DE2516610A1

DE2516610A1 - Verbrauchsprodukt mit physiologischer kuehlwirkung

Info

Publication number: DE2516610A1
Application number: DE19752516610
Authority: DE
Inventors: Roger Hems; David George Rowsell
Original assignee: Wilkinson Sword Ltd
Current assignee: Wilkinson Sword Ltd
Priority date: 1974-04-17
Filing date: 1975-04-16
Publication date: 1975-10-30
Also published as: US4044120A; GB1476351A; IE40990L; BE828018A; DE2516610C2; LU72310A1; AU8014375A; FR2284317B1; IE40990B1; AU503380B2; DK163275A; IT1037313B; ZA752377B; JPS50142737A; JPS5940862B2; NL7504606A; FR2284317A1; CA1053890A; BR7502269A

Description

Die Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verbindungen mit einer physiologischen Kühlwirkung auf der Haut und auf den Schleimhäuten des Körpers, besonders jenen des Mundes, der Nase, des Rachens und des Magen-Darmkanals.

Menthol ist bekannt für seine physiologische Kühlwirkung auf der Haut und den Schleimhäuten des Mundes und wurde in großem Umfang als Geschmacksstoff (Menftol ist ein Hauptbestandteil von Pfefferminzöl) in Nahrungsmitteln, Getränken, Zahnreinigungsmitteln, Mundwässern usw., und als eine Komponente in einem weiten Bereich von Toiletteartikeln, kosmetischen Mitteln, Salben und Lotionen für örtliche Aufbringung verwendet. Menthol ist auch ein bekannter Tabakzusatz zur Erzeugung

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Postscheck: Frankfurt/Main 67 63-602 Bank: Dresdner Bank AG, Wiesbaden, Konta-Nr. 276807

eines Kuhlempfindens im Mund beim Rauchen.

Es wurde nachgewiesen, daß die Kühlwirkung von Menthol eine physiologische Wirkung infolge der direkten Einwirkung von Menthol auf die Nervenenden des menschlichen Körpers, welche für das Empfinden von heiß und kalt verantwortlich sind, ist und nicht auf einer latenten Verdampfungswärme beruht. Es wird angenommen, daß das Menthol als direktes Stimulans auf die Kaltrezeptoren an den Nervenenden einwirkt, welche ihrerseits das Zentralnervensystem stimulieren.

Obwohl Menthol als physiologisches Kühlmittel bekannt ist, ist seine Verwendung in einigen Zusammensetzungen jedoch in-

folge seines intensiven phefferminzartigen Geruches und seiner relativ leichten Flüchtigkeit stark eingeschränkt.

In der technischen Literatur wurde von einigen anderen Verbindungen berichtet, daß sie einen Geruch oder Geschmack ähnlich dem von Menthol besitzen, und von Zeit zu Zeit wurden sie als Geschmacksstoff oder Geruchsstoff in verschiedenen örtlich aufbringbaren.oder einnehmbaren Zusammensetzungen vorgeschlagen. Beispielsweise berichtet die japanische Auslegeschrift No.39-19627, daß 3-Hydroxymethyl-p-menthan (Menthylcarbinol) einen Geschmack besitzt, der dem von 1-Menthol sehr nahe kommt, und schlägt die Verwendung dieser Verbindung als Geschmacksstoff in Konfekt, Kaugummi und Tabak vor. In der schweizerischen Patentschrift 484 032 sind bestimmte Saccharides ter von Menthol als Zusatzstoffe für Tabak vorgeschlagen.

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In der französischen Patentschrift No. 1 572 332 ist über N,N-Dimethyl-2-äthylbutanamid berichtet, daß es einen pfefferminzartigen Geruch und eine erfrischende Wirkung besitzt, und der pfefferminzartige Geruch von N,N-Diäthyl-2,2-dimethylpropanaiaid ist dort ebenfalls erwähnt. Eine ähnliche Wirkung wird in "Berichte", 39, Seite 1223 (1906) für N,N-Diäthyl-2-äthylbutanamid berichtet, über einen pfefferminzartigen Geruch wurde auch für 2,4,6-Trimethylheptan-4-ol und 2,4,6-Trimethylhept-2-en-4-ol in "Parfums-Cosmetiques-Savons", Mai 1956, Seiten 17 bis 2O, berichtet. Die Kühlwirkung von Menthol und anderen entsprechenden Terpenalkoholen und ihren Derivaten wurde ebenfalls untersucht, und ein Bericht hierüber findet sich in "Koryo", 95, (1970), Seiten 39 bis 43. Von 2,3-p-Menthandiol wurde ebenfalls berichtet, daß es einen scharfen kühlenden Geschmack besitzt (siehe Beilstein "Handbuch der Organischen Chemie¹¹, 4.Auflage (1923), Band 6, Seite 744). Auch andere substituierte p-Menthane mit einer physiologischen Kühlwirkung sind in den deutschen Offenlegungsschriften No. 2 202 535, 2 2O3 947, 2 203 273 und 2 205 255 beschrieben.

Trotz der Kenntnis anderer Verbindungen mit einem Geruch und einem Geschmack ähnlich dem von Menthol wird Menthol noch in großem Umfang in örtlich aufbringbaren, einnehmbaren und anderen Zusammensetzungen verwendet, und zwar ungeachtet der oben erwähnten Nachteile, nämlich daß es einen sehr starken Geruch besitzt und relativ flüchtig ist, und trotz seiner

hohen Kosten.

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Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, andere Verbindungen mit einem sehr starken physiologischen Kühleffekt zu bekommen, der in vielen Fällen dauerhafter als der von Menthol ist, und zwar ohne die Nachteile eines starken pfefferminzartigen Geruches.

Ein weiteres Ziel besteht darin, Verbindungen mit einem starken physiologischen Kühleffekt zu erhalten, die relativ wenig flüchtig sind.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, einnehmbare, örtlich aufbringbare und andere Zusammensetzungen zu erhalten, die in der Lage sind, die Kaltrezeptoren des Nervensystems des menschlichen Körpers zu stimulieren und dabei ein erwünschtes Kühlempfinden, zu erzeugen, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Noch ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Stimulierung der Kaltrezeptoren des Nervensystems des Körpers zu bekommen, um so ein Kühlempfinden zu erzeugen. Noch ein anderes Ziel besteht darin, Verbindungen mit physiologischer Aktivität zu erhalten, die billig sind und leicht aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden können. Andere Ziele werden aus der folgenden Beschreibung der Erfindung offenbar.

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Auffindung einer Gruppe cyclischer und acyclischer Amide, substituierter Harn-

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stoffe und Sulfonamide, die eine starke physiologische Kühlaktivität besitzen, die aber ohne den starken pfefferminzartigen Geruch von Menthol sind und die billig und leicht aus leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden können.

Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen die allgemeine

Formel

N-X

worin R, getrenntgenommen H, C-j-C^-Alkyl, vorzugsweise , oder C₃-C_g-Cycloalkyl bedeutet,

R₂ getrenntgenommen C₃-C,_Q-Alkyl, vorzugsweise (—-Cg oder C₃-C,Q-Alky!cycloalkyl, vorzugsweise Cg-Cg-Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl bedeutet, wobei vorzugsweise R₂ an einem C\-Kohlenstoffatom bezüglich des N-Atoms verzweigt ist, wenn R^ H bedeutet, oder an einem θ(- oder ß-Kohlenstoffatom verzweigt ist, wenn R₁ Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet, und dieser Forderung auch im Falle cyclischer Gruppen Genüge getan ist, wenn das Kohlenstoffatom in$(- oder ßrStellung zu dem N-Atom Teil des Ringes ist,

oder R. und R₂ zusammengenommen eine geradkettige oder verzwaigtkettige Alkylengruppe, vorzugsweise mit 3 bis 7 C-Atomen, bedeuten, die mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis zehngliedrigen Heterocyclus bilden

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und vorzugsweise eine Verzweigung an einem ⁰^- oder ß-Kohlenstoffatom bezüglich des N-Atoms besitzen,'

R, und IU getrenntgenonraien und zusammengenommen insgesamt wenigstens 5 Kohlenstoffatome besitzen und

X eine der Gruppen R₃CO-*, R SQ - oder R₅R₆NCO- bedeutet, worin

R_ H, C.-Cg-Alkyl, C₃-Cg-CyClOaIlCyI, C^-C^Q vorzugsweise C^-Cg-Hydroxyalkyl, C^C.g-Carboxyalkyl, vorzugsweise C^-Cg-Carboxyalkyl.oder C₃-C-_Q-Alkylcarboxyalkyl, vorzugsweise C₃-Cg-Alkylcarboxyalkyl|bedeutet, wobei, wenn R₃ Cg-Alkyl bedeutet, dieses vorzugsweise eine primäre Struktur besitzt,

R. C,-Cg-Alkyl oder C-j-Cg-Cycloalkyl bedeutet, wobei, wenn R₄ C^-Cg-Alkyl bedeutet, dieses vorzugsweise primäre Struktur besitzt,

C₅ und Cg getrenntgenommen jeweils H, C^-Cg-Alkyl, ^""Cg' Alky!cycloalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, ^c ₂~^ca~ Hydroxyalkyl, C₂-C_g-Carboxyalkyl oder C₃-Cg-Alkylcarboxyalkyl oder zusammengenommen eine geradkettige oder verzweigtkettige C₃-C_1Q-Alkylengruppe, die gegebenenfalls ein Äther-Sauerstoffatom enthalten kann, bedeuten,und

R,, R₂ und X insgesamt 7 bis 16 Kohlenstoffatome besitzen.

