4~cholesten-3-on in 5 ml Dimethylformamid gelöst zu und fermentiert weitere 96 Stunden lang.
Die vereinigten Kulturen werden mit Äthylenchlorid extrahiert, der Extrakt im Vakuum eingeengt, der Rückstand durch Chromatographie über eine Kieselgel säule gereinigt und man erhält nach Umkristallisation aus Diisopropyläther 0, 8 g 7«-Methyl-4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 193 - 194·° C.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
30 g Cholesterin,34-,29 g Lithiumbromid und 34-,3 g Lithiumcarbonat werden in 525 ml Dimethylformamid suspendiert, anschließend auf 75 - 80° C (Innentemperatur) erhitzt und innerhalb von 4-5 Minuten mit 7i95 ml Brom in 170 ml Dioxan tropfenweise versetzt. Es wird 2 Stunden nachgerührt, anschließend in 3 1 Wasser eingerührt, 30 Minuten nachgerührt, bei Eiskühlung mit Eisessig bis pH = 4- angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden mit halbgesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Man erhält 34-,4- g Rohprodukt, das durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wird. Die anschließende Kristallisation aus Methanol liefert 25,6 g 4-,6-Cholastadien-3-on vom Schmelzpunkt 80 - 82,5° C.
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Aus 7 S Magnesiumspänen, 275 ^l Äther und 6,26 ml Methyljodid "bereitet man sich in der üblichen Weise eine ätherische Methylmagnesium j odid-Lö sung.
Nach der Umsetzung werden unter gleichzeitigem AbdestiHieren des Äthers 550 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft, bis die Innentemperatur 58 - 60° beträgt. Bei intensiver Eiskühlung werden 1,4 g Kupfer-I-chlorid zugefügt. Nach weiteren 15 Minuten tropft man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 27,5 g 4,6-Cholestadien-3-on zu, rührt für 2 Stunden nach, versetzt vorsichtig mit 300 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, verdünnt mit 2 1 Äther und arbeitet wie üblich auf. Das Rohprodukt (28,7 g) wird in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zugabe von 10 ml 2 η Schwefelsäure 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Aus der üblichen Aufarbeitung resultieren 26,3 g Rohprodukt, das zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert wird. Man erhält 16,6 g 7«-Methyl-4-cholesten-3-on vom Schmelzpunkt 72/73 - 75° C (Pentan).
Beispiel 5
In 20 Erlenmeyerkolben werden mittels den Bedingungen des Beispiels 4 jeweils 100 mg 6a-Methyl-4-cholesten-3-on mit einer Mycobacterium spec. NRRL B-38O5 Kultur fermentiert und aufbereitet.
Man erhält 0,8 g 6cc-Methyl—4-androsten-3,17-dion vom Schmelzpunkt 171 - 174° C.
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Man löst 30 g Cholesterin in 600 ml Methylenchlorid und fügt bei
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Eiswasserkühlung 17*4· g m-Chlorperbenzoesäure anteilweise im Verlauf von 20 Minuten zu. 30 Minuten nach der letzten Zugabe wird mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt, zweimal mit je 200 ml gesättigter Natriumsulfat-Lösung, zweimal mit je 200 ml verdünnter Natriumbicarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser Ms zur Neutralität ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Das Rohprodukt wird aus Methanol kristallisiert. ·
Man erhält 23,4· g 3ß-Hydroxy-5,6-epoxy-cholesterin vom Schmelzpunkt 133 - 136° C.
Aus 3S64- g Magnesiumspänen und 9» 5 ^l Methyljodid bereitet man sich in 100 ml Äther eine Methjrlmagnesiumjodid-Lösung. Dann tropft man 20 g 3ß-Hydroxy-5,6-epoxy-cholesterin in 400 ml absolutem Toluol zu und rührt bei 60 - 65° 4-5 Stunden lang. Bei Eiskühlung wird vorsichtig mit 100 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt und 'wie üblich aufgearbeitet. Das Rohprodukt (21,3 g braunes, zähes öl) wird in 400 ml Benzol gelöst und nach Zugabe von 100 ml Cyclohexanon 20 g Aluminium-i-propylat für 21 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die abgekühlte Lösung wird mit Benzol verdünnt, mehrmals mit 1 η Schwefelsäure ausgeschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen.
Das Rohprodukt wird zur Reinigung an Kieselgel chromatographiert. Man erhält nach Kristallisation aus Methanol 12,75 g 6<x-Methyl-4— cholesten-3-on vom Schmelzpunkt 151 - 154° C.
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B) Ausführungsbeispiele "betreffend die chemische Weiterverarbeitung der 4-Androsten-3,17-dion-Derivate.
Beispiel 1
3,2 g 6a-ZLuor-4-androsten-3,17-dion werden in 50 ml Isopropanol gelöst, auf 0 C gekühlt und mit 135 mg feingepulvertem Natriumborhydrid versetzt. Man rührt die Mischung drei Stunden lang bei 0° C, säuert sie mit 1 η Schwefelsäure auf pH = 5 an und engt sie im Vakuum weitgehend ein. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt gewaschen, im Vakuum eingeengt und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 2,05 g 6a-ITuor-4~ androsten-17ß-ol vom Schmelzpunkt 156 - 158 C, welches bekanntlich eine stark anabol wirksame Verbindung ist (Steroids 3., 1964, 109).
