DE2547789A1 - Leicht wasserloesliche, nicht ionische roentgenkontrastmittel und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

DA-16503 24. Oktober 1975 Priorität: 13. Dezember 1974, Schweiz, Nr. 16588/74

Leicht wasserlösliche, nicht ionische Röntgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft nicht ionische Röntgenkontrastmittel, die insbesondere zur Vasographie, Urographie und zur Darstellung der Liquorräume geeignet sind, und als schattengebende Komponenten die neuen in Wasser leicht löslichen 5-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(dihydroxypropylamide) der allgemeinen Formel (I)

CONH-C₃H₅(OH)₂

J ·

R-CH₂-CHCONH ^γ^ CONH-C₃H₅(OH)₂ OH J

worin R Wasserstoff oder Hydroxy und -C₃H₅(OH)₂ den 1,3-Dihydroxyisopropyl-rest [-CH(CH₂OH)₂] oder den 2,3-Dihydroxypropyl-rest [-CH₂-CH(OH)-CH₂OH] bedeutet, enthalten.

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5-Acylamino-2 , 4, 6-tri jod-isophthalsäure-diamide sind aus der Schweizer Patentschrift 544.551 bzw. korrespondierenden ausländischen Patentschriften bekannt und dort für die Anwendung in Rontgenkontrastmitteln vorgeschlagen worden. Sie enthalten ausschliesslich einfache, unsubstituierte aliphatische Acetyl-gruppen oder allenfalls Propionyl- oder Butyryl-gruppen.

Ihre Carbamid-gruppen (Ar)-CO-N^ ^- leiten sich gewöhnlich ab

R~
von sekundären Aminen, welche die^freie Drehbarkeit dieser sperrigen Substituenten am 2,4,6-Trijodaromat behindern. Dadurch entstehen zusätzliche Asymmetriezentren, die bei der Synthese zur Bildung von mehreren Racematen führen, welche sich in der Regel kaum trennen lassen. R. Barke, "Röntgenkontrastmittel" S. 277, G. Thieme, Leipzig 1970, J.H. Ackerman et al, Tetrahedron Letters 44(1969) S. 3879 und 4487, siehe auch Schweizer Patentschrift Nr. 544.551 Spalten 12/13 insbesondere Spalte 12 c) Syn-Anti-Isomerisierung.

Die vorbekarin.ten einschlägigen 5-Acylamino-2 , 4, 6-tri jod-isophthalsäure-diamide, die sich von primären Aminen ableiten, sind in Wasser nur wenig löslich, was deren Verwendbarkeit in wässrigen Rontgenkontrastmittellosungen ausschliesst. Die entsprechenden Diamide, die sich von sekundären Aminen ableiten, haben den Nachteil, dass sie bei der Synthese als Isomerengemische erhalten werden, die sich nicht trennen lassen. Die Anwendung von Lösungen nicht absolut reiner und isomerenfreier Verbindungen am Menschen ist jedoch nicht zu vertreten. Beispielsweise hat>en Verunreinigungen von weniger als 5 % bei einem vergleichbaren wasserlöslichen Röntgenkontrastmittel dem Jodmethansulfonsäure-a,γ-dihydroxyisopropylamid (Schweizer Patentschrift Nr. 55Q.003) die intracisternale Verträglichkeit gegenüber de.r reinen Verbindung halbiert.

Von den vorbekannten einschlägigen Verbindungen verdient das unter dem I?reiriamen MBTRIZAMIDE bekannt gewordene 3-Acetylamino-5-N-methyl-acetylaminq-2 ,4, 6-tri jod-benzoyl-glucosamin besondere Beachtung. Vergleiche dazu Verbindung Nr.11 der US Patentschrift

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Nr. 3.701.771, britischen Patentschrift Nr. 1.321.591, schweizerischen Patentschrift Nr. 544.551, österreichischen Patentschrift Nr. 318.134 bzw. der deutschen Offenlegungsschrxft Nr. 2.O31.724; Publikationen von T. Almen, S. Salvesen, K. GoI-man_; Acta Radiologia Suppl.335.(1973),1-13,233-75.312-38. Es ist in Wasser praktisch unbeschränkt löslich und auch gut verträglich. Nachteilig ist seine schwierige Zugänglichkeit, das Vorliegen in Form eines praktisch untrennbaren Isomerengemisches und namentlich seine geringe Stabilität, welche die Verwendbarkeit wesentlich einschränkt und die Handhabung erschwert .

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) weisen die Nachteile der vergleichbaren vorbekannten Verbindungen nicht auf.
Sie zeichnen sich aus durch folgende Eigenschaften:

- Sie stellen die ersten in Wasser leicht löslichen nicht ionischen 2,4,6-Trijod-benzol-derivate dar, welche nicht Isomerengemische sind.

Entgegen der Erwartung sind dabei im allgemeinen die optisch aktiven Verbindungen der Formel I noch wesentlich besser wasserlöslich als ihre entsprechenden Racemate. Dieses Phänomen ist sehr erstaunlich, da jedem Fachmann gut bekannt ist - was übrigens auch bei den hier vorliegenden neuen Verbindungen beobachtet wurde -, dass reine Verbindungen eine wesentlich geringere Löslichkeit aufweisen als deren unreine Rohprodukte.

- Sie weisen alle Vorteile der wasserlöslichen, nicht ionischen Röntgenkontrastmittel auf, sind aber nicht mit den Nachteilen der bisher dafür vorgeschlagenen Lösungen behaftet. Die Vorteile sind: Die wässrigen Lösungen haben keine elektrische Leitfähigkeit, der Einfluss auf das nervöse Reizleitungssystem ist reduziert, damit verknüpft ist die geringere Irritation der Nervenwurzeln z.B. bei der Darstellung der Liquorräume.

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Der osmotische Druck der wässrigen Lösungen ist gegenüber entsprechenden Salzlösungen um die Hälfte oder mehr reduziert.

Das verbessert die allgemeine Verträglichkeit besonders bei dehydratisierten Patienten und erlaubt gute Organabbildungen selbst bei Patienten mit geschädigter Niere. Die Nachteile der bisher vorgeschlagenen Lösungen sind:

Die bisherigen wasserlöslichen nicht ionischen Röntgenkontrastverbindungen bestehend aus 2,4,6-trijodierten Aromaten sind Gemische von Isomeren, die sich nicht perfekt reinigen lassen. Ausserdem ist ihre Stabilität noch ungenügend. Die hoch-wasserlöslichen aliphatischen Jodmethansulfonamide - siehe britische Patentschrift Nr. 1.359.908 - sind nochmals weit weniger stabil. Ihre Ausscheidungsgeschwindigkeit durch den Harn ist für die Verwendung als Urographiemittel in der Regel nicht ausreichend. Das beeinträchtigt die Verwendbarkeit als allgemein anwendbare Röntgenkontrastmittel erheblich und erhöht zudem die Belastung des Organismus durch Fremdstoffe.

