DE2502729A1

DE2502729A1 - 4-(1,2-diphenylaethyl)-piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2502729A1
Application number: DE19752502729
Authority: DE
Inventors: Hideo Nakamura; Kagayaki Natsuka; Haruki Nishimura; Masanao Shimizu; Noriaki Shimokawa; Hitoshi Uno
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1974-01-23
Filing date: 1975-01-23
Publication date: 1975-07-24
Also published as: GB1497083A; CA1051433A; FR2272672A1; FR2272672B1

Description

DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD. Osaka, Japan

" 4-(1,2-Diphenyläthyl)-piperazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Priorität: 23- Januar 1974, Japan, Nr. 10 470/74 12. März '1974, Japan, Nr. 28 ££6/74 14. März 1974, Japan, Nr. 29 683/74

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Einige Verbindungen analoger Struktur sind in den japanischen OffenlegungsSchriften 6304/1972 und 188/1974 sowie in The Japanese Journal of Pharmacology, Bd. 22, (1972) S. 88,beschrieben. Einige dieser bekannten Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete analgetische Aktivität, sie erzeugen jedoch, wie morphinähnliche Arzneistoffe,eine Suchtgefahr oder sie besitzen eine zu hohe Toxizität. Deshalb können sie nur für spezielle Zwecke in der Medizin eingesetzt werden.

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^Γ - 2-

Spezielle Beispiele für Verbindungen der Erfindung sind

L-4-/2-(4-methoxyphenyl)-1-phenyläthylZ-piperazin, L-4-/2-(4-methoxyphenyl)-1-phenyläthylZ-piperazin und 1 - (2-Methoxyphenyl) -4-/ΐ"-phenyl-2- (4-tolyl) -äthyl/-piperazin und ihre Saize mit Säuren.

Die Salze leiten sich von anorganischen oder organischen Säuren ab. Da die Verbindungen der Erfindung ein asymmetrisches Koh-r lenstoffatom aufweisen, existieren sie in optischen Isomeren. Die Erfindung betrifft sowohl die Razemate als auch die optisch aktiven Verbindungen. Bevorzugt sind die Razemate.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze kann in an sich bekannter Weise nach den nachstehend beschriebenen Verfahren (1) bis (4) erfolgen.

Verfahren (1):

Eine Verbindung der allgemeinen Formel II

. CH₂CH₂Z

in der Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters des entsprechenden Alkohols darstellt, beispielsweise ein Halogenatora, wie ein Chlor- oder Bromatom, einen Arylsulfonyloxyrest, beispielsweise eine p-Toluolsulfonyloxy- oder Benzolsulfonyloxygruppe, oder einen Alkansulfonyloxyrest, wie die Methansulfo-

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nyloxygruppe, und X eine Hydroxyl-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, oder ihr Salz wird mit einem Amin der allgemeinen Formel III

H₂N-R (III).

in der R einen unsubstituierten Monocycloalkylrest mit 6 bis
8 Kohlenstoffatomen oder eine 2-Methoxyphenylgruppe bedeutet, zur Umsetzung gebracht. Die Umsetzung wird unter Erhitzen mit mindestens der äquimolaren Menge des Amins der allgemeinen
Formel III und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise eines aliphatischen Alkohols, wie wasserhaltigem oder wasserfreiem Äthanol oder Isopropanol, eines
aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Toluol oder Xylol, eines Ketons, wie Methylethylketon, eines Äthers, wie Dioxan, eines halogenierten Kohlenwasserstoffs, wie Äthylendichlorid, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Die Reak-?
tionstemperatür beträgt vorzugsweise 60 bis 170⁰C. Gewöhnlich wird die Umsetzung unter Rückflußkochen durchgeführt. Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Base, beispielsweise
eines Alkalimetallhydrogencarbonats, wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, eines Alkalimetallcarbonats, wie Natrium-.
oder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie Triäthylamin, durchgeführt werden. Bei Verwendung von überschüssigen
Mengen des Amins der allgemeinen Formel III kann diese Verbindung ebenfalls als Base dienen.

Die Verfahrensgemäß eingesetzte Verbindung der allgemeinen
Formel II kann beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden.

■ -. _l 509 830/0980

3-(2-Hydroxyäthyl)-2-phenyloxazolidin wird mit einem Benzylmagnesiumchlorid der allgemeinen Formel IV

in.der X¹ eine Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel zur Verbindung der allgemeinen Formel V

U^J .CH₂CH₂OH (V)

¹H₂-CH-N

in der X¹ die vorstehende Bedeutung hat, oder ihrem Salz umgesetzt. Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel V oder ihr Salz mit einem üblichen Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, oder mit einem üblichen Sulfonierungsmittel, wie p-Toiuolsulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid, zur Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt, in der X die gleiche Bedeutung hat wie X^f. Bei der Ätherspaltung der Verbindung der allgemeinen Formel II, in der X eine Methoxygruppe bedeutet, wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel II erhalten, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet. Beispiele für die zur Ätherspaltung, eingesetzten Verbindungen sind Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid oder Bortribromid, und Halogenwasserstoff säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure*

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Verfahren (2):

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze mit Säuren können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

in der X die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

CH₉V.

^- .U-R ■ .

