DE2516610A1 - Verbrauchsprodukt mit physiologischer kuehlwirkung - Google Patents
Verbrauchsprodukt mit physiologischer kuehlwirkungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verbindungen mit einer physiologischen Kühlwirkung auf der Haut und auf
den Schleimhäuten des Körpers, besonders jenen des Mundes, der Nase, des Rachens und des Magen-Darmkanals.
Menthol ist bekannt für seine physiologische Kühlwirkung auf der Haut und den Schleimhäuten des Mundes und wurde in großem
Umfang als Geschmacksstoff (Menftol ist ein Hauptbestandteil
von Pfefferminzöl) in Nahrungsmitteln, Getränken, Zahnreinigungsmitteln,
Mundwässern usw., und als eine Komponente in einem weiten Bereich von Toiletteartikeln, kosmetischen Mitteln,
Salben und Lotionen für örtliche Aufbringung verwendet. Menthol ist auch ein bekannter Tabakzusatz zur Erzeugung
509844/1090 ; - 2 -
Postscheck: Frankfurt/Main 67 63-602 Bank: Dresdner Bank AG, Wiesbaden, Konta-Nr. 276807
eines Kuhlempfindens im Mund beim Rauchen.
Es wurde nachgewiesen, daß die Kühlwirkung von Menthol eine physiologische Wirkung infolge der direkten Einwirkung von
Menthol auf die Nervenenden des menschlichen Körpers, welche für das Empfinden von heiß und kalt verantwortlich sind, ist
und nicht auf einer latenten Verdampfungswärme beruht. Es wird angenommen, daß das Menthol als direktes Stimulans auf
die Kaltrezeptoren an den Nervenenden einwirkt, welche ihrerseits das Zentralnervensystem stimulieren.
Obwohl Menthol als physiologisches Kühlmittel bekannt ist, ist seine Verwendung in einigen Zusammensetzungen jedoch in-
folge seines intensiven phefferminzartigen Geruches und seiner relativ leichten Flüchtigkeit stark eingeschränkt.
In der technischen Literatur wurde von einigen anderen Verbindungen
berichtet, daß sie einen Geruch oder Geschmack ähnlich dem von Menthol besitzen, und von Zeit zu Zeit wurden
sie als Geschmacksstoff oder Geruchsstoff in verschiedenen örtlich aufbringbaren.oder einnehmbaren Zusammensetzungen vorgeschlagen.
Beispielsweise berichtet die japanische Auslegeschrift No.39-19627, daß 3-Hydroxymethyl-p-menthan (Menthylcarbinol)
einen Geschmack besitzt, der dem von 1-Menthol sehr nahe kommt, und schlägt die Verwendung dieser Verbindung als
Geschmacksstoff in Konfekt, Kaugummi und Tabak vor. In der schweizerischen Patentschrift 484 032 sind bestimmte Saccharides
ter von Menthol als Zusatzstoffe für Tabak vorgeschlagen.
— "? —
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In der französischen Patentschrift No. 1 572 332 ist über
N,N-Dimethyl-2-äthylbutanamid berichtet, daß es einen pfefferminzartigen
Geruch und eine erfrischende Wirkung besitzt, und der pfefferminzartige Geruch von N,N-Diäthyl-2,2-dimethylpropanaiaid
ist dort ebenfalls erwähnt. Eine ähnliche Wirkung wird in "Berichte", 39, Seite 1223 (1906) für N,N-Diäthyl-2-äthylbutanamid
berichtet, über einen pfefferminzartigen Geruch wurde auch für 2,4,6-Trimethylheptan-4-ol und 2,4,6-Trimethylhept-2-en-4-ol
in "Parfums-Cosmetiques-Savons", Mai 1956,
Seiten 17 bis 2O, berichtet. Die Kühlwirkung von Menthol und
anderen entsprechenden Terpenalkoholen und ihren Derivaten wurde ebenfalls untersucht, und ein Bericht hierüber findet
sich in "Koryo", 95, (1970), Seiten 39 bis 43. Von 2,3-p-Menthandiol
wurde ebenfalls berichtet, daß es einen scharfen kühlenden Geschmack besitzt (siehe Beilstein "Handbuch der
Organischen Chemie11, 4.Auflage (1923), Band 6, Seite 744).
Auch andere substituierte p-Menthane mit einer physiologischen Kühlwirkung sind in den deutschen Offenlegungsschriften
No. 2 202 535, 2 2O3 947, 2 203 273 und 2 205 255 beschrieben.
Trotz der Kenntnis anderer Verbindungen mit einem Geruch und einem Geschmack ähnlich dem von Menthol wird Menthol noch
in großem Umfang in örtlich aufbringbaren, einnehmbaren und anderen Zusammensetzungen verwendet, und zwar ungeachtet
der oben erwähnten Nachteile, nämlich daß es einen sehr starken Geruch besitzt und relativ flüchtig ist, und trotz seiner
hohen Kosten.
- 4 -■
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Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, andere Verbindungen mit einem sehr starken physiologischen Kühleffekt
zu bekommen, der in vielen Fällen dauerhafter als der von Menthol ist, und zwar ohne die Nachteile eines starken
pfefferminzartigen Geruches.
Ein weiteres Ziel besteht darin, Verbindungen mit einem starken physiologischen Kühleffekt zu erhalten, die relativ
wenig flüchtig sind.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, einnehmbare,
örtlich aufbringbare und andere Zusammensetzungen zu erhalten, die in der Lage sind, die Kaltrezeptoren des Nervensystems
des menschlichen Körpers zu stimulieren und dabei ein erwünschtes Kühlempfinden, zu erzeugen, sowie ein Verfahren
zu deren Herstellung.
Noch ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Stimulierung der Kaltrezeptoren des Nervensystems
des Körpers zu bekommen, um so ein Kühlempfinden zu erzeugen. Noch ein anderes Ziel besteht darin, Verbindungen mit physiologischer
Aktivität zu erhalten, die billig sind und leicht aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert
werden können. Andere Ziele werden aus der folgenden Beschreibung der Erfindung offenbar.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Auffindung einer
Gruppe cyclischer und acyclischer Amide, substituierter Harn-
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stoffe und Sulfonamide, die eine starke physiologische
Kühlaktivität besitzen, die aber ohne den starken pfefferminzartigen Geruch von Menthol sind und die billig und
leicht aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden können.
Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen die allgemeine
Formel
N-X
worin R, getrenntgenommen H, C-j-C^-Alkyl, vorzugsweise
, oder C3-Cg-Cycloalkyl bedeutet,
R2 getrenntgenommen C3-C,Q-Alkyl, vorzugsweise (—-Cg
oder C3-C,Q-Alky!cycloalkyl, vorzugsweise Cg-Cg-Alkylcycloalkyl,
Alkylcycloalkylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl
bedeutet, wobei vorzugsweise R2 an einem C\-Kohlenstoffatom
bezüglich des N-Atoms verzweigt ist, wenn R^ H bedeutet, oder
an einem θ(- oder ß-Kohlenstoffatom verzweigt ist, wenn R1
Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet, und dieser Forderung auch im Falle cyclischer Gruppen Genüge getan ist, wenn das Kohlenstoffatom
in$(- oder ßrStellung zu dem N-Atom Teil des Ringes
ist,
oder R. und R2 zusammengenommen eine geradkettige oder verzwaigtkettige
Alkylengruppe, vorzugsweise mit 3 bis 7
C-Atomen, bedeuten, die mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis zehngliedrigen Heterocyclus bilden
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und vorzugsweise eine Verzweigung an einem 0^- oder ß-Kohlenstoffatom
bezüglich des N-Atoms besitzen,'
R, und IU getrenntgenonraien und zusammengenommen insgesamt
wenigstens 5 Kohlenstoffatome besitzen und
X eine der Gruppen R3CO-*, R SQ - oder R5R6NCO- bedeutet,
worin
R_ H, C.-Cg-Alkyl, C3-Cg-CyClOaIlCyI, C^-C^Q
vorzugsweise C^-Cg-Hydroxyalkyl, C^C.g-Carboxyalkyl, vorzugsweise
C^-Cg-Carboxyalkyl.oder C3-C-Q-Alkylcarboxyalkyl, vorzugsweise
C3-Cg-Alkylcarboxyalkyl|bedeutet, wobei, wenn R3
Cg-Alkyl bedeutet, dieses vorzugsweise eine primäre Struktur
besitzt,
R. C,-Cg-Alkyl oder C-j-Cg-Cycloalkyl bedeutet, wobei, wenn
R4 C^-Cg-Alkyl bedeutet, dieses vorzugsweise primäre Struktur
besitzt,
C5 und Cg getrenntgenommen jeweils H, C^-Cg-Alkyl, ^""Cg'
Alky!cycloalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, c 2~ca~
Hydroxyalkyl, C2-Cg-Carboxyalkyl oder C3-Cg-Alkylcarboxyalkyl
oder zusammengenommen eine geradkettige oder verzweigtkettige
C3-C1Q-Alkylengruppe, die gegebenenfalls ein Äther-Sauerstoffatom
enthalten kann, bedeuten,und
R,, R2 und X insgesamt 7 bis 16 Kohlenstoffatome besitzen.
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Die Erfindung betrifft also Verbrauchsprodukte für die Anwendung oder den Verbrauch durch den menschlichen Körper,
und in diese Produkte ist ein Mittel zur Stimulierung der Kaltrezeptoren des Nervensystems des menschlichen Körpers
eingearbeitet, wobei diese Mittel eine wirksame Menge eines oder mehrer Verbindungen der obigen Formel umfassen.
