DE2525024A1 - 1,5-diphenylpyrazole und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

1,5-diphenylpyrazole und diese enthaltende arzneimittel

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DE2525024A1 DE19752525024 DE2525024A DE2525024A1 DE 2525024 A1 DE2525024 A1 DE 2525024A1 DE 19752525024 DE19752525024 DE 19752525024 DE 2525024 A DE2525024 A DE 2525024A DE 2525024 A1 DE2525024 A1 DE 2525024A1
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Lothar Schulz
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Description

  • 1,5-Diphenylpyrazole und diese enthaltende Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amide des 1-Phenyl-5-(4-aminophenyl)-pyrazols, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische Wirksamkeit, aufweisen, ihre pharmakologisch verträglichen Salze, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
  • Während bisher zahlreiche 1,3-substituierte Pyrazole in ihren chemischen, physikalischen und pharmakologischen Eigenschaften untersucht worden sind, sind überraschenderweise 1,5-Diphenylpyrazole nur wenig bekannt und auf ihre pharmakoligischen Eigenschaften noch nicht untersucht worden (J.pharm.SciO 57, 537-566, 1968).
  • Es wurden nun gefunden, neue Amide des 1-Phenyl-5-(4-aminophenyl)-pyrazols der Formel 1 in der R1 einen heterocyclischen aromatischen 6-gliedrigen Ring mit einem oder zwei Stickstoffatomen, der gegebenenfalls 1- bis 3-fach durch ein Halogenatom und/oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
  • Als 6-gliedriger heterocyclischer Ring kommen insbesondere Pyridin, Pyrimidin und Pyrazin in Betracht Als Substituenten sind Fluor, Chlor, Brom, Jod, bevorzugt Chlor und Brom, und als Alkylreste Methyl, Äthyl, Propyl, i-propyl, Butyl, bevorzugt Methyl und Äthyl, zu nennen, Die heterocyclischen Ringe können über verschiedene Stellungen mit der benachbarten Carbonylgruppe verknüpft sein, Pyrimidinringe insbesondere über die 4- und 6-Stellung Die Pyridinreste in o,A , ß und t-Stellung zum PyridinstickstoffatomO Von den genannten Heterocyclen ist der Pyridinrest bevorzugt und für diesen Chlor5 Brom, Methyl und Äthyl als Substituenten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 können hergestellt werden, indem man 1-Phenyl-5-(4-aminophenyl)-pyrazol der Formel 2 mit einer Säure oder einem funktionellen Säurederivat der Formel 3 in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und X Hydroxyl, Halogen, oder einen Alkoxyrest darstellt, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, in an sich üblicher Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit pharmakologisch verträglichem Anion überführt.
  • Bei einer zweckmäßigen Verfahrensweise wird als funktionelles Säurederivat ein Säurechlorid entsprechend der Formel 3 gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, insbesondere eines tertiären organischen Amins, wie Triäthylamin, oder Alkalicarbonats, wie Natriumcarbonat, in der Siedehitze des verwendeten Lösungsmittels mit dem 1-Phenyl-5-(4-aminophenyl)-pyrazol umsetzt In der Regel fallen die Amide der Formel 1 nach Beendigung der Reaktion aus dem Reaktionsgemisch in hoher Ausbeute kristallin an.
  • Sie werden abgesaugt, mit Wasser bzw. organischen Lösungsmitteln oder Wasser-Lösungsmittel-Gemischen gewaschen und getrocknet0 Gegebenenfalls werden die erhaltenen Verbindungen in die Additionszalze pharmakologisch verträglicher Säuren überführt. Die Additionssalze können beispielsweise durch Umsetzung der freien Basen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe0 Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
  • Therapeutisch verwendbare Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, oder organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Phenoxybenzoesäure, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
  • Das 1-Phenyl-5-(4-aminophenyl)-pyrazol kann zweckmäßigerweise hergestellt werden durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung 1-Phenyl-5-(4-nitrophenyl)-pyrazol unter an sich bekannten Bedingungen.
  • In der Regel wird die Reduktion zum Amin durch Hydrierung mit Wasserstoff in einem Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, Äther, Eisessig oder Gemische dieser Lösungsmittel, in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel, bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen unter Normaldruck oder gegebenenfalls erhöhtem Druck durchgeführt. Die Reduktion kann auch durchgeführt werden durch naszierenden Wasserstoff, der durch freie Metalle oder Metallegierungen und Säuren hergestellt wird.
