DE2512746A1 - Verfahren zur herstellung von keimarmem, faserfreiem pankreatin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von keimarmem, faserfreiem pankreatin

Info

Publication number
DE2512746A1
DE2512746A1 DE19752512746 DE2512746A DE2512746A1 DE 2512746 A1 DE2512746 A1 DE 2512746A1 DE 19752512746 DE19752512746 DE 19752512746 DE 2512746 A DE2512746 A DE 2512746A DE 2512746 A1 DE2512746 A1 DE 2512746A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pancreatin
germs
chlorinated hydrocarbons
enzyme
weight ratio
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19752512746
Other languages
English (en)
Other versions
DE2512746B2 (de
DE2512746C3 (de
Inventor
Siegfried Dr Funke
Hans Dr Hellm
Rudolf Kaufung
Horst Dr Oppermann
Guenter Dr Peschke
Werner Dr Stuehmer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Products GmbH
Original Assignee
Kali Chemie Pharma GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma GmbH filed Critical Kali Chemie Pharma GmbH
Priority to DE2512746A priority Critical patent/DE2512746C3/de
Priority to AR262562A priority patent/AR205678A1/es
Priority to MX766652U priority patent/MX4422E/es
Priority to DK71376A priority patent/DK136611C/da
Priority to SE7602126A priority patent/SE432440B/xx
Priority to YU471/76A priority patent/YU39611B/xx
Priority to NLAANVRAGE7601938,A priority patent/NL186586C/xx
Priority to GB8370/76A priority patent/GB1492724A/en
Priority to ES445939A priority patent/ES445939A1/es
Priority to AU11881/76A priority patent/AU503794B2/en
Priority to FR7607487A priority patent/FR2305192A1/fr
Priority to US05/668,524 priority patent/US4019958A/en
Priority to HU76KA00001458A priority patent/HU171783B/hu
Priority to JP51031176A priority patent/JPS5852635B2/ja
Publication of DE2512746A1 publication Critical patent/DE2512746A1/de
Publication of DE2512746B2 publication Critical patent/DE2512746B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2512746C3 publication Critical patent/DE2512746C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/94—Pancreatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/814—Enzyme separation or purification

Description

Kali-Chemie Pharma GmbK Hannover, 2o. März 1975
Z1-PA.MH/Ka SV/DS-TV
P atentanmeldung
Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin
Gegenstand der Erfindung ist ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Pankreatin mit hohen amyIoIytisehen, lipolytischen und proteolytischen Aktivitäten unter gleichzeitiger Herabsetzung der Keimzahl bei völliger Ausschaltung der nach USP XVIII unerwünschten Keime.
Als Ausgangsmaterial für die Herstellung von Pankreatin werden gewöhnlich tiefgefrorene Pankreasdrüsen verwendet, da sich nur das eingefrorene Material über längere Zeiträume ohne große Verluste an Enzymaktivitäten lagern läßt. Wegen des hohen Gehaltes an amylolytischen und lipolytischen Aktivitäten werden die Pankreasdrüsen der Schweine bevorzugt verwendet.
In der Literatur werden unterschiedliche Herstellungsverfahren beschrieben. So stellt man z.B. durch Behandlung des zerkleinerten, gefrorenen oder aufgetauten Drüsenmaterials mit Wasser, Salzlösungen oder Lösungsmitteln (verd. Glycerin, 25 % Äthanol, 2o % Essigsäure) einen Extrakt her, in dem in verschiedenen Fällen unter Zugabe von Trypsin oder Enterokinase die Proenzyme der Proteasen aktiviert werden. Dieser Extrakt wird anschließend einer Fällung mit anorganischen Salzen, organischen Lösungsmitteln oder Tannin unterworfen und durch schonende Trocknung in ein Pulver überführt. Man kann auch durch schonende Entfernung des Wassers aus dem zerkleinerten Drüsenmaterial (z.B. Gefriertrocknung, Vakuumtrocknung, azeotrope Destillation) mit nachfolgender Entfettung (organische Lösungsmittel) oder durch gleichzeitige Entwässerung und Entfettung (z.B. Aceton, Alkohole bzw. Aceton-Äther) mit nachfolgender Trocknung Pankreatin herstellen.