Unter Verbrauchsprodukten werden hier Produkte verstanden, die von Menschen verwendet oder verbraucht werden, und zwar
für Toilette-, Kosmetik-, Hygiene-, Nährstoff-, Heil-, Prophylaxe- oder andere Zwecke, und sie bestehen aus einem
Vehikel oder Träger, mit Hilfe dessen diese Verbindungen in Kontakt mit der Haut, den Schleimhäuten oder%anderen
Oberflächengeweben des Körpers gebracht werden können, und zwar mit äußerenGeweben oder "inneren Geweben, wie beispielsweise
der Nase, des Rachens, des Mundes oder des Magen-Darmkanals, und diese Produkte schließen Präparate in flüssiger
und fester Phase von im wesentlichen formloser Natur, wie Lösungen, Emulsionen, Pasten, Salben, Pulver usw., Präparate
in fester Phase mit halbpermanenter Form, wie geformte Toilettepräparate und kosmetische Präparate und geformte
eßbare Präparate, deren Form nur temporär ist und sich während der Verwendung verliert, sowie Gegenstände mit permanenter
Form, die aber nach der Benutzung weggeworfen werden, wie Reinigungsgewebe, Zahnstocher usw., ein.
Typische Verbrauchsprodukte, in die die Verbindungen nach der Erfindung eingearbeitet werden können und die daher
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als Vehikel oder Träger für die Anwendung dieser Verbindungen bei Menschen dienen, sind
1. eßbare und trinkbare Zusammensetzungen, wie alkoholische
und nichtalkoholische Getränke, Konfekt, Kaugumi, Cachous, Eiscreme und Gelees,
2. Toilettepräparate und kosmetische Präparate, wie Nachrasur-Lotionen,
Rasierseifen, Rasiercremes und Rasierschäume, Toilettewasser, Deodorantien und schweißverhindernde
Mittel, festes Kölnisch-Wasser, Toiletteseifen,
Badeöle und Badesalze, Shampoos, Haaröle, Talkumpuder, Gesichtscremes, Handcremes, Sonnenschutzlotionen, Reinigungsgewebe,
Zahnreinigungsmittel, Zahnstocher, Mundwässer, Haartonikum und Augentropfen,
3. Medikamente, wie antiseptische Salben, Haarsalben, Cremes, Lotionen, kongestionverhindernde Mittel, reizungsverhindernde
Mittel, Hustenmischungen, Rachenpastillen, antacide und Magenverstimmung beseitigende Präparate sowie Anaigetika,
4. unterschiedliche Zusammensetzungen, wie wasserlösliche Klebstoffpräparate für Briefumschläge, Briefmarken, Klebeetiketten
usw.,
5. Tabak und tabakhaltige Präparate, wie Zigaretten, Pfeifentabak,
Kautabak, Schnupftabak, Zigarren usw.
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5 09844/1090
Die Verbindungen der Formel I, die als Kaltrezeptorstimulantien
nach der Erfindung brauchbar sind, fallen in drei Klassen, nämlich Cyclische und acyclische Amide, d.h. Verbindungen
der Formel I, worin X die Gruppe R3CO- bedeutet,
substituierte Harnstoffe, d.h. Verbindungen der Formel I,
worin X die Gruppe R5RgNCO- bedeutet, und Sulfonamide, d.h.
Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe R4SO3- bedeutet.
Von den drei Klassen sind die substituierten Harnstoffe und die cyclischen und acyclischen Amide gegenüber" den Sulfonamiden
wesentlich zu bevorzugen, da sie allgemein eine höhere physiologische Kühlaktivität, größere Beständigkeit und billigere
Herstellbarkeit besitzen. Aus Gründen der höheren Aktivität und der größeren Billigkeit sind die substituierten Harnstoffe
allgemein gegenüber den cyclischen und acyclischen Amiden zu bevorzugen. Die drei Klassen aktiver Verbindungen
werden nun getrennt voneinander diskutiert.
Breit gesprochen sind die Verbindungen höchster Aktivität die substituierten Harnstoffe, die durch die allgemeine
Formel II wiedergegeben werden können:
R1 " O
N-C '-"^N · ιτ
R6
- Io -
509844/1090
worin R., R3, R5 und Rg wie oben definiert sind. Bevorzugte
substituierte Harnstoffe sind jene Verbindungen, worin R1 H oder C1-C7-Al]CyI bedeutet, R3 C3-Cg-Alkyl oder
C3-CQ-CyClOaI]CyI, Cycloalkylalkyl oder Alkylcycloalkyl bedeutet,
wobei R- eine Verzweigung in einer^A-Steilung bezüglich
des ta-Atoms besitzt, wenn R1 H ist, oder eine
Verzweigung in einer O\- oder ß-Steilung besitzt, wenn R.
Alkyl ist, oder worin R1 und R3 miteinander verbunden sind
und eine Alkylengruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und mit einer Verzweigung in einer Oi- oder ß-Stellung bezüglich
des N-Atoms bilden und zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünfgliedrigen bis siebengliedrigen Ring bilden
und worin R5 H oder C^Cg-Alkyl und Rg C^Cg-Alkyl
oder C^-Cg-Cycloalkyl bedeutet oder, wenn Rr und Rg zusammengenommen
eine Alkylengruppe bedeuten, diese gegebenenfalls auch ein Äther-Sauerstoffatom enthalten und mit dem
N-Atom einen fünfgliedrigen oder sechs gliedrigen Ring bilden kann.
Die substituierten Harnstoffe der Formel II können leicht durch Umsetzung eines geeigneten Amins mit einem Isocyanat
oder Carbamoylchlorid hergestellt werden, wobei die folgenden Reaktionsschemata typisch sind:
R5KCO ■ * R1R2KCOKHR5
R1R2KH
COCl
R1R2KCOCl
R5R6IIH
509844/1090
R1R2KCONR5R6
- 11 -
Die cyclischen und acyclischen Amide, die nach der Erfindung brauchbar sind, können durch die allgemeine Formel III
wiedergegeben werden:
III
worin R,, R2 und R3 wie oben in Verbindung mit Formel I
definiert sind. Bevorzugte Bedeutungen für R. und R2 sind
jene, die oben für Formel II angegeben sind, und die bevorzugten Bedeutungen für R3 sind H, C1-C -Alkyl, C3-Cg-Hydroxyalkyl,
Carboxyalkyl oder Alkylcarboxyalkyl und C3-C6-Cycloalkyl.
Die Amide können leicht durch Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids mit einem substituierten Amin gemäß den Verfahren
hergestellt werden, die für die Herstellung von Amiden an sich bekannt sind, wie nach der Formelgleichung:
R3COCl } R1R2NCOR3 !
Obwohl weniger bevorzugt als die oben beschriebenen substituierten
Harnstoffe und Amide, aber dennoch mit Brauchbarkeit in den Zusammensetzungen nach der Erfindung, sind
Sulfonamide der allgemeinen Formel IV
509844/1090 OKlGINAL
R1
NSO2R4 ; iv
worin R., R, und R4 wie oben in Verbindung mit Formel I
definiert. Bevorzugte Bedeutungen für R, und R2 sind
jene, die oben in Verbindung mit Formel II angegeben sind, während die bevorzugte Bedeutung für R4 C1-C4-AIkYl ist.
Die Sulfonamide der Formel IV können leicht aus dem entsprechenden
Sulfonylchlorid und substituierten Amin nach
an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wie nach der Formelgleichung
R1R2IiH + R5SO2Cl * R1R2NSO2R5 j.
Wie aus den obigen Formeln ersichtlich ist, besitzen einige der als Kaltrezeptors timulantlen gemäß der Erfindung verwendeten
Verbindungen entweder geometrische oder optische Isomerie öder beides, und je nach den Ausgangsmaterialien
und den zu ihrer Herstellung verwendeten Methoden können die Verbindungen isomer rein sein, d.h. nur aus einem
geometrischen oder optischen Isomer bestehen, oder sie können Isomerengemische sein, und zwar sowohl in geometrischer
als auch in optischer Hinsicht. Allgemin werden die Verbindungen als Isomerengemische verwendet, doch kann in einigen
Fällen der Kühleffekt der geometrischen Isomeren oder optischen Isomeren unterschiedlich sein, so daß das eine oder
andere Isomer bevorzugt sein kann.
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5 0 9 8 L4 / 1
Für die vorliegende Beschreibung wurde das folgende Testverfahren
als ein Mittel zur Identifizierung von Verbindungen mit einer physiologischen Kühlaktivität gemäß der
vorliegenden Erfindung, die hier als Kaltrezeptorstimulantien bezeichnet werden, erarbeitet. Dieser Test ist lediglieh
als ein Mittel zur Identifizierung von Verbindungen mit einer physiologischen Kühlaktivität gedacht und in der
vorliegenden Erfindung brauchbar, um unterschiedliche relative Aktivitäten der Verbindungen untereinander und im Vergleich
mit Menthol aufzuzeigen, wenn diese Verbindungen in spezieller Weise auf einem speziellen Teil des Körpers
aufgebracht werden. Die Ergebnisse sind nicht notwendigerweise gültig für die Aktivität dieser Verbindungen in anderen
Zusammensetzungen und anderen Teilen des Körpers, wo andere Faktoren ins Spiel kommen. Beispielsweise ist ein
Kontrollfaktor für das Anlaufen des Kühleffektes, dessen Intensität
und Länge die Eindringungsgeschwindigkeit der Verbindungen durch die Epidermis, und dieser Faktor variiert
an unterschiedlichen Stellen des menschlichen Körpers. Die Zusammensetzung aktueller Produkte gemäß der Erfindung erfolgt
daher weitgehend auf empirischer Grundlage, obwohl die Testergebnisse und andere hier aufgeführte Werte als Richtschnur
brauchbar sind, besonders bei der Zusammensetzung von Produkten für orale Verabreichung, da das beschriebene Testverfahren
orale Verabreichung der Verbindung einschließt. Ein ähnlicher Test kann natürlich auch .zum Zwecke der Messung
der relativen Aktivität der Verbindungen in einem anderen Bereich des Körpers, wie beispielsweise im Gesicht oder auf dem
- 14 -
5 09844/1090 ,
Vorderarm, erarbeitet werden, und dieser Test ist dann eine
brauchbare Richtschnur für die Auswahl von Verbindungen zur Verwendung in Präparaten für äußerliche örtliche Aufbringung.