  • Das 1-Phenyl-5-(4-nitrophenyl)-pyrazol kann beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung des R-Chlorvinylphenylketons der Formel 4 mit Phenylhydrazin in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, unter Zusatz von Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u.a., bei Raumtemperaturen oder erhöhten Temperaturen.
  • 1-Phenyl-5-(4-nitrophenyl)-pyrazol kann aber auch durch Umsetzung des ß-Anilino-vinyl-phenylketons der Formel 5 mit Phenylhydrazin unter den gleichen Bedingungen, Lösungsmittel, Säurezusatz, Raumtemperaturen oder höhere Temperaturen, hergestellt werden. Die Reaktion kann auch vorteilhaft mit Salzen des Phenylhydrazins durchgeführt werden, wie es beispielsweise in der Literaturstelle Gazz. Chim. Ital. 77, 556-571 (1947) beschrieben wird.
  • Die Nitroverbindung kann aber auch durch Umsetzung von ß-Ketoaldehyden oder deren Derivaten der Formel 6 mit Phenylhydrazin entsprechend der Literaturstelle Chem. Ber.
  • 58, 529-543 (1925) unter den gleichen Bedingungen, gegebenenfalls in Wasser als Lösungsmittel, hergestellt werden.
  • Weiterhin kann die Nitroverbindung durch Decarboxylierung des 3-Carboxy-1,5-substituierten Pyrazols der Formel 7 bei erhöhten Temperaturen entsprechend der Literaturstelle Gazz.
  • Chim. Ital. 70, 240-246 (1940) gewonnen werden.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß sich die erfindungsgem5ßen Verbindungen durch eine antiphlogistische Wirkung bei einer sehr geringen Toxizität auszeichnen.
  • Die antiphlogistische Wirkung wurde am Carrageenin-Oedem der Ratte getestet Als Versuchstiere dienten o Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht von 105 - 140 g. Die zu prüfenden Substanzen wurden den Tieren in 0,5 %iger Traganthsuspension 1 h vor der Carrageeningabe oral appliziert (Injektionsvolumen 20 ml/kg). Carrageenin (Injektionsvolumen 0,1 ml, Konzentration 10 mg/ml) wurde subplantar in die rechte Hinterpfote injiziert. 3,5 Stunden nach der Carrageeninapplikation wurde das Pfotenvolumen gemessen und die relative Volumenvergrößerung, bezogen auf die linke unbehandelte Hinterpfote, berechnet. Als Maß für die antiphlogistische Wirkung der Prüfsubstanzen wurde die prozentuale Verminderung des Carrageenin-Pfotenoedems im Vergleich zu nicht vorbehandelten Tieren verwendet.
  • Zwischen den Logarfthmen der applizierten Dosen und der Oedemhemmung (in %) besteht eine lineare Regression, aus der als DE 33 "1 die Dosis berechnet wurde, welche eine 33 %ige Hemmung des Carrageenin-Oedems bewirkte (Tabelle 1).
    Substanz Tierzahl DE 33 (%) Relative Wirksamkeit
    N mg/kg Phenylbutazon = 1,00
    A 50 10,9 0,8i
    B 90 12,9 0,74
    Phenyl- 204 9,5 1,00
    butazon
    Aus der Tabelle geht hervor, die Wirksamkeit der beiden untersuchten Substanzen A 1-Phenyl-5-(4-nikotinsäureamido-phenyl)-pyrazol und B 1-Phenyl-5-(4-isonikotinsäureamido-phenyl)-pyrazol nur geringzügig und nicht signifikant schwächer ist als die des bekannten Antiphlogisticums Phenylbutazon0 Entscheidend für die Überlegenheit der beiden erfindungsgemäßen Substanzen ist die für eine pharmakotherapeutische Anwendung sehr wichtige geringe Toxizität. Bei einmaliger oraler Applikation an Mäusen wurde für Phenylbutazon (140 Tiere) eine DIJ 50 von 815 (749 - 887) mg/kg ermittelt. Dagegen wurde durch 4640 mg/kg der Substanzen A bzw. B keines der Tiere (je 10) getötet. Die akute Toxizität der untersuchten Substanzen ist damit mehr als fünfmal geringer als die des Phenylbutazons.
  • Die Erfindung betrifft dementsprechend auch ein therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel 1 oder einem ihrer pharmokologisch verträglichen Salze als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
  • Therapeutische Mittel mit üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen können entsprechend der gewünschten Applikationsart und mit einer zur Anwendung geeigneten Dosiereinheit in an sich üblicher Weise hergestellt werden.