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Die Erfindung betrifft also Verbrauchsprodukte für die Anwendung oder den Verbrauch durch den menschlichen Körper, und in diese Produkte ist ein Mittel zur Stimulierung der Kaltrezeptoren des Nervensystems des menschlichen Körpers eingearbeitet, wobei diese Mittel eine wirksame Menge eines oder mehrer Verbindungen der obigen Formel umfassen.

Unter Verbrauchsprodukten werden hier Produkte verstanden, die von Menschen verwendet oder verbraucht werden, und zwar für Toilette-, Kosmetik-, Hygiene-, Nährstoff-, Heil-, Prophylaxe- oder andere Zwecke, und sie bestehen aus einem Vehikel oder Träger, mit Hilfe dessen diese Verbindungen in Kontakt mit der Haut, den Schleimhäuten oder_%anderen Oberflächengeweben des Körpers gebracht werden können, und zwar mit äußerenGeweben oder "inneren Geweben, wie beispielsweise der Nase, des Rachens, des Mundes oder des Magen-Darmkanals, und diese Produkte schließen Präparate in flüssiger und fester Phase von im wesentlichen formloser Natur, wie Lösungen, Emulsionen, Pasten, Salben, Pulver usw., Präparate in fester Phase mit halbpermanenter Form, wie geformte Toilettepräparate und kosmetische Präparate und geformte eßbare Präparate, deren Form nur temporär ist und sich während der Verwendung verliert, sowie Gegenstände mit permanenter Form, die aber nach der Benutzung weggeworfen werden, wie Reinigungsgewebe, Zahnstocher usw., ein.

Typische Verbrauchsprodukte, in die die Verbindungen nach der Erfindung eingearbeitet werden können und die daher

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als Vehikel oder Träger für die Anwendung dieser Verbindungen bei Menschen dienen, sind

1. eßbare und trinkbare Zusammensetzungen, wie alkoholische und nichtalkoholische Getränke, Konfekt, Kaugumi, Cachous, Eiscreme und Gelees,

2. Toilettepräparate und kosmetische Präparate, wie Nachrasur-Lotionen, Rasierseifen, Rasiercremes und Rasierschäume, Toilettewasser, Deodorantien und schweißverhindernde Mittel, festes Kölnisch-Wasser, Toiletteseifen, Badeöle und Badesalze, Shampoos, Haaröle, Talkumpuder, Gesichtscremes, Handcremes, Sonnenschutzlotionen, Reinigungsgewebe, Zahnreinigungsmittel, Zahnstocher, Mundwässer, Haartonikum und Augentropfen,

3. Medikamente, wie antiseptische Salben, Haarsalben, Cremes, Lotionen, kongestionverhindernde Mittel, reizungsverhindernde Mittel, Hustenmischungen, Rachenpastillen, antacide und Magenverstimmung beseitigende Präparate sowie Anaigetika,

4. unterschiedliche Zusammensetzungen, wie wasserlösliche Klebstoffpräparate für Briefumschläge, Briefmarken, Klebeetiketten usw.,

5. Tabak und tabakhaltige Präparate, wie Zigaretten, Pfeifentabak, Kautabak, Schnupftabak, Zigarren usw.

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Die Verbindungen der Formel I, die als Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung brauchbar sind, fallen in drei Klassen, nämlich Cyclische und acyclische Amide, d.h. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe R3CO- bedeutet, substituierte Harnstoffe, d.h. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe R₅RgNCO- bedeutet, und Sulfonamide, d.h. Verbindungen der Formel I, worin X die Gruppe R₄SO₃- bedeutet. Von den drei Klassen sind die substituierten Harnstoffe und die cyclischen und acyclischen Amide gegenüber" den Sulfonamiden wesentlich zu bevorzugen, da sie allgemein eine höhere physiologische Kühlaktivität, größere Beständigkeit und billigere Herstellbarkeit besitzen. Aus Gründen der höheren Aktivität und der größeren Billigkeit sind die substituierten Harnstoffe allgemein gegenüber den cyclischen und acyclischen Amiden zu bevorzugen. Die drei Klassen aktiver Verbindungen werden nun getrennt voneinander diskutiert.

Substituierte Harnstoffe

Breit gesprochen sind die Verbindungen höchster Aktivität die substituierten Harnstoffe, die durch die allgemeine Formel II wiedergegeben werden können:

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N-C '-"^N · ^ιτ

^R6

- Io -

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worin R., R₃, R₅ und R_g wie oben definiert sind. Bevorzugte substituierte Harnstoffe sind jene Verbindungen, worin R₁ H oder C₁-C₇-Al]CyI bedeutet, R₃ C₃-C_g-Alkyl oder C₃-CQ-CyClOaI]CyI, Cycloalkylalkyl oder Alkylcycloalkyl bedeutet, wobei R- eine Verzweigung in einer^A-Steilung bezüglich des ta-Atoms besitzt, wenn R₁ H ist, oder eine Verzweigung in einer O\- oder ß-Steilung besitzt, wenn R. Alkyl ist, oder worin R₁ und R₃ miteinander verbunden sind und eine Alkylengruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen und mit einer Verzweigung in einer Oi- oder ß-Stellung bezüglich des N-Atoms bilden und zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünfgliedrigen bis siebengliedrigen Ring bilden und worin R₅ H oder C^Cg-Alkyl und Rg C^Cg-Alkyl oder C^-Cg-Cycloalkyl bedeutet oder, wenn Rr und Rg zusammengenommen eine Alkylengruppe bedeuten, diese gegebenenfalls auch ein Äther-Sauerstoffatom enthalten und mit dem N-Atom einen fünfgliedrigen oder sechs gliedrigen Ring bilden kann.

Die substituierten Harnstoffe der Formel II können leicht durch Umsetzung eines geeigneten Amins mit einem Isocyanat oder Carbamoylchlorid hergestellt werden, wobei die folgenden Reaktionsschemata typisch sind:

R₅KCO ■ * R₁R₂KCOKHR₅

R₁R₂KH

COCl

R₁R₂KCOCl

R₅R₆IIH

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R₁R₂KCONR₅R₆

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Cyclische und acyclische Amide

Die cyclischen und acyclischen Amide, die nach der Erfindung brauchbar sind, können durch die allgemeine Formel III wiedergegeben werden:

III

worin R,, R₂ und R₃ wie oben in Verbindung mit Formel I definiert sind. Bevorzugte Bedeutungen für R. und R₂ sind jene, die oben für Formel II angegeben sind, und die bevorzugten Bedeutungen für R₃ sind H, C₁-C -Alkyl, C₃-Cg-Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl oder Alkylcarboxyalkyl und C₃-C₆-Cycloalkyl.

Die Amide können leicht durch Umsetzung des entsprechenden Säurechlorids mit einem substituierten Amin gemäß den Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung von Amiden an sich bekannt sind, wie nach der Formelgleichung:

R₃COCl } R₁R₂NCOR₃ ^!

Cyclische und acyclische Sulfonamide

Obwohl weniger bevorzugt als die oben beschriebenen substituierten Harnstoffe und Amide, aber dennoch mit Brauchbarkeit in den Zusammensetzungen nach der Erfindung, sind Sulfonamide der allgemeinen Formel IV

509844/1090 OKlGINAL

^R1

NSO₂R₄ ; iv

worin R., R, und R₄ wie oben in Verbindung mit Formel I definiert. Bevorzugte Bedeutungen für R, und R2 sind jene, die oben in Verbindung mit Formel II angegeben sind, während die bevorzugte Bedeutung für R₄ C₁-C₄-AIkYl ist.

Die Sulfonamide der Formel IV können leicht aus dem entsprechenden Sulfonylchlorid und substituierten Amin nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, wie nach der Formelgleichung

R₁R₂IiH + R₅SO₂Cl * R₁R₂NSO₂R₅ j.

Wie aus den obigen Formeln ersichtlich ist, besitzen einige der als Kaltrezeptors timulantlen gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen entweder geometrische oder optische Isomerie öder beides, und je nach den Ausgangsmaterialien und den zu ihrer Herstellung verwendeten Methoden können die Verbindungen isomer rein sein, d.h. nur aus einem geometrischen oder optischen Isomer bestehen, oder sie können Isomerengemische sein, und zwar sowohl in geometrischer als auch in optischer Hinsicht. Allgemin werden die Verbindungen als Isomerengemische verwendet, doch kann in einigen Fällen der Kühleffekt der geometrischen Isomeren oder optischen Isomeren unterschiedlich sein, so daß das eine oder andere Isomer bevorzugt sein kann.

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Für die vorliegende Beschreibung wurde das folgende Testverfahren als ein Mittel zur Identifizierung von Verbindungen mit einer physiologischen Kühlaktivität gemäß der vorliegenden Erfindung, die hier als Kaltrezeptorstimulantien bezeichnet werden, erarbeitet. Dieser Test ist lediglieh als ein Mittel zur Identifizierung von Verbindungen mit einer physiologischen Kühlaktivität gedacht und in der vorliegenden Erfindung brauchbar, um unterschiedliche relative Aktivitäten der Verbindungen untereinander und im Vergleich mit Menthol aufzuzeigen, wenn diese Verbindungen in spezieller Weise auf einem speziellen Teil des Körpers aufgebracht werden. Die Ergebnisse sind nicht notwendigerweise gültig für die Aktivität dieser Verbindungen in anderen Zusammensetzungen und anderen Teilen des Körpers, wo andere Faktoren ins Spiel kommen. Beispielsweise ist ein Kontrollfaktor für das Anlaufen des Kühleffektes, dessen Intensität und Länge die Eindringungsgeschwindigkeit der Verbindungen durch die Epidermis, und dieser Faktor variiert an unterschiedlichen Stellen des menschlichen Körpers. Die Zusammensetzung aktueller Produkte gemäß der Erfindung erfolgt daher weitgehend auf empirischer Grundlage, obwohl die Testergebnisse und andere hier aufgeführte Werte als Richtschnur brauchbar sind, besonders bei der Zusammensetzung von Produkten für orale Verabreichung, da das beschriebene Testverfahren orale Verabreichung der Verbindung einschließt. Ein ähnlicher Test kann natürlich auch .zum Zwecke der Messung der relativen Aktivität der Verbindungen in einem anderen Bereich des Körpers, wie beispielsweise im Gesicht oder auf dem

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5 09844/1090 ,

Vorderarm, erarbeitet werden, und dieser Test ist dann eine brauchbare Richtschnur für die Auswahl von Verbindungen zur Verwendung in Präparaten für äußerliche örtliche Aufbringung.