₂H₂^ ■ (VII)

in der R und Z die vorstehende Bedeutung haben, oder ihrem Salz hergestellt werden. Die Umsetzung wird unter Erhitzen mit mindestens der äquimolaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel VI und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels in gleicher Weise wie das Verfahren (1) durchgeführt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VI können auf die in Archiv der Pharmazie, Bd. 274 (1936), S. 153» beschriebene Weise hergestellt werden. Die Verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VII können auf die in J. Am. Chem. Soc. Bd. 73 (1951), S. 3635, beschriebene Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzen von N-Cyclohexyldiäthanolamin mit einem HaIogenierungs- oder Sulfonierungsmittel, wie dies im Verfahren (1) beschrieben ist.

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Verfahren (3):

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X eine Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppe bedeutet, und ihre Salze, mit Säuren können durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

. /~\ (viii)

NC-QH-N N-R

in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Benzylmag nesiumhalogenid der allgemeinen Formel IX

(IX)

in der Z¹ ein Halogenatom darstellt und X¹ die vorstehende Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Umsetzung wird unter Erhitzen und unter Verwendung eines Überschusses der Verbindung der allgemeinen Formel IX in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, n-Dibutyläther, Benzol oder deren Gemisch, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 1.5O°C, vorzugsweise unter Rückfluß durchgeführt.

Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen"der allgemeinen Formel VIII können beispielsweise durch Erhitzen eines Salzes der Verbindung der allgemeinen Formel X

HN N-R

in der R die vorstehende Bedeutung hat, mit Benzaldehyd und

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^Γ - 7- . ■ ■

Natrium- oder Kaliumcyanid in Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel hergestellt werden.

Verfahren (4):

Die Verbindung der aligemeinen Formel I, in der X eine Hydroxylgruppe bedeutet, das heißt die Verbindung der allgemeinen Formel I^f

H₂-CH-N N-{ H

und ihre Salze können durch Ätherspaltung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

(χι) yo-^/ vv-ch₂-ch-h

in der Y einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe darstellt, oder ihrer Salze, bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser, Essigsäure, Toluol, Xylol, Nitrobenzol oder Chlorbenzol, hergestellt werden. Gewöhnlich wird die Umsetzung bei der Rückflußtemperatur durchgeführt. Zur Ätherspaltung können beispielsweise Lewis-Säuren, wie Aluminiumchlörid, Aluminiumbromid, oder Bortribromid, oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff säure, verwendet werden.

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Wenn der Rest Y in der Verbindung der allgemeinen Formel XI eine Benzylgruppe bedeutet, kann die Ätherspaltung auch durch katalytische Reduktion mit einer äquimolaren Menge oder einem geringen Überschuß an Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel, wie wasserhaltigem oder wasserfreiem Methanol, Äthanol, Wasser, Essigsäure oder Dioxan, und in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, Platinschwarz oder Raney-Niekel, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur hergestellt werden.

Die Verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel XI können in ähnlicher Weise hergestellt werden, wie dies im Verfahren (2) erläutert wurde.

In den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung können die Ausgangsverbindungen und die Zwischenprodukte entweder in razemischer Form oder in optisch aktiven Formen eingesetzt werden, wenn sie ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten.

Je nach der Art der Ausgangsverbindungen und der Reaktionsbedingungen fallen die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der freien Base oder eines Salzes oder eines Hydrats an. ' Die freien Basen können durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in die entsprechenden Salze überführt werden. Beispiele für verwendbare Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Wein-

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säure, Essigsäure, Benzoesäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Salicylsäure und Acetylsalicylsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit anaigetischer, hustenstillender und antiphlogistischer Wirkung. Sie zeichnen sich durch geringere Toxizität als die bekannten Verbindungen analoger Struktur aus und sie haben keine narkotische Aktivität, das heißt sie rufen keine morphinähnliche Sucht hervor. Die Verbindungen besitzen eine hervorragende Aktivität bei oraler Verabfolgung. Einige Verbindungen zeigen eine ausgezeichnete antitussive und antiphlogistische Wirkung. Die Verbindungen sind auch in razemischer Form wertvolle Arzneistoffe und deshalb ist keine Spaltung in ihre optischen Antipoden erforderlich.

Die pharmakologische Aktivität einiger Verbindungen der Erfindung geht aus den folgenden Versuchen hervor. (1) Droqenabhänqiqkeit

Springtest bei Mäusen; vgl. J.K. Saelens, F.R. Granat und W.K. Sawyer, Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 190 (1971), S. 213 und H.Nakamura, Y. Yokoyama, S. Motoyoshi und M»· Shimizu, Folia pharmacologica Japonica, Bd. 69 (1973), S. 326 p. . ·

Für die Versuche werden männliche Mäuse des ddN-Stammes mit einem Körpergewicht von 19 bis 23 g verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in ansteigenden Dosen von 8, 16, 25, 50 und 100 mg/kg oder bis zu einer ina;:i.:;al tolerierten Dosis innerhalb dieses Bereiches subkutan und/oder oral ge-

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■ -10-

geben. 2 Stunden nach der letzten Gabe erhalten die Tiere 50 rag/kg Nalorphin-hydrochlorid intraperitoneal injiziert. Die Zahl der von jeder Maus innerhalb eines Zeitraumes von 30 Minuten nach der Injektion des Morphinantagonisten durchgeführten Sprünge und die Höhe der Sprünge wird registriert.