Es sei festgestellt, daß das beschriebene Testverfahren auf einer statistischen Grundlage durchgeführt wird. Dies ist
notwendig, da die Empfindlichkeit gegenüber diesen Verbindungen nicht nur von Verbindung zu Verbindung, sondern auch
von Körperteil zu Körperteil und auch von Person zu Person variiert. Versuche dieser Art werden gewöhnlich beim Testen
der organoleptischen Eigenschaften, wie des Geschmackes, Geruches usw., organischer* und anorganischer Verbindungen verwendet,
siehe Kirk-Othmer "Encyclopedia of Chemical Technology", 2.Auflage, 1967, Bald 14, Seiten 336 bis 344.
Das folgende Testverfahren hat das Ziel der Bestimmung der
kleinsten Menge der Testverbindung, die erforderlich ist, um einen merklichen Kühleffekt bei einer Person mittlerer Empfindlichkeit
zu erzeugen, wobei die kleinste Menge als Schwellenwert für die. betreffende Verbindung bezeichnet wird.
Diese Versuche werden mit einer ausgewählten Gruppe von sechs Personen mittlerer Empfindlichkeit gegenüber 1-Menthol durchgeführt.
Um die Testgruppe mittlerer Empfindlichkeit zu wählen, wird das folgende Verfahren angewendet. Bekannte Mengen von 1-Menthol
in Lösung von Petroläther (Kp.=40 bis 6O°C) werden auf
- 15 -
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Quadrate aus Filterpapier mit 5 nun Seitenlänge aufgebracht,
wonach man das Lösungsmittel verdampfen läßt. Eine Gruppe von Testpersonen wird gebeten, ein imprägniertes Quadrat zu
einem Zeitpunkt auf die Zunge zu legen,und über das. Vorhandensein
oder NichtVorhandensein eines Kühleffektes zu berichten. Die Menge an 1-Menthol in jedem imprägnierten
Quadrat wird allmählich von einem Wert wesentlich oberhalb 0,25 /ug je Quadrat bis zu wesentlich weniger als 0,25 #ug
vermindert, wobei der genaue Bereich unwesentlich ist. Bequemerweise
beginnt man mit Quadraten, die 2,0 ,ug 1-Menthol enthalten, wobei die Menge auf jedem nachfolgenden
Quadrat die Hälfte derjenigen des vorausgehenden Quadrates ist, d.h. das zweite Testquadrat enthält 1,0 /ug, das
dritte 0,5 ,ug usw. Jede Menge wird auf der Zu"hge wenigstens
zehnmal getestet. Auf diese Weise werden die Schwellenwerte für die Kaltrezeptorstimulierung durch 1-Menthol
für jede einzelne Person der Gruppe bestimmt, wobei der Schwellenwert für jede Einzelperson diejenige Menge an
1-Menthol ist, für die in einer Reihe von nicht weniger als zehn Testaufbringungen ein Kühleffekt während 50 %
der Zeit aufgezeichnet wird. Sechs Personen der Gruppe werden nun ausgewählt, deren Schwellenwert etwa 0,25 .ug beträgt.
Diese ausgewählte Gruppe wird als Testgruppe mittlerer Empfindlichkeit angesehen.
Um die Aktivität von Verbindungen nach der Erfindung zu testen, wird das obige Verfahren unter Verwendung lediglich
der sechs ausgewählten Testpersonen mittlerer Empfindlich-
- 16 -
5 09844/1090
keit für 1-Menthol wiederholt. Die einzelnen Schwellenwerte
für jede Testverbindung werden bei jeder der sechs ausgewählten Personen bestimmt und gemittelt. Jene Verbindungen,
deren mittlerer Schwellenwert bei der ausgewühlten Testgruppe 100 yug oder weniger beträgt, werden als Kühlaktivität besitzende
Verbindungen nach der Erfindung angesehen.
Die folgenden Tabellen zeigen die relative Kühlaktivität von Verbindungen der oben aufgeführten Formel beim Testen nach
dem obigen Verfahren.
- 17 -
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112-4°/
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68-71° (F.)
100-110°/
0.01 mm
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80-81° (f.)
83-86° (p.)
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Die nach der Erfindung verwendeten Kaltrezeptorstimulantien sind in einem weiten Bereich von Verbrauchsprodukten für den
Verbrauch durch den menschlichen Körper oder die Aufbringung auf den menschlichen Körper brauchbar. Allgemein gesprochen
können diese Produkte in einnehmbare und örtlich aufbringbare Produkte unterteilt werden, wobei beide Ausdrücke im breites tmöglichen
Sinn gebraucht werden. So schließen die einnehmbaren Produkte nicht nur Nahrungsmittel und Getränke ein, die
in den Mund genommen und geschluckt werden, sondern auch andere oral eingenommene Produkte, die aus anderen Gründen
als zu Nahrungszwecken aufgenommen werden, wie Magenve2-stimmungstabletten,
antacide Präparate, Laxative usw. Unter einnehmbar werden hier auch eßbare Zusammensetzungen verstanden,
die in den Mund genommen, aber nicht notwendigerweise verschluckt werden, wie" beispielsweise Kaugummi. Die
örtlich aufbringbaren Produkte sollen nicht nur Zusammensetzungen,
wie Parfüm, Puder und andere Toilettepräparate oder kosmetische Mittel, Lötionen, Salben, öle und Cremes
einschließen, die auf den äußeren Oberflächen des menschlichen Körpers zu medizinischen oder anderen Zwecken aufgebracht
werden, sondern auch Zusammensetzungen, die auf den inneren Schleimhäuten des Körpers aufgebracht oder bei normaler
Verwendung in Berührung mit diesen kommen, wie mit den Schleimhäuten der Nase, des Mundes oder des Rachens, und
zwar durch direkte oder indirekte Aufbringung, wie Mundwässer und Gurgelwässer, örtlich aufbringbare Produkte in diesem
Sinne sind auch Toiletteartikel, wie Reinigungsgewebe
und Zahnstocher.
- 31 509844/1090
Bei der Zusammenstellung der Produkte nach der Erfindung werden die Kaltrezeptorstimulantien in einen Träger bzw.
ein Vehikel eingearbeitet, mit Hilfe dessen die Verbindung der Person verabreicht werden kann. Das Vehikel kann selbst
vollständig inert sein, oder es kann nobh andere aktive Be-
standteile enthalten und wird solche gewöhnlich auch enthalten. Eine große Vielzahl von Trägern oder Vehikeln ist
geeignet, je nach dem speziellen Produkt, und solche Vehikel oder Trägermaterialien sind beispielsweise Feststoffe, Flüssigkeiten
,Emulsion3r.,Schäume und Gele. Typische Trägermaterialien
für Kaltrezeptorstimulantien sind beispielsweise wäßrige oder alkoholische Lösungen, öle und Fette, wie Kohlenwasserstofföle,
Fettsäureester, langkettige Alkohole und Siliconöle, fein zerteilte Feststoffe, wie Stärke oder Talkum, Cellulosematerialien,
wie Papiergewebe, niedrig siedende Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, die als Aerosoltreibraittel
verwendet werden, Gummis und natürliche oder synthetische Harze.
Allgemein enthalten diese Trägermaterialien wenigstens einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe: Geschmacksstoffe,
Färbemittel, parfümierte Mittel, oberflächenaktive Mittel, antiseptische Mittel, wie sie gewöhnlich in Zusammensetzungen
für örtliche Aufbringung oder in einnehmbaren Zusammensetzungen verwendet werden.
- 32 -
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Es folgt nun eine detailliertere Diskussion spezieller Produkte nach der Erfindung.
Toilettegegenstände und -präparate und kosmetische Mittel
Ein größerer Brauchbarkeitsbereich der Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung liegt auf dem Gebiet der Toilettepräparate
oder kosmetischen Mittel, die allgemein als KÖrperpflegemittel
eingeordnet werden können. Diese können als Produkte definiert werden, die einer Person aus Gründen
der Pflege oder Hygiene oder aus kosmetischen Zwecken verabreicht werden, einschließlich make up und Parfümerieartikel.
Spezielle Körperpflegemittel werden nachfolgend beispielshalber
diskutiert und sind danach durch spezielle
Beispiele erläutert.
Eine Klasse von Körperpflegemitteln, in die die Verbindungen nach der Erfindung eingearbeitet werden können, besteht
aus Lotionen für örtliche Aufbringung, wie Nachr-asurlotionen, Toilettewässer usw., wo die Verbindung in alkoholischer
oder wäßrig-alkoholischer Lösung verwendet wird, wobei solche Lösungen gewöhnlich auch ein Parfüm oder mildes
Antiseptikum oder beides enthalten. Die zu dem Präparat zugesetzte Menge der Verbindung liegt gewöhnlich im Bereich
von 0,1 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.