Es sei festgestellt, daß das beschriebene Testverfahren auf einer statistischen Grundlage durchgeführt wird. Dies ist notwendig, da die Empfindlichkeit gegenüber diesen Verbindungen nicht nur von Verbindung zu Verbindung, sondern auch von Körperteil zu Körperteil und auch von Person zu Person variiert. Versuche dieser Art werden gewöhnlich beim Testen der organoleptischen Eigenschaften, wie des Geschmackes, Geruches usw., organischer* und anorganischer Verbindungen verwendet, siehe Kirk-Othmer "Encyclopedia of Chemical Technology", 2.Auflage, 1967, Bald 14, Seiten 336 bis 344.

Das folgende Testverfahren hat das Ziel der Bestimmung der kleinsten Menge der Testverbindung, die erforderlich ist, um einen merklichen Kühleffekt bei einer Person mittlerer Empfindlichkeit zu erzeugen, wobei die kleinste Menge als Schwellenwert für die. betreffende Verbindung bezeichnet wird. Diese Versuche werden mit einer ausgewählten Gruppe von sechs Personen mittlerer Empfindlichkeit gegenüber 1-Menthol durchgeführt.

Um die Testgruppe mittlerer Empfindlichkeit zu wählen, wird das folgende Verfahren angewendet. Bekannte Mengen von 1-Menthol in Lösung von Petroläther (Kp.=40 bis 6O°C) werden auf

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Quadrate aus Filterpapier mit 5 nun Seitenlänge aufgebracht, wonach man das Lösungsmittel verdampfen läßt. Eine Gruppe von Testpersonen wird gebeten, ein imprägniertes Quadrat zu einem Zeitpunkt auf die Zunge zu legen,und über das. Vorhandensein oder NichtVorhandensein eines Kühleffektes zu berichten. Die Menge an 1-Menthol in jedem imprägnierten Quadrat wird allmählich von einem Wert wesentlich oberhalb 0,25 /ug je Quadrat bis zu wesentlich weniger als 0,25 #ug vermindert, wobei der genaue Bereich unwesentlich ist. Bequemerweise beginnt man mit Quadraten, die 2,0 ,ug 1-Menthol enthalten, wobei die Menge auf jedem nachfolgenden Quadrat die Hälfte derjenigen des vorausgehenden Quadrates ist, d.h. das zweite Testquadrat enthält 1,0 /ug, das dritte 0,5 ,ug usw. Jede Menge wird auf der Zu"hge wenigstens zehnmal getestet. Auf diese Weise werden die Schwellenwerte für die Kaltrezeptorstimulierung durch 1-Menthol für jede einzelne Person der Gruppe bestimmt, wobei der Schwellenwert für jede Einzelperson diejenige Menge an 1-Menthol ist, für die in einer Reihe von nicht weniger als zehn Testaufbringungen ein Kühleffekt während 50 % der Zeit aufgezeichnet wird. Sechs Personen der Gruppe werden nun ausgewählt, deren Schwellenwert etwa 0,25 .ug beträgt. Diese ausgewählte Gruppe wird als Testgruppe mittlerer Empfindlichkeit angesehen.

Um die Aktivität von Verbindungen nach der Erfindung zu testen, wird das obige Verfahren unter Verwendung lediglich der sechs ausgewählten Testpersonen mittlerer Empfindlich-

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keit für 1-Menthol wiederholt. Die einzelnen Schwellenwerte für jede Testverbindung werden bei jeder der sechs ausgewählten Personen bestimmt und gemittelt. Jene Verbindungen, deren mittlerer Schwellenwert bei der ausgewühlten Testgruppe 100 yug oder weniger beträgt, werden als Kühlaktivität besitzende Verbindungen nach der Erfindung angesehen.

Die folgenden Tabellen zeigen die relative Kühlaktivität von Verbindungen der oben aufgeführten Formel beim Testen nach dem obigen Verfahren.

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Tabelle I

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Verbindung

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H-C₄H₉-

1-C₄H₉

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₃H₇-

H-	C₂H₅
H-	CH₃-
H-	C₂H₅
^C2^H5~	Η—

CH₃- CH₃-

CH₃- . CII₃-

AktivitUt

F. oder Kp.(OC) 98-102°/ 0.2 nun

87-90° (m.p.)

90-92°/ 0.2 mm.

88-92°/ 0.8 mm

96°/
Ο.35 ram.

82-85°/ 0.5

63-65°/ 0.5 mm

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JSO-C₄H₉

-CH(Ch₃)CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)-

Tabelle I (Fortsetzg.) R₅

-Ch(CH₃)CH(C₂H₅)CH(CH₃)CH₂-

sec

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-CH₂(CH₂)₆CH₂-

C₂H₅

(6yclo-C₇H₁₃) CH₂-

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CH(CH₃)₂CH₂CH(CH₃)- »

11-C₃H₇-

C₂H₅OCOCH₂-HOCH₂CH₂CH₂-

JSQ-C₃H₇-

Xi-C₃II₇-.C₂H₅-

F. oder
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108-9°/
0.3

Ί29-31°/

0.4 mm

112-4°/
O;1 mm

68-71° (F.)

100-110°/
0.01 mm

80-81° (f.)
83-86° (p.)

106-10°/
0.1 mm

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ο * Verbindungen undestilliert, wurden im Rohzustand getestet.

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Tabelle II (Fortsetzg.)

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H- · ' ·■	C₂H₅CH(CHj)CH₂CH(CI-ip-	C₂H₅-	146-7^Ο/15 mm	18
jLSo-CjH₇-	• CyCIoCgH₁₁-	11-CjH₇-	69-73°/.003 mm	/11
-CH(CHj)CH₂CH₂CHgCH(CHj)-	•	CHj- . .	71-4^σ/0.5 mm	25
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Die nach der Erfindung verwendeten Kaltrezeptorstimulantien sind in einem weiten Bereich von Verbrauchsprodukten für den Verbrauch durch den menschlichen Körper oder die Aufbringung auf den menschlichen Körper brauchbar. Allgemein gesprochen können diese Produkte in einnehmbare und örtlich aufbringbare Produkte unterteilt werden, wobei beide Ausdrücke im breites tmöglichen Sinn gebraucht werden. So schließen die einnehmbaren Produkte nicht nur Nahrungsmittel und Getränke ein, die in den Mund genommen und geschluckt werden, sondern auch andere oral eingenommene Produkte, die aus anderen Gründen als zu Nahrungszwecken aufgenommen werden, wie Magenve2-stimmungstabletten, antacide Präparate, Laxative usw. Unter einnehmbar werden hier auch eßbare Zusammensetzungen verstanden, die in den Mund genommen, aber nicht notwendigerweise verschluckt werden, wie" beispielsweise Kaugummi. Die örtlich aufbringbaren Produkte sollen nicht nur Zusammensetzungen, wie Parfüm, Puder und andere Toilettepräparate oder kosmetische Mittel, Lötionen, Salben, öle und Cremes einschließen, die auf den äußeren Oberflächen des menschlichen Körpers zu medizinischen oder anderen Zwecken aufgebracht werden, sondern auch Zusammensetzungen, die auf den inneren Schleimhäuten des Körpers aufgebracht oder bei normaler Verwendung in Berührung mit diesen kommen, wie mit den Schleimhäuten der Nase, des Mundes oder des Rachens, und zwar durch direkte oder indirekte Aufbringung, wie Mundwässer und Gurgelwässer, örtlich aufbringbare Produkte in diesem Sinne sind auch Toiletteartikel, wie Reinigungsgewebe

und Zahnstocher.

- 31 509844/1090

Bei der Zusammenstellung der Produkte nach der Erfindung werden die Kaltrezeptorstimulantien in einen Träger bzw. ein Vehikel eingearbeitet, mit Hilfe dessen die Verbindung der Person verabreicht werden kann. Das Vehikel kann selbst vollständig inert sein, oder es kann nobh andere aktive Be-

standteile enthalten und wird solche gewöhnlich auch enthalten. Eine große Vielzahl von Trägern oder Vehikeln ist geeignet, je nach dem speziellen Produkt, und solche Vehikel oder Trägermaterialien sind beispielsweise Feststoffe, Flüssigkeiten ,Emulsion3r.,Schäume und Gele. Typische Trägermaterialien für Kaltrezeptorstimulantien sind beispielsweise wäßrige oder alkoholische Lösungen, öle und Fette, wie Kohlenwasserstofföle, Fettsäureester, langkettige Alkohole und Siliconöle, fein zerteilte Feststoffe, wie Stärke oder Talkum, Cellulosematerialien, wie Papiergewebe, niedrig siedende Kohlenwasserstoffe und Halogenkohlenwasserstoffe, die als Aerosoltreibraittel verwendet werden, Gummis und natürliche oder synthetische Harze.