Straub-Index; vgl. Irving Shemano und Herbert Wendel, Toxicology and Applied Pharmacology, Bd. 6 (1964), S. 334.

Abgestufte Dosen der zu untersuchenden Verbindungen werden männlichen Mäusen vom ddN-Stamm mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g in einem Volumen von/ ml/10 g Körpergewicht durch die Schwanzvene injiziert. Im Verhalten der Maus zeigt sich die zentral erregende Wirkung in einer typischen S-förmigen Schwanzhaltung, dem von Straub-Herrmann entdeckten "Morphin-Schwanz- Phänomen. Es wird für jede Verbindung der Straub-Schwanz-EDcQ-Wert und der LD^Q-Wert bei intravenöser Verabfolgung bestimmt. Aus den Werten wird der Straub-Index, das Verhältnis von LDcQ zu Sträub-Schwanz-EDcQ berechnet.

Substitutionstest bei morphinsüchtigen Ratten; vgl. O.J. Lorenzetti und L.F. Sancilio, Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 183 (1970), S. 391 und S. Nurimoto, Japan. J. Pharmacol., Bd. 23 (1973), S. 401.

Männlichen Ratten des Wistar-Stammes mit einem Körpergewicht von 200 bis 250 £ vird f\;lj.ch zweimal Morphin-hydrochlorid subcutan injiziert. Die Anfangsdosis von 20 mg/kg wird wöchentlich um 20 mg/kg erhöht, bis eine Erhaltungsdosis von

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100 mg/kg zweimal täglich erreicht wird. Die Tiere erhalten sodann anstelle des Morphin-hydrochlorids zweimal täglich subcutan oder oral die zu untersuchende Verbindung. Die Entziehungssymptome werden registriert,und die prozentuale Verminderung jedes Entziehungsymptoms wird aus den Werten der mit der Testverbindung behandelten Tieren und Kontrolltieren berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.

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- 12 Tabelle I

{—— ■■■■"■ Testver-^\ bindung '	Springtest	Straub- Schwanz-In- dex	Substitutions- test i
A	(-)		(-)
B	(-)		(-)
C	(-)	*X-)*	(")
D	(-)	(-)	(-)
E	(-)	(-)
P	(-)	(-)
G	(-)	(-)	(-)
H	(-)	(-)	(-)
I	(-)	(-0
J	(-)	(-)
Vergleichs- Verbindung 1	"( + )	(+) 7,34	(+)■
2	(+)	(+) 30	(+)
3	(+)	(+) ca.44	(+)
4	(+)	(+) 33,1	^ (+)
5	(-).	(-)	(-)

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Für die Versuche wurden folgende Verbindungen verwendet:

A: dl-1-Cyclohexyl^-/^-(4-methoxyphenyl)-1-phenyläthyl7-

piperazin.2HCl B: dl-1-Cyclohexyl-^-/^-(4-hydroxyphenyl)-1-phenyläthyl/-

piperazin«2HBr Ci dl-1-Cyclohexyl^-/!-phenyl-2-(4-tolyl )-äthyl7-

piperazin«2HCl D: dl-1-Cycloheptyl-4-/2-(4-methoxyphenyl)-1-phenylathyl7-

piperazin*2HCl E: dl-1-(2-Methoxyphenyl)-4-/2-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-

äthyl7-piperazin·2HCl F: dl-1-Cyclooctyl-^-/^-(4-methoxyphenyl)-1-phenyläthyl/-

piperazin«2HCl G: dl-1-Cycloheptyl-4-/i-phenyl-2-(4-tolyl)-äthyl7-

piperazin«2HCl H: dl-1-(2-Methoxyphenyl)-4-/i-phenyl-2-(4-tolyl)-äthyl7-

piperazin·2HCl I: dl-1-(2-Methoxyphenyl)-4-/ϊ-phenyl-2-(4-trifluormethyl-

phenyl)-äthyl7-piperazin·2HCl J: dl-1-Cyclooctyl-4-/i-phenyl-2-(4-tolyl)-äthyl7-

piperazin-2HCl 1: dl-1-Cyclohexyl-4-(1,2-diphenyläthyl)-piperazin·2HCl

(JA-OS 6304/1972) 2: d-1-Cyclohexyl^-(1,2-diphenyläthyl)-piperazin·2HCl ;

(JA-OS 188/1974) 3 i dl-4-(1,2-Diphenyläthyl)-1-(2-methoxyphenyl)-piperazin·2HCl

(JA-OS 6304/1972) 4: Morphin-hydrochlorid 5: Aminopyrin

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(2) Analytische Aktivität

D'Amour-Smith-Methode;. vgl. F.E. D'Araour and D.L. Smith,

J. Pharmacol., Bd. 72 (1941), S. 74.

Unter Verwendung einer modifizierten Apparatur von D'Amour-Smith werden die mit schwarzer Tinte gefärbten Schwänze von männlichen Mäusen des ddN-Stammes mit einem Körpergewicht von 9 bis 12 g mit Licht bestrahlt. Der analgetische ED_5Q-¥ert wird aus der Zahl der positiven Tiere berechnet, die eine um mehr als 100 % verlängerte Reaktionszeit im Vergleich mit dem Normalwert zeigen.