- Ihre Stabilität ist für jede Handhabung ausreichend. Sie übertrifft diejenige des weiter oben erwähnten Jodmethansulfonsäurθα , γ-dihydroxyisopropyl amides (1) und auch die des METRIZAMIDES (2) bei weitem. Wässrige Lösungen der neuen Röntgenkontrastmittel können ohne Zersetzung der Hitzesterilisation unterworfen werden, während Lösungen von (1) und (2) nicht über 40 bzw. 60 C erwärmt werden dürfen. Bei der Hitzesterilisation von (1) und (2) werden so grosse Mengen von Jodid freigesetzt, dass diese Prozedur ausser Betracht fallen muss. Lösungen von (1) und (2) müssen daher nach ihrer Herstellung sterilfiltriert und durch Lyophilisieren stabilisiert werden.

- Ihre Ausscheidungsgeschwindigkeit durch den Harn reicht an die der gebräuchlichen Urographiemittel heran. Dies erweitert das Anwendungsspektrum als Röntgenkontrastmittel beträchtlich da die Urographie die häufigste Röntgendiagnose ist, welche

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wasserlösliche Röntgenkontrastmittel erfordert. Durch die rasche Ausscheidung wird zudem die Belastung des Organismus durch körperfremde Stoffe vermindert, obwohl dieser Vorteil bei der Bestimmung der akuten Toxizität nicht in Erscheinung tritt.

- Ihre allgemeine Verträglichkeit z.B. nach intraperitonealer oder intravenöser Applikation ist hervorragend und wird heute von keinem praktisch benutzten Röntgenkontrastmittel übertroffen. Ebenso überragend ist auch ihre intrakarotideale Verträglichkeit sowie ihre maximale Verträglichkeit für das Zentralnervensystem (ZNS). Die intracerebrale und intracisternale Toxizität sind ungewöhnlich niedrig.

- Die gute Wasserlöslichkeit, die ganz ausserordentlichen hohen allgemeinen und lokalen Verträglichkeiten, die rasche Elimination aus dem Organismus durch die Harnwege und die hohe Stabilität bilden die Voraussetzung für die überlegene Eignung der neuen Verbindungen der Formel (i) als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln für die Vasographie, Urographie und die Darstellung der Liquorräume.

Diese Fortschritte gegenüber dem Stande der Technik sind der Einführung des hydrophilen Hydroxypropionyl-restes

R-CH₂-CH-CO-OH

zu verdanken.

In den folgenden Tabellen sind die für den vorgesehenen Verwendungszweck massgebenden Eigenschaften

- der neuen schattengebenden Komponenten A, B, C und D,

- die der strukturell nächstliegenden teilweise vorbekannten Verbindungen E und F,

- von zwei für den praktischen Gebrauch vorgeschlagenen Ver-

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bindungen G und H, den optimalen Verbindungen aus der schweizerischen Patentschrift Nr. 544.551,

- des besten als Röntgenkontrastmittel vorgeschlagenen leicht wasserlöslichen Jodmethansulfonamides I aus der schweizerischen Patentschrift Nr. 550.003,

- sowie des nach klassischen Prinzipien aufgebauten und als Salzlösung zur Anwendung gelangenden modernen Vasographie— mittels K, das auch für die Darstellung der Liquorräume geeignet ist,

aufgeführt.

Die Daten wurden in allen Fällen nach identischen Methoden und unter denselben äusseren Bedingungen bestimmt. Sie sind daher untereinander quantitativ vergleichbar.

Es bedeuten:

A : L-5-a-Hydroxypropionylamino-2 , 4, 6-tri jod-isophthalsäurebis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) [Beispiel l]

B : D,L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) [Beispiel 2]

C : L-5-a-Hydroxypropionylamino-2 , 4, 6-tri jοd-isophthaisäurebis-(2,3-dihydroxypropylamid) [Beispiel 3]

D : D,L-5-a-Hydroxypropionylamino-2 , 4, 6-tri jod-isophthaisäurebis-(2,3-dihydroxypropylamid) [Beispiel 4]

E : 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid)

F : 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(2 , 3-dihydroxypropylamid)

[schweizerische Patentschrift Nr. 544.551: NYEGAARD-Verbindung Nr. 47]

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G : 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-isophthaisäure-bis-(N-methyl-2,3-dihydroxypropylamid)

[schweizerische Patentschrift Nr- 544.551: NYEGAARD-Verbindung Nr. 9]

H : 3-Acetylamino-5-N-methyl-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl-glucosamin [Freiname (international nonproprietary name I.N.N.) = METRIZAMIDE] [schweizerische Patentschrift Nr. 544.551: NYEGAARD-Verbindung Nr. 11]

I : Jodmethansulfonsäure-a,γ-dihydroxyisopropylamid [schweizerische Patentschrift Nr. 550.003]

K : 5,5'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methyl-isophthalamidsäure [Freiname (I.N.N.) = ACIDUM IOCARMICUM]

Tabelle 1 und 2.

Erläuterungen:

Intravenöse Toxizität: Konzentration der Injektionslösungen:

400 mgJ/ml

Inj ektionsgeschwindigkeit: 20 g J/kg/60".

Intraperitoneale Toxizität: Konzentration der Injektionslösungen:

400 mgJ/ml.

Intracerebrale Toxizität: Es wurden stets 5 ml/kg verabreicht.

Die Konzentrationen wurden variert.

Intracisternale Toxizität: Konzentrationen der Lösungen:

400 mgJ/ml

Intrakarotideale Toxizität: Injektion in die Karotis der Ratte.

Konzentration und Injektionsgeschwindigkeit wie bei der i.V.-Toxizität.

Die für eine vergleichende Untersuchung der Verbindungen E und F erforderlichen konzentrierten wässrigen Lösungen liessen sich wegen ungenügender Löslichkeit nicht herstellen.

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Tabelle 1

Verbindung	Löslichkeit	ir be C	»i 0C 40 °C	in Wasser	Dünnschichtchromatoaramm	I1	Rf	O,2
	20°		104	'V) 60 °C	auf Kieselgel (F254) mit 200 μg mit Laufmittel A und B Zahl der Flecken, Rf	1,	Rf	0,28
A	89			115	A:	:l.	Rf	0,17
			30		B:	1,	Rf	0,14
B	30	7	21	32	A1	1,	Rf	O,23
C	15			40	A:		Rf	0,16
			20		B:	:1,	Rf	0,38
D	14			34	A1	1,	Rf	O,28
		2			B1	1,	Rf	O, 43
E .	0			0,5	A:	1,	Rf	0,16
		5	O,8		B:	1,	Rf	0,16
F	-O1			1,5	A:	4,	RfO	(19;O,27;O,34;O,37
					B:	3,	RfO	,34;0,4;0,49
G	55				A:	1+4	,RfO	,3+(O,ll;O(36;O,49; 0,64)
					B:	2+1	RfO	,19;0,14+(0,24) ) = Nebenflecken
15	~ 80				A:
			B:

Laufmittel: A A¹ B

MethylenchloridZMethanol = 10:3; ChloroformZMethanolZAmmoniak(25 %ig) = 6:3:1;

■I Il

= AthylacetatZAthanolZAmmoniak(25 %ig) = 15:7:6; '=* MethyläthylketonZEisessigZH-O = 15:3:5.