Allgemein enthalten diese Trägermaterialien wenigstens einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe: Geschmacksstoffe, Färbemittel, parfümierte Mittel, oberflächenaktive Mittel, antiseptische Mittel, wie sie gewöhnlich in Zusammensetzungen für örtliche Aufbringung oder in einnehmbaren Zusammensetzungen verwendet werden.

- 32 -

509844/1090

Es folgt nun eine detailliertere Diskussion spezieller Produkte nach der Erfindung.

Toilettegegenstände und -präparate und kosmetische Mittel

Ein größerer Brauchbarkeitsbereich der Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung liegt auf dem Gebiet der Toilettepräparate oder kosmetischen Mittel, die allgemein als KÖrperpflegemittel eingeordnet werden können. Diese können als Produkte definiert werden, die einer Person aus Gründen der Pflege oder Hygiene oder aus kosmetischen Zwecken verabreicht werden, einschließlich make up und Parfümerieartikel. Spezielle Körperpflegemittel werden nachfolgend beispielshalber diskutiert und sind danach durch spezielle

Beispiele erläutert.

Eine Klasse von Körperpflegemitteln, in die die Verbindungen nach der Erfindung eingearbeitet werden können, besteht aus Lotionen für örtliche Aufbringung, wie Nachr-asurlotionen, Toilettewässer usw., wo die Verbindung in alkoholischer oder wäßrig-alkoholischer Lösung verwendet wird, wobei solche Lösungen gewöhnlich auch ein Parfüm oder mildes Antiseptikum oder beides enthalten. Die zu dem Präparat zugesetzte Menge der Verbindung liegt gewöhnlich im Bereich von 0,1 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.

Eine andere Klasse von Körperpflegemitteln schließt Seife und Zusammensetzungen auf Seifengrundlage ein, wo die Ver-

5098^4/1090 -33-

bindungen in Kombination mit einem öl oder Fett oder einem natürlichen oder synthetischen oberflächenaktiven Mittel verwendet werden, wie ein Fettsäuresalz oder ein Laurylsulfatsalz, wobei die Zusammensetzung gewöhnlich auch ein ätherisches öl oder Parfüm enthält. Der Bereich der

Seifenzusammensetzungen schließt Seifen aller Art ein, wie Toiletteseifen, Rasierseifen, Rasierschäume usw., besonders Rasierschäume vom Aerosoltyp. Gewöhnlich wird die Verbindung der Zusammensetzung in einer Menge von 0,5 bis 2,5 Gew.-% zugesetzt.

Eine weitere Klasse von Körperpflegemitteln, in die die Kaltrezeptorstimulantien eingearbeitet werden können, umfaßt kosmetische Cremes, Erweichungsmittel und Lotionen, wie solche, die gewöhnlich eine Öl-in-Wasser-Emulsion als Grundlage umfassen und gegebenenfalls noch andere Bestandteile enthalten, wie Wachse, Schutzmittel, Parfüms, Antiseptica, adstringierende Stoffe, Pigmente usw. In diese Klasse eingeschlossen sind auch Lippenstiftzusammensetzungen, wie Zusammensetzungen, die gewöhnlich eine öl- und Wachsgrundlage enthalten, in welche das Kühlmittel zusammen mit anderen Bestandteilen, wie Pigmenten, eingearbeitet werden kann. Wiederum ist die Zusammensetzung solcher Produkte, abgesehen von der Einarbeitung ,.des Kaltrezeptorstimulans, welchesgewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 2,5 Gew.-% eingearbeitet wird, herkömmlich.

Körperpflegemittel für orale Hygiene, in welche die Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung eingearbeitet werden

509844/1090

- 34 -

können, sind beispielsweise Mundwasser, Gurgelwässer und Zahnreinigungsmittel. Die ersten beiden können zusammen betrachtet werden und umfassen gewöhnlich eine wäßrige alkoholische oder wäßrig-alkoholische Lösung eines antiseptischen Stoffes, und sind oftmals gefärbt oder zur Geschmacksverbesserung mit Geschmacksstoffen versehen. Ihnen wird das Kaltrezeptorstimulans in einer Menge von 0,Ol bis 1,0 Gew.-% zugesetzt.

Zahnreinigungsmittel können in der Form fester Blöcke, Pulver, Pasten oder Flüssigkeiten vorliegen und umfassen gewöhnlich ein fein verteiltes Schleifmittel oder Poliermittel, wie ausgefällten Kalk, Kieselsäure, Magnesiumsilikat, Aluminiumhydroxid oder andere ähnliche Materialien, die in der Technik bekannt sind, sowie ein Detergens oder Schäumungsmittel. Gegebenenfalls zugesetzte Bestandteile sind Geschmacksstoffe und Färbemittel, Antiseptika, Schmiermittel, Verdickungsmittel, Emulgatoren oder Weichmacher. Die Menge an Kaltrezeptorstimulans, die solchen Präparaten zugesetzt wird, liegt allgemein bei 0,1 bis 2,0 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung.

Eßbare und trinkbare Zusammensetzungen Die Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung können in einen weiten Bereich von eßbaren und trinkbaren Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die eine eßbare oder trinkbare Grundsubstanz und gewöhnlich ein oder mehrere

- 35 -

509844/1090

geschmacksverbessernde oder färbende Mittel umfassen. Der spezielle Effekt des Kaltrezeptorstimulans ist der, ein kühles oder frisches Empfinden im Mund und in einigen Fällen sogar im Magen zu erzeugen, und daher sind Verbindungen besonders brauchbar in Konfekt auf Zuckergrundlage, wie Schokolade, gekochten Bonbons, Pfefferminzsüßigkeiten und Süßwaren, in Eiscremes und Gelees und in Kaugummi. Die Zusammensetzung von solchen Süßwaren entspricht traditionellen Methoden und herkömmlichen Rezepturen und bildet als solche nicht einen Teil der Erfindung. Das KaltrezeptorStimulans wird der Rezeptur an irgendeinem bequemen Punkt und in ausreichender Menge zugesetzt, um den erwünschten Effekt im Endprodukt zu erzeugen. Wie bereits ausgeführt, wurde, vari-

iert die Menge je nach der speziellen Verbindung, dem erwünschten Grad des Kühleffektes und der Stärke der anderen Geschmacksstoffe in der Rezeptur. Als allgemeine Richtschnur läßt sich jedoch sagen, daß Mengen im Bereich von 0,01 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, sich als geeignet erwiesen.

Ähnliche Betrachtungen gelten für die Zusammensetzung von Getränken. Allgemein gesprochen sind die Verbindungen am meisten in alkoholfreien Getränken brauchbar, wie in Fruchtsäften, Limonaden, Colagetränken usw., doch können sie auch in alkoholischen Getränken benutzt werden. Die Menge der verwendeten Verbindung liegt allgemein im Bereich von 0,Ol bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung.

- 36 -

509844/1090

Medikamente

Wegen ihres Kühleffektes auf der Haut und auf den Schleimhäuten im Mund, im Rachen, in der Nase und im Magen-Darmkanal können die Kaltrezeptorstimulantien in einer Vielzahl oral einnehmbarer Medizinen, Nasen- und Rachensprays und Örtlich aufbringbaren Präparaten verwendet werden, besonders wenn eine reizungsverhindernde Wirkung erforderlich ist. Allgemein gesprochen enthalten diese medizinischen Präparate, ob sie nun örtlich aufbringbar oder einnehmbar sind, ein pharmazeutisch verträgliches Trägermaterial, entweder in flüssiger oder fester Form, und einen pharmazeutisch aktiven Bestandteil, und in diese Präparate können die Kaltrezeptorstimulantien nach der Erfindung leicht eingearbeitet werden,

um einen angenehmen Kühleffekt auf der Haut oder auf anderen Oberflächengeweben des Körpers oder im Mund oder Magen-Darmkanal zu ergeben, je nach dem speziellen Präparat und danach, ob es äußerlich oder innerlich angewendet wird. Besondere Brauchbarkeit der Verbindungen nach der Erfindung liegt in der Herstellung antacider und Magenverstimmung verhindernder Mittel und besonders jener auf Grundlage von Natriumbicarbonat, Magnesiumoxid, Calcium- oder Magnesiumcarbonat, Aluminium- oder Magnesiumhydroxid oder Magnesiumtrisilicat. In solchen Zusammensetzungen wird die Verbindung gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 2,0 Gew.-% zugesetzt.

Die Kaltrezeptorstimulantien können auch in oral verabreichbare analgetische Präparate eingearbeitet werden, wie mit Acety!salicylsäure oder deren Salzen, und auch in Schwellung beseitigende Nasenpräparate, wie jene, welche Ephedrin enthalten. S09844/1080 -37-

Die folgenden Beispiele d'ienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, wobei alle Prozentsärze Gewichtsprozentsätze sind.

Beispiel 1 Nachrasurlotion

Eine Nachrasurlotion wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt, indem die Bestandteile in der Flüssigkeit aufgelöst, gekühlt und filtriert wurden:

denaturiertes Äthanol 75 %

Diäthylphthalat 1,0 %

Propylenglykol 1,0 %

Milchsäure 1,0'%

Parfüm 3,0 %

Wasser auf 100 %

In die Grundlotion wurden 0,5 Gew.-% N-Xthyl-N,N'-di-secbutylharnstoff gegeben.