Haffner-Methode; vgl. F. Haffner, Dtsch. med. Wsehr., Bd. 55 (1929), S. 731.

Mit Hilfe einer Klammer wird die Schwanzwurzel von männlichen Ratten des Wistar-Stammes mit einem Körpergewicht von 90 bis 110 g gepreßt. Der analgetische ED_5Q-¥ert wird aus der Zahl der positiven Tiere berechnet, die eine Schmerzschwelle von 40 mm oder mehr zeigen. Der Normalwert beträgt etwa 20 mm.

Phenylchinon-Syndrom; vgl. E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., Bd. 95 (1957), S. 792.

Weiblichen Mäusen vom ddN-Stamm mit einem Körpergewicht von 18 bis 22 g wird intraperitoneal 0,1 ml/10 g Körpergewicht einer 0,03prozentigen Phenylchinonlösung in 5prozentigem wäßrigem Äthanol injiziert. 30 Minuten vor dieser Injektion

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werden die zu untersuchenden Verbindungen verabfolgt. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt.

Tabelle II

Test- Verbindung	D'Amour-Smith-Methode	S.C.	IPhenylchinon- Syndrom	48	Haffner- Methode
A ■	p.o.	74,2	p.o.	73,3	PrO.
B	164	13,1	39,0	83	180
D	84	-	58,3	52,3	96,3
E	137; 9	—	25/8	53; 3	■94,5
F	256	-	38,5	29,3
H	48,1	—	27	_—
I	283	-	49,4	- " , —
J	ca. 200	—	-	—
Vergleichs verbindung 6	177	50,7	—
7	116	-	118,0
8	>1280 '	46,6	" - -
5	> 160	233	> 240
> 640	>2560

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Die Testverbindungen A, B, D, E, F, H, I und J sowie die Vergleichsverbindung 5 sind im Anschluß an Tabelle I definiert. Als Vergleichsverbindungen 6, 7 und 8 wurden folgende Verbindungen verwendet:
6: 1-1-Cyclohexyl^-(1,2-diphenyläthyl)-piperazin·2HCl

(JA-OS 188/1974)
7: (11-4-/2-(4-Chlorphenyl)-1-phenyläthyl7-1-(2-methoxyphenyl)-

piperazin* 2HCl
8: 1-1,2-Diphenyl-i-dimethylaminoäthan'HCl

(DT-PS 1 159 958).
(3) Toxizität
Akute lethale Toxizität

Für die Versuche werden männliche Mäuse des ddN-Stammes mit einem Körpergewicht von 18 bis 26 g und männliche Ratten des Wistar-Stammes mit einem Körpergewicht von .200 bis 300 g verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst oder in 0,5prozentiger wäßriger Tragacanthlösung suspendiert und subcutan, intravenös oder oral verabfolgt. Die LD,-Q-Werte werden nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengefaßt.

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TaTDeIIe III

Testver bindung	Maus	i.v.	Ratte . ^:	S. C.	1	697
A	p.o.	37_?0	p.o.	363		.— "
B	440	—	953	- -.",
C	477	-	ca. 1000	-
D	ca. 1200	26,0	ca. 1200
E	464	-	727	-
F	> 3200		ca. 900	■ -
G	538	— -	ca. 800	97,7
H	2987	—	ca. 1000	—
I	> 3200	-	ca. 2100
J	ca. 1600	-	- "■ - .
Vergleichs- verbindung	·> 3200	17; 9	- -
8	250	— -	288
9	176	- -	ca. 300
246	< 160

Die Testverbindungen A bis J und die Vergleichsverbindungen und 8 sind im Anschluß an Tabelle I und Tabelle II definiert. Als Vergleichsverbindung 9 wurde folgende Verbindung verwendet:

9: dl-4-/2-(4-Chlorphenyl)-1-phenyläthyl/-1-cyclohexylpiperazin*2HCl ·

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Subakute Toxizität

Für die Versuche werden männliche Ratten des Wlstar-Stammes mit einem Körpergewicht von 140 Ms 160 g verwendet. Die Testverbindung A wird einmal täglich während 4 Wochen in einer Dosis von 100 mg/kg oral verabfolgt. Bei den Versuchstieren werden keine anormalen Symptome beobachtet.

(4) Antitussive Wirkung; vgl. K. Takagi, H. Fukuda und K. Tano, Yakugakuzasshi, Bd. 80 (I960), S. 1497.

Für die Versuche werden männliche Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 500 bis 600 g verwendet. Durch aufeinanderfolgende mechanische Reizung mit Borsten wird Husten erzeugt. Die antitussive Wirkung ergibt sich aus einer vollständigen Unterdrückung oder keiner Unterdrückung der Hustenstöße. Die Testverbindungen A und G v/erden intraperitoneal injiziert. Es wurde festgestellt, daß diese Verbindungen eine ausgezeichnete hustenstillende Wirkung in einer Dosis.von 160 mg/kg (etwa 1/4 der Dosis von Codeinphosphat) zeigen.