609839/1006
Im Brit. Pat. Nr. 822 741 ν. 28.1ο.1959 und im Franz. Pat. Nr. 1 295 3o2 ν. 8.7.1962 werden Pankreasdrüsen mechanisch vorentfettet, auf eine Korngröße von 1 bis 2 mm zerkleinert, in einem Behälter mit Diäthyläther chargenmäßig weiter entfettet und anschließend durch Zentrifugation in drei Phasen (Äther-Fett-Phase, Pankreas-Saft, Fleischrückstand) überführt. Aus dem Pankreas-Saft werden durch Zugabe von Ammoniumsulfat Produkte von therapeutischem Wert gefällt.
Da Schweinepankreasdrüsen als Ausgangsmaterial zur Pankreatingewinnung heute ausschließlich in Großschlachthöfen gesammelt werden und da beim Entfernen dieser Drüsen aus den "Magen-Darm-Paketen" der frisch geschlachteten Tiere unter normalen Schlachthofbedingungen Kontaminationen praktisch nicht verhindert werden können, v/erden bei Untersuchungen an so gesammelten Drüsen Keim-
4 8
zahlen (pathogene plus apathogene Keime /1 g) von 1o bis 1o gefunden.
Mikrobiell reine Arzneimittel, die man in die drei Gruppen "steril", "frei von pathogenen Keimen" und "keimarm" unterteilen kann, werden seit langem von der pharmazeutischen Industrie als Injektabilia, Dermatica, Ophthalmica und Schleimhautpräparate hergestellt. Aber auch für Oralia wird in letzter Zeit immer mehr eine gewisse mikrobielle Reinheit angestrebt, eine Forderung, die bei Organpräparaten besonders schwer erfüllbar ist.
Pankreatin ist als Naturprodukt mit seinen empfindlichen Enzymsystemen unterschiedlich kontaminiert und häufig nicht frei von pathogenen Keimen.
Einige Arbeiten zur Reduzierung der Keimzahl wurden bereits am Pankreatin vorgenommen. So behandelt z.B. B.Schlatter (Dissertation ETH Zürich, 1971; Pharm. Acta Helvetiae 49 (1974) 41) Pankreatin mit Isopropanol und Wasser, oder mit ^-Strahlen oder mit beiden gleichzeitig. Nach der Isopropanol-Wasser-Behandlung
609839/1006
wird das Lösungsmittelgemisch durch azeotrope Destillation entfernt. In dem. tschechoslowakischen Patent Nr. 147 274 wird ebenfalls eine Behandlung des Pankreatins mit ^-Strahlen zur Keimreduzierung beschrieben. Schließlich wurden Versuche zur Reduzierung der Keimzahl mit Äthylenoxyd durchgeführt (Libicky A., et al.: Die Pharmazie, 22 (1967) 311 und 23 (1968) 21).
Gemäß dem in der DOS 2 135 o25 beschriebenen Verfahren wird die Keimreduzierung des Pankreatins mit halogenierten Kohlenwasserstoffen mit einem Siedepunkt zwischen 15 und 1oo 0C bzw. mit aliphatischen Ketonen in Gegenwart von Wasser und Cellulosederivaten durchgeführt. Als geeignete halogenierte Kohlenwasserstoffe werden ausschließlich chlorierte Kohlenwasserstoffe, nämlich Methylenchlorid und Chloroform genannt. Das dabei erhaltene fließfähige Pankreatingranulat ist per 1oo g frei von Salmonellen und per 1 g frei von Enterobakterien und Pseudo-
4 monaden bei einer Gesamtkeimzahl von kleiner als 1 ο .
Nach dem in der DOS 2 1o6 7o6 beschriebenen Verfahren wird Pankreatin, das mit Calciumverbindungen versetzt ist, mehrere Stunden ]
zu töten.
Stunden bei 82°C unter Normaldruck erhitzt, um Salmonellen ab-
Während in den obigen Verfahren Pankreatin als Ausgangsprodukt für die Keimreduzierung verwendet wurde, ist für die Abtötung von Salmonellen auch ein Verfahren mit Pankreasdrüsen als Ausgangsmaterial bekannt {E.J.G. Glencross: Brit. Med. Journal 2 (1972) 376). Hiernach werden Pankreasdrüsen mit einer wäßrigen Lösung von Hypochlorit behandelt, vermählen, vakuumgetrocknet und entfettet.