Wenn die fertigen Lösungen auf das Gesicht aufgebracht wurden, war nach kurzer Zeit ein Kühleffekt klar feststellbar.

Beispiel 2 Antiseptische Salbe

Eine Salbe wurde gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:

Cetyltrimethylammoniumbromid 4,0 %

Cetylalkohol 6,0 %

Stearylalkohol 6,0 %

- 38 -

509844/1090

weißes Paraffin 14,0 %

Mineralöl 21,0 %

Wasser auf 100 %

Die Bestandteile wurden miteinander vermischt, auf 40°C erwärmt und in einem Mischer mit hoher Geschwindigkeit emulgiert. Während des Mischens wurden zu dem Gemisch 1,5 % N,N-Dimethyl-N'-cyclohexyl-N'-isopropylharnstoff zugesetzt.

Die fertige Salbe wurde auf die Haut aufgebracht und ergab einen Kühleffekt.

Beispiel 3 . Reinigungsgewebe

Eine Reinigungsflüssigkeit wurde mit der folgenden Rezeptur

hergestellt:

Triäthanolaminlaurylsulfat * 1,0 %

Glyzerin 2,0 %

Parfüm 0,95 %

Wasser auf . 1OO %

Zu dieser Flüssigkeit wurde 1 % N-Äthyl-N'-n-butyl-N'-tertbutylharnstoff zugesetzt. Ein Papiergewebe wurde mit der Flüssigkeit getränkt.

Wenn das imprägnierte Gewebe verwendet wurde, um über die Haut zu wischen, stellte man ein frisches Kühlempfinden nach

kurzer Zeit auf der Haut fest.

- 39 -

5098U/109Q

Zahnpasta

Die folgenden Bestandteile wurden in einem Mischer miteinander vermischt:

Dicalciumphosphat 48,0 %

Natriumlaurylsuifat 2,5 %

Glycerin 24,8 %

Natriumcarboxymethylcellulose . 2,0 %

Citrusgeschmacksstoff 1,0 %

Natriumsaccharin 0,5 %

Wasser auf 100 %

Kurz vor Beendigung des Mischens wurde dem Mischer 1,0 Gew.-% N-(2,2-Dimethylpropionyl)-2,6-dimethylpiperidin zugesetzt.

Bei Anwendung als Zahnpasta war ein angenehmer Kühleffekt im Mund festzustellen.

Beispiel 5 Aerosol-Rasierseife

Eine Aerosol-Rasierseifenzusammensetzung wurde nach der

folgenden Rezeptur hergestellt:

Stearinsäure	6,3 %
Laurinsäure	2,7 %
Triäthanolamin	4,6 %
Natriumcarboxymethylcellulose	0,1 %
Sorbit	5,0 %
Wasser auf	100 %
Parfüm	0,5 %

- 40 -

509844/1090

Die Zusammensetzung wurde in der Weise hergestellt, daß die Säuren in Wasser geschmolzen wurden, das Triäthanolamin zugesetzt wurde, sodann gekühlt wurde und die anderen Bestandteile zugegeben wurden. Zu dem Gemisch wurde dann 0,5 % Ν,Ν-Di-sec-butyl-propionamid zugesetzt. Die Zusammensetzung wurde dann unter Druck eines Butantreibmittels in einer Aerosol-Abgabevorrichtung verpackt.

Bei Verwendung beim Rasieren war auf dem Gesicht ein frisches Kühlempfinden deutlich feststellbar.

Beispiel 6 Alkoholfreies Getränk

Ein Konzentrat für ein alkoholfreies Getränk wurde nach

der folgenden Rezeptur hergestellt:

reiner Orangensaft 60 %

Fruchtzucker 10 %

Saccharin ■ 0,2 %

Orängengeschmacksstoff 0,1 %

Zitronensäure 0,2 %

Schwefeldioxid Spuren

Wasser auf 100 %

Zu dem Konzentrat wurden 0,10 % N-(2,4,4-Trimethylpent-2-yl)-2-methylpropionamid zugesetzt. Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und hinsichtlich des Geschmackes geprüft. Man erhielt einen Orangengeschmack mit einer angenehm kühlen Nachwirkung.

- 41 -

50 9 8 44/1090

Beispiel 7
Sahnstocher

Die Spitze eines hölzernen Zahnstochers wurde mit einer alkoholischen Lösung imprägniert, die eine ausreichende Menge Ν,Ν-Di-sec-butylmethansulfonamid enthielt/ um auf dem Zahnstocher 0,05 mg der Verbindung abzulagern. Der Zahnstocher wurde dann getrocknet.

Wenn er auf die Zunge gelegt wurde, war nach kurzer Zeit ein Kühlempfinden festzustellen.

Beispiel 8 Nachrasurlotion

Eine Nachrasurlotion wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt, indem die Bestandteile in der Flüssigkeit aufgelöst wurden, wonach gekühlt und filtriert wurde:

denaturiertes Äthanol 75 %

Diäthylphthalat ' 1,0 %

Propylenglykol 1,0 %

Milchsäure 1,0 %

Parfüm - 3,0 %

Wasser auf 100 %

In eine Probe der Grundlotion wurde 0,75 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Probe, N-Propionyl-2,6-dimethylpiperidin gegeben.

Wenn die fertige Lösung auf das Gesicht aufgebracht wurde, war nach kurzer Zeit ein starker Kühleffekt deutlich fest-

509844/1090 , ' ^4a "

Beispiel 9 Reinigungsgewebe

Eine Reingungsflüssigkeit wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

Triäthanolaminlaurylsulfat 1,0 %

Glycerin 2,0 .%

Parfüm ' ■ 0,95 %

Wasser auf 100 %

Zu dieser Flüssigkeit wurde 1 % N-Isobutyl-N-sec-butylbutanamid zugesetzt. Ein Papiergewebe wurde mit der Flüssigkeit getrSnkt.

Wenn das imprägnierte Gewebe verwendet wurde, um über die Haut zu wischen, stellte man „nach kurzer Zeit auf der Haut ein frisches Kühlempfinden fest.

Beispiel 10

Zahnpasta

Die folgenden Bestandteile wurde in einem Mischer miteinander

vermischt:

Dicalciumphosphat	48,0 %
Natriumlaury!sulfat	2,5 %
Glycerin	24,8 %
Natriumcarboxymethylcellulose	2,0 %
Citrusgeschmacksstoff	1,0 %
Natriumsaccharin	0,5 %
Wasser auf	100 %

- 43 -

509844/1090

er 1 Gew.-%

Kurz vor Beendigung des Mischens wurde dem Mischer 1 Gew. N-n-Pentyl-(H,N')-diisopropylharnstoff zugesetzt.

Beispiel 11
Aerosol-Rasierseife

Eine Aerosol-Rasierseifenzusammensetzung wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

Stearinsäure	6,3 %
Laurinsäure	2,7 %
Triäthanolamin	4,6 %
Natriumcarboxymethylcellulose	0,1 %
Sorbit	5,0 %
Kasser auf	100 %
Parfüm	0,5 %

Die Zusammensetzung wurde in der Weise hergestellt, daß die Säuren in Wasser geschmolzen wurden, das Triäthanolamin zugesetzt wurde, sodann gekühlt wurde und die anderen Bestandteile zugegeben wurden. Zu dem Gemisch wurden dann 0,7% N-Isobutyl-N'-äthyl-N-(1,2-dimethyl-n-propyl)-harnstoff zugesetzt. Die Zusammensetzung wurde dann unter Druck eines Butantreibmittels in einer Aerosol-Abgabevorrichtung verpackt.

- 44 -

509844/1090

Beispiel 12 Zahnpasta

Die folgenden Bestandteile wurden in einem Mischer miteinander vermischt:

Dicalciumphosphat	48,0	100
Natriumlaury!sulfat	2,5
Glycerin	24,8
Natriumcarboxymethylcellulose	2,0
Citrusgeschmacksstoff	1/0
Natriumsaccharin	0,5
Wasser auf

Kurz vor Beendigung des Mischens wurden dem Mischer 1,5 Gew.-% N,N-Diisopropyl-äthansulfonamid zugesetzt.

Beispiel 13 Aerosol-Rasierseife

- 45 -

5098AA/ 1090

Die Zusammensetzung wurde in der Weise hergestellt, daß die Säuren in Wasser geschmolzen wurden, das Triäthanolamin zugesetzt wurde, sodann gekühlt wurde und die anderen 'Bestandteile zugegeben wurden. Zu dem Gemisch wurde dann 1,0 % N-Isobutyl-N-isopropylpropansulfonamid zugesetzt. Die Zusammensetzung wurde dann unter Druck eines Butantreibmittels in einer Aerosol-Abgabevorrichtung verpackt.

Beispiel 14 Haarshampoo

10 g Natriumlauryläthersulfat wurden in 90 g Wasser in einer Mühle mit hoher Geschwindigkeit dispergiert. Zu der Dispersion wurden 2 Gew.-% N-n-Butyl-N,N'-di-sec-butylharnstoff zugesetzt. Wenn das Haar unter Verwendung des Shampoos gewaschen wurde, ließ sich auf der Kopfhaut ein frisches Kühlempfinden feststellen.

Beispiel 15 Zahnstocher

Die Spitze eines hölzernen Zahnstochers wurde mit einer alkoholischen Lösung imprägniert, die eine ausreichende Menge an N'-/~N-Äthy1-N-(1,2-dimethy1-n-propy1)-carbamoyl/-pyrrolidin enthielt, um auf dem Zahnstocher 0,05 mg der Verbindung abzulagern. Der Zahnstocher wurde dann getrocknet.