RQS826/1 CMI

Tabelle 2

CD
CO
C--

Ver	Toxizität	DL 50	intra- cere- bral (48 h)	820	Kaninchen Lntraci- sternal (48 h)	Ratte intra- karoti- deal	Harnaus	Viskosität in	poise wässrige enthalte 300 mg J/ml	Lösungen nd 400 mg J/ml
bin dung	in mgJ/kg Maus intra venös (12 Tage)	intra- perito- neal (12 Tage)	1 5OO	1 400	250	6 500	scheidung	Centi 0C	8,95 4,70	40,6 16,1
A	21 800	>2O 000	-	385			Kaninchen in % der i.v. Dosis von 200 rag J/kg nach 3 h	20 37
E	-	-	-	280			77
F	-	-		81
G	15 700		100	-			11,7 5,98	77,8 26,9
H	10 200*	4 800	89			20 37
I	4 700		37	4 000 -5 000	78
K	5 500
	50

*P.L. Weitl et al haben am 170th Am.Chem.Soc.Meeting, Chicago, August 1975, für Verbindung
H eine DL₅₀ i.v. Maus von 23,8 g/kg das sind 11,4 gj/kg genannt.

Ergebnisse:

Aus den Tabellen 1 und 2 ist ersichtlich:

- Die erfindungsgemässen Verbindungen sind einheitlich, rein und frei von Isomeren. Sie sind leicht wasserlöslich. Ihre allgemeine Verträglichkeit ist optimal. In bezug auf die Verträglichkeit übertreffen sie im allgemeinen die besten vorbekannten Verbindungen G, H, I und K beträchtlich. Die intravenöse Verträglichkeit von Verbindung A ist weit höher als die der besten bis heute praktisch verwendeten Röntgenkontrastmittel .

Konzentrierte Lösungen von Verbindung A sind weniger viskos und daher leichter injizierbar als die der besten vorbekannten Verbindung H.

- Die strukturell nächstliegenden vorbekannten isomerenfreien Verbindungen E und F sind bei weitem weniger wasserlöslich als die entsprechenden neuen Hydroxyacylamide. Sie sind selbst fiir die Bestimmung ihrer intravenösen, intracerebralen und intracisternalen Toxizität viel zu unlöslich.

- Die vorbekannten nicht ionischen, wasserlöslichen, als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmittel vorgeschlagenen Verbindungen G und H stellen nicht trennbare Isomerengemische dar.

- Das ebenfalls vorbekannte nicht ionische, wasserlösliche Jodmethansulfonsäureamid-Derivat I weist vergleichsweise bedeutend tiefere Verträglichkeiten auf.

- Die Verbindung K zeigt die pharmakologisehen Parameter eines gut bewährten Röntgenkontrastmittels mit ähnlichem Anwendungsbereich und dient als Vergleich.

Stabilität:

Wässrige Lösungen der neuen einschlägigen Verbindung A, der vergleichbaren vorbekannten Verbindung H und von Jodmethansulf onsäure-a, γ-dihydroxyisopropylamid (Verbindung I) wurden untersucht.

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- li -

Unter Stickstoff abgefüllte Lösungen der Verbindungen A und H mit einem Gehalt entsprechend 400 mg J/ml wurden während 30' und 15 Stunden (h) auf 12O C erhitzt. pH, Jodidgehalt und Aspekt wurden untersucht [Tabelle 3].

Tabelle 3

Verbindung	Parameter	Ausgangswerte	3O'/12O°C	15h/12O°C
A	pH	7,43	7,29	5,15
	ApH		- 0,14	- 2,28
	mgJ'/ml	0,15	0,3	1,8
	AJ1		+ 0,15	+ 1,65
	Aspekt	klare farblo	klare farb	klare leicht
		se Lösung	lose Lösung	gefärbte Lö
				sung
H	pH	6,54	6,45	2,65
	A pH		- 0,09	- 3,89
	mgJ'/ml	0,66	1,71	4O,6O
			+ l,O5	+ 39,94
	Aspekt	klare Lösung	leicht ge	braune
			färbte	Suspension
			Lösung	+ schwarzer
				Bodensatz,
				zahlreiche
				Zersetzungs
				produkte im
				D.C. sicht
				bar

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Wässrige Lösungen von Jodmethansulfonsäure-a, γ-dihydroxyisopropylamid - Verbindung I - mit einem Gehalt von 300 mg J/ml wurden bei 37 und 60° C gehalten. pH und Jodidgehalt wurden gemessen. Es wurden folgende Resultate erhalten [Tabelle 4·].

Tabelle 4

	Ausgangswerte	24	-	h /	37° C	8	63	h /	60° C
PH	7,35			6,	55		4,	71
Δ pH		0,	15		- 2,	64
mg J' /ml	0,0	0,		1,	05

Aus den Daten der Tabellen 3 und 4 ergibt sich: Wässrige Losungen der Verbindung A können hitzesterilisiert werden (30¹ 120° C oder 60' 100° C). Lösungen der vorbekannten Verbindung H zersetzen sich in der Hitze so erheblich, dass eine Hitzesterilisation ausgeschlossen werden muss. Dieses Produkt (METRIZAMID) wird daher in Form des Lyophilisates als Röntgenkontrastmittel verwendet. Die Herstellerin empfiehlt zudem das Erwärmen von wässrigen Lösungen über 60° C hinaus zu vermeiden. Die relative Instabilität beeinträchtigt die Handhabung und Sicherheit von METRIZAMID erheblich. Lösungen von Verbindung I sind bis 37 C stabil, beginnen aber bereits bei 60 G sehr langsam Jodid freizusetzen. Diese gravierenden Nachteile weisen die Verbindungen der Formel (I) nicht auf.

Dank ihren hervorragenden Eigenschaften sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf den meisten Anwendungsgebieten von wasserlöslichen Röntgenkontrastmittel hervorragend geeignet, beispielsweise zur Vasographie, Urographie, Arthrographie und zur Darstellung der Liquorräume, sowie zur Sicht-

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barmachung von Körperhöhlen wie beispielsweise - nach Zusatz Von viskositätserhöhenden Agentien - zur Bronchographie und (Hystero)salpingographie. Ein bedeutender Vorteil gegenüber den bekannten Vaso- und Uro-graphiemitteln ist ihr weit geringerer, vergleichsweise auf etwa die Hälfte reduzierter, osmotischer Druck. Dadurch werden die Mittel etwa von dehydratisierten Patienten weit besser vertragen. Die Kontrastdarstellung von funktionsgeschädigten Nieren, welche im allgemeinen ein schwieriges diagnostisches Problem bildet, wird durch Kontrast- ■ mittel mit niedrigem osmotischen Druck wesentlich verbessert.