Alle beschriebenen Verfahren zur Reduzierung der Keimzahl sind sehr umständlich und führen außerdem zu z.T. sehr erheblichen Aktivitätsverlusten.
- 4 609839/ 1006
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin mit hohen amyIoIytisehen, lipolytischen und proteolytischen Aktivitäten gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in kontinuierlicher Arbeitsweise gefrorene feinstzerkleinerte Pankreasdrüsen, gegebenenfalls nach Zusatz von Wasser, in kurzer Zeit mit Gemischen aus flüssigen Chlorkohlenwasserstoff en und flüssigen Fluorchlorkohlenstoffen entfettet und entkeimt und nach der Abtrennung der Fett-Lösungsmittel-Phase die Enzymphase konzentriert und trocknet.
Überraschend dabei ist, daß während der Entfettung eine beträchtliche Reduzierung der Keimzahl bei gleichzeitiger Abtötung aller Keime, die nach den USP XVIII unerwünscht sind, stattfindet, und daß als Endprodukt ein faserfreies Pankreatin mit hohem Schüttgewicht erhalten wird.
Der kontinuierliche Prozeß ermöglicht weiterhin eine sehr kurze Aufarbeitungszeit der Drüsen unter schonenden Bedingungen.
Das helle Endprodukt, das aufgrund seiner rieselfähigen Beschaffenheit galenisch leicht verarbeitbar ist, zeichnet sich durch hohe enzymatische Aktivitäten aus, die einerseits auf die neuartige Art der kontinuierlichen Aufarbeitung, andererseits auf die Anwesenheit von F^orchlorkohlenstoffen während des Entfettungsvorganges zurückzuführen sind.
Erfindungsgemäß wird das Drüsenmaterial bis zur Zerstörung der Zellen fein zermahlen. Dadurch ist eine hochgradige kurzzeitige Entfettung bei der Behandlung mit dem Gemisch aus Chlorkohlenwasserstoffen und Fluorchlorkohlenstoffen gewährleistet. Außerdem wird durch diese Aufmahlung ein praktisch faserfreies Material erhalten, so daß sich eine weitere Aufmahlung des Pankreatins, die immer mit Enzymverlusten verbunden ist, erübrigt. Wichtig für die Zerkleinerung ist, daß die Produkttemperatur niedrig gehalten wird.
609839/1006
Dem zerkleinerten Material kann Wasser gegebenenfalls zusammen mit dem Gemisch der halogenierten Lösungsmittel zugesetzt werden. Das Gewichtsverhältnis von Pankreasdrüsen zu Wasser kann in weiten Grenzen schwanken. Es kann etwa 1 : ο bis 1 : 1o betragen.
Die Entfettung, mit der die Keimreduzierung gekoppelt ist, wird in kurzer Zeit bei erhöhten Temperaturen (etwa 3o-6o°C) durchgeführt. Hierbei treten keine nennenswerten Enzymschädigungen auf. Als geeignet erwies sich eine Gegenstromextraktion in Zentrifugalextraktoren. Die Extraktionszeiten liegen zwischen 3ο und 3oo Sekunden bei einer max. Temperatur von 6o C. Erfindungsgemäß werden in diesem Verfahrensschritt Gemische aus Chlorkohlenwasserstoff en und Fluorchlorkohlenstoffen eingesetzt. Die Verwendung dieser Gemische verhindert bei guter Entfettung und ausreichender Keimreduzierung trotz erhöhter Temperatur Verluste an Enzymaktivitäten. Das Gewichtsverhältnis von Pankreasdrüsen zu halogenierten Kohlenwasserstoffen kann in weiten Grenzen schwanken, etwa zwischen 1 : 2 bis 1 : 5o.
Als Lösungsmittel werden Chlorkohlenwasserstoffe, deren Siedepunkte zwischen 2o und 15o°C liegen, vorzugsweise Dichlormethan und Trichlormethan und Fluorchlorkohlenstoffe, deren Siedepunkte zwischen 2o und 15o C liegen, vorzugsweise Trichlorfluormethan und Trichlortrifluoräthan, eingesetzt. Die Chlorkohlenwasserstoffe und Fluorchlorkohlenstoffe werden bevorzugt im Gewichtsverhältnis von 1 : o,o5 bis 1 : 2 eingesetzt.