Eine andere Klasse von Körperpflegemitteln schließt Seife
und Zusammensetzungen auf Seifengrundlage ein, wo die Ver-
5098^4/1090 -33-
bindungen in Kombination mit einem öl oder Fett oder
einem natürlichen oder synthetischen oberflächenaktiven Mittel verwendet werden, wie ein Fettsäuresalz oder ein
Laurylsulfatsalz, wobei die Zusammensetzung gewöhnlich auch ein ätherisches öl oder Parfüm enthält. Der Bereich der
Seifenzusammensetzungen schließt Seifen aller Art ein, wie Toiletteseifen, Rasierseifen, Rasierschäume usw.,
besonders Rasierschäume vom Aerosoltyp. Gewöhnlich wird die Verbindung der Zusammensetzung in einer Menge von
0,5 bis 2,5 Gew.-% zugesetzt.
Eine weitere Klasse von Körperpflegemitteln, in die die
Kaltrezeptorstimulantien eingearbeitet werden können, umfaßt kosmetische Cremes, Erweichungsmittel und Lotionen,
wie solche, die gewöhnlich eine Öl-in-Wasser-Emulsion als Grundlage umfassen und gegebenenfalls noch andere Bestandteile
enthalten, wie Wachse, Schutzmittel, Parfüms, Antiseptica, adstringierende Stoffe, Pigmente usw. In diese
Klasse eingeschlossen sind auch Lippenstiftzusammensetzungen, wie Zusammensetzungen, die gewöhnlich eine öl- und Wachsgrundlage
enthalten, in welche das Kühlmittel zusammen mit anderen Bestandteilen, wie Pigmenten, eingearbeitet werden
kann. Wiederum ist die Zusammensetzung solcher Produkte, abgesehen von der Einarbeitung ,.des Kaltrezeptorstimulans,
welchesgewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 2,5 Gew.-%
eingearbeitet wird, herkömmlich.
Körperpflegemittel für orale Hygiene, in welche die Kaltrezeptorstimulantien
nach der Erfindung eingearbeitet werden
509844/1090
- 34 -
können, sind beispielsweise Mundwasser, Gurgelwässer und
Zahnreinigungsmittel. Die ersten beiden können zusammen
betrachtet werden und umfassen gewöhnlich eine wäßrige alkoholische oder wäßrig-alkoholische Lösung eines antiseptischen
Stoffes, und sind oftmals gefärbt oder zur Geschmacksverbesserung mit Geschmacksstoffen versehen. Ihnen
wird das Kaltrezeptorstimulans in einer Menge von 0,Ol bis 1,0 Gew.-% zugesetzt.
Zahnreinigungsmittel können in der Form fester Blöcke, Pulver, Pasten oder Flüssigkeiten vorliegen und umfassen
gewöhnlich ein fein verteiltes Schleifmittel oder Poliermittel, wie ausgefällten Kalk, Kieselsäure, Magnesiumsilikat,
Aluminiumhydroxid oder andere ähnliche Materialien, die in der Technik bekannt sind, sowie ein Detergens oder
Schäumungsmittel. Gegebenenfalls zugesetzte Bestandteile
sind Geschmacksstoffe und Färbemittel, Antiseptika, Schmiermittel, Verdickungsmittel, Emulgatoren oder Weichmacher.
Die Menge an Kaltrezeptorstimulans, die solchen Präparaten zugesetzt wird, liegt allgemein bei 0,1 bis
2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung.
Eßbare und trinkbare Zusammensetzungen Die Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung können
in einen weiten Bereich von eßbaren und trinkbaren Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die eine eßbare oder
trinkbare Grundsubstanz und gewöhnlich ein oder mehrere
- 35 -
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geschmacksverbessernde oder färbende Mittel umfassen. Der spezielle Effekt des Kaltrezeptorstimulans ist der, ein
kühles oder frisches Empfinden im Mund und in einigen Fällen sogar im Magen zu erzeugen, und daher sind Verbindungen
besonders brauchbar in Konfekt auf Zuckergrundlage, wie Schokolade, gekochten Bonbons, Pfefferminzsüßigkeiten und
Süßwaren, in Eiscremes und Gelees und in Kaugummi. Die Zusammensetzung von solchen Süßwaren entspricht traditionellen
Methoden und herkömmlichen Rezepturen und bildet als solche nicht einen Teil der Erfindung. Das KaltrezeptorStimulans
wird der Rezeptur an irgendeinem bequemen Punkt und in ausreichender Menge zugesetzt, um den erwünschten Effekt im
Endprodukt zu erzeugen. Wie bereits ausgeführt, wurde, vari-
iert die Menge je nach der speziellen Verbindung, dem erwünschten Grad des Kühleffektes und der Stärke der anderen
Geschmacksstoffe in der Rezeptur. Als allgemeine Richtschnur läßt sich jedoch sagen, daß Mengen im Bereich von
0,01 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, sich als geeignet erwiesen.
Ähnliche Betrachtungen gelten für die Zusammensetzung von Getränken. Allgemein gesprochen sind die Verbindungen am
meisten in alkoholfreien Getränken brauchbar, wie in Fruchtsäften, Limonaden, Colagetränken usw., doch können sie auch
in alkoholischen Getränken benutzt werden. Die Menge der verwendeten Verbindung liegt allgemein im Bereich von 0,Ol
bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.
- 36 -
509844/1090
Wegen ihres Kühleffektes auf der Haut und auf den Schleimhäuten
im Mund, im Rachen, in der Nase und im Magen-Darmkanal
können die Kaltrezeptorstimulantien in einer Vielzahl oral einnehmbarer Medizinen, Nasen- und Rachensprays und Örtlich
aufbringbaren Präparaten verwendet werden, besonders wenn eine reizungsverhindernde Wirkung erforderlich ist. Allgemein
gesprochen enthalten diese medizinischen Präparate, ob sie nun örtlich aufbringbar oder einnehmbar sind, ein pharmazeutisch
verträgliches Trägermaterial, entweder in flüssiger oder fester Form, und einen pharmazeutisch aktiven Bestandteil,
und in diese Präparate können die Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung leicht eingearbeitet werden,
um einen angenehmen Kühleffekt auf der Haut oder auf anderen Oberflächengeweben des Körpers oder im Mund oder Magen-Darmkanal
zu ergeben, je nach dem speziellen Präparat und danach, ob es äußerlich oder innerlich angewendet wird. Besondere
Brauchbarkeit der Verbindungen nach der Erfindung liegt in der Herstellung antacider und Magenverstimmung verhindernder
Mittel und besonders jener auf Grundlage von Natriumbicarbonat, Magnesiumoxid, Calcium- oder Magnesiumcarbonat,
Aluminium- oder Magnesiumhydroxid oder Magnesiumtrisilicat. In solchen Zusammensetzungen wird die Verbindung
gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 2,0 Gew.-% zugesetzt.
Die Kaltrezeptorstimulantien können auch in oral verabreichbare analgetische Präparate eingearbeitet werden, wie mit
Acety!salicylsäure oder deren Salzen, und auch in Schwellung
beseitigende Nasenpräparate, wie jene, welche Ephedrin enthalten. S09844/1080 -37-
Die folgenden Beispiele d'ienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, wobei alle Prozentsärze Gewichtsprozentsätze
sind.
Beispiel 1
Nachrasurlotion
Eine Nachrasurlotion wurde nach der folgenden Rezeptur
hergestellt, indem die Bestandteile in der Flüssigkeit aufgelöst, gekühlt und filtriert wurden:
denaturiertes Äthanol 75 %
Diäthylphthalat 1,0 %
Propylenglykol 1,0 %
Milchsäure 1,0'%
Parfüm 3,0 %
Wasser auf 100 %
In die Grundlotion wurden 0,5 Gew.-% N-Xthyl-N,N'-di-secbutylharnstoff
gegeben.
Wenn die fertigen Lösungen auf das Gesicht aufgebracht wurden, war nach kurzer Zeit ein Kühleffekt klar feststellbar.
Eine Salbe wurde gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:
Cetyltrimethylammoniumbromid 4,0 %
Cetylalkohol 6,0 %
Stearylalkohol 6,0 %
- 38 -
509844/1090
weißes Paraffin 14,0 %
Mineralöl 21,0 %
Wasser auf 100 %
Die Bestandteile wurden miteinander vermischt, auf 40°C erwärmt und in einem Mischer mit hoher Geschwindigkeit
emulgiert. Während des Mischens wurden zu dem Gemisch 1,5 % N,N-Dimethyl-N'-cyclohexyl-N'-isopropylharnstoff zugesetzt.
Die fertige Salbe wurde auf die Haut aufgebracht und ergab einen Kühleffekt.
Eine Reinigungsflüssigkeit wurde mit der folgenden Rezeptur
hergestellt:
Triäthanolaminlaurylsulfat * 1,0 %
Glyzerin 2,0 %
Parfüm 0,95 %
Wasser auf . 1OO %
Zu dieser Flüssigkeit wurde 1 % N-Äthyl-N'-n-butyl-N'-tertbutylharnstoff
zugesetzt. Ein Papiergewebe wurde mit der Flüssigkeit getränkt.
Wenn das imprägnierte Gewebe verwendet wurde, um über die Haut zu wischen, stellte man ein frisches Kühlempfinden nach
kurzer Zeit auf der Haut fest.
- 39 -
5098U/109Q
Zahnpasta
Die folgenden Bestandteile wurden in einem Mischer miteinander
vermischt:
Dicalciumphosphat 48,0 %
Natriumlaurylsuifat 2,5 %
Glycerin 24,8 %
Natriumcarboxymethylcellulose . 2,0 %
Citrusgeschmacksstoff 1,0 %
Natriumsaccharin 0,5 %
Wasser auf 100 %
Kurz vor Beendigung des Mischens wurde dem Mischer 1,0 Gew.-% N-(2,2-Dimethylpropionyl)-2,6-dimethylpiperidin zugesetzt.