(5) Antiphlogistische Wirkung

Die antiphlogistische Wirkung wird nach dem Rattenpfotentest mit Carrageenin als entzündungserregendem Agens bestimmt; Ch.A. Winter, E.A. Risley und G.W. Nuss, Proc. Soc. exp. Biol. Med., Bd. 111 (1962), S. 547.

Für die Versuche werden männliche Ratten vom Wistar-Stamm mit einem Körpergewicht von 100 bis 120 g verwendet. Durch sub-

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cutane Injektion von 0,1 ml einer Iprozentigen Carrageenin-Lösung in die rechte Rattenhinterpfote wird ein lokales Ödem erzeugt. Der Wert für die EDcq wird nach der Litchfield-Wilcoxon-Methode "berechnet. Es wird die Zahl der positiven Ratten verwendet, die eine inhibierende Wirkung von 25 % oder mehr gegenüber der Kontrollgruppe 3 Stunden nach der Injektion der Carrageenin-Lösung zeigen. Die Testverbindungen A und B werden oral 1 Stunde vor der Carrageenininjektion verabfolgt. Die Testverbindungen zeigen eine mindestens ebensogute antiphlogistische Wirkung wie Aminopyrin.

Die Erfindung betrifft somit auch Arzneimittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihrem Salz und üblichen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen. Die Arzneimittel können oral oder parenteral verabfolgt werden. Die Dosis hängt vom Körpergewicht, dem Alter, der Art der Verabfolgung und der Schwere der Erkrankung ab. Im allgemeinen beträgt sie 10 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 200 mg/Tag.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts anderes angegeben ist.

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Beispiel 1

Herstellung von dl-1-Cyclohexyl-4-/2-(4-methoxyphenyl)-1-T3henvläthvl7--'Pi'P erazin

(1) Eine Lösung von 18,5 g N,N-Bis-(2-chloräthyl) -2-(4-methoxyphenyl ^i-phenyläthylamin-hydrochlorid in 50 ml Dimethylformamid wird mit 19»5 g Cyclohexylamin versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in 10proζentiger Salzsäure gelöst und abkühlen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit einer geringen Menge eiskaltem Wasser und mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 16 g des DihydroChlorids in farblosen Nadeln vom F. 243 bis 245°C (Zers.).

wäßriger Durch Behandlung des Dihydrochloride mit verdünnter/^aliumcar-

bonatlösung wird die freie Base erhalten, die nach Umkristalli-

o '

sation aus η-Hexan bei 96 bis 97 C schmilzt.

Durch Umsetzen der freien Base mit einer äquimolaren Menge Maleinsäure in Äthanol wird das Maleat erhalten, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 172 bis 175°C schmilzt.

Das Salicylat schmilzt nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und η-Hexan bei 124 bis 126°C.

(Z) Eine Lösung von 17,7 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-phenyläthylarain-hydröchlorid in 50 ml Dimethylformamid wird mit 7,9 g Cyclohexylamin sowie 15 g Natriumhydro-

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gencarbonat versetzt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden die anorganischen Salze abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird gemäß (1) aufgearbeitet. Ausbeute 11,4 g des Dihydrochloride der Titelverbindung vom F. 243.bis 245°C (Zersetzung).

Beispiel 2

Herstellung von dl-1-Cycloheptvl-4-/2^(4-methOxyphenyl)-1-phenvläthvl7-piperazin

Eine Lösung von 19,3 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-2-(4-raethoxyphenyl)-1-phenyläthylamin-hydrochlorid in 50 ml Chloroform wird mit 21 g Cycloheptylamin versetzt. Danach wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand 4 Stunden auf 135 bis 14O°C erhitzt. Hierauf wird überschüssiges Cycloheptylamin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in lOprozentiger Salzsäure gelöst und das Gemisch abkühlen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 15,5 g des DihydroChlorids der Titelverbindung vom F. 241 bis 244°C. Die freie Base schmilzt nach Umkristallisation aus n_rHexan bei 82 bis 83°C.

Beispiel 3 -

Herstellung von dl-1-Cyclohexyl^-/2-(4-hvdroxvphenyl)-1- ■ phenyläthvl7-piperazin .

Eine Lösung von 1,9 g N,N-Bis-(2-Chloräthyl)^-^-hydroxyphenyl )-1-phenyläthylamin-hydro chlor id und 0,7 g Cyclohexylamin in 30 ml Äthanol wird mit 1,4g Natriumhydrogencarbonat

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versetzt und 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt.

Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand

verdünnter
mit/wäßriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 1,0 g der Titelverbindung vom F. 197 bis 199°C

Die erhaltene freie Base wird in einer geringen Menge Methanol gelöst und mit einer 25prozentigen Lösung von Bromv/asserstoff in Essigsäure angesäuert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Das Dihydrobromid kristallisiert in farblosen Nadeln vom F. 267 bis 268,5°C Das Monohydrobromid kristallisiert nach Umkristallisation aus Methanol in farblosen Prismen vom F. 272 bis 274°C.