Die Konzentrierung der Enzymphase soll im Vakuum bei niedrigen Temperaturen durchgeführt werden. Empfehlenswert ist eine Konzentrierung in Kurzzeitverdampfern bei Verweilzeiten von max. 5 Sekunden, wobei die Produkttemperatur nicht über 6o C steigen soll. Werden diese Werte überschritten, treten AktivitätsVerluste ein.
Die Trocknung des Pankreatins erfolgt unter schonenden Bedingungen. Hierfür bieten sich die in der Technik bekannten Trocknungsverfahren an (Gefriertrocknung, Vakuumtrocknung, Sprühtrocknung). - 6 -
609839/1006
-6- 25Ί2746
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß das Pankreatin nach der schonenden Trocknung mit einem relativ hohen Schiittgewicht etwa zwischen 5oo und 7oo g/l und sehr feinteilig, d.h. mit einem mittleren Teilchendurchmesser von etwa 3o - 5o yaa anfällt. Bei den bisher üblichen Aufarbeitungen von Pankreasdrüsen werden im allgemeinen Produkte mit merklich niedrigeren Schüttgewichten von etwa 3oo bis 4oo g/l erhalten. Eine weitere Erhöhung dieser Schüttgewichte ist z.B. in einem zusätzlichen Granulations- oder Verdichtungsverfahren möglich. Außerdem ist der Faseranteil der bekannten Produkte oft sehr groß.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Produkt von der Zerkleinerung bis zur Trocknung in fließfähigem Zustand gehalten. Nach Verfahrensschritten, bei denen erhöhte Temperaturen auftreten, wird das Produkt sehr schnell wieder auf Temperaturen abgekühlt, bei denen es zu keinen Enzymschädigungen kommt. Der günstige Temperaturbereich nach der Abkühlung liegt zwischen etwa ο und 8 C.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat weiter den Vorteil, daß der Anlagentrakt nach der Keimreduzierungsstufe (Entfettungsstufe) gegen mikrobielle Kontamination geschützt ist.
Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß in einem Arbeitsgang bei der Aufarbeitung der Pankreasdrüsen gleichzeitig eine Entfettung und Entkeimung stattfindet, ohne daß ein Verlust an Enzymaktivität in Kauf genommen werden muß. Es ist bisher kein Verfahren zur' Gewinnung von Pankreatin bekannt geworden, bei dem die Gesamtkeimzahl reduziert wird und die nach USP XVIII unerwünschten Keime sogar völlig ausgeschaltet werden. Bei dem einzigen bisher bekannt gewordenen Verfahren, bei dem schon das Ausgangsmaterial zur Gewinnung von Pankreatin, nämlich die Pankreasdrüsen, zur Abtötung der Salmonellen mit einer Hypochloritlösung behandelt werden, treten erhebliche Verluste an Enzymaktivitäten auf.
609839/1006
- *7 —
Beispiel 1
In einer kontinuierlich arbeitenden Anlage werden pro Stunde 25 kg tiefgefrorene Pankreasdrüsen (-2o°C) in mehreren Stufen fein zerkleinert. Der dabei entstehende Brei (o°C) wird in einem Durchlaufmischer mit 6 kg Wasser von 2o C per 1 Stunde vermischt, und aus der Mischung wird in einem Zentrifugalextraktor im Gegenstrom mit einem Gemisch aus Dichlormethan und Trichlorfluormethan (15o kg Dichlormethan plus 5o kg Trichlorfluormethan) per 1 Stunde das Fett in 6o Sekunden extrahiert. Hierbei erwärmt sich die Enzymphase bis auf 5o°C. Aus der anfallenden Fett-Lösungsmittel-Phase wird durch Redestillation das Lösungsmittelgemisch kontinuierlich zurückgewonnen und dem Prozeß wieder zugeführt. Die entfettete Enzymphase wird in einem Wärmeaustauscher auf 5 C abgekühlt und danach in einem Kurzzeitverdampfer bei 4o°C/15o mm Hg auf einen Trockengehalt von ca. 25 % eingeengt. Die Berührungszeit des Produktes mit dem Heizmedium beträgt etwa 1 Sekunde. Das anfallende Konzentrat wird in einem Wärmeaustauscher auf 5 C gekühlt und anschließend auf einem Zerstäubungstrockner mit gefilterter Zuluft getrocknet. Die Ausbeute an Pankreatin beträgt ca. 5 kg/1 Std. Das erhaltene Produkt hat folgende Eigenschaften:
Amylase -Aktivität Lipase -Aktivität Protease -Aktivität H2O-Gehalt Fett-Gehalt Schüttgewicht Teilchengröße 3o - 5o um 1o - 3o um kleiner 1o pm Keimzahl
42 ooo FIP-Einheiten / 1 Gramm 58 ooo FIP-Einheiten / 1 Gramm 2 8oo FIP-Einheiten / 1 Gramm 2,ο % o,6 % 51o g/1 1
8o % 1o % 1o % 2 χ 1o3 Keime /. 1 g
— 8 —
609839/1006
Keimdifferenzierung Im Endprodukt wurden nur die im
Ausgangsmaterial vorhandenen apathogenen Sporenbildner gefunden.