Bei Anwendung als Zahnpasta war ein angenehmer Kühleffekt im Mund festzustellen.
Eine Aerosol-Rasierseifenzusammensetzung wurde nach der
folgenden Rezeptur hergestellt:
Stearinsäure | 6,3 % |
Laurinsäure | 2,7 % |
Triäthanolamin | 4,6 % |
Natriumcarboxymethylcellulose | 0,1 % |
Sorbit | 5,0 % |
Wasser auf | 100 % |
Parfüm | 0,5 % |
- 40 -
509844/1090
Die Zusammensetzung wurde in der Weise hergestellt, daß die Säuren in Wasser geschmolzen wurden, das Triäthanolamin
zugesetzt wurde, sodann gekühlt wurde und die anderen Bestandteile zugegeben wurden. Zu dem Gemisch wurde dann
0,5 % Ν,Ν-Di-sec-butyl-propionamid zugesetzt. Die Zusammensetzung
wurde dann unter Druck eines Butantreibmittels in einer Aerosol-Abgabevorrichtung verpackt.
Bei Verwendung beim Rasieren war auf dem Gesicht ein frisches Kühlempfinden deutlich feststellbar.
Ein Konzentrat für ein alkoholfreies Getränk wurde nach
der folgenden Rezeptur hergestellt:
reiner Orangensaft 60 %
Fruchtzucker 10 %
Saccharin ■ 0,2 %
Orängengeschmacksstoff 0,1 %
Zitronensäure 0,2 %
Schwefeldioxid Spuren
Wasser auf 100 %
Zu dem Konzentrat wurden 0,10 % N-(2,4,4-Trimethylpent-2-yl)-2-methylpropionamid
zugesetzt. Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und hinsichtlich des Geschmackes geprüft.
Man erhielt einen Orangengeschmack mit einer angenehm kühlen Nachwirkung.
- 41 -
50 9 8 44/1090
Beispiel 7
Sahnstocher
Sahnstocher
Die Spitze eines hölzernen Zahnstochers wurde mit einer alkoholischen Lösung imprägniert, die eine ausreichende
Menge Ν,Ν-Di-sec-butylmethansulfonamid enthielt/ um auf
dem Zahnstocher 0,05 mg der Verbindung abzulagern. Der Zahnstocher wurde dann getrocknet.
Wenn er auf die Zunge gelegt wurde, war nach kurzer Zeit ein Kühlempfinden festzustellen.
Beispiel 8
Nachrasurlotion
Eine Nachrasurlotion wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt,
indem die Bestandteile in der Flüssigkeit aufgelöst wurden, wonach gekühlt und filtriert wurde:
denaturiertes Äthanol 75 %
Diäthylphthalat ' 1,0 %
Propylenglykol 1,0 %
Milchsäure 1,0 %
Parfüm - 3,0 %
Wasser auf 100 %
In eine Probe der Grundlotion wurde 0,75 Gew.-%, bezogen
auf das Gewicht der Probe, N-Propionyl-2,6-dimethylpiperidin
gegeben.
Wenn die fertige Lösung auf das Gesicht aufgebracht wurde, war nach kurzer Zeit ein starker Kühleffekt deutlich fest-
509844/1090 , ' 4a "
Beispiel 9
Reinigungsgewebe
Eine Reingungsflüssigkeit wurde nach der folgenden Rezeptur
hergestellt:
Triäthanolaminlaurylsulfat 1,0 %
Glycerin 2,0 .%
Parfüm ' ■ 0,95 %
Wasser auf 100 %
Zu dieser Flüssigkeit wurde 1 % N-Isobutyl-N-sec-butylbutanamid
zugesetzt. Ein Papiergewebe wurde mit der Flüssigkeit getrSnkt.
Wenn das imprägnierte Gewebe verwendet wurde, um über die Haut zu wischen, stellte man „nach kurzer Zeit auf der Haut
ein frisches Kühlempfinden fest.
Zahnpasta
Die folgenden Bestandteile wurde in einem Mischer miteinander
vermischt:
Dicalciumphosphat | 48,0 % |
Natriumlaury!sulfat | 2,5 % |
Glycerin | 24,8 % |
Natriumcarboxymethylcellulose | 2,0 % |
Citrusgeschmacksstoff | 1,0 % |
Natriumsaccharin | 0,5 % |
Wasser auf | 100 % |
- 43 -
509844/1090
er 1 Gew.-%
Kurz vor Beendigung des Mischens wurde dem Mischer 1 Gew. N-n-Pentyl-(H,N')-diisopropylharnstoff zugesetzt.
Bei Anwendung als Zahnpasta war ein angenehmer Kühleffekt im Mund festzustellen.
Beispiel 11
Aerosol-Rasierseife
Aerosol-Rasierseife
Eine Aerosol-Rasierseifenzusammensetzung wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
Stearinsäure | 6,3 % |
Laurinsäure | 2,7 % |
Triäthanolamin | 4,6 % |
Natriumcarboxymethylcellulose | 0,1 % |
Sorbit | 5,0 % |
Kasser auf | 100 % |
Parfüm | 0,5 % |
Die Zusammensetzung wurde in der Weise hergestellt, daß die
Säuren in Wasser geschmolzen wurden, das Triäthanolamin zugesetzt wurde, sodann gekühlt wurde und die anderen Bestandteile
zugegeben wurden. Zu dem Gemisch wurden dann 0,7% N-Isobutyl-N'-äthyl-N-(1,2-dimethyl-n-propyl)-harnstoff zugesetzt.
Die Zusammensetzung wurde dann unter Druck eines Butantreibmittels in einer Aerosol-Abgabevorrichtung verpackt.
- 44 -
509844/1090
Beispiel 12 Zahnpasta
Die folgenden Bestandteile wurden in einem Mischer miteinander vermischt:
Dicalciumphosphat | 48,0 | 100 |
Natriumlaury!sulfat | 2,5 | |
Glycerin | 24,8 | |
Natriumcarboxymethylcellulose | 2,0 | |
Citrusgeschmacksstoff | 1/0 | |
Natriumsaccharin | 0,5 | |
Wasser auf |
Kurz vor Beendigung des Mischens wurden dem Mischer 1,5
Gew.-% N,N-Diisopropyl-äthansulfonamid zugesetzt.
Bei Anwendung als Zahnpasta war ein angenehmer Kühleffekt im Mund festzustellen.
Beispiel 13 Aerosol-Rasierseife
Eine Aerosol-Rasierseifenzusammensetzung wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
Stearinsäure | 6,3 % |
Laurinsäure | 2,7 % |
Triäthanolamin | 4,6 % |
Natriumcarboxymethylcellulose | 0,1 % |
Sorbit | 5,0 % |
Wasser auf | 100 % |
Parfüm | 0,5 % |
- 45 -
5098AA/ 1090
Die Zusammensetzung wurde in der Weise hergestellt, daß
die Säuren in Wasser geschmolzen wurden, das Triäthanolamin
zugesetzt wurde, sodann gekühlt wurde und die anderen 'Bestandteile zugegeben wurden. Zu dem Gemisch wurde dann
1,0 % N-Isobutyl-N-isopropylpropansulfonamid zugesetzt.
Die Zusammensetzung wurde dann unter Druck eines Butantreibmittels in einer Aerosol-Abgabevorrichtung verpackt.
Bei Verwendung beim Rasieren war auf dem Gesicht ein frisches Kühlempfinden deutlich feststellbar.
Beispiel 14 Haarshampoo
10 g Natriumlauryläthersulfat wurden in 90 g Wasser in einer Mühle mit hoher Geschwindigkeit dispergiert. Zu der Dispersion
wurden 2 Gew.-% N-n-Butyl-N,N'-di-sec-butylharnstoff
zugesetzt. Wenn das Haar unter Verwendung des Shampoos gewaschen wurde, ließ sich auf der Kopfhaut ein frisches Kühlempfinden
feststellen.
Beispiel 15 Zahnstocher
Die Spitze eines hölzernen Zahnstochers wurde mit einer alkoholischen Lösung imprägniert, die eine ausreichende
Menge an N'-/~N-Äthy1-N-(1,2-dimethy1-n-propy1)-carbamoyl/-pyrrolidin
enthielt, um auf dem Zahnstocher 0,05 mg der Verbindung abzulagern. Der Zahnstocher wurde dann getrocknet.
- 46 -
509844/-1090
Wenn er auf die Zunge gelegt wurde, war nach kurzer Zeit ein Kühlempfinden festzustellen.
Beispiel 16
Alkoholfreies Getränk
Alkoholfreies Getränk
Ein Konzentrat für ein alkoholfreies Getränk wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
reiner Orangensaft 60 %
Rohrzucker 10 %
Saccharin 0,2 %
Orangengeschmacksstoff 0,1 % Zitronensäure . 0,2 %
Schwefeldioxid Spuren
Wasser auf 100 %
Zu dem Konzentrat wurden 0,2 % Ν,Ν-Di-sec-butyläthansulfonamid
zugesetzt.
Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und hinsichtlich des Geschmackes geprüft. Man erhielt einen Orangengeschmack
mit einer angenehm kühlen Nachwirkung.