- 46 -

509844/-1090

Beispiel 16
Alkoholfreies Getränk

Ein Konzentrat für ein alkoholfreies Getränk wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

reiner Orangensaft 60 %

Rohrzucker 10 %

Saccharin 0,2 %

Orangengeschmacksstoff 0,1 % Zitronensäure . 0,2 %

Schwefeldioxid Spuren

Wasser auf 100 %

Zu dem Konzentrat wurden 0,2 % Ν,Ν-Di-sec-butyläthansulfonamid zugesetzt.

Das Konzentrat wurde mit Wasser verdünnt und hinsichtlich des Geschmackes geprüft. Man erhielt einen Orangengeschmack mit einer angenehm kühlen Nachwirkung.

Beispiel 17 Toilettewasser

Ein Toilettewasser wurde gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt:

- 47 -

509844/1090

denaturiertes Äthanol 75,0 %

Parfüm 5,0 %

Wasser auf 100 %

Zu der Rezeptur wurden 2,0 %, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung, an Ν,Ν-Di-sec-butyl-methansulfonainid zugesetzt.

Wie bei der Nachrasurlotion war ein Kühleffekt auf der Haut hoch gute Seit nach Beendigung eines Kühleffektes, der der Verdampfung des alkoholischen Trägers zuzuschreiben war, deutlich feststellbar.

Beispiel 13 Weiche Zuckerware

Wasser wurde zu Puderzucker bei 40⁰C unter Bildung einer steifen Paste zugesetzt. 0,2 % N-n-Propyl-N-(l-äthyl-npropyl)-N'-cyclopropylharnstoff wurden dann in die Paste eingerührt, und man ließ das Gemisch abbinden. Man bekam so · eine weiche süße Masse mit dem charakteristischen Kühleffekt von Pfefferminz im Mund, doch ohne den pfefferminzartigen Geschmack oder Geruch.

Beispiel 19 Hydrophile Salbe

Eine hydrophile Salbe wurde nch der folgenden Rezeptur

hergestellt:

- 48 509844/1090

Propylenglycol 12

1-Octandecanol 25

weißes weiches Paraffin 25

Natriumlaurylsulfat 1

Wasser auf 100

Das Natriumlaurylsulfat wurde dem Wasser zugesetzt und auf 60°C erhitzt. Das Paraffin wurde durch Erhitzen auf 60⁰C geschmolzen und dann zu dem Natriumlaurylsulfatgemisch unter Rühren zugesetzt. Propylenglykol und 1-Octadecanol wurden dann zu diesem Gemisch zugegeben.

Zu dem resultierenden Gemisch wurden 1,5 % N-Isobutyl-N-sec-butylformamid zugegeben. Fertige Salbe wurde auf die Haut aufgebracht und ergab einen starken Kühleffekt.

• *

Beispiel 20

Deodorans

Ein Deodorans, das bei einer Abgabe als Aerosol unter Druck eines geeigneten Treibmittels verwendet werden konnte, wurde

nach der folgenden Rezeptur zusammengestellt:

denaturiertes Äthanol 96,9 %

Hexachlorophen 2,0 %

Isopropylmyristat 1,0 %

Parfüm 0,1 %

Zu der Zusammensetzung wurden 2 Gew.-% N-Isobutyl-N'-äthyl-N-cyclopentylharnstoff zugesetzt. Anwendung des fertigen Präparates ergab ein deutliches Kühlempfinden auf der Haut.

- 49 -

5098U/1090

Beispiel 21 Lippenstift

1,0 Gew.-% N-Äthyl-N-(l,2,dimethyl-n-propyl)-6-hydroxyhexanamid wurde in einen handelsüblichen Lippenstift durch Schmelzen des Lippenstiftes, Zugabe der Verbindung und Wiederverfestigung des Lippenstiftes eingearbeitet. Bei der Aufbringung auf die Lippen war ein dauerhafter Kühleffekt deutlich feststellbar.

Beispiel 22 Festes Eau de Cologne

Ein festes Eau de Cologne wurde nach der folgenden Rezeptur

hergestellt:

denaturiertes Äthanol 74,5 %

Propylenglykol 3,0 %

Natriumstearat 5,0 %

Parfüm 5,0 %

Wasser auf 100 %

Das Natriumstearat wurde durch Rühren in einem warmen Gemisch des Äthanols, Propylenglykols und Wassers aufgelöst. Zu der Lösung wurden das Parfüm und 2 % N-Isopropyl-N-isobutylcyclopentancarboxamid zugesetzt, und das Geraisch ließ man dann sich zu einem wachsartigen Kuchen verfestigen. Bei der Aufbringung auf dem Gesicht bekam man einen starken Kühleffekt.

Beispiel 23 Haartonikum Ein Haartonikum wurde folgendermaßen hergestellt:

5098AA/1090 , - 5o -

- 5ο -

denaturiertes Äthanol 84,5 %

Rizinus 14,0 %

Resorcin . 0,5 %

Parfüm 1,0 %

Das Rizinus, Resorcin und Parfüm wurden in der Äthanolkomponente aufgelöst, und zu dieser Lösung wurden 2 % N-Äthansulfonyl-2,6-dimethylpiperidin zugesetzt. Beim Einreiben auf der Kopfhaut stellte man einen Kühleffekt fest.

Beispiel 24 Mundwasser

Ein Mundwasserkonzentrat wurde nach der folgenden Rezeptur

hergestellt*

Äthanol - 3,0 %

Borax 2,0 %

Natriumbicarbonat 1,0 %

Glycerin 10,0 %

Geschmacksstoff 0,4 %

Thymol 0,03 %

Wasser auf 100 %

Zu der Zusammensetzung wurde 0,1 % N-Methyl-N-2-hydroxyäthyl-N'-n-propyl-N'-d'-äthyl-n-propyl)-harnstoff zugesetzt. Beim Verdünnen mit etwa der 10-fachen Menge Wasser auf das Konzentratvolumen, und bei Verwendung zum Mundspülen erhielt man im Mund einen starken Kühleffekt.

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Beispiel 25 Talkumpuder

Ein Talkumpuder wurde durch Vermählen der folgenden Bestandteile hergestellt:

Talkum mit geringer Micronzahl 90 %

Zinkstearat 5 %

Stärke ' 5 %

Im Verlauf des Vermahlens wurden 1/0 % N-sec-Butyl-N-isobutyl-N'-isopropylharnstoff zugesetzt. Man erhielt so einen Talkum-puder mit einem erfrischenden und kühlenden Effekt.

Beispiel 26 Kaugummi

Blätter eines handelsüblichen Kaugummis wurden in laufendein Wasser 168 Stunden ausgelaugt, um alle wasserlöslichen Geschmacksstoffe zu entfernen. Am Ende der Auslaugoperation hatte das Kaugummimaterial keinen feststellbaren pfefferminzartigen Geschmack oder Geruch. Das Kaugummigrundmaterial wurde dann mit 0,5 % N-/N'-A"thyl-N'- (1,2-dimethyl-n-propyl)-carbamoyl7-niorpholin verknetet. Beim Vergleichen mit dem wasserextrahierten Kaugummigrundmaterial zeigte das Endprodukt keine bemerkbare Veränderung hinsichtlich des Geschmacks, gab jedoch einen starken Kühleffekt im Mund.

Beispiel 27 Toilettewasser

Ein Toilettewasser wurde gemäß der folgenden Rezeptur hergestellt: - 52 -

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denaturiertes Äthanol 75,0 %

Parfüm 5,0 %

Wasser auf 100 %

Zu der Rezeptur wurden 1,0 %, bezogen auf das Gewicht der Gesamtzusammensetzung, an N-/N'-Äthyl-N·-(1,2-dimethyl-npropyl)-carbamoylT-pyrrolidin zugesetzt.

Wie bei der Nachrasurlotion war ein Kühleffekt auf der Haut noch gute Zeit nach Beendigung eines Kühleffektes, der der Verdampfung des alkoholischen Trägers zuzuschreiben war, deutlich feststellbar.

Beispiel 28 Welche Zuckerware

Wasser wurde zu Puderzucker bei 40 C unter Bildung einer steifen Paste zugesetzt. 0,2 % N-Cyclohexyl-N-isopropylacetamid wurden dann in die Paste eingerührt, und man ließ das Gemisch abbinden. Man bekam so eine weiche süße Masse mit dem charakteristischen Kühleffekt von Pfefferminz im Mund, doch ohne den pfefferminzartigen Geschmack oder Geruch.

Beispiel 29 Hydrophile Salbe

Eine hydrophile Salbe wurde nach der folgenden Rezeptur hergestellt:

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Propylenglykol 12 %

1-Octadecanol 25 %

weißes weiches Paraffin 25 %

>Natriumlaurylsulfat 1 %

Wasser auf 100 %

Das Natriumlaurylsulfat wurde dem Wasser zugesetzt und auf 60°C erhitzt. Das Paraffin wurde durch Erhitzen auf* 60⁰C geschmolzen und dann zu dem Natriumlaurylsulfatgemisch unter Rühren zugesetzt. Propylenglykol und 1-Octandecanol wurden dann zu diesem Gemisch zugegeben.

Zu dem resultierenden Gemisch wurden 1,5 % N,N-Di-sec-butyläthansulfonamid zugegeben. Die fertige Salbe wurde auf die Haut aufgebracht und ergab einen starken Kühleffekt.