Besonders geeignete Anwendungsgebiete sind die Darstellung des cardiovaskulären Systems und die cerebrale Angiographie. Aufgrund ihrer nicht ionogenen Struktur sind diese Verbindungen aber auch zur Darstellung der Liquorräume, beispielsweise zur Radiculographie, Ventriculographie und Myelographie ganz spezifisch geeignet.

Für die Anwendung als Röntgenkontrastmittel kommen in der Regel wässrige Lösungen von einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einzelnen Fällen auch Mischungen, hergestellt aus 2 oder mehr hochgereinigten Einzelverbindungen der Formel (I) in wässriger Lösung, in Betracht.

Das Verfahren zur Herstellung der als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln verwendbaren neuen 5-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(dihydroxypropylamiden) der allgemeinen Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man in beliebiger Reihenfolge ein reaktives funktionelles Derivat von 5-Amino- oder 5-Nitro-isophthalsäure der allgemeinen Formel (II)

CO-X

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worin Y Wasserstoff- oder Jod-Atome, Z eine oc-Hydroxypropionylamino- oder <x, ß-Dihydroxypropionylamino-gruppe, deren Hydroxy-Funktionen durch leicht reversible Acylierung, Verätherung, Acetalisierung oder Ketalisierung maskiert sein können, oder eine Amino-, oder Nitro-gruppe, und -CO-X reaktive Säure- oder Ester-Radikale bedeuten, mit einem Dihydroxypropylamin, dessen Hydroxy-Funktionen ebenfalls maskiert sein können, umsetzt und gegebenenfalls nach Reduktion der 5-Nitro- zur 5-Aminogruppe auf an sich bekannte Weise den aromatischen Kern trijodiert und die aromatische Amino-gruppe acyliert, durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Hydroxypropionsäure der allgemeinen Formel (III).

R-CH₂-CH-CO-X (III),

OH

worin R Wasserstoff oder Hydroxy-, deren Hydroxy—Funktion(en) ebenfalls durch leicht reversible Acylierung, Verätherung, Acetalisierung oder Ketalisierung maskiert sein können, und -CO-X ein reaktives Säure- oder Ester-Radikal bedeutet.

Für die Umsetzungen kommen als geeignete reaktive Säurederivate vorzugsweise in Betracht:

Deren Anhydride mit anorganischen und organischen Säuren wie beispielsweise mit Halogenwasser stoff säuren (Säure-halogenide), mit Stickstoffwasserstoffsäure (Azide), mit Phosphorsäurederivaten, mit Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbestern, oder deren reaktive Ester, z.B. deren leicht zugängliche Alkyl-, Aryl- oder Cyanmethyl-ester.

Der reaktive Säure-rest X in den Formeln (II) und (III) bedeutet demnach den Säure-rest einer anorganischen oder organischen Säure, wie -Cl, -Br, -J, einen Phosphit-rest, den Azid-rest, einen Acyloxy-rest oder einen Alkoxy-carbonyloxy-rest oder den Rest einer reaktiven Estergruppe, wie z.B. —O—Alkyl-, -O-Aryl oder -0-

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Als Dihydroxypropylamine oder deren Derivate werden vorzugsweise folgende Verbindungen zur Umsetzung benutzt: 1,3-Dihydroxy!sopropylamin (Serinol), 2,3-Dihydroxypropylamin

■I

und Ketale, Acetale oder leicht spaltbare Äther davon, beispielsweise 5-Amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxan, 4-Aminomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan, l-Benzyloxy-3-hydroxy-isopropylamin (O-Benzylserinol).

Bevorzugte Reagentien für die Umsetzung mit einem Dihydroxypropylamin oder deren Derivate mit maskierten Hydroxy-Funktionen sind die Säure-halogenide der allgemeinen Formel (II), worin -CO-X demnach Säure-halogenid-Reste, Y Jod-atome und Z einen a-Hydroxypropionylamino- oder α, ß-Dxhydroxypropionylamino-Rest, dessen Hydroxy—Funktion(en) vorzugsweise durch Acylgruppen maskiert sind, bedeuten.
Anstelle von Acyl-schutzgruppen können zur Maskierung auch

Il

leicht spaltbare Athergruppen wie z.B. Benzyl-, Di- und Tri-phenyl-methyl-äthergruppen, bei α,ß-Dihydroxypropionyl— resten auch Acetal- oder vorzugsweise Ketal-gruppen - etwa mit Aceton - verwendet werden.

Bei dieser Verfahrensvariante wird demnach zuerst der Hydroxypropionyl-rest mit der aromatischen Amino-gruppe verknüpft und erst danach die Umsetzung mit einem Dxhydroxypropylamxn, oder einem Derivat davon vorgenommen.

Dies kann beispielsweise so erfolgen, dass man ein 5—Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dihalogenid zunächst mit einem acylierenden Reagens der allgemeinen Formel (III) und danach mit einem Dihydroxypropylamin umsetzt.

Man kann aber beispielsweise auch 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid zunächst mit einem Dihy droxypropyl amin umsetzen und das erhaltene Produkt anschliessend an der aromatischen Amino-gruppe mit einem Reagens der Formel (III) acylieren.

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Anstelle von Derivaten der 5-Amino-isophthalsäure kann man aber analog auch entsprechende Derivate der 5-Nitro-isophthalsäure mit einem Dihydroxypropylamin umsetzen und anschliessend auf an sich bekannte Weise die Nitro-gruppe zur Amino-gruppe reduzieren, den aromatischen- Kern trijodieren und die aromatische Amino-gruppe acylieren.

Die Abspaltung der die Hydroxy-Funktionen maskierenden Acyl-,

Äther-, Acetal- oder Ketal-gruppen erfordert in der Regel keine besondere Reaktionsstufe. Die Abspaltung der Acyl-gruppe erfolgt etwa bei der Aufarbeitung und Isolierung der Umsatzprodukte durch Hydrolyse in alkalischem, die der Acetal-,

Ketal- oder Äther-Schutzgruppen in saurem Milieu.

Die Umsetzung mit dem Dihydroxypropylamin erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel - beispielsweise in einem aprotischen Lösungsmittel - innerhalb eines Temperaturbereiches von ca - 10° C bis ca + 150° C.

Die Umsetzung mit einem reaktiven Hydroxypropionsäure-derivat der allgemeinen Formel (III) erfolgt ebenfalls vorzugsweise in einem Lösungsmittel bei verhältnismässig niedriger Temperatur, vorzugsweise etwa zwischen - 10 C und + 5O C.