Beispiel 17
Toilettewasser
Ein Toilettewasser wurde gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:
- 47 -
509844/1090
denaturiertes Äthanol 75,0 %
Parfüm 5,0 %
Wasser auf 100 %
Zu der Rezeptur wurden 2,0 %, bezogen auf das Gewicht der
Gesamtzusammensetzung, an Ν,Ν-Di-sec-butyl-methansulfonainid
zugesetzt.
Wie bei der Nachrasurlotion war ein Kühleffekt auf der Haut hoch gute Seit nach Beendigung eines Kühleffektes, der der
Verdampfung des alkoholischen Trägers zuzuschreiben war, deutlich feststellbar.
Beispiel 13 Weiche Zuckerware
Wasser wurde zu Puderzucker bei 400C unter Bildung einer
steifen Paste zugesetzt. 0,2 % N-n-Propyl-N-(l-äthyl-npropyl)-N'-cyclopropylharnstoff
wurden dann in die Paste eingerührt, und man ließ das Gemisch abbinden. Man bekam so ·
eine weiche süße Masse mit dem charakteristischen Kühleffekt von Pfefferminz im Mund, doch ohne den pfefferminzartigen
Geschmack oder Geruch.
Eine hydrophile Salbe wurde nch der folgenden Rezeptur
hergestellt:
- 48 509844/1090
Propylenglycol 12
1-Octandecanol 25
weißes weiches Paraffin 25
Natriumlaurylsulfat 1
Wasser auf 100
Das Natriumlaurylsulfat wurde dem Wasser zugesetzt und auf
60°C erhitzt. Das Paraffin wurde durch Erhitzen auf 600C
geschmolzen und dann zu dem Natriumlaurylsulfatgemisch unter Rühren zugesetzt. Propylenglykol und 1-Octadecanol
wurden dann zu diesem Gemisch zugegeben.
Zu dem resultierenden Gemisch wurden 1,5 % N-Isobutyl-N-sec-butylformamid
zugegeben. Fertige Salbe wurde auf die Haut aufgebracht und ergab einen starken Kühleffekt.
• *
Deodorans
Ein Deodorans, das bei einer Abgabe als Aerosol unter Druck eines geeigneten Treibmittels verwendet werden konnte, wurde
nach der folgenden Rezeptur zusammengestellt:
denaturiertes Äthanol 96,9 %
Hexachlorophen 2,0 %
Isopropylmyristat 1,0 %
Parfüm 0,1 %
Zu der Zusammensetzung wurden 2 Gew.-% N-Isobutyl-N'-äthyl-N-cyclopentylharnstoff
zugesetzt. Anwendung des fertigen Präparates ergab ein deutliches Kühlempfinden auf der Haut.
- 49 -
5098U/1090
Beispiel 21 Lippenstift
1,0 Gew.-% N-Äthyl-N-(l,2,dimethyl-n-propyl)-6-hydroxyhexanamid
wurde in einen handelsüblichen Lippenstift durch Schmelzen des Lippenstiftes, Zugabe der Verbindung und Wiederverfestigung
des Lippenstiftes eingearbeitet. Bei der Aufbringung auf die Lippen war ein dauerhafter Kühleffekt deutlich feststellbar.
Ein festes Eau de Cologne wurde nach der folgenden Rezeptur
hergestellt:
denaturiertes Äthanol 74,5 %
Propylenglykol 3,0 %
Natriumstearat 5,0 %
Parfüm 5,0 %
Wasser auf 100 %
Das Natriumstearat wurde durch Rühren in einem warmen Gemisch
des Äthanols, Propylenglykols und Wassers aufgelöst. Zu der
Lösung wurden das Parfüm und 2 % N-Isopropyl-N-isobutylcyclopentancarboxamid
zugesetzt, und das Geraisch ließ man dann sich zu einem wachsartigen Kuchen verfestigen. Bei der Aufbringung
auf dem Gesicht bekam man einen starken Kühleffekt.
Beispiel 23 Haartonikum Ein Haartonikum wurde folgendermaßen hergestellt:
5098AA/1090 , - 5o -
- 5ο -
denaturiertes Äthanol 84,5 %
Rizinus 14,0 %
Resorcin . 0,5 %
Parfüm 1,0 %
Das Rizinus, Resorcin und Parfüm wurden in der Äthanolkomponente
aufgelöst, und zu dieser Lösung wurden 2 % N-Äthansulfonyl-2,6-dimethylpiperidin
zugesetzt. Beim Einreiben auf der Kopfhaut stellte man einen Kühleffekt fest.
Ein Mundwasserkonzentrat wurde nach der folgenden Rezeptur
hergestellt*
Äthanol - 3,0 %
Borax 2,0 %
Natriumbicarbonat 1,0 %
Glycerin 10,0 %
Geschmacksstoff 0,4 %
Thymol 0,03 %
Wasser auf 100 %
Zu der Zusammensetzung wurde 0,1 % N-Methyl-N-2-hydroxyäthyl-N'-n-propyl-N'-d'-äthyl-n-propyl)-harnstoff
zugesetzt. Beim Verdünnen mit etwa der 10-fachen Menge Wasser auf das Konzentratvolumen,
und bei Verwendung zum Mundspülen erhielt man im Mund einen starken Kühleffekt.
- 51 -
509844/1090
Beispiel 25 Talkumpuder
Ein Talkumpuder wurde durch Vermählen der folgenden Bestandteile
hergestellt:
Talkum mit geringer Micronzahl 90 %
Zinkstearat 5 %
Stärke ' 5 %
Im Verlauf des Vermahlens wurden 1/0 % N-sec-Butyl-N-isobutyl-N'-isopropylharnstoff
zugesetzt. Man erhielt so einen Talkum-puder mit einem erfrischenden und kühlenden Effekt.
Beispiel 26 Kaugummi
Blätter eines handelsüblichen Kaugummis wurden in laufendein Wasser 168 Stunden ausgelaugt, um alle wasserlöslichen Geschmacksstoffe
zu entfernen. Am Ende der Auslaugoperation hatte das Kaugummimaterial keinen feststellbaren pfefferminzartigen
Geschmack oder Geruch. Das Kaugummigrundmaterial wurde dann mit 0,5 % N-/N'-A"thyl-N'- (1,2-dimethyl-n-propyl)-carbamoyl7-niorpholin
verknetet. Beim Vergleichen mit dem wasserextrahierten Kaugummigrundmaterial zeigte das Endprodukt
keine bemerkbare Veränderung hinsichtlich des Geschmacks, gab jedoch einen starken Kühleffekt im Mund.
Beispiel 27 Toilettewasser
Ein Toilettewasser wurde gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:
- 52 -
509844/1090
denaturiertes Äthanol 75,0 %
Parfüm 5,0 %
Wasser auf 100 %
Zu der Rezeptur wurden 1,0 %, bezogen auf das Gewicht der
Gesamtzusammensetzung, an N-/N'-Äthyl-N·-(1,2-dimethyl-npropyl)-carbamoylT-pyrrolidin
zugesetzt.
Wie bei der Nachrasurlotion war ein Kühleffekt auf der Haut noch gute Zeit nach Beendigung eines Kühleffektes, der der
Verdampfung des alkoholischen Trägers zuzuschreiben war, deutlich feststellbar.
Beispiel 28
Welche Zuckerware
Wasser wurde zu Puderzucker bei 40 C unter Bildung einer steifen Paste zugesetzt. 0,2 % N-Cyclohexyl-N-isopropylacetamid
wurden dann in die Paste eingerührt, und man ließ das Gemisch abbinden. Man bekam so eine weiche süße Masse
mit dem charakteristischen Kühleffekt von Pfefferminz im Mund, doch ohne den pfefferminzartigen Geschmack oder Geruch.
Beispiel 29
Hydrophile Salbe
Eine hydrophile Salbe wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:
- 53 -
509844/1090
Propylenglykol 12 %
1-Octadecanol 25 %
weißes weiches Paraffin 25 %
>Natriumlaurylsulfat 1 %
Wasser auf 100 %
Das Natriumlaurylsulfat wurde dem Wasser zugesetzt und auf
60°C erhitzt. Das Paraffin wurde durch Erhitzen auf* 600C
geschmolzen und dann zu dem Natriumlaurylsulfatgemisch
unter Rühren zugesetzt. Propylenglykol und 1-Octandecanol
wurden dann zu diesem Gemisch zugegeben.
Zu dem resultierenden Gemisch wurden 1,5 % N,N-Di-sec-butyläthansulfonamid
zugegeben. Die fertige Salbe wurde auf die Haut aufgebracht und ergab einen starken Kühleffekt.
Deodorans
Ein Deodorans, das bei einer Abgabe als Aerosol unter Druck
eines geeigneten Treibmittels verwendet werden konnte, wurde
nach der folgenden Rezeptur zusammengestellt:
denaturiertes Äthanol 96,9 %
Hexachlorophen 2,0 %
Isopropylmyristat 1,0 %
Parfüm - 0,1 %
Zu der Zusammensetzung wurde 1 Gew.-% N,N-Di-sec-butylmethansulfonamid
zugesetzt. Die Anwendung des fertigen Präparates ergab ein deutliches Kühlempfinden auf der Haut.
- 54 509844/1090 ,
Beispiel 31
Lippenstift
1,0 Gew.-% N-Isobutyl-N-sec-butyl-N'-cyclopentylharnstoff
wurde in einen handelsüblichen Lippenstift durch Schmelzen des Lippenstiftes, Zugabe der Verbindung und Wiederverfestigung
des Lippenstiftes eingearbeitet. Bei der Aufbringung auf die Lippen'war'ein dauerhafter Kühleffekt
deutlich feststellbar.