Beispiel 4

Herstellung von dl-1-(2-Methoxyphenyl)-4-/2-(4-methoxyphenyl)-1-phenylathylZ-piperazin

Eine Lösung von 9,0 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-phenyläthylamin-hydrochlorid in 50 ml Dimethylformamid wird mit 11,7 g o-Anisidin versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung versetzt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird

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zur Abtrennung von überschüssigem o-Anisidin unter vermindertem Druck destilliert. Der erhaltene Rückstand wird in Methanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 6,8 g des Dihydrochlorid—monohydrats der Titelverbindung vom E. 233 bis 236°C. Massenspektrum:, m/e 402 (M⁺).

Die freie Base schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol bei 109 bis 110°C.

Beispiel 5

Herstellung von dl-1-(2-Methoxyphenvl)-4-/Ϊ-phenyl-2- ( 4-tolyl)-äthvl7-Piperazin

Eine Lösung von 29 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-1-phenyl-2-(4-to-IyI)-äthylamin-hydrochlorid in 100 ml Dimethylformamid wird mit 33 g o-Anisidin versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Die entstandenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 22,6 g des Dihydrochloridhemihydrats der Titelverbindung vom F. 234 bis 238°C. Massenspektrum: m/e 386 (M⁺).

Die freie Base schmilzt nach Umkristal3.isation aus Äthanol bei 129 bis 130⁰C.

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Beispiel 6

Herstellung von dl-1-(2-Methoxyphenvl)-4-/i-phenyl-2-(4-trif luor methylphenyl) -äthvl7-T>iperazin

Eine Lösung von 0,8 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-1-phenyl-2-(4-trifluorraethylphenyl)-äthylamin-hydroChlorid in 5 ml Dimethyl formamid wird mit 1,0 g o-Anisidin versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktions gemisch gemäß Beispiel 4 aufgearbeitet. Die entstandenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,5 g des DihydroChlorids der Titelverbindung vom F. 222 bis 225°C.

Beispiel 7 Folgende Verbindungen werden gemäß Beispiel 1 hergestellt:

dl-1-Cyclohexyl-4-/i-phenyl-2-(4-tolyl)-äthyl/-piperazin-dihydrochlorid, F. 252 bis 256°C;

dl-1-Cyclooctyl^-/^-(4-methoxyphenyl)-1-phenyläthyl7-piperazin-dihydrochlorid, F. 241 bis 245°C;

dl-1-Cycloheptyl-4-/i-phenyl-2-(4-tolyl)-äthyl7-piperazin-dihydrochlorid, F. 253 bis 256⁰C;

dl-1-Cyclooctyl-4-/i-phenyl-2-(4-tolyl)-äthyl/-piperazin-dihydrochlorid, F. 249 bis 253⁰C

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Beispiel 8

Herstellung von dl-1-Cyclohexyl^-/2-(4~methoxyphenyl)-1-phenyläthvl/~prperazin

(1) Eine Lösung von 6,8 g 2-(4-Methoxyphenyl)-1-phenyläthylamin und 2,6 g N-Cyclohexyl-2,2'-diGhlordiäthylamin-hydrochlorid in 30 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand/in lOprozentiger Salzsäure gelöst und die Lösung abkühlen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit einer geringen Menge eiskaltem Wasser und Aceton gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol werden 2,6 g-des DihydroChlorids der Titelverbindung in farblosen Nadeln vom F. 243 bis 245°C (Zersetzung) erhalten.

(2) Eine Lösung von 4,5 g 2-(4-Methoxyphenyl)-1-phenyläthylamin und 2,7 g N-Cyclohexyl-diäthanolamin-di-p-toluoisulfonathydrochlorid in 30 ml Dimethylformamid wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,4 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung vom F. 243 bis 245°C (Zersetzung).

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Beispiel 9

Herstellung von dl-i-Cvcloheptyl^-ZI-^-methoxvphenvl^iphenyläthvlZ-Piperazin

6,8 g 2-(4-Methoxyphenyl)-1 -phenyläthylamin werden mit einer Lösung von 2,7 g N-Cycloheptyl-2,2'-dichlordiäthylamin-hydrochlorid· in 30 ml Chloroform versetzt. Danach wird das Chloroform abdestilliert und der Rückstand 4 Stunden auf 135 bis 14O⁰C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 8 (1) aufgearbeitet. Die entstandenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung vom F. 241 bis 244⁰C.

Beispiel 10

Herstellung von dl-1-Cyclohexyl-4-/2-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylathylZ-piperazin

Eine Lösung von 3,0 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-1-phenyläthylamin und 2,6 g N-Cyclohexyl-2,2'-dichlordiäthylamin-hydrochlorid in 60 ml Äthanol wird mit 2,8 g Natriumhydrogencarbonat versetzt und 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml lOprozentiger Salzsäure versetzt und abkühlen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,5 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung vom F. 263 bis 265⁰C.

Beispiel 11

Herstellung von dl-1-(2-Methoxyphenvl)-4-/2-(4-methoxvphenyl)-1-phenyläthylZ-piperazin

. Eine Lösung von 2,3 g 2-(4-Methoxyphenyl)-1-phenyläthylamin undj

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4,2 g N,N-Bis-(2-bromäthyl)-o-anisidin-hydrobromid in 40 ml Dimethylformamid wird mit 2,7 g Natriumhydrogencarbonat versetzt und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen werden die anorganischen Salze abfiltriert, und das FiI-trat wird eingedampft. Der Rückstand wird mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung versetzt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der-Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 2,7 g des Dihydrochlorid-monohydrats der Titelverbindung vom F. 233 bis 236⁰C.