Nach USP XVIII unerwünschte Keime konnten im Endprodukt nicht mehr nachgewiesen werden.
Beispiel 2
In einer kontinuierlich arbeitenden Anlage werden pro Stunde 3o kg tiefgefrorene Pankreasdrüsen (-4o°C) in mehreren Stufen fein zerkleinert. Das dabei entstehende feine Pulver (-2o C) wird in einem Mischkneter zunächst mit 15 kg/1 Std. eines Gemisches (2o°C) aus Trichlormethan und Trichlortrifluoräthan (7,5 kg + 7,5 kg) und danach mit 6o kg/1 Std. Wasser (2o°C) gemischt. Danach wird der Brei in einem Wärmeaustauscher auf 15°C erwärmt und aus diesem in einen Zentrifugalextraktor unterhalb 3o°C im Gegenstrom mit einem Gemisch aus Trichlormethan und Trichlortrifluoräthan (5oo kg + 5oo kg) per eine Stunde das Fett in 6o Sekunden extrahiert. Hierbei erwärmt sich die Enzymphase auf maximal 4o°C. Aus der anfallenden Fett-Lösungsmittel-Phase wird durch Redestillation das Lösungsmittelgemisch kontinuierlich zurückgewonnen und dem Prozeß wieder zugeführt. Die entfettete Enzymphase wird in einem Wärmeaustauscher auf 5°C gekühlt und danach im Kurζzeitverdampfer bei 4o°C - 5o°C/15o - 23o mm Hg auf einen Trockengehalt von 18 % eingeengt. Die Berührungszeit des Produktes mit dem Heizmedium beträgt ca. 3 Sekunden. Das anfallende Konzentrat wird kontinuierlich gefriergetrocknet.
Die Ausbeute an Pankreatin beträgt 5,9 kg/1 Stunde. Das erhaltene Produkt hat folgende Eigenschaften:
Amylase -Aktivität 44 5oo FIP-Einheiten / 1 Gramm
Lipase -Aktivität 57 2oo FIP-Einheiten / 1 Gramm
Protease -Aktivität . 2 5oo FIP-Einheiten / 1 Gramm
609839/ 1 006
H2O-Gehalt 1,5 %
Fett-Gehalt 1,1 %
Schüttgewicht 5oo g/ 1
Teilchengröße
3o - 5o pm 8o %
1o - 3o pm 1o %
kleiner 1o pm 1o %
Keimzahl 4 χ Io Keime /1g
Keimdifferenzierung Im Endprodukt wurden nur
Ausgangsmaterial vorhandenen apathogenen Sporenbildner gefunden.
Nach USP XVIII unerwünschte Keime konnten im Endprodukt nicht mehr nachgewiesen werden.
609839/1006 - io -

Claims (11)

P atentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin mit hohen amylolytischen, lipolytischen und proteolytischen Aktivitäten, dadurch gekennzeichnet, daß man in kontinuierlicher Arbeitsweise gefrorene, feinstzerkleinerte Pankreasdrüsen, gegebenenfalls nach Zusatz von Wasser, in kurzer Zeit mit Gemischen aus flüssigen Chlorkohlenwasserstoffen und flüssigen Fluorchlorkohlenstoffen entfettet und entkeimt und nach Abtrennung der Fett-LÖsungsmittel-Phase . die Enzymphase konzentriert und trocknet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Behandlung mit Gemischen von halogenierten Kohlenwasserstoffen zur Entfettung und Reduzierung der Keimzahl unter Ausschaltung der nach USP XVIII unerwünschten Keime in wenigen Sekunden, vorzugsweise zwischen 3o und 3oo Sekunden, bei erhöhter Tempe:
durchgeführt wird.
bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 3o und 6o C,
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Siedepunkte der Chlorkohlenwasserstoffe und Fluorchlorkohlenstoffe zwischen 2o und 15o C liegen.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als chlorierte Kohlenwasserstoffe Trichlormethan und/oder Dichlormethan eingesezt werden.
