DE2551730A1 - Verfahren zur herstellung des neuen alpha-amino-2-adamantylmethylpenicillins - Google Patents
Verfahren zur herstellung des neuen alpha-amino-2-adamantylmethylpenicillinsInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung des neuen 06- Amino- 2 - adamant vlmethylpeni c ill in s...
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen Penicillins der Formel
H JV CH,
T-GH - GO - MH
antibakterielle Eigenschaften aufweist.
Das neue Penicillin wird mittels Acylierung des N-Trimethylsilyl-6-aminopenicillansäure-trimethylsilylesters
mit den a-Amino-2-adamantyl-acetylchlorid-hydroclilorid hergestellt„
Erfindungsgemäss wird die Suspension der 6-Amino-penicillan~
säure in trockenem Methylenchlorid mit frimethylchlorsilan
versetzt und danach wird bei der Siedetemperatur dieser Reaktionsmischung trockenes Triaethylamin zugegeben. Die
Reaktionsmischung wird dann eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und anschliessend auf O0G abgekühlt. Die so gewonnene
Reaktionsmischung wird unter Rühren mit ΪΤ,Ν-Dimethylanilin
und NjR-Dimethylanilin-hydrochlorid und danach in kleinen
Portionen im !Laufe von 30 Minuten noch mit a-Amino~2-adamantylacetylchlorid-hydrochlorid
versetzt, wobei die Temperatur O0G nicht überschreiten darf. Die Reaktionsmischung
wird nach der Zugabe des Säurechlorids noch 15 Minuten bei O0C und 90 Minuten bei +25°C gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung wieder auf -100O abroMih.lt' und imter führen tropfenweise
mit abs. Aethanol versetzt, worauf noch eine halbe
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Stunde bei -10° Ms -8°C gerührt wird. Anschliessend wird
der kalten Reaktionsmischung auf 00G abgekühltes destilliertes
Wasser zugegeben, gut durchgemischt und die 7/ass er schicht abgetrennt. Die organische Schicht wird noch einmal mit einer
weiteren fTenge destillierten V/assers gut durchgemischt, die
Wasserschichten werden vereinigt und bei vermindertem Druck
(12 iam Hg) v/erden die Spuren des organischen Lösungsmittels
restlos entfernt. Nach dem Einstellen des pE-V/ertes dieser wässrigen Lösung auf 5»3 mittels verdünnter Ammoniaklösung
scheidet sich das neue Penicillin in Form der freien Säure aus.
Das derart gewonnene a-Amino-2-adamantylmethyl-penicillin inhibiert
das V/achstum des Staphylococcus^ aureus ATCC 6538-P bei
einer Konzentration von 1,0 mcg/ml und das Wachstum des
Bacillus subtilis UTGC 8236 bei einer Konzentration von .
1,0 mcg/ml·
Das Verfahren wird durch folgende Beispiele illustriert. Beispiel 1
N-Triinethylsilyl"6-aninopenicillansSure~triraethylsilylester
0,94- mMol 6-Aminopenicillansäure wird in 8 ml Hethylenchlorid
suspendiert, die Suspension mit 1,9 κΓιοΙ Trimethy!chlorsilan
versetzt und die Mischung unter Rühren bis zum Sieden erhitzt, wonach unter weiterem Rühren 1,9 mtfol Triaethylamin, gelöst in
5 m^/trockenem Iilethylenchlorid zugetropft wird. Die Reaktionsmischung
wird dann unter Rühren eine v/eitere Stunde erhitzt. Die so gewonnene Reaktionsiuischung, die N-Trirnethylsilyl-6-aminopenicillansäure-triraethylsilylester
enthält, wird bei der weiteren-Synthese verwendet. Eine Probe wird bei 0,1 mm Hg
destilliert (Schmp. 11C-113°C) und weist ein IR-Spektrum des
Ausstrichs: 3375 cm"1 (HH)1 1780 cm""1 (CO ß-Lactam), 1730 cm"1
(CO Ester) auf.