Beispiel 12

Herstellung von dl-1-(2-Methoxvphenvl)-4-Zi-phenvl-2-(4-tolvl)-äthvl7-piperazin

Eine Lösung von 2,1 g 1-Phenyl-2-(4-tolyl)-äthylamin und 2,8 g N,N-Bis-(2-chloräthyl)-o-anisidin-hydrochlorid in 40 ml Dimethylformamid wird mit 2,7 g Natriumhydrogencarbonat versetzt und 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 11 aufgearbeitet. Ausbeute 2,6 g des Dihydrochlorid-hemihydrats der Titelverbindung vom F. 234 bis 238⁰C. .

Beispiel. 13

Herstellung von dl-1-Cvclohexvl-4-Z2-(4-methoxvphenvl)-1-phenvläthyl7-piT>erazin

Durch Umsetzen von 2,3 g Magnesiumdrehspänen, 2,3 g Magnesiumpulver und 6,3 g p-Methoxybenzylchlorid in 83 ml wasserfreiem ,

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Diäthyläther wird die entsprechende Grignard-Verbindung herge-' stellt. Diese Verbindung wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 2,8 g a-(4-Cyclohexylpiperazin-1-yl)-phenylacetonitril in 10 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser eingegossen und mit Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Lösung wird abgetrennt, und mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die ammoniakalische Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die entstandenen Kristalle werden aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 3>0 g des Dihydrochloride der Titelverbindung in farblosen Nadeln vom F. 243 bis 245⁰C (Zersetzung).

Beispiel 14

Herstellung von dl-1-Cvclohexyl-4-/2-(4-hvdroxvphenvl)-1-phenyläthyl/^-Piperazin

(1) Ein Gemisch von 50 g dl-1-Cyclohexyl-4-/2-(4-methoxyphenyl)-1-phenyläthyl/-piperazin-dihydrochlorid, 500 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure und 250 ml Eisessig wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach abkühlen gelassen. Die · entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit einer geringen Menge Äthanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 52 g des Dihydrobromids der Titelverbindung in farblosen Nadeln vom F. 267 bis 268,5⁰C

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(2) Ein Gemisch von 1,5 g dl-1-Cyclohexyl-4-/2-(4-äthoxyphenyl) 1-phenyläthyIl^-piperaz.in-dihydrochlorid und 4,0 g wasserfreiem Aluminiumchlorid wird unter Feuchtigkeitsausschluß gründlich vermischt und sodann 15 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas auf 110 bis 125°C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt. Die schwerlöslichen Verbindungen werden abfiltriert und mit einer geringen Menge eiskalter verdünnter Salzsäure sowie mit Aceton und Diäthyläther gewaschen. Danach wird das Produkt in Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,8 g des DihydroChlorids der Titelverbindung vom F. 263 bis 265⁰C

(3) Eine Lösung von 0,55 g dl-1-Cyclohexyl-4-_J/2-(4-benzyloxyphenyl)-1-phenylathylZ-piperazin-dihydroChlorid-monohydrat in 50 ml eines Gemisches gleicher Volumteile Äthanol und Essigsäure wird mit 0,5 g lOprozentigem Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator versetzt und in Wasserstoffatmosphäre katalytisch hy-, driert. Nach Aufnahme von 1 Moläquivalent Wasserstoff wird, die Reaktion abgebrochen und der Katalysator abfiltriert. Das FiI-trat wird unter vermindertem Drück eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 0,35 g des Dihydrochloride der Titelverbindung, vom F. 263 bis 265°C.

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Die in den Beispielen eingesetzten Ausgangsverbindungen werden folgendermaßen hergestellt:

(A) Herstellung von N,N-Bis-(2-chloräthvl)-2-(4-methoxyphenyl)-1 --phenvläthylamin

(1) Aus 6,7 g Magnesiumdrehspänen, 6,7 g Magnesiumpulver und 18,1 g p-Methoxybenzylchlorid in 240 ml wasserfreiem Diäthyläther wird die entsprechende Grignard-Verbindung hergestellt. Die Grignard-Verbindung wird tropfenweise mit einer Lösung von 9,6 g 3-(2-Hydroxyäthyl)~2-phenyloxazolidin in 24 ml wasserfreiem Diäthyläther unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsge- ' misch unter kräftigem Rühren in 100 ml eiskalte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Hierauf wird das Gemisch mit wäßriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die. Ätherschicht wird abgetrennt und mit überschüssiger lOprozentiger Salzsäure extrahiert. Der salzsaure Extrakt wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 10,2 g rohes N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-phenyläthylamin als Öl.