Ein festes Eau de Cologne wurde nach der folgenden Rezeptur
hergestellt:
denaturiertes Äthanol ' 74,5 %
Propylenglykol 3,0 %
Natriumstearat 5,0 %
Parfüm 5,0 %
Wasser auf 4 100 %
Das Natriumstearat wurde durch Rühren des Äthanols, Propylenglykols
und Wassers in einem warmen Gemisch aufgelöst. Zu der Lösung wurden das Parfüm und 1,0 % N,N-Diisobutyl-N,N·-
dimethylharnstoff zugesetzt, und das Geraisch ließ man dann
sich zu einem wachsartigen Kuchen verfestigen. Bei der Aufbringung auf dem Gesicht bekam man einen starken Kühleffekt.
- 55 -
509844/1090
Beispiel 33
Haartonikum
Haartonikum
Ein Haartonikum wurde folgendermaßen zusammengestellt:
denaturiertes Äthanol 84,5 %
Rizinusöl ' 14,0 %
Resorcin 0,5 %
Parfüm 1,0 %
Das Rizinusöl, Resorcin und Parfüm wurden in der Äthanolkomponente
aufgelöst, und zu dieser Lösung wurde 1,0 %
N-(2,2-Dimethylpropionyl)-2,6-dimethylpiperidin zugesetzt.
Beim Einreiben auf der Kopfhaut stellte man einen Kühleffekt
Ein Mundwasserkonzentrat wurde nach der folgenden Rezeptur
hergestellt:
Äthanol 3,0 %
Borax 2,0 %
Hatriumbicarbonat 1,0 %
Glycerin 10,0 %
Geschmacksstoff 0,4 %
Thymol 0,03 %
Wasser auf 100 %
Zu der Zusammensetzung wurde 0,1 % N-(2,4,4-Trimethylpent-2-yl)-2-methylpropionamid
zugesetzt. Beim Verdünnen mit etwa der 10-fachen Menge Wassers, bezogen auf das Konzentrat-
509844/1090 < - 56 -
volumen, und bei Verwendung zum Mundspülen erhielt man im Mund einen starken Kühleffekt.
Beispiel 35
Talkumpuder
Ein Talkumpuder wurde durch Vermählen der folgenden Bestandteile
hergestellt: " .
Talkum mit geringer Micronzahl 90 %
Zinkstearat 5 %
Stärke 5 %
Im Verlauf des Vermahlens wurden 2 % N-(2,4-Dimethyl-
pent-3-yl)-2-methylpropionamid zugesetzt. Man erhielt so einen Talkumpuder mit einem erfrischenden und kühlenden Effekt.
Beispiel 36
Kaugummi
Blätter eines handelsüblichen Kaugummis wurden in laufendem Wasser 168 STunden ausgelaugt, um alle wasserlöslichen Geschmacksstoffe
zu entfernen. Am Ende der Auslaugoperation hatte das Kaugummigrundmaterial keinen feststellbaren pfefferminzartigen
Geschmack oder Geruch. Das Kaugummigrundmaterial wurde dann mit 0,05 % N-n-Propyl-B-(l-äthyl-n-propyD-cyclobutancarboxamid
verknetet. Beim Vergleichen mit dem wasserextrahierten Kaugummigrundmaterial zeigte das Endprodukt
keine bemerkbare Veränderung hinsichtlixh des Geschmackes, gab jedoch einen starken Kühleffekt im Mund.
- 57 509844/1090
Die obigen Beispiele erläutern den Bereich von Verbindungen and den Bereich von Zusammensetzungen innerhalb des Erfindungsgedankens.
Sie dienen jedoch nicht der Beschränkung des Erfindungsgedankens. Zahlreiche andere Verbindungen,
die unter die obige allgemeine Formel fallen, sind in gleicher Weise geeignet für die Verwendung in den Zusammensetzungen
gemäß den Beispielen 1 bis 3.6, und die mit den Verbindungen nach der Erfindung erhaltene physiologische Kühlwirkung
empfiehlt deren Verwendung in einer großen Vielzahl auch anderer Zusammensetzungen, wo der Kühleffekt von Wert ist.
Die oben als Kaltrezeptorstimulantien in einnehmbaren und örtlich aufbringbaren Zusammensetzungen genannten substituierten
Harnstoffe, Amide und Sulfonamide sind auch brauchbar als Kaltrezepturstimulantien in Tabak und tabakhaltigen Waren.
Wie bereits erwähnt wurde, wird Menthol in großem Umfang für diesen Zweck verwendet, ungeachtet seines starken pfefferminzartigen
Geruchs und seiner relativ großen Flüchtigkeit. Andere ähnliche Verbindungen wurden auch bereits als
Alternativen zu Menthol im Tabak vorgeschlagen, siehe beispielsweise die verschiedenen oben genannten Veröffentlichungen.
Noch andere Verbindungen wurden als "Geschmacksstoffe" in Tabak, nicht als "Kühlmittel" vorgeschlagen, und
unter diesen können 2-Isopropyl-5-methylhexanol (anders als
2,6-Dimethylhept-3-yl-methanol bezeichnet) und entsprechende Verbindungen erwähnt werden, die in der US-Patentschrift
3 704 714 genannt sind. Ungeachtet dieser verschiedenen Ver-
- 58 -
509844/1090
öffentlichungen besteht noch heute ein Bedarf an Alternativen
zu Menthol zur Einarbeitung in Tabak, um beim Rauchen einen Kühleffekt zu erzeugen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Tabak und
tabakhaltige Produkte zu bekommen, die einen Bestandteil enthalten, welcher ein Kühlempfinden erzeugt, wenn der Bestandteil
in Berührung mit der Nasen- oder Mundschleimhaut kommt, entweder im Tabakrauch oder durch direkten Kontakt
des Tabaks mit der Nasen- oder Mundschleimhaut, wobei der Nachteil eines starken pfefferminzartigen Geschmacks und
einer LagerUnbeständigkeit vermieden werden soll.
Die Erfindung betrifft daher auch Tabak und tabakhaltige
Produkte mit einem Gehalt eines Kaltrezeptorstimulans in einer wirksamen Menge, um die Kaltrezeptoren des Nervensystems
der Schleimhäute, des Mundes und/oder der Nase zu stimulieren, wenn der Tabak oder das tabakhaltige Produkt
vom Menschen geraucht, gekaut oder inhaliert wird, und dieser Zusatzstoff besteht aus die Kaltrezeptoren stimulierenden
Verbindungen der .oben angegebenen Formel I.
Unter Tabak und tabakhaltigen Produkten werden hier Artikel, wie Zigaretten oder Zigarren für irgendwelche Zusammensetzungen,
wie Pfeifentabak oder Kautabak oder Schnupftabak, verstanden, die Tabak in einer für die Benützung durch den
Menschen fertigen Form enthalten, gleichgültig, ob die Benützung für leuchen, d.h· Verbrennen des Tabaks und Inhalation
- 59 -
509844/1090
des Tabakrauchens, oder für Kauen oder direktes Einatmen
des Tabaks vorgesehen ist.
Bei der Herstellung des Tabaks und der tabakhaltigen Produkte nach der Erfindung kann die aktive Verbindung direkt in den
Tabak eingearbeitet werden, wie beispielsweise durch Imprägnieren des Tabaks mit einer alkoholischen Lösung des aktiven
Bestandteils, in irgendeiner geeigneten Stufe der Herstellung. Bei einer alternativen und bevorzugten Ausfuhrungsform kann
aber der aktive Bestandteil auch in ein Tabakrauchfilter für die Verwendung in einem Pfeifen- oder Zigarettenfilter nur
als Filterspitze für Zigaretten eingearbeitet werden. Letzere bilden insbesondere eine wirksame Ausnutzung der vorliegenden
Erfindung, wobei mit der aktiven Verbindung einfach das Materialpolster, welches die Filterspitze bzw. das Filtermundstück
bildet, imprägniert wird. Dies kann irgendeine bekannte Filtermundstückart für Zigaretten sein, wie ein Filterkissen,
aus Celluloseacetat, Papier*. Baumwolle , 1^-Cellulose oder
Asbestfasern. Bequemerweise wird das Filtermundstück mit einer alkoholischen Lösung der aktiven Verbindung imprägniert und
dann getrocknet, um die aktive Verbindung darin niederzuschlagen.
Die Menge an aktiver Verbindung, die in den Tabak oder das tabakhaltige Produkt nach der Erfindung eingearbeitet werden
soll, variiert von Verbindung zu Verbindung, je nach deren Aktivität, d.h. deren Menge, die erforderlich ist, um in
Kontakt mit der Haut einen merklichen Kühleffekt zu erzeugen,
- 60 -
5 09844/1090
hängt auch von der Art der Anwendung ab, d.h. davon, ob
der Tabak selbst mit der Verbindung imprägniert wird oder ob ein Filtermundstück oder irgendein anderes Zubehörteil damit imprägniert wird. Die tatsächliche Menge ist jedoch nicht kritisch für die Erfindung und ist leicht von einem Fachmann mit Hilfe weniger einfacher Versuche bestimmbar. Als Richtschnur läßt sich jedoch sagen, daß bei der aktiveren Verbindung so wenig wie 0,1 mg auf dem Filtermundstück einer Filterzigarette wirksam ist.
der Tabak selbst mit der Verbindung imprägniert wird oder ob ein Filtermundstück oder irgendein anderes Zubehörteil damit imprägniert wird. Die tatsächliche Menge ist jedoch nicht kritisch für die Erfindung und ist leicht von einem Fachmann mit Hilfe weniger einfacher Versuche bestimmbar. Als Richtschnur läßt sich jedoch sagen, daß bei der aktiveren Verbindung so wenig wie 0,1 mg auf dem Filtermundstück einer Filterzigarette wirksam ist.