a-Amino-2-adamantylacetylchlorid-hydrochlorid
0,4- S O>-9 Eü'ol) a-Amino-2-adar«anty!essigsäure >virä in IC
. ■ · 6 0 9 8 2 2/1022
7RR1730
trockenem Ivlethylenchlorid suspendiert, im Eisbad (0° bis
+50C) abgekühlt und in die Suspension während einer halben
Stunde trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Danach wird bei einer Temperatur von +40C auf einmal 0,8 β (3,8 mllol)
Phosphorpentachlorid unter Rühren zugegeben und die Reaktionsmtehung
30 Minuten bei +40C und noch 2 Stunden bei +25°C
weitergerührt. Nach dem Filtrieren und Waschen mit ITethylenchloriä
wird das a-Amino-2-adamantylacetylchlorid-hydrochlorid
isoliert /IR in Paraffinöl: 1785 cm""1 (CO Säurechlorid)/.
Beispiel 3
6-(a-Aiüino)-2-adamantylacetamido~penicillansäure
6-(a-Aiüino)-2-adamantylacetamido~penicillansäure
Die nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren gewonnene Reaktionsmischung wird auf 0 C abgekühlt und mit 0,107+ g
(0,94 mT.'Ol) N,N~Dimethylanilin und 0,015 g (0,09 mMol)
NjN-Dimethylanilin-hydrochlorid versetzt. Danach wird unter
Rühren und Kühlung auf -5 bis O0C im Laufe von 30 Minuten
0,247 g (0,94 miiol) a-Amino-2-adamantylacetylchlorid-hydrochlorid
langsam zugegeben. Es wird noch 15 L'inuten bei O0C
und 90 Minuten bei +25 C weiter gerührt, danach die Reaktionsmischung auf -10 C abgekühlt und unter Rühren 5 nil abs.
Aethanol so zugetropft, dass die Temperatur der Reaktionsmischung
-80C nicht überschreitet. Bei dieser Temperatur wird die
Reaktionsmischung noch eine halbe Stunde weitergerührt und danach unter Rühren tropfenweise mit 3 ml destilliertem Wasser,
abgekühlt auf O0C, versetzt. Nach der Trennung der Schichten
wird die organische Schicht wieder mit 2 ml destilliertem V/asser durchgemischt, die -!/asserschichten v/erden vereinigt
und bei vermindertem Druck (12 mm Hg) werden die Spuren des organischen Lösungsmittels entfernt. Die wässrige Lösung
v/ird dann auf einen pH-7/ert von 5»3 durch die Zugabe von
verdünnter Ammoniaklösung eingestellt, wobei sich der Niederschlag der 6~(a-Amino-2-adamantylacetamido)-penicillansä'ure
abscheidet /IR in KBr: 34CC-320C cm"1 (NH2), 1770 cm""1
(CO ß-Lactam), 1670 cm"1 (CO Amid I), 1650 cm"1 (COO")/, die
das V.'achstum des Staphylococcus aureus ΛΐΟΊ 6538-P in einer
Konzentration von 1,0 racg/ml und das Wachstum von Bacillus
subtilis NTCC 8236 in einer Konzentration von 1,0 mcg/ml inhibiert.
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Claims (3)
- PATENTANSPRÜCHE:dadurch gekennzeichnet , dass die 6-Aminopenicillansäure in der Form einer Losung des Trimethylsilylesters ihres N-Triraethylsilylderivats in Methylenchlorid mit ^ a-Aroin.o-2-adamantylacetylchlorid-hydrochlorid umgesetzt wird und das gewonnene Produkt nach Extraktion mit Wasser durch. Fällung bei dem isoelektrischen Punkt in Form der freien Säure isoliert wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet ,. dass die Reaktion bei einer Temperatur von -10° bis +25°C in Methylenchlorid mit öquimolaren Mengen der Reaktionsteilnehmer durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet , dass man das neue Penicillin aus der Reaktionsmischung durch Extraktion mit Wasser bei O0C und Fällung aus wässriger Lösung mittels Zugabe von verdünnter "/asserlö'sung von Ammoniumhydroxid bei pH-V/ert von 5,3 in der Form der freien Gäure isoliert.M-. Die 6-(a-Amino)-2-adamantylacetamido-penicillansäure.609822/1022
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