  • Eine bevorzugte therapeutische Zubereitung besteht in einer Darreichungsform, die zur enteralen, bevorzugt oralen Applikation geeignet ist. Zu solchen Darreichungsformen gehören insbesondere Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien und gegebenenfalls Zubereitungen, die den Wirkstoff in Lösung enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten zweckmäßigerweise 20 bis 250 mg, bevorzugt 80 bis 150 mg pro Dosis. Die verabreichte Dosis richtet sich nach der Natur und Schwere der Erkrankung.
  • Die Zubereitungen bestehen in der Regel aus dem erfindungsgemäR zu verwendenden Wirkstoff mit einem Trägerstoff oder verdünnt mit einem Trägerstoff oder eingefüllt oder eingekapselt durch einen Träger in Form einer Kapsel, eines Beutels, einer Arzneikapsel, oder eines Behältnisses als Trägerstoff, welche als Vermittler, als Geschmacksmittel oder als Verdünnungsmittel für den therapeutisch aktiven Bestandteil dienen kann. Dieser Träger kann ein fester, ein halbfester oder ein flüssiger Stoff sein.
  • Als Träger können beispielsweise Lactose, Dextrose, Sucrose, Sorbit, Mannit, Stärke, Gum acacia, Calciumphosphat, Kokosbutter, Kakaobutter, Alginate, Traganth, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon verwendet werden. Im Fall der Herstellung von Tabletten kann ein Gleitmittel beigefügt werden, um ein Stecken- und Hängenbleiben der gepulverten Bestandteile in den Tablettenformen und -stempeln zu verhindern. Als Gleitmittel werden beispielsweise Talk, Aluminium-, Magnesium-oder Calciumstearat verwendet.
  • Beispiele Herstellung der Ausgangsverbindungen I 8-Anilino-vinyl-p-nitrophenylketon a) aus FChlorvinyl-4-nitrophenylketon: 423 g ß-Chlorvinyl-4-nitrophenylketon werden in 4 1 Wasser unter kräftigem Rühren portionsweise mit 520 ml Anilin versetzt. Es wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die gelbe Kristallmasse abgesaugt, mit Wasser, 1-n-Salzsäure und Wasser gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute: 503 g = 94 % d. Th. Schmp.: 169-1720C.
  • b) aus p-Nitroacetophenon: Zu 13,6 g Natriumäthylat in 150 ml Toluol werden bei Raumtemperatur 33,2 g p-Nitroacetophenon und 29,6 g Ameisensäureäthylester in 50 ml wasserfreiem Toluol zugetropft. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Toluol gewaschen und in 250 ml Wasser gelöst. Es wird eine Lösung von 18,5 g Anilin in 12 g Eisessig zugetropft. Die Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute: 33,8 g = 63 % d. Th. Schmp.: 168-1700C.
  • II 1-Phenyl-5-( 4-nitrophenyl)-pyrazol 231 g ß-Anilinovonyl-p-nitrophenylketon, 115 ml Phenylhydrazin 345 ml Äthanol und 13,8 ml konzentrierte HCl werden 3 Stunden 0 bei 60 C gerührt. Das ösungsmittel wird abgedampt und der Rückstand mit viel konz. HCl zersetzt, abgesaugt und die Kristalle mit konz. HCl intensiv gewaschen. Zum Filtrat wird Wasser unter kräftigem Rühren zugegeben. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und bei 400C im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute: 143 = 63 % d. Th. Schmp. 82-850C.
  • III 1-Phenyl-5-(4-aminophenyl)-pyrazol 70 g 1-Phenyl-5-(p-nitrophenyl )-pyrazol werden in 300 ml Äthanol mit 2 g Pd-Kohle (5 %) bei 70 0C und 70 atm. Wasserstoffdruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltiert, die Lösung abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt.
  • Das Filtrat wird mit viel Wasser versetzt und die Kristalle abgesaugt. Die gesammelten Kristalle ergeben 54 g = 87 % d.
  • Th. der Aminoverbindung. Schmp.: 115-1200C.
  • Beispiel 1 1-Phenyl-5-( 4-nikotinsäureamido-phenyl )-pyrazol 52 g Nikotinsäure, 396 g Thionylchlorid und 800 ml Toluol werden 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird mit dem Toluol unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann tropft man ein Gemisch aus 44 g Triäthylamin, 94 g 1-Phenyl-5-(4-aminophenyl)-pyrazol in 400 ml Toluol bei 600C zu.