Beispiel 30

Deodorans

nach der folgenden Rezeptur zusammengestellt:

denaturiertes Äthanol 96,9 %

Hexachlorophen 2,0 %

Isopropylmyristat 1,0 %

Parfüm - 0,1 %

Zu der Zusammensetzung wurde 1 Gew.-% N,N-Di-sec-butylmethansulfonamid zugesetzt. Die Anwendung des fertigen Präparates ergab ein deutliches Kühlempfinden auf der Haut.

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Beispiel 31 Lippenstift

1,0 Gew.-% N-Isobutyl-N-sec-butyl-N'-cyclopentylharnstoff wurde in einen handelsüblichen Lippenstift durch Schmelzen des Lippenstiftes, Zugabe der Verbindung und Wiederverfestigung des Lippenstiftes eingearbeitet. Bei der Aufbringung auf die Lippen'war'ein dauerhafter Kühleffekt deutlich feststellbar.

Beispiel 32 Festes Eau de Cologne

Ein festes Eau de Cologne wurde nach der folgenden Rezeptur

hergestellt:

denaturiertes Äthanol ' 74,5 %

Propylenglykol 3,0 %

Natriumstearat 5,0 %

Parfüm 5,0 %

Wasser auf ₄ 100 %

Das Natriumstearat wurde durch Rühren des Äthanols, Propylenglykols und Wassers in einem warmen Gemisch aufgelöst. Zu der Lösung wurden das Parfüm und 1,0 % N,N-Diisobutyl-N,N·- dimethylharnstoff zugesetzt, und das Geraisch ließ man dann sich zu einem wachsartigen Kuchen verfestigen. Bei der Aufbringung auf dem Gesicht bekam man einen starken Kühleffekt.

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Beispiel 33
Haartonikum

Ein Haartonikum wurde folgendermaßen zusammengestellt:

denaturiertes Äthanol 84,5 %

Rizinusöl ' 14,0 %

Resorcin 0,5 %

Parfüm 1,0 %

Das Rizinusöl, Resorcin und Parfüm wurden in der Äthanolkomponente aufgelöst, und zu dieser Lösung wurde 1,0 %

N-(2,2-Dimethylpropionyl)-2,6-dimethylpiperidin zugesetzt.

Beim Einreiben auf der Kopfhaut stellte man einen Kühleffekt

Beispiel 34 Mundwasser

Ein Mundwasserkonzentrat wurde nach der folgenden Rezeptur

hergestellt:

Äthanol 3,0 %

Borax 2,0 %

Hatriumbicarbonat 1,0 %

Glycerin 10,0 %

Geschmacksstoff 0,4 %

Thymol 0,03 %

Wasser auf 100 %

Zu der Zusammensetzung wurde 0,1 % N-(2,4,4-Trimethylpent-2-yl)-2-methylpropionamid zugesetzt. Beim Verdünnen mit etwa der 10-fachen Menge Wassers, bezogen auf das Konzentrat-

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volumen, und bei Verwendung zum Mundspülen erhielt man im Mund einen starken Kühleffekt.

Beispiel 35 Talkumpuder

Ein Talkumpuder wurde durch Vermählen der folgenden Bestandteile hergestellt: " .

Talkum mit geringer Micronzahl 90 %

Zinkstearat 5 %

Stärke 5 %

Im Verlauf des Vermahlens wurden 2 % N-(2,4-Dimethyl-

pent-3-yl)-2-methylpropionamid zugesetzt. Man erhielt so einen Talkumpuder mit einem erfrischenden und kühlenden Effekt.

Beispiel 36 Kaugummi

Blätter eines handelsüblichen Kaugummis wurden in laufendem Wasser 168 STunden ausgelaugt, um alle wasserlöslichen Geschmacksstoffe zu entfernen. Am Ende der Auslaugoperation hatte das Kaugummigrundmaterial keinen feststellbaren pfefferminzartigen Geschmack oder Geruch. Das Kaugummigrundmaterial wurde dann mit 0,05 % N-n-Propyl-B-(l-äthyl-n-propyD-cyclobutancarboxamid verknetet. Beim Vergleichen mit dem wasserextrahierten Kaugummigrundmaterial zeigte das Endprodukt keine bemerkbare Veränderung hinsichtlixh des Geschmackes, gab jedoch einen starken Kühleffekt im Mund.

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Die obigen Beispiele erläutern den Bereich von Verbindungen and den Bereich von Zusammensetzungen innerhalb des Erfindungsgedankens. Sie dienen jedoch nicht der Beschränkung des Erfindungsgedankens. Zahlreiche andere Verbindungen, die unter die obige allgemeine Formel fallen, sind in gleicher Weise geeignet für die Verwendung in den Zusammensetzungen gemäß den Beispielen 1 bis 3.6, und die mit den Verbindungen nach der Erfindung erhaltene physiologische Kühlwirkung empfiehlt deren Verwendung in einer großen Vielzahl auch anderer Zusammensetzungen, wo der Kühleffekt von Wert ist.

Die oben als Kaltrezeptorstimulantien in einnehmbaren und örtlich aufbringbaren Zusammensetzungen genannten substituierten Harnstoffe, Amide und Sulfonamide sind auch brauchbar als Kaltrezepturstimulantien in Tabak und tabakhaltigen Waren.

Wie bereits erwähnt wurde, wird Menthol in großem Umfang für diesen Zweck verwendet, ungeachtet seines starken pfefferminzartigen Geruchs und seiner relativ großen Flüchtigkeit. Andere ähnliche Verbindungen wurden auch bereits als Alternativen zu Menthol im Tabak vorgeschlagen, siehe beispielsweise die verschiedenen oben genannten Veröffentlichungen. Noch andere Verbindungen wurden als "Geschmacksstoffe" in Tabak, nicht als "Kühlmittel" vorgeschlagen, und unter diesen können 2-Isopropyl-5-methylhexanol (anders als 2,6-Dimethylhept-3-yl-methanol bezeichnet) und entsprechende Verbindungen erwähnt werden, die in der US-Patentschrift 3 704 714 genannt sind. Ungeachtet dieser verschiedenen Ver-

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öffentlichungen besteht noch heute ein Bedarf an Alternativen zu Menthol zur Einarbeitung in Tabak, um beim Rauchen einen Kühleffekt zu erzeugen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, Tabak und tabakhaltige Produkte zu bekommen, die einen Bestandteil enthalten, welcher ein Kühlempfinden erzeugt, wenn der Bestandteil in Berührung mit der Nasen- oder Mundschleimhaut kommt, entweder im Tabakrauch oder durch direkten Kontakt des Tabaks mit der Nasen- oder Mundschleimhaut, wobei der Nachteil eines starken pfefferminzartigen Geschmacks und einer LagerUnbeständigkeit vermieden werden soll.

Die Erfindung betrifft daher auch Tabak und tabakhaltige Produkte mit einem Gehalt eines Kaltrezeptorstimulans in einer wirksamen Menge, um die Kaltrezeptoren des Nervensystems der Schleimhäute, des Mundes und/oder der Nase zu stimulieren, wenn der Tabak oder das tabakhaltige Produkt vom Menschen geraucht, gekaut oder inhaliert wird, und dieser Zusatzstoff besteht aus die Kaltrezeptoren stimulierenden Verbindungen der .oben angegebenen Formel I.

Unter Tabak und tabakhaltigen Produkten werden hier Artikel, wie Zigaretten oder Zigarren für irgendwelche Zusammensetzungen, wie Pfeifentabak oder Kautabak oder Schnupftabak, verstanden, die Tabak in einer für die Benützung durch den Menschen fertigen Form enthalten, gleichgültig, ob die Benützung für leuchen, d.h· Verbrennen des Tabaks und Inhalation

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des Tabakrauchens, oder für Kauen oder direktes Einatmen des Tabaks vorgesehen ist.

Bei der Herstellung des Tabaks und der tabakhaltigen Produkte nach der Erfindung kann die aktive Verbindung direkt in den Tabak eingearbeitet werden, wie beispielsweise durch Imprägnieren des Tabaks mit einer alkoholischen Lösung des aktiven Bestandteils, in irgendeiner geeigneten Stufe der Herstellung. Bei einer alternativen und bevorzugten Ausfuhrungsform kann aber der aktive Bestandteil auch in ein Tabakrauchfilter für die Verwendung in einem Pfeifen- oder Zigarettenfilter nur als Filterspitze für Zigaretten eingearbeitet werden. Letzere bilden insbesondere eine wirksame Ausnutzung der vorliegenden Erfindung, wobei mit der aktiven Verbindung einfach das Materialpolster, welches die Filterspitze bzw. das Filtermundstück bildet, imprägniert wird. Dies kann irgendeine bekannte Filtermundstückart für Zigaretten sein, wie ein Filterkissen, aus Celluloseacetat, Papier*. Baumwolle , ¹^-Cellulose oder Asbestfasern. Bequemerweise wird das Filtermundstück mit einer alkoholischen Lösung der aktiven Verbindung imprägniert und dann getrocknet, um die aktive Verbindung darin niederzuschlagen.

Die Menge an aktiver Verbindung, die in den Tabak oder das tabakhaltige Produkt nach der Erfindung eingearbeitet werden soll, variiert von Verbindung zu Verbindung, je nach deren Aktivität, d.h. deren Menge, die erforderlich ist, um in Kontakt mit der Haut einen merklichen Kühleffekt zu erzeugen,

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hängt auch von der Art der Anwendung ab, d.h. davon, ob
der Tabak selbst mit der Verbindung imprägniert wird oder ob ein Filtermundstück oder irgendein anderes Zubehörteil damit imprägniert wird. Die tatsächliche Menge ist jedoch nicht kritisch für die Erfindung und ist leicht von einem Fachmann mit Hilfe weniger einfacher Versuche bestimmbar. Als Richtschnur läßt sich jedoch sagen, daß bei der aktiveren Verbindung so wenig wie 0,1 mg auf dem Filtermundstück einer Filterzigarette wirksam ist.