In den Verbindungen der Formel (I) lassen sich normale Jod-Atome nach bekannten Methoden gegen radioaktives Jod austauschen. Man kann die Synthese der Verbindungen aber auch mit radioaktiv markierten Jod-Verbindungen durchführen, wobei radioaktives Jod enthaltende Endprodukte I gebildet werden. Die radioaktiven Verbindungen lassen sich für spezielle diagnostische Zwecke, wie z.B. zur Szintigraphie oder zu spezifischen Funktionsdiagnosen, verwenden.

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VERFAHRENS- und SUBSTANZBEISPIELE

Beispiel 1

L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(1, 3-dihydroxyisopropvlainid).

A) Zu 28,4 g (O,O4 Mol) L-5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid gelöst in 150 ml Dimethyl acetamid werden 15 g (0,08 Mol) Tributylamin gefügt. Die Lösung wird auf 5O C erwärmt und unter Rühren tropfenweise mit 9,1 g (O,l Mol) 1,3-Dihydroxyisopropylamin (2-Amino-l,3-propandiol) gelöst in 8O ml Dimethylacetamid versetzt. Nach einigen Stunden ist die Umsetzung vollständig. Die Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter kräftigem Turbinieren in 350 ml Methylenchlorid eingerührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und wiederholt in warmem Methylenchlorid suspendiert.

Ausbeute: 30 g L-5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) entsprechend 92 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 185 - 187° C.

Diese Verbindung wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge auf pH 11 gebracht, auf 40 C erwärmt und so lange mit NaOH versetzt, bis der pH konstant bleibt, d.h. die Acetoxy-gruppe vollständig verseift ist.

Die Lösung wird nun durch ein Kationenaustauscherharz und ein Anionenaustauscherharz entsalzt und anschliessend zur Trockene verdampft und gegebenenfalls durch eine Filtration an Aluminium-

Il .

oxyd oder Kieselgel weiter gereinigt und aus Äthanol umkristallisiert.

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Ausbeute: 20 g L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) (65 % der Theorie)

Schmelzpunkt: ca 300° C Zersetzung ohne zu schmelzen.

[α]²°= - 2,01° (c = 10, in Wasser)

Dünnschichtchromatogramm (D.C.) auf Kieselgel: mit Laufmittel

Methylenchlorid/Methanol =10:3. R_f = 0,2.

C₁-H₀₀J-N-Oq ber. C 26,27% J 48,99% gef. C 26,37% J 48,79%.

Die Verbindung ist spielend leicht wasserlöslich. Aus einer Lösung, die auf 10 ml 10 g Produkt enthält, kristallisieren nach tagelangem Stehen im Kühlschrank (4 C) 2,3 g Produkt aus. In Methanol ist die Löslichkeit ebenfalls praktisch unbe-

Il

grenzt. In Äthanol beträgt die Löslichkeit bei Raumtemperatur ca 10 %, in der Siedehitze besteht Mischbarkeit.

B) L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) wird auch erhalten, wenn man bei der Umsetzung das 1,3-Dihydroxyisopropylamin durch die äquivalente Menge von dessen Ketal mit Aceton dem 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (schweizerische Patentschrift Nr. 55Ο.ΟΟ3, Spalte 10) ersetzt. Das als unmittelbares Umsetzungsprodukt erhaltene L-5- (a-Acetoxypropionylamino)-2,4, 6-tri jod-isophthalsäure-bis-(2,2-dimethyl—1,3-dioxan-5-yl-amid) lässt sich durch Umkristallisation etwa aus Isopropanol perfekt reinigen. Durch Behandeln mit wenig 0,1 N Salzsäure werden die Ketalgruppen sofort gespalten und es tritt Lösung ein. Die Lösung wird nun wie bei A) mit konzentrierter Natronlauge auf pH 11 gestellt, wobei die Acetoxy-gruppe in 5-a-Stellung verseift wird. Das als Ausgangsmaterial für A) und B) erforderliche L-5-(a-Ac etoxypropionyl amino) -2,4,6-tri jod-isophthalsäure-dichlorid wird wie folgt hergestellt:

a) 400 g (0,72 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure werden in 2OO ml Thionylchlorid eingetragen und während 6 Stunden bei Siedehitze gerührt. Die entstandene Lösung wird einge-

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dampft. Der Rückstand wird in trockenem Athylacetat aufgenommen und erneut zur Trockene eingedampft. Der Eindampf-

Il

rückstand wird in 4OOO ml Athylacetat gelöst und in eine eiskalte Lösung aus 500 g Natriumchlorid und 2OO g Natriumbicarbonat in 2,5 It Wasser eingerührt. Die organische Phase wird von der wässrigen Phase abgetrennt, mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, durch Behandeln mit wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet und anschliessend vollständig eingedampft.
Ausbeute: 42Ο g 5-Amino-2,4,6-trijod—isophthalsäure-

dichlorid ( 97,5 % der Theorie).

Dieses Säurechlorid lässt sich aus Toluol Umkristallisieren.
Schmelzpunkt:^ 300° C.

b) 300 g (O,5O3 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid in 12OO ml Dimethylacetamid werden unter Rühren bei 3 bis 5° C tropfenweise mit 187 g (1,26 Mol) (L)-2-Acetoxypropionylchlorid versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur dampft man die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von ca 400 ml ein. Der ölige Eindampfrückstand wird in Eiswasser eingerührt. Es entsteht eine kristalline Fällung. Ausbeute: 353 g L-5-(ct-Acetoxypropionylamino)-2 ,4, 6-tri jod—

isophthalsäure-dichlorid (98 % der Theorie). Dieses rohe Produkt wird durch Suspendieren in warmem alkoholfreiem Chloroform gereinigt.

Schmelzpunkt: 219 - 22O° C; [cc]^= - 13,0° (c = 5, in CHCl₃) C₁₃H₈Cl₂J₃NO₅ Cl ber. 9,98 % gef. 10,2 %.

D.C. auf Kieselgel: mit Laufmittel Benzol/Methanol =10 : 2. Flecken sichtbar gemacht durch Behandeln mit Cl^-Dämpfen und Besprühen mit 4,4'-Diamino-2,2'-dimethyldiphenyl und wenig KJ gelöst in wässriger Essigsäure. R,- = 0,46.

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Beispiel 2

D, L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4, 6-tri j od-i soph thai säur e-bis-(1,3-dihvdroxyisopropvlamid).

70,9 g (O,l Mol) D,L-5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthalsäure-dichlorid werden analog Beispiel 1 mit 56,5 g (0,62 Mol) 2-Amino-l,3-propandiol umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 56,5 g (73,5 % der Theorie) D,L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4, 6-tri j od-i soph thai säur e-bis-(l, 3-dihydroxyisopropyl-

■I

amid), welches nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Äthanol bei über 300° C unter Zersetzung schmilzt.