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Fluorchlorkohlenstoffe Trichlorfluormethan und/oder Trichlortrifluoräthan eingesetzt werden.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Chlorkohlenwasserstoffe und Fluorchlorkohlenstoffe im Gewichtsverhältnis von etwa 1 : o,o5 bis 1 : 2 eingesetzt werden.
609839/1006 - 11 -
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5„ aaaurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Pankreasdrüsen zu halogeniertem Lösungsmittelgemisch etwa 1 : bis 1 : 5o beträgt.
8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Pankreasdrüsen zu Wasser etwa 1 : ο bis 1 : 1o beträgt.
9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Eindampfung der entfetteten Enzymlösung in Kurzzeitverdampfern mit maximal 5 Sekunden Berührungszeit
wird.
zeit bei einer Temperatur bis 6o C im Vakuum durchgeführt
10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Enzymlösungen nach Verfahrensschritten, bei denen erhöhte Temperaturen auftreten, schnell auf Temperaturen zwischen ο und 8 C abgekühlt werden.
11. Nach dem Verfahren der Ansprüche 1 bis 11 gewonnenes rieselfähiges Pankreatin mit einem Schüttgewicht von 5oo-7oo g/l und einem mittleren Teilchendurchmesser zwischen etwa 3o 5o pn.
609839/1006
DE2512746A 1975-03-22 1975-03-22 Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin Expired DE2512746C3 (de)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2512746A DE2512746C3 (de) 1975-03-22 1975-03-22 Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin
AR262562A AR205678A1 (es) 1975-03-22 1976-01-01 Procedimiento de preparacion de pancreatina exenta de fibras y pobre en germenes
MX766652U MX4422E (es) 1975-03-22 1976-02-04 Procedimiento para preparar pancreatina con elevadas actividades aminoliticas lipoliticas y proteoliticas con bajo contenido de germenes y sin material de tejido fibroso
DK71376A DK136611C (da) 1975-03-22 1976-02-20 Fremgangsmaade til fremstilling af kimfattigt,fiberfrit pancreatin
SE7602126A SE432440B (sv) 1975-03-22 1976-02-23 Sett att framstella bakteriefattigt, fiberfritt pankreatin med hog amylolytisk, lipolytisk och proteolytisk aktivitet
YU471/76A YU39611B (en) 1975-03-22 1976-02-25 Process for preparing non-fibrous germ-firee pancreatin
NLAANVRAGE7601938,A NL186586C (nl) 1975-03-22 1976-02-25 Werkwijze voor het bereiden van pancreatine.
GB8370/76A GB1492724A (en) 1975-03-22 1976-03-02 Method of producing a non-fibrous pancreatin having a low germ count
ES445939A ES445939A1 (es) 1975-03-22 1976-03-10 Procedimiento para la preparacion de pancreatina exenta de fibras y pobre en bacterias.