  • Die ausgefallen Kristalle werden abgesaugt, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridphase wird mit Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es verbleiben 103 g, das entspricht 76 % der Theorie, Schmelzpunkt 188-1890C.
  • Beispiel 2 1-Phenyl-5-(4-isonikotinsäureamido-phenyl)-pyrazol 7,3 g Isonikotinsäure, 57 g Thionylchlorid und 100 ml Toluol werden 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird mit dem Toluol im Vakuum abdestilliert. Dann tropft man bei 90 bis 100 0C ein Gemisch aus 14,3 g 1-Phenyl-5-(4-aminophenyl)-pyrazol, 7 g Triäthylamin und 120 ml Toluol zu.
  • Man erhitzt weitere Stunden unter Rückfluß.
  • Nach dem Abkühlen werden die ausgefallen Kristalle abgesaugt, mit Alkohol/Wasser (Verhältnis 2:3) gewaschen und getrocknet. Rückstand 15 g, das entspricht 73 % der Theorie, Schmelzpunkt 196-1980C.
  • Auf die entsprechende Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Phenyl-5-( 4-picolinsäureamido-phenyl)-pyrazol: Schmp. 1380C 1-Pheny1-5- 14-(2-chiornikotinsäureamido)-pheny9 -pyrazol: Schmp. 2250C 1-Phenyl-5- p4-(2-pyrazinsäureamido)-phenys -pyrazol: Schmp. 2420C 1-Phenyl-5- [4-(4-pyrimidinsäureamido)-pheny:3 -pyrazol: Schmp. 232 0C 1-Pheny1-5- [4-(2 ,6-dichlor-4-methyl-nikotinsäureamido )-penyi -pyrazol Schmp. 1180C Beispiel für Tabletten 1. 1-Phenyl-5-(4-nikotinsäureamido-phenyl)-pyrazol 75 m 2. Polyvinylpyrrolidon (mittl. re. G. 25.000) 20 mg 3. Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4.000) 14 mg 4. Hydroxypropylmethylcellulose 40 mg 5. Talkum 4 mg 6. Magnesiumstearat 2 mg 155 mg Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10 %-iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 500C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4.000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten à 110 mg verpreßt.
  • Beispiel für Dragees 1. 1-Phenyl-5-(4-isonikotinsäureamido-phenyl)-pyrazol 100 mg 2. Lactose 80 mg 3. Mais stärke 30 mg 4. Polyvinylpyrrolidon 4 mg 5. Magnesiumstearat 1 mg 215 mg Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8 %-igen wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Siebe 1,5 mm granuliert, bei 500C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
  • Beispiel für Gelatine-Kapseln Eine Gelatine-Kapsel enthält 1. l-Phenyl-5-(4-nikotinsäureamido-phenyl)- 150 150 m«g 2. Maisstärke 210 mg 3. Aerosil 6 mg 4. Magnesiumstearat 4 mg 370 mg Die Substanzen werden intensiv gemischt und in Gelatine-Kapseln abgefüllt.

Claims (7)

  1. Patentansprüche
    Verbindungen der Formel 1 in der R1 einen heterocyclischen aromatischen 6-gliedrigen Ring mit einem oder zwei Stickstoffatomen, der gegebenenfalls ein- bis dreifach durch ein Halogenatom und/oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen substituiert ist, und ihre pharmakologisch verträglichen Salze.
  2. 2. 1-Phenyl-5-(4-nikotinsäureamido-phenyl)-pyrazol oder dessen pharmokologisch verträgliches Salz.
  3. 3. 1-Phenyl-5-(4-isonikotinsäureamido-phenyl )-pyrazol oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 aus 1-Phenyl-5-(4-aminophenyl)-pyrazol, dadurch gekennzeichnet, daß man-1-Phenyl-5-(4-aminophenyl)-pyrazol der Formel 2 mit einer Säure oder einem funktionellen Säurederivat der Formel 3, in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, und X Hydroxyl, Halogen oder ein Alkoxyrest darstellt, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel in an sich üblicher Weise umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.
  5. 5. Therapeutisches Mittel, enthaltend neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel 1 als Wirkstoff.
  6. 6. Therapeutisches Mittel nach Anspruch 5, enthaltend als Wirkstoff 1-Phenyl-5-(4-nikotinsäureamido-phenyl)-pyrazol oder dessen pharmakologisch verträgliches Salz.
  7. 7. Therapeutisches Mittel gemäß Anspruch 5, enthaltend als Wirkstoff 1-Phenyl-5-(4-isonikotinsäureamido-phenyl)-pyrazol oder dessen verträgliches Salz.
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