D. C. auf Kieselgel: mit Lauf mittel Chloroform/Methanol/Airtmoniak (25 %ig) =6:3:1. R_f = 0,17.

C₁-H₀₀J-N-O₀ ber. J 48,99 % gef. J 48,97 % ± I 22 ά i ο

Die racemische Verbindung ist in Wasser weniger löslich als die

entsprechende optisch aktive Verbindung.

Die Wasserlöslichkeit beträgt bei 20° C 30 g/100 ml Lösung.

Das Zwischenprodukt D,L-5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid wird analog Beispiel 1 aus D, L-2-Ac etoxypropionyl -Chlorid hergestellt. Schmelzpunkt: 21o°C.

Beispiel 3

L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis (D,L-2,3-dihydroxypropvlamid).

A) Zu 34,6 g (0,049 Mol) 5-L-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid und 18 g (0,098 Mol) Tributylamin in 200 ml Dimethylacetamid werden 13,2 g (0,145 Mol) racemisches 2,3-Dihydroxypropylamin (l-Amino-2,3-propandiol) getropft und,wie im Beispiel 1 beschrieben, umgesetzt und aufgearbeitet. Das nach Behandlung mit Natronlauge und Entsalzen mit Ionenaustauscher erhaltene rohe Produkt, 28,5 g (73,5 % der Theorie), kann durch Umkristallisation aus ganz wenig Wasser

ti

oder besser aus wässrigem Äthanol gereinigt werden. 121/INT

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Schmelzpunkt: 281 - 283° C Zersetzung. [α]²°= - O,78° (c = 1O₁ in Wasser)

" It Il

D.C. mit Laufmittel Athylacetat/Athanol/Ammoniak (25 %) —

15 : 7 : 6. R_f = 0,23.

C₁₇H₂₃I₃N₃O₈ ber. C 26,27 % J 48,99 % gef. C 26,14 % J 48,96 %.

Die Verbindung ist sehr leicht löslich in Wasser und etwas weniger

Il

löslich in Äthanol.

B) Das Produkt wird analog Beispiel IB) auch erhalten, wenn man bei der Umsetzung das 2,3-Dihydroxypropylamin durch die äquivalente Menge von 4-Amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan ersetzt. Durch diese Massnahme J ässt sich das unmittelbare Reaktionsprodukt, in diesem Fall das 5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(2,2-dimethyl—1,3-dioxolan-4-yl-amid), in einer leicht zu reinigenden.in Wasser praktisch unlöslichen Form erhalten.

Beispiel 4

5-D,L-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthaisäure-bis-(D,L-2,3-dihvdroxypropvlamid) .

85 g (O,12 Mol) D,L-5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijodisophthaloyl-dichlorid werden analog Beispiel 3 mit 32,8 g (O,36 Mol) racemischem l-Amino-2,3-propandiol umgesetzt und aufgearbeitet.

Man erhält 62,7 g (68 % der Theorie) 5-D,L-a-Hydroxypropionylamino-2 ,4,6-trijod-isophthaloyl-bis-(D,L-2,3-dihydroxypropylamid), welches nach dem Umkristallisieren aus wenig Wasser bei 285 - 286 C unter Zersetzung schmilzt.

D.C: Laufmittel Chloroform/Methanol/Ammoniak (25 %ig) = 6:3:1. R_f = 0,16.

^C17^H22^J3^N3°8 ^ber* ^{J 48}'^{99 %} 9^ef· ^J 48,86 %.

Diese Verbindung, bei der alle 3 asymmetrischen C-Atome als Racemat vorliegen, ist etwas weniger löslich als die Verbindung von

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Beispiel 3 zu deren Herstellung optisch aktives (L)-Milchsäure-

derivat verwendet wurde.

Die Wasserlöslichkeit bei 2O° C ist 14 %, bei 40° C 20 % und

bei 60° C 34 % (g/v).

Wesentlich besser wasserlöslich sind die enantiomorphen Formen, bei denen alle 3 asymmetrischen C-Atome in der optisch aktiven

Form vorliegen.

Beispiel 5

5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsaure-bis-(2,3-dihvdroxypropvlamid) mit 3 optischen aktiven C-Atomen.

L-5-(a-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid wird analog Beispiel 3 einmal mit L- und das andere Mal mit D-l-Amino-2,3-propandiol umgesetzt. Dabei werden die 2 erwarteten isomeren Verbindungen

(1) 5-L-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäurebis-(L-2,3-dihydroxypropylamid) und

(2) 5-L-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäurebis-(D—2,3-dihydroxypropylamid) erhalten.

Beide Verbindungen sind in Wasser praktisch unbeschränkt löslich.

Beispiel 6

D, L-5-α,ß-Dihydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthaisäurebis-(l,3-dihydroxyisopropylamid).

Zu 20,5 g (0,03 Mol) D,L-5-α, ß-Diacetoxypropionylamino-2 ,4, 6-trijod-isophthaloyldichlorid und 11,1 g (0,06 Mol) Tributylamin in 120 ml Dimethyl acetamid wird eine Lösung von 6,84 g (O,O75 Mol) 1,3—Dihydroxy isopropylamin in 6O ml Dimethyl acetamid bei 2 - 5 C zugetropft. Nach 22 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur und 3-stündigem Erwärmen auf 45° C wird die Lösung im Vakuum vollständig eingedampft. Der ölige Rückstand

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wird in 3OO ml Methylenchlorid eingerührt, die entstandene Fällung abfiltriert und nochmals in warmem Methylenchlorid suspendiert.

Ausbeute: 20,5 g D_/L-5-(a,ß-Diacetoxypropionylamino)-2,4_/6-trijod-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) (77,9 % der Theorie).

Schmelzpunkt: 94 - 148° C sintern, 203 - 209° C. Diese Verbindung wird in Wasser zuerst mit Aktivkohle entfärbt, anschliessend mit konzentrierter Natronlauge auf pH 12 - 12,5 gebracht und bei 40 C so lange mit NaOH versetzt bis der pH konstant bleibt. Durch diese Prozedur werden die Acetoxy-gruppen verseift. Nach dem Entsalzen an Kationen- und Anionenaustauscherharz wird die Lösung zu Trockene verdampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol, Methanol oder wässrigem Methanol umkristallisiert.

Ausbeute: 11,6 g D_/L-5-a,ß-Dihydroxypropionylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-bis-(1 , 3-dihydroxyisopropylamid) (62,5 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 210 - 230 C sintern und schmelzen,

26O° C Zersetzung.

D.C. auf Kieselgel: mit Laufmittel Chloroform/Methanol/Ammoniak (25 %ig) = 6:3:1. R_f = 0,15.
C₁₇H₂₃J₃N₃O₉ ber. C 25,74 % J 48,OO % gef. C 25,70 % J 48,29 %.