Dieser letztere Aspekt der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 37 Z igarettentabak

Eine Handelsmarke eines Zigarettentabaks wurde mit einer
Äthanollösung von N,N-Di-isobutyl-N'-N'-dlmethylharnstoff besprüht und in Zigaretten eingerollt, von denen jede etwa 0,5 mg aktive Verbindung enthielt. Rauchen der imprägnierten Zigaretten ergab einen Kühleffekt im Mund, wie er für mit Menthol behandelte Zigaretten charakteristisch ist, doch war mit diesem Kühleffekt kein anderer Geruch als der normalerweise von Tabak stammende Geruch verbunden.

Imprägnierung des Filtermundstücks einer Handelsmarke einer Filterzigarette mit 0,5 mg Ν,Ν-Di-sec-butylacetamid ergab einen ähnlichen Effekt.

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c η ο ο /. /. / 1 η β η

Beispiel 38 Zigarettentabak

Eine Handelsmarke eines Zigarettentabaks wurde mit einer Äthanollösung von N-(2,4,4,-Trimethylpent-2-yl)-propionamid besprüht und in Zigaretten eingerollt, von deren jede etwa 0,5 mg aktive Verbindung enthielt. Rauchen der imprägnierten Zigaretten ergab einen Kühleffekt im Mund, wie er für mit Menthol behandelte Zigaretten charakteristisch ist.

Beispiel 39 Filtermundstückzigaretten

Das Filtermundstück einer handelsüblichen Zigarette wurde mit einer Äthanollösung von N,N-sec-Butylmethansulfonamid in einer ausreichenden Menge imprägniert, um in dem Filter 0,5 mg der aktiven Verbindung abzulagern. Rauchen der Zigarette mit dem imprägnierten Filtermundstück ergab einen deutlichen Kühleffekt im Mund.

Beispiel 40 Pfeifentabak

Eine Handelsmarke von Pfeifentabak wurde mit einer Äthanollösung von N-n-Butyl-N-tert-butyl-N'-äthylharnstoff besprüht. 2 g des Tabaks mit einem Gehalt von 0,5 mg der aktiven Verbindung wurden in eine Pfeife gegeben. Rauchen des imprägnierten Tabaks ergab eine Kühlwirkung im Mund, jedoch ohne einen anderen Geruch als den, der normalerweise mit Tabak verbunden ist.

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Beispiel 41 Zigarren

Der Tabak einer Zigarrenhandelsmarke wurde mit einer Äthanollösung von N-(l,3-Dimethylbutyl)-N-äthylpropionamid in einer • ausreichenden Menge imprägniert, um in der Zigarre 0,5 mg der aktiven Verbindung abzulagern. Rauchen der Zigarre mit dem imprägnierten Tabak ergab eine feststellbare Kühlwirkung im Mund.

Beispiel 42 Kautabak

Eine Handelsmarke von Kautabak wurde mit einer Äthanollösung von N-Acetyl-2,6-dimethylpiperidin imprägniert. 1 g des Tabaks mit einem Gehalt von 0,2 mg aktiver Verbindung wurde verwendet. Kauen des imprägnierten Tabaks ergab eine Kühlwirkung im Mund.

Beispiel 43 Schnupftabak

Eine Handelsmarke von Schnupftabak wurde mit einer Äthanol- ' lösung von N-Isobutyl-N-sec-butyl-N¹-isopropylharnstoff imprägniert. 1 g des Schnupftabaks wurde mit 5 mg aktiver Verbindung imprägniert. Etwa 0,01 g des imprägnierten Schnupftabaks ergab einen Kühleffekt in der Nase beim Inhalieren.

Beispiel 44 Z igarettentabak

Eine Handelsmarke eines Zigarettentabaks wurde mit einer

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Äthanollösung von Ν,Ν-Di-sec-butyläthansulfonamid besprüht und in Zigaretten eingerollt, von denen jede etwa 0,5 mg der aktiven Verbindung enthielt. Rauchen der imprägnierten Zigaretten ergab eine Kühlwirkung im Mund, wie sie für mit Menthol behandelte Zigaretten typisch ist, doch ohne irgendeinen anderen Geruch als jenen,, der normalerweise mit Tabak verbunden ist.

Beispiel 45 Filtermundstückzigaretten

Das Filtermundstück einer handelsüblichen Zigarettenmarke wurde mit einer Äthanollösung von N-/N^l-Äthyl-N'-(l,2-dimethyln-propyl)-carbamoyl7~pyrrolidin in ausreichender Menge imprägniert, um in dem Filter 0,5 mg der aktiven Verbindung abzulagern. Rauchen der Zigarette mit dem imprägnierten Mundstück ergab einen merklichen Kühleffekt im Mund.

- 64 509844/1090 '

Claims

- 64 Patentansprüche

Verbrauchsprodukt zur Aufbringung auf den menschlichen Körper oder zum Verbrauch durch den menschlichen Körper mit einem Gehalt wenigstens einer die Kaltrezeptoren des Nervensystems von Oberflächengeweben des menschlichen Körpers stimulierenden Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Kaltrezeptoren stimulierende Verbindungen solche der allgemeinen Formel

R₁

R₂'

N -·

enthält, worin R₁ getrenntgenommen K, C₁-C₇-AIkVl oder C₃-Cg-Cycloalkyl bedeutet,

R₂ getrenntgenommen C₃-C„-Alkyl oder Cg-Cg-Alkylcycloalkyl, Älkylcycloalkylalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl bedeutet, wobei R₂ an einem ^-Kohlenstoffatom bezüglich des N-Atoms verzweigt ist, wenn R-, H bedeutet,oder an einem *A - oder ß-Kohlenstoffatom verzweigt ist, wenn R-, Alkyl oder Cycloalkyl bedeutet, wobei dieser Bedingung auch im Falle cyclischer Gruppen Genüge getan ist, wenn das Kohlenstoffatom in (Λ- oder ß-Stellung zum N-Atom Teil des Ringes ist,

oder R₁ und R₂ zusammengenommen eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe bedeuten, die mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen fünf- bis zehngliedrigen

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Heterocyclus bilden,

R, und R₂ getrenntgenommen und zusammengenommen insgesamt wenigstens 5 Kohlenstoffatome aufweisen und

X eine der Gruppen R₃CO-, R₄SO₃- oder R₅RgNCO- bedeutet,
worin

^R3 ^Hf Ci-Cg-^kY¹' C-j-Cg-Cycloalkyl, C^Cg-Hydroxyalkyl, C₂-C₃-Carboxyalkyl oder C-j-Cg-Alkylcarboxyalkyl bedeutet, wobei, wenn R₃ Cg-Alkyl ist, dieses vorzugsweise primäre Struktur hat,

R₄ C--Cg-Alkyl oder C^Cg-Cycloalkyl bedeutet, wobei, wenn R₄ C₅- oder Cg-Alkyl ist, dieses vorzugsweise primäre
Struktur hat,

R₅ und R- getrenntgenommen jeweils H, C,-Cg-Alkyl, ^C3~Cg-AIkylcycloalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, ^C2~^ca~
Hydroxyalkyl, C₂-Cg-Carboxyalkyl oder C^Cg-Alkylcarboxyalkyl oder zusammengenommen eine geradkettige oder verzweigtkattige C₃-C,Q-Alkylengruppe, die gegebenenfalls auch ein Äther-Sauerstoffatom enthalten kann, bedeuten und

R-, R₂ und X zusammen insgesamt 7 bis 16 Kohlenstoffatome besitzen.

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2. Verbrauchsprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Kaltrezeptoren stimulierende Verbindungen solche der allgemeinen Formel

enthält, worin R, H oder C,-Cg-Alkyl bedeutet, R₂ ^C3~Cg-Alkyl oder C^Cg-Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder Alkylcycloalkyl bedeutet, wobei R₉ in einer \λ -Stellung bezüglich des N-Atoms eine Verzweigung hat, wenn R₁ H bedeutet,oder in "A-oder ß-Stellung eine Verzweigung hat, wenn R₁ Alkyl bedeutet, oder R-, und R₂ zusammengenommen eine Alkylengruppe mit bis zu K) Kohlenstoffatomen bilden, die in ^- oder ß-Stellung bezüglich der N-Atome eine Verzweigung hat und zusammen mit dem Stickstoffatom einen fünf- bis siebengliedrigen Ring bildet, R- H oder C.-Cg-Alkyl bedeutet und Rg C,-Cg-Alkyl oder C-^-Cg-Cycloalkyl bedeutet oder R^ und Rg zusammengenommen eine gegebenenfalls eins Äther-Sauerstoff enthaltende Alkylengruppe bedeuten, welche zusammen mit dem N-Atom einen fünfgliedrigen oder sechsgliedrigen Ring bildet.
3. Verbrauchsprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Kaltrezeptoren stimulierende Verbindungen solche der allgemeinen Formel

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O w

NC-R,

Rr

enthält, worin R, und R₃ wie in Anspruch 2 definiert sind und R₃ H, C-j-Cg-Alkyl, C₂-C_ß-Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl oder Alkylcarboxyalkyl oder C₃-C_g-Cycloalkyl bedeutet.
4. Verbrauchsprodukt nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es als die Kaltrezeptoren stimulierende Verbindungen solche der allgemeinen Formel

enthält, worin R, und R₂ wie in Anspruch 2 definiert sind

und R

bedeutet

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