AU11881/76A AU503794B2 (en) 1975-03-22 1976-03-11 Pancreatin
FR7607487A FR2305192A1 (fr) 1975-03-22 1976-03-16 Procede pour l'obtention de pancreatine pauvre en germes et exempte de fibres
US05/668,524 US4019958A (en) 1975-03-22 1976-03-19 Continuous process of producing pancreatin and product thereof
HU76KA00001458A HU171783B (hu) 1975-03-22 1976-03-19 Sposob poluchenija pankreatina bednogo v zachatkakh, ne soderzhahhego nitej
JP51031176A JPS5852635B2 (ja) 1975-03-22 1976-03-22 菌が少なく、繊維不含のパンクレアチンを製造する方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2512746A DE2512746C3 (de) 1975-03-22 1975-03-22 Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2512746A1 true DE2512746A1 (de) 1976-09-23
DE2512746B2 DE2512746B2 (de) 1979-08-16
DE2512746C3 DE2512746C3 (de) 1980-04-24

Family

ID=5942168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2512746A Expired DE2512746C3 (de) 1975-03-22 1975-03-22 Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4019958A (de)
JP (1) JPS5852635B2 (de)
AR (1) AR205678A1 (de)
AU (1) AU503794B2 (de)
DE (1) DE2512746C3 (de)
DK (1) DK136611C (de)
ES (1) ES445939A1 (de)
FR (1) FR2305192A1 (de)
GB (1) GB1492724A (de)
HU (1) HU171783B (de)
MX (1) MX4422E (de)
NL (1) NL186586C (de)
SE (1) SE432440B (de)
YU (1) YU39611B (de)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2923279C2 (de) * 1979-06-08 1987-07-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover, De
US7122357B2 (en) 1999-03-17 2006-10-17 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Method for the treatment of diabetes
DE102007044100A1 (de) * 2007-09-14 2009-03-19 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Reduktion der Viren- und Mikroorganismen-Belastung feststoffhaltiger biologischer Extrakte
WO2009036842A1 (de) 2007-09-14 2009-03-26 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Verfahren zur reduktion der viren- und mikroorganismen-belastung feststoffhaltiger biologischer extrakte und nach dem verfahren hergestellte extrakte
US8802087B2 (en) 2004-03-22 2014-08-12 Abbott Products Gmbh Pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreation
US9198871B2 (en) 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
WO2016126970A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions and methods of use thereof to treat pancreatic enzyme insufficiency
US10072256B2 (en) 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
US10704037B2 (en) 2005-07-29 2020-07-07 Abbott Products Gmbh Processes for the manufacture and use of pancreatin
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5768789A (en) * 1980-10-15 1982-04-27 Taiyo Kagaku Kk Preparation of enzymatic pharmaceutical preparation of animal organ
JPS62199611U (de) * 1986-06-09 1987-12-19
CA2030581C (en) * 1989-11-24 2000-06-27 Gunther Atzl Pancreatin preparations
US5431952A (en) * 1994-02-28 1995-07-11 Board Of Trustees Operating Michigan State University Method for preservation of biological tissue
DE19724845A1 (de) * 1996-08-28 1998-03-05 Solvay Pharm Gmbh Verwendung von komplexen Lipiden als stabilisierende Zusätze zu pharmazeutischen Zubereitungen von Verdauungsenzymgemischen
CA2198317C (en) * 1997-02-24 2003-01-07 Mouhsine El Abboudi Method for preparing pancreatin which contains low amounts of residual organic solvent and product thereof
KR100367659B1 (ko) * 2000-05-08 2003-01-14 주식회사 바이넥스 선택적 안정화제의 첨가에 따른 자가분해(autolysis)를 통한 고역가 판크레아틴의 제조방법
AU2004260961B2 (en) * 2003-07-29 2010-05-20 Abbott Laboratories Gmbh Analytical method for pancreatin and comparable compositions
US7153504B2 (en) * 2004-07-30 2006-12-26 Can Technologies, Inc. Stabilized pancreas product
US20090130063A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-21 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
ES2873502T3 (es) 2009-03-27 2021-11-03 Bend Res Inc Proceso de secado por pulverización
US9084976B2 (en) 2010-09-03 2015-07-21 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
WO2012031133A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Bench Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
US9248584B2 (en) 2010-09-24 2016-02-02 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
EP3212169B1 (de) 2014-10-31 2021-01-13 Bend Research, Inc. Verfahren zur herstellung von in einer matrix dispergierten aktiven domänen
DE102015119006A1 (de) * 2015-11-05 2017-05-11 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Reduzierung der Belastung von Pankreatin mit Mikroorganismen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1328202A (en) * 1969-06-17 1973-08-30 Union International Co Ltd Manufacture of pancreatin