Diese Verbindung ist in warmem Wasser gut löslich und neigt zur Bildung übersättigter Lösungen, die bei Körpertemperatur längere Zeit stabil sind.

Das für die Synthese benötigte D,L-5-(a,ß-DiacetoxypropionylaminoJ^^ie-trijod-isophthalsäure-di.chlorid wird wie folgt hergestellt:

59,6 g (0,10 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid in 250 ml Dimethylacetamid werden bei Raumtemperatur mit 52,2 g (0,25 Mol) 2,3-Diacetoxypropionsäurechlorid (Browning et al, Proc. Royal Soc., Series B, Vol.110.S.375[1932]) tropfenweise

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versetzt. Nach 5 Tagen stehen lassen bei Raumtemperatur wird die Lösung vollständig eingedampft, der Rückstand durch mehrfaches Waschen mit Wasser vorgereinigt und anschliessend an der 15-fachen Menge Kieselgel mit dem Laufmittel Chloroform/

Athylacetat 9:1 chromatographiert.

Ausbeute: 49,4 g (65 % der Theorie). Schmelzpunkt: 189 - 190° C

_1510237 ber. C 23,46 % J 49,58 % gef. C 23,58 % J 49,67 %. D.C. mit Laufmittel Chloroform/Athylacetat/Hexan = 1:1:1. R- 0,7.

Analog wie im Beispiel 6 im einzelnen beschrieben,wird auch 5-a,ß-Dihydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(2,3-dihydroxypropylamid) erhalten.

Beispiel 7

L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid).

A) 47,9 g (0,2 Mol) 5-Nitro-isophthalsäure-dimethylester werden mit 22,8 g (0,25 Mol) 1,3-Dihydroxyisopropylamin (Serinol) versetzt und unter Rühren während 5 Stunden auf 140 - 150 C erhitzt. Das frei werdende Methanol wird abdestilliert. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und einige Stunden bei 0 C stehen gelassen. Das ausgeschiedene 5-Nitro-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) wird abfiltriert und getrocknet.
Menge: 57,2 g; Schmelzpunkt 194° C.

D.C: R- 0,26} Laufmittel Chloroform/Methanol/Ammoniak = 6:3:1. Rp 0,67: mit Methyläthylketon/Eisessig/Wasser = 15:3:5.

^r 11

57,1 g davon werden in 25O ml Äthanol unter leichtem Erwärmen gelöst und nach Zusatz von 5 g 10 %iger Palladium-Kohle hydriert. Das Katalyt wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in ein Gemisch von 1 It Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure eingetragen und unter kräftigem Rühren bei 30 - 50° C tropfenweise mit 305 ml 1 N Kaliumjoddichlorid (KJCl~)-Lösung versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung während 14 - 2O Stunden bei 5O - 60° C. Nach dem Abkühlen wird das gebildete 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-

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Ms-(I,3-dihydroxyisopropylamid) abfiltriert, mit verdünnter Natriumbisulfit-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 84,6 g der Verbindung d.s. 75 % der Theorie bezogen auf 5-Nitro-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid). Schmelzpunkt: 275° C unter Zersetzung.

D.C: R_f 0,22; Laufmittel ChloroformZMethanolZAmmoniak = 6:3:1. R_f 0,58; mit MethyläthylketonZEisessigZWasser =15:3:5.

B) 7O,5 g (0,1 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) in 250 ml Dimethylacetamid werden unter Rühren bei ca 0-5 C tropfenweise mit 6O g (ca O,4 Mol) L-'2-Acetoxypropionylchlorid versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur dampft man die Lösung im Vakuum vollständig ein. Der Eindampfrückstand wird in Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge auf pH 11 gebracht, auf 40 C erwärmt und so lange mit NaOH versetzt, bis der pH konstant bleibt, d.h. bis die Acetoxy-schutzgruppe und die als Nebenprodukte des L-2-Acetoxypropionylchlorid-Umsatzes in geringem Mass gebildeten Ester-gruppen an den 1,3-Dihydroxyisopropylamid-funktionen des Moleküls vollständig verseift sind. Die Lösung wird nun mit Hilfe von Ionenaustauscherharzen entsalzt, anschliessend zur Trockene verdampft und durch Filtration an Aluminiumoxyd weiter gereinigt und

Il

schliesslich aus sehr wenig Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: ca 300 C Zersetzung ohne zu schmelzen.

Γ ΐ2Ο LaJ D= -	2,	rO3° (c	=	10,	in Wasser)	J	48,	82	%.
C17H22J3I		)g ber.	J	48,	99 % gef.
Beispiel	8

L-5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid).

Zu 23,83 g (O,04 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthaisäuredichlorid in 170 ml Dimethylacetamid werden 15 g (0,08 Mol)

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Tributylamin gefügt. Bei 50 C werden unter Rühren 9,1 g (0,1 Mol) 1,3-Dihydroxyisopropylamin (Serinol) zugesetzt. Nach einigen Stunden wird die Reaktionslösung eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid eingerührt. Das ausgeschiedene 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) [19 g; Schmelzpunkt: 274° C Zersetzung] wird abfiltriert und wie im Beispiel 7B) beschrieben mit 15 g L-2-Acetoxypropionylchlorid umgesetzt. Nach Solvolysierung des Kondensationsproduktes mit Natronlauge wird L-5-a-Hydroxypropionylamino-2 ,4,6-tri jod-isophthalsäure-bis- (1, 3-dihydroxyisopropylamid) [14,1 g] erhalten. Schmelzpunkt: ca 300° C Zers,

Unter den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verbindungen werden im allgemeinen die Derivate der L-Milchsäure vorgezogen, da sie sowohl besser löslich als auch leichter zugänglich sind als die Derivate der D, L-Milchsäure oder Glycerinsäure. Derivate der schwieriger zugänglichen D-Milchsäure würden gegenüber denen der L-Milchsäure keine ersichtlichen Vorteile bieten.

Die besonders bevorzugte Verbindung ist das 5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-tri jod-isophthalsäure-bis- (1, 3-dihydroxyisopropylamid).

Die neuen 3-Hydroxypropionylamino-2,4,6-tri j od-i soph thai säur ebis-(dihydroxy-propylamide) der allgemeinen Formel (I) werden vorwiegend in Form ihrer wässrigen Lösungen verwendet.

Es kommen je nach Verwendungszweck ca 15 bis 1OO %ige Lösungen - g/v ι d.h. lOO %ig = 1OO g/lOO ml Lösung - mit einem Gehalt von etwa 60 bis ca 5OO mgJ/ml zur Anwendung. Konzentrierte Lösungen werden bevorzugt. Die Art ihrer Applikation richtet sich nach dem sichtbar zu machenden Gefäss.

Für die Vasographie werden die Lösungen in die entsprechenden Gefässe, insbesondere die Blutgefässe injiziert oder infundiert.