Dieser letztere Aspekt der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 37 Z igarettentabak
Eine Handelsmarke eines Zigarettentabaks wurde mit einer
Äthanollösung von N,N-Di-isobutyl-N'-N'-dlmethylharnstoff besprüht und in Zigaretten eingerollt, von denen jede etwa 0,5 mg aktive Verbindung enthielt. Rauchen der imprägnierten Zigaretten ergab einen Kühleffekt im Mund, wie er für mit Menthol behandelte Zigaretten charakteristisch ist, doch war mit diesem Kühleffekt kein anderer Geruch als der normalerweise von Tabak stammende Geruch verbunden.
Äthanollösung von N,N-Di-isobutyl-N'-N'-dlmethylharnstoff besprüht und in Zigaretten eingerollt, von denen jede etwa 0,5 mg aktive Verbindung enthielt. Rauchen der imprägnierten Zigaretten ergab einen Kühleffekt im Mund, wie er für mit Menthol behandelte Zigaretten charakteristisch ist, doch war mit diesem Kühleffekt kein anderer Geruch als der normalerweise von Tabak stammende Geruch verbunden.
Imprägnierung des Filtermundstücks einer Handelsmarke einer Filterzigarette mit 0,5 mg Ν,Ν-Di-sec-butylacetamid ergab
einen ähnlichen Effekt.
- 61 -
c η ο ο /. /. / 1 η β η
Beispiel 38 Zigarettentabak
Eine Handelsmarke eines Zigarettentabaks wurde mit einer Äthanollösung von N-(2,4,4,-Trimethylpent-2-yl)-propionamid
besprüht und in Zigaretten eingerollt, von deren jede etwa 0,5 mg aktive Verbindung enthielt. Rauchen der imprägnierten
Zigaretten ergab einen Kühleffekt im Mund, wie er für mit Menthol behandelte Zigaretten charakteristisch ist.
Das Filtermundstück einer handelsüblichen Zigarette wurde mit einer Äthanollösung von N,N-sec-Butylmethansulfonamid
in einer ausreichenden Menge imprägniert, um in dem Filter 0,5 mg der aktiven Verbindung abzulagern. Rauchen der Zigarette
mit dem imprägnierten Filtermundstück ergab einen deutlichen Kühleffekt im Mund.
Beispiel 40 Pfeifentabak
Eine Handelsmarke von Pfeifentabak wurde mit einer Äthanollösung von N-n-Butyl-N-tert-butyl-N'-äthylharnstoff besprüht.
2 g des Tabaks mit einem Gehalt von 0,5 mg der aktiven Verbindung wurden in eine Pfeife gegeben. Rauchen des imprägnierten
Tabaks ergab eine Kühlwirkung im Mund, jedoch ohne einen anderen Geruch als den, der normalerweise
mit Tabak verbunden ist.
- 62 509844/1090
Beispiel 41 Zigarren
Der Tabak einer Zigarrenhandelsmarke wurde mit einer Äthanollösung
von N-(l,3-Dimethylbutyl)-N-äthylpropionamid in einer
• ausreichenden Menge imprägniert, um in der Zigarre 0,5 mg der aktiven Verbindung abzulagern. Rauchen der Zigarre mit
dem imprägnierten Tabak ergab eine feststellbare Kühlwirkung im Mund.
Beispiel 42 Kautabak
Eine Handelsmarke von Kautabak wurde mit einer Äthanollösung von N-Acetyl-2,6-dimethylpiperidin imprägniert. 1 g
des Tabaks mit einem Gehalt von 0,2 mg aktiver Verbindung wurde verwendet. Kauen des imprägnierten Tabaks ergab eine
Kühlwirkung im Mund.
Beispiel 43 Schnupftabak
Eine Handelsmarke von Schnupftabak wurde mit einer Äthanol- ' lösung von N-Isobutyl-N-sec-butyl-N1-isopropylharnstoff imprägniert.
1 g des Schnupftabaks wurde mit 5 mg aktiver Verbindung imprägniert. Etwa 0,01 g des imprägnierten Schnupftabaks
ergab einen Kühleffekt in der Nase beim Inhalieren.
Eine Handelsmarke eines Zigarettentabaks wurde mit einer
- 63 -
509844/1090 <
Äthanollösung von Ν,Ν-Di-sec-butyläthansulfonamid besprüht
und in Zigaretten eingerollt, von denen jede etwa 0,5 mg der aktiven Verbindung enthielt. Rauchen der imprägnierten
Zigaretten ergab eine Kühlwirkung im Mund, wie sie für mit Menthol behandelte Zigaretten typisch ist, doch ohne irgendeinen
anderen Geruch als jenen,, der normalerweise mit Tabak
verbunden ist.
Das Filtermundstück einer handelsüblichen Zigarettenmarke wurde mit einer Äthanollösung von N-/Nl-Äthyl-N'-(l,2-dimethyln-propyl)-carbamoyl7~pyrrolidin
in ausreichender Menge imprägniert, um in dem Filter 0,5 mg der aktiven Verbindung abzulagern.
Rauchen der Zigarette mit dem imprägnierten Mundstück ergab einen merklichen Kühleffekt im Mund.
- 64 509844/1090 '
Claims (4)
- - 64 PatentansprücheVerbrauchsprodukt zur Aufbringung auf den menschlichen Körper oder zum Verbrauch durch den menschlichen Körper mit einem Gehalt wenigstens einer die Kaltrezeptoren des Nervensystems von Oberflächengeweben des menschlichen Körpers stimulierenden Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Kaltrezeptoren stimulierende Verbindungen solche der allgemeinen FormelR1R2'N -·enthält, worin R1 getrenntgenommen K, C1-C7-AIkVl oder C3-Cg-Cycloalkyl bedeutet,R2 getrenntgenommen C3-C„-Alkyl oder Cg-Cg-Alkylcycloalkyl, Älkylcycloalkylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl bedeutet, wobei R2 an einem ^-Kohlenstoffatom bezüglich des N-Atoms verzweigt ist, wenn R-, H bedeutet,oder an einem *A - oder ß-Kohlenstoffatom verzweigt ist, wenn R-, Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet, wobei dieser Bedingung auch im Falle cyclischer Gruppen Genüge getan ist, wenn das Kohlenstoffatom in (Λ- oder ß-Stellung zum N-Atom Teil des Ringes ist,oder R1 und R2 zusammengenommen eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe bedeuten, die mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis zehngliedrigen- 65 -509844/1090Heterocyclus bilden,R, und R2 getrenntgenommen und zusammengenommen insgesamt wenigstens 5 Kohlenstoffatome aufweisen undX eine der Gruppen R3CO-, R4SO3- oder R5RgNCO- bedeutet,
worinR3 Hf Ci-Cg-^kY1' C-j-Cg-Cycloalkyl, C^Cg-Hydroxyalkyl, C2-C3-Carboxyalkyl oder C-j-Cg-Alkylcarboxyalkyl bedeutet, wobei, wenn R3 Cg-Alkyl ist, dieses vorzugsweise primäre Struktur hat,R4 C--Cg-Alkyl oder C^Cg-Cycloalkyl bedeutet, wobei, wenn R4 C5- oder Cg-Alkyl ist, dieses vorzugsweise primäre
Struktur hat,R5 und R- getrenntgenommen jeweils H, C,-Cg-Alkyl, C3~Cg-AIkylcycloalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, C2~ca~
Hydroxyalkyl, C2-Cg-Carboxyalkyl oder C^Cg-Alkylcarboxyalkyl oder zusammengenommen eine geradkettige oder verzweigtkattige C3-C,Q-Alkylengruppe, die gegebenenfalls auch ein Äther-Sauerstoffatom enthalten kann, bedeuten undR-, R2 und X zusammen insgesamt 7 bis 16 Kohlenstoffatome besitzen.- 66 -509844/1090 - 2. Verbrauchsprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Kaltrezeptoren stimulierende Verbindungen solche der allgemeinen Formelenthält, worin R, H oder C,-Cg-Alkyl bedeutet, R2 C3~Cg-Alkyl oder C^Cg-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Alkylcycloalkyl bedeutet, wobei R9 in einer \λ -Stellung bezüglich des N-Atoms eine Verzweigung hat, wenn R1 H bedeutet,oder in "A-oder ß-Stellung eine Verzweigung hat, wenn R1 Alkyl bedeutet, oder R-, und R2 zusammengenommen eine Alkylengruppe mit bis zu K) Kohlenstoffatomen bilden, die in ^- oder ß-Stellung bezüglich der N-Atome eine Verzweigung hat und zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bildet, R- H oder C.-Cg-Alkyl bedeutet und Rg C,-Cg-Alkyl oder C-^-Cg-Cycloalkyl bedeutet oder R^ und Rg zusammengenommen eine gegebenenfalls eins Äther-Sauerstoff enthaltende Alkylengruppe bedeuten, welche zusammen mit dem N-Atom einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Ring bildet.
- 3. Verbrauchsprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Kaltrezeptoren stimulierende Verbindungen solche der allgemeinen Formel- 67 -509844/1090O wNC-R,Rrenthält, worin R, und R3 wie in Anspruch 2 definiert sind und R3 H, C-j-Cg-Alkyl, C2-Cß-Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl oder Alkylcarboxyalkyl oder C3-Cg-Cycloalkyl bedeutet.
- 4. Verbrauchsprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Kaltrezeptoren stimulierende Verbindungen solche der allgemeinen Formelenthält, worin R, und R2 wie in Anspruch 2 definiert sindund Rbedeutet09844/1090
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