GB1342409A (en) * 1970-07-23 1974-01-03 Ciba Geigy Ag Flowable pancreatin preparation of low microorgan ism content and a process for its manufacture

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2923279C2 (de) * 1979-06-08 1987-07-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover, De
US7122357B2 (en) 1999-03-17 2006-10-17 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Method for the treatment of diabetes
US8802087B2 (en) 2004-03-22 2014-08-12 Abbott Products Gmbh Pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreation
US10704037B2 (en) 2005-07-29 2020-07-07 Abbott Products Gmbh Processes for the manufacture and use of pancreatin
US9198871B2 (en) 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
US10072256B2 (en) 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
DE102007044100A1 (de) * 2007-09-14 2009-03-19 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Reduktion der Viren- und Mikroorganismen-Belastung feststoffhaltiger biologischer Extrakte
WO2009036842A1 (de) 2007-09-14 2009-03-26 Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg Verfahren zur reduktion der viren- und mikroorganismen-belastung feststoffhaltiger biologischer extrakte und nach dem verfahren hergestellte extrakte
WO2016126970A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Abbvie Inc. Pharmaceutical compositions and methods of use thereof to treat pancreatic enzyme insufficiency

Also Published As

Publication number Publication date
US4019958A (en) 1977-04-26
JPS5852635B2 (ja) 1983-11-24
DK136611B (da) 1977-10-31
HU171783B (hu) 1978-03-28
YU39611B (en) 1985-03-20
NL186586C (nl) 1991-01-02
NL7601938A (nl) 1976-09-24
ES445939A1 (es) 1977-05-16
JPS51118888A (en) 1976-10-19
DE2512746B2 (de) 1979-08-16
MX4422E (es) 1982-04-29
SE7602126L (sv) 1976-09-23
DK136611C (da) 1978-04-10
FR2305192B1 (de) 1979-07-13
YU47176A (en) 1983-04-30
GB1492724A (en) 1977-11-23
AR205678A1 (es) 1976-05-21
AU503794B2 (en) 1979-09-20
DK71376A (da) 1976-09-23
FR2305192A1 (fr) 1976-10-22
NL186586B (nl) 1990-08-01
AU1188176A (en) 1977-09-15
SE432440B (sv) 1984-04-02
DE2512746C3 (de) 1980-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2512746A1 (de) Verfahren zur herstellung von keimarmem, faserfreiem pankreatin
EP2295086B1 (de) Verfahren zur Verringerung der viralen und mikrobiellen Belastung von Pankreatin
Weidel et al. Die gemeinsame Wurzel der Lyse von Escherichia coli durch Penicillin oder durch Phagen: (Zugleich II. Mitt. über „Phagenenzym")
WO1988000828A1 (fr) Agent antiviral
DE2749961C2 (de)
DD240496A5 (de) Verfahren zur gewinnung haltbarer wirkstoffreicher kamillenextrakte
DE2460334B2 (de) Verfahren zur Gewinnung von Insulin und Pankreatin aus Schweinepankreas
EP0242794A2 (de) Lagerfähige Zubereitungen und Verfahren zur Herstellung derselben
EP0298148B1 (de) Verfahren zur Gewinnung von Beta-aescinreichen Extrakten
EP0054627B1 (de) Arzneimittel und Kosmetikum zur äusseren Anwendung
AT152396B (de) Verfahren zur Darstellung haltbarer therapeutischer Präparate aus Darmschleimhaut.
EP0049424B1 (de) Bioaktives, pflanzliche Wirkstoffe enthaltendes Mittel
DE2646678C2 (de) Verfahren zur Herstellung eines entfetteten Heparin-Gewebes
DE1810991A1 (de) Insulinhaltiges stabiles und festes Pankreaserzeugnis und Verfahren zu dessen Herstellung
DE2106706A1 (en) Pancreatin compsn - of high amylolytic, proteolytic and lipolytic activity
DE680456C (de) Verfahren zur Herstellung eines antithyreoidalen Stoffes
AT127117B (de) Verfahren zur Herstellung möglichst geruchloser Knoblauchpräparate.
AT117228B (de) Verfahren zur Darstellung von Organpräparaten durch Extraktion.
DE651435C (de) Verfahren zur Gewinnung eines Vitaminpraeparates
AT94815B (de) Verfahren zur Herstellung von gasabsorbierenden Kohlen.
AT360651B (de) Verfahren zur herstellung von mikro- kristallinem griseofulvin
DE944284C (de) Verfahren zur Entgiftung von loesungsmittelextrahierten Baumwollsamenrueckstaenden
DE2560547C2 (de) Verfahren zum Isolieren von Substanzen mit insulinähnlicher Wirksamkeit aus Blut oder Blutbestandteilen von Kälbern oder Schweinen
DE545973C (de) Verfahren zur Darstellung von hochwirksamen Extrakten aus weiblichen innersekretorischen Organen
AT146501B (de) Verfahren zum Beständigmachen von Zelluloseestern.

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)