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Für die Urographie werden die Lösungen intravenös injiziert oder infundiert.

Für die Myelographie und Radiculographie werden die Lösungen nach lumbaler oder subokzipitaler Punktion installiert. Bei der Ventriculographie werden direkt die Ventrikel punktiert.

Dosierung: Myelographie ca 5-15 ml Radiculographie ca 3 - 5 ml Ventriculographie ca 1 - 2 ml.

Die Herstellung der Rontgenkontrastinittellosungen ist einfach, weil keine Salzlösungen bereitet werden müssen. Beispielsweise werden die nach den vorstehenden Beispielen 1-8 erhaltenen reinen 2,4,6-Trijod-isophthalsäureamide unter sterilen Bedingungen in der gewünschten Menge bidestilliertem Wasser gelöst, in Serumflaschen oder Ampullen abgefüllt und anschliessend sterilisiert. Die vorliegenden Trijod-isophthalsäureamide werden beim Hitzesterilisieren nicht zersetzt.

Beispiele

1) 5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthal-

säure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) 82,5 g

Natriumbicarbonat 0,24 g

bidestilliertes Wasser bis zum Gesamtvolumen von lOO ml

Ausführung: Das 2,4,6-Trijod-isophthalsäureamid-Derivat wird bei 37 C unter Stickstoff in wenig Wasser gelöst. Durch Zusatz von Natriumbicarbonat wird die Lösung auf pH 7 gebracht und danach durch einen Filter mit einem Porendurchmesser von 0,22 πιμ filtriert, auf ein Volumen von genau 1OO ml gebracht und unter hygienisch einwandfreien Bedingungen und unter Stickstoff in Stechflaschen von 10 und 20 ml Inhalt abgefüllt und anschliessend sterilisiert. Jodgehalt: 4OO mg/ml.

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2) 5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthal-

säure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) 82 g

5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthaisäure-bis--(2_/3-diliydroxypropylainid) 20,5 g

Natriumcarbonat 0,4 g

Il

Dinatriumphosphat von Athylendiamin-tetraessigsäure 0,02 g bidestilliertes Wasser bis zum Volumen von 1OO ml

Ausführung: Die Komponenten werden vereinigt mit bidestilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, unter Stickstoff in
Ampullen abgefüllt und anschliessend sterilisiert.
Jodgehalt: 500 mg/ml.

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Claims (12)

1. PATENTANSPRÜCHE

   (l./ 5-Hydroxypropionylamino-2,4, 6-trijod-isophthalsäure-bis-(dihydroxypropyland.de) der allgemeinen Formel (I)

   CONH-C₃H₅(OH)₂

   R-CH₂-CHCONH " "S^ CONH-C₃H₅ ( OH ) ₂ OH J

   worin R Wasserstoff oder Hydroxy und -C₃H₅(OH)₃ den 1,3-Dihydroxyisopropyl-rest oder den 2,3-Dihydroxypropyl-rest bedeutet.
2. 2. 5—a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid).
3. 3. Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Vasographie, Urographie und zur Darstellung der Liquorräume, dadurch gekennzeichnet , dass sie als schattengebende Komponenten 5-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(dihydroxypropylamide) der allgemeinen Formel (I) im Patentanspruch 1 enthalten. ,
4. 4. Röntgenkontrastmittel gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es ein optisch aktives 5-Hydroxypropionylamino-2,4,6-tri jod-isophthalsäure-bis- (dihydroxypropylamid) der allgemeinen Formel (I) enthält.
5. 5. Röntgenkontrastmittel gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es 5-a-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthaisäure-bis-(l,3-dihydroxyisopropylamid) enthält.

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   - 30 -
6. 6. Röntgenkontrastmittel gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass es optisch aktives 5-a-Hydroxypropionylamino-2 ,4, 6-tri jod-isophthalsäure-bis- (1,3-dihydroxyiso-

   propy1amid) enthä1t.
7. 7. Verfahren zur Herstellung der als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmittel verwendbaren neuen 5-Hydroxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-bis-(dihydroxypropyl-amide) der allgemeinen Formel (I) im Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in beliebiger Reihenfolge ein reaktives funktionelles Derivat von 5-Amino- oder 5-Nitro-isophthalsäure der allgemeinen Formel (II)

   CO-X

   (II),

   CO-X

   worin Y Wasserstoff- oder Jod-Atome, Z eine α—Hydroxypr opionyl amino- oder α , ß-Dihydroxypropionylamino-gruppe, deren Hydroxy-Funktionen durch leicht reversible Acylierung, Verätherung, Acetalisierung oder Ketalisierung maskiert sein können, oder eine Amino- oder Nitro-gruppe und -CO-X reaktive Säure- oder Ester-Radikale bedeuten, mit einem Dihydroxypropylamin, dessen Hydroxy-Funktionen ebenfalls maskiert sein können, umsetzt und gegebenenfalls nach Reduktion der 5-Nitro- zur 5-Amino-gruppe auf an sich bekannte Weise den aromatischen Kern trijodiert und die aromatische Aminogruppe acyliert, durch Umsetzung mit einem reaktiven Derivat einer Hydroxypropionsäure der allgemeinen Formel (III).

   R-CH₀-CH-CO-X (III), OH

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   worin R Wasserstoff oder Hydroxy-, deren Hydroxy-Funktion(en) ebenfalls durch leicht reversible Acylierung, Verätherung, Äcetalisierung oder Ketalisierung maskiert sein können, und -CO-X ein reaktives Säure- oder Ester-Radikal bedeutet.
8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktiye Säurederivate der Formeln (II) und (III) entsprechende Anhydride mit anorganischen oder organischen Säuren oder reaktive Ester verwendet.
9. 9. Verfahren nach Patentansprüchen 7 und 8, dadurch gekennzeichnet , dass man als Reagens ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel (II) benutzt, worin -CO-X demnach Säurehalogenid-Reste, Y Jod-Atome und Z einen a-Hydroxypropionylamino- oder α,ß-Dihydroxypropionylamino-Rest, dessen Hydroxy-Funktion(en) durch Acylgruppen maskiert sind, bedeuten .
10. 10. Bevorzugtes Verfahren nach Patentansprüchen 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-a-Acetoxypropionylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid mit einem Dihydroxypropylamin umsetzt.
11. 11. Verfahren nach Patentansprüchen 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Amino—2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid zunächst mit einem Dihydroxypropylamin umsetzt und das erhaltene Produkt anschliessend an der aromatischen Aminogruppe mit einem Reagens der Formel (III) acyliert.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktives funktionelles Derivat der 5-Nitro-isophthalsäure mit einem Dihydroxypropylamin umsetzt und anschliessend auf an sich bekannte Weise die Nitro-gruppe zur Amino-gruppe reduziert, den aromatischen Kern trijodiert und die aromatische Amino-gruppe acyliert.

    SAVAC A.G.

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