(2) Eine Lösung von 12,6 g N,N-Bis-(2-hydroxyäthyl)-2-(4-methoxyphenyl)-1-phenyläthylamin in 16 ml Chloroform wird mit 1 bis 2 Tropfen Dimethylformamid sowie tropfenweise mit 18 ml einer Lösung von 12 ml Thionylchlorid in Chloroform versetzt. Danach wird das Gemisch 3 Stundpn-unter Rückfluß erhitzt und sodann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird

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aus Aeeton· umkristallisiert. Ausbeute 13,4 g des Hydrochloride der.Titelverbindung vom F. 121 bis 124⁰C. . · V

(B) Herstellung von α- (4-CvclohexvlpiT3erazin-1-vl)^phenylacetonitril

5,9 g konzentrierte Salzsäure werden unter Kühlung mit 5,1 g N-Cyclohexylpiperazinund 3,2 g Benzaldehyd versetzt. Dann wird das Gemisch tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von 2,2 g Kaliumcyanid in 4 ml Wasser versetzt. Hierauf wird das Gemisch 1 Stunde unter Rühren auf 9O⁰C erhitzt. Dabei verfestigt sich das Gemisch. Das Reaktionsgemisch wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit Natronlauge alkalisch gemacht. Danach wird das Gemisch durchgeschüttelt, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschenj über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird mit Petroläther gewaschen, getrocknet und aus η-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 7,5 g der Titelverbindung in farblosen Nadeln vom F. 79 bis 81⁰C.

(C) Herstellung von dl-1-Cyclohexvl-4-/2-(4-benzvloxvphenvl)-r1-phenyläthyl7-T3i"P erazin ·

Eine Lösung von 9,1 g 2-(4-Benzyloxyphenyl)-1-phenyläthylamin und 2,6 g N-Cyclohexyl-2,2^l-dichlordiäthylamin-hydrochlorid in 30 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit lOprozentiger Salzsäure versetzt und die entstandene Lösung abkühlen gelassen. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit einer geringen Menge

L . _J

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eiskaltem Wasser und Aceton gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 3,1 g des Dihydrochlorid-monohydrats der Titelverbindung vom F. 236 bis 243⁰C (Zersetzung).

In gleicher Weise wird das dl-1-Cyclohexyl-4-/2-(4-äthoxyphenyl)-1-phenyläthyl7-piperazin hergestellt. Die freie Base schmilzt bei 80 bis 81°C_f das Dihydrochlorid bei 246 bis 249⁰C unter Zersetzung.

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Claims

Patentansprüche

1. 4-(1,2-Diphenyläthyl)-piperazin-Derivate der allgemeinen Formel I

-CH₂-CH-IT N-R

in der X eine Hydroxyl-, Methoxy-, Methyl- oder Trifluormethylgruppe und R einen unsubstituierten Monocycloalkylrest mit bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine .i2-Methoxyphenylgruppe bedeutet, R eine Cyclohexylgruppe darstellt, wenn X eine Hydroxylgruppe ist oder R eine 2-Methoxyphenylgruppe darstellt, wenn X eine Trifluormethylgruppe ist, und ihre Salze mit Säuren.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 in der dl-Form.*

3. 1-Cyclohexyl-4-/2-(4-methoxyphenyl)-1-phenyläthyl/-piperazin und seine Salze mit Säuren.

4. Verbindungen nach Anspruch 3 in der dl-Form.

5. 1 -Cycloheptyl^-ZiZ- (4-methoxyphenyl )-1 -phenyläthyl/ piperazin und seine Salze mit Säuren.

6. Verbindungen nach Anspruch 5 in der dl^Form.

7. 1-(2-Methoxyphenyl)-4-/i-phenyl-2-(4-tolyl)-äthyl7-piperazin und seihe Salze mit Säuren;

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8. Verbindung nach Anspruch 7 in der dl-Form.

9. 1-Cyclohexyl^-/!-(4-hydroxyphenyl)-1-phenyläthyl/-piperazin und.seine Salze mit Säuren.

10. Verbindung nach Anspruch 9 in der dl-Form.

11. 1 -Cyclohexyl*-4~/i-phenyl-2- (4-tolyl)-äthyl/-piperazin und seine Salze mit Säuren.

12. Verbindung nach Anspruch 11 in der dl-Form.

13. 1 - (2-Methoxyphenyl) -4-/2- (4-methoxyphenyl) -1 -phenyläthyl/-piperazin und seine Salze mit Säuren.

14. Verbindung nach Anspruch 13 in der dl-Form.

15. 1-Cyclooctyl-4-/^-(4-methoxyphenyl)-1-phenyläthyl/-piperazin und seine Salze mit Säuren.

16. Verbindung nach Anspruch 15 in der dl-Form.

17. 1-Cycloheptyl-4-/i-phenyl-2-(4-tolyl)-äthylZ-piperazin und seine Salze mit Säuren.

18. Verbindung nach Anspruch 17 in der dl-Form.

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19. 1 - (2-Methoxyphenyl) -4-/Ϊ-phenyl-2- (4-trif luormethylphenyl)-äthyl7-piperazin und seine Salze mit Säuren.

20. Verbindung nach Anspruch 19 in der dl-Form.

21. 1-Cyclooctyl-4-/i-phenyl-2-(4-tolyl)-äthyl7-piperazin und seine Salze mit Säuren.

22. Verbindung nach Anspruch 21 in der dl-Form.

23· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II ■

in der Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters des entsprechenden Alkohols darstellt und X die vorstehende Bedeutung hat, oder ihre Salz mit einem Amin der allgemeinen Formel III

H₂N-R (III)

in der R die vorstehende Bedeutung hat, zur Umsetzung bringt · und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.

24. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/ Hilfsstoffe.

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