Beispiel 2
1·,6 g 7a-Methyl-4-androsten-3,17-dion werden in 20 ml Methanol und 5 ml Orthoameisensäure-trimethylester suspendiert und nach Zugabe
t50 mg.
vonVp-Toluolsulfonsäure für 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 15° C werden 4 ml Aceton zugefügt, für 90 Minuten bei 15° 0 gerührt und dann 0,1 ml Triäthylamin zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Methanol gewaschen und im Vakuum bei 20° C getrocknet. Das Rohprodukt wird in 40 ml absolutem Äther gelöst und innerhalb von 10 Minuten zu der aus 1,5 g Lithium und 9 ml Methyljodid in 100 ml Äther bereiteten Lithiummethyllösung bei Raumtemperatur zugetropft. Anschließend kocht man für 16 Stunden unter Rückfluß, kühlt auf 0° C, fügt vorsichtig 50 ml
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2 η Schwefelsäure hinzu und erhitzt unter intensivem Rühren für 2 Stunden unter Rückfluß. Aus der üblichen Aufarbeitung erhält man 3,71 g l?ß-Hydroxy-7a,17a-dimethyl-4-androsten-3-on vom .Schmelzpunkt 163 - 165° C (aus Diisopropyläther), welches bekanntlich ein stark anabol wirksame Verbindung ist (J. Amer. Ghem. Soc. 81, 1959, 4-069).
Beispiel 3
In eine auf 10° G gekühlte Mischung aus 3,5 S Kaiium-tert.-butylat in 65 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Rühren eine Stunde lang Acetylen eingeleitet. Dann setzt man 5,86 g 6a-Methyl-4-androsten-3,17-d-ion zu und leitet weitere 90 Minuten lang Acetylen ein. Dann setzt man der Reaktionsmischung 50 ml Methanol und 3 ml 4 η Salzsäure zu, erhitzt eine Stunde lang unter Rückfluß und engt sie im Vakuum weitgehend ein. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 4,61 g 17 a-Athinyl-17ß-hydroxy-6 α-methyl-4-andro st en-3-on vom Schmelzpunkt 194 - 196° C, (aus Methanol -Tetrahydro furan), welches bekanntlich eine stark progestativ wirksame Verbindung ist (J. Amer. Ghem. Soc, 80, 1958, 4717).
709827/0985

Claims (3)

SCHERING AG Gewerblicher Rechtsschutz P atentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 4—Androsten-3,17-dion-Derivaten der allgemeinen Formel I
(D1
worin
X eine 6,7-Methylengrupp'e oder einen in der 6- oder 7-Stellung befindlichen Fluor-, Chlor- oder Methylsubstituenten darstellt,
dadurch gekennzeichnet,
daß man ein Sterin-Derivat der allgemeinen Pormel II
(II),
worin X die obengenannte Bedeutung besitzt und R-, den 8 bis 10 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest eines Sterins
Formu!»r-Nr: 1439-1
ORIGINAL INSPECT®) -
Vorstand: Dr. Christian Bruhn · Hans-Jürgen Hamann · Dr HefnzTiannfe Karl Otto Mittelstenscheid ■ Dr. Horst Witzet
Steflv.: Dr. Herbert Asmls
Vorsitzender des Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzkoppen
SKz der Geseilschaft: Berlin und Bergkamen
Handelsregister: AG Charlottenburg Θ3 HRB 283 u. AG Kamen HRB 0061
W PBstänsSirHt: SCHERING AG ■ D-1 Berlin 65 ■ Postfach 65 0311 Postscheck-Konto: Berlin-West 1175-101, Bankleitzahl 10010010 Berliner Commerzbank AG, Berlin, Konto-Nr. 108700600, Bankleitzahl 100400 Berliner Disconto-Bank AG. Berlin, Konto-Nr. 241/5008, Bankleitzahl 100700 Berliner Handels-Gesellschaft — Frankfurter Bank —. Berlin, Konto-Nr. 14-362, Bankleitzahl 10020200
H3 EO IV 170M
darstellt, mit einer zum Sextenkettenabbau von Sterinen befähigten Mikroorganismenkultur fermentiert.
2. Verfahren zur Herstellung von 17ß-Hydroxy-4-androsten-3-on-Derivaten der allgemeinen Formel III
(III),
worin
X eine 6,7-Methylengruppe oder einen in der 6- oder 7~Stellung befindlichen Fluor-, Chlor- oder Methylsubstituenten darstellt und R5, ein Wasserstoffatom oder einen niederen gesättigtrn oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
daß man die 17-Ketogruppe eines gemäß Anspruch 1 hergestellten 4-Androsten-3,17-dion-Derivats der allgemeinen Formel I gegebenenfalls nach Ketalisierung der 3-Oxogruppe reduziert oder mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel IV
MeR,
(IV),
worin R^ einen niederen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest und Me ein Alkalimetallatom oder einen Magnesiumhalogenidrest darstellt, umsetzt und eine gegebenenfalls in der
709827/Om
19 -
3-Stellung vorhandene Ketalgruppe spaltet.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Fermentation eine zum Seitenkettena"bbau von Sterinen "befähigte Mikroorganismenkultur der Gattungen Arthrobacter, Brevibacterium, Microbacterium, Protaminobacter, Bacillus Norcardia, Streptomyces oder insbesondere der Gattung Mycobacterium verwendet.
709Ö27/09RB
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