DE2502588A1 - Basisch substituierte derivate des 7-amino-2-chinolons, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Basisch substituierte derivate des 7-amino-2-chinolons, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Classifications
-
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Description
-
- Basisch substituierte Derivate des 7-Amino-2-chinolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
- Die im folgenden beschriebene Erfindung betrifft neue Derivate des 7-Amino-2-chinolons, mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Koronartherapeutika.
- Es ist bereits bekanntgeworden, da Derivate des Cumarins, die in 3-.Stellunrr eine Aminoalkyl-Cruppe und in 7-Stellung einen über Sauerstoff (z.B. Carbochromen, Cassella-Riedel Pharma GmbH) oder Stickstoff (DOS 2 035 536 vom 3.2.1972) an den Aromaten gebundenen Rest tragen, als koronargefät3-erweiternde Arzneimittel Verwendung finden können.
- Ebenfalls bekannt sind in 3-Stellung aminoalkylsubstituierte 2-Chinolone mit einer Aetherfunktion in 7-Stellung (DAS 1 216 878 vom 18.5.66, DOS 1 445 591 vom 28.11.68).
- In der Deutschen Auslegeschrift DAS 1 019-311 vom 14.11.57 werden 3-Aminoalkyl-2-chinolone mit einer primären, sekundären oder tertiären Aminogruppe in beliebiger Stellung als Ausgangsstoffe erwähnt aber nicht ausdrücklich beschrieben.
- Es wurde gefunden, daß die neuen D-Aminoalkyl-7-amino-2-chinolone der Formel 1 in welcher R¹ für Wasserstoff oder Alkyl steht, A für eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette steht, R2 für Wasserstoff oder Alkyl steht, R3 für Alkyl steht, wobei dieser Alkylrest mit einem Alkylrest R² direkt oder über 0, S, NH oder NR8 zum Ring verknüpft sein kann, wobei R8 für Alkyl oder Aryl steht, R4 und R5 fiir Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Halogen stehen, R6 für Wasserstoff oder Alkyl steht und R7 für Wasserstoff, Alkyl oder eine Gruppe steht, wobei R9 für Alkoxy, Aryloxy oder eine Gruppe R10 R1l N, in der R10 für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl oder Aryl und Rii für Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxyalkyl stehen, steht, wobei ein Alkylrest RA1 mit einem Alkylrest Rio auch direkt oder über 0, S, NH oder NR12 zum Ring verknüpft sein kann, wobei R12 für Alkyl, Hydroxyalkyl oder Alkyl steht, koronardilatierende und zentralsedative Wirkungen aufweisen.
- Weiterhin wurde gefunden, daß ß man 7-Amino-2-chinolon-Derivate der Formel I erhält, wenn man a) m-Phenylendiamin-Derivate der Formel II in welcher R1, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und R7 fiir Wasserstoff oder Alkyl steht, mit den Salzen basisch alkyliyrter Aceteessigsäureester der Formel III in welcher A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und-R13 für Alkyl und X für den Rest einer anorganischen Saure steht, zu Derivaten des 7-Amino-2-chinolons der Formel I in der R1, R2, R3, R4, R5, R6 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R7 für Wasserstoff oder Alkyl steht, umsetzt oder daß man b) für den Fall, daß Verbindungen der Formel I mit Alkyl und R6=R7=H hergestellt; werden sollen, Derivate des m-Phenylendiamine der Formel IV in der R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, R1 für Alkyl, R14 für Wasserstoff oder Alkyl und R15 für Alkyl oder Aryl stehen, mit Diketen zu Acetoacetamiden der Formel V in der R4, R5, R14 4 und R15 die oben angegebene Bedeutung haben und R1 für Alkyl steht, umsetzt, diese anschließend mit reaktionsfähigen Estern von Amino-alkanolen der Formel VI in der R2, R3 und A die oben angegebene Bedeutung haben und Y für den Rest eines reaktionsfähigen Esters steht, zu den Acetoacetamiden der Formel VII in der R2, R3, R4, R5, R14, R15 und A die oben angegebene Bedeutung haben und Rt für Alkyl steht, alkyliert und diese dann unter Hydrolyse der Gruppe zu den 7-Amino-2-chinolonen der Formel VIII in der R8, R3, R4, R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R1 für Alkyl steht, ringschließt.
- c) Verbindungen der Formel I, bei denen mindestens einer der Reste R6 und R7 für Wasserstoff steht sowie die Verbindungen der Formel VIII können anschließend nach literaturbekannten Methoden, zum Beispiel durch Umsetzung mit Isocyanaten (Houben-Weyl, 4.Auflage, Band 8, S. 157) oder durch Umsetzung mit Chlorameisensäure-alkyl-bzw. -aryl-estern (Houben-Weyl, 4.Auflage, Band 8,S. 138) und gegebenenfalls Umsetzung der dabei erhaltenen Carbamidsäureester mit primären oder sekundären Aminen (Ilouben-Veyl, 4.Auflage, Band 8, 5. 1), in die Verbindungen der Formel I mit wobei R9 die oben angegebene Bedeutung hat, übergeführt werden.
- Die Herstellung von in 3-Stellung nicht basisch. substituierten 7-Amino-2-chinolonen durch Kondensation von m-Phenylen-diamin mit Acetessigester bzw. alkylsubstituierten Acetessigestern ist bereits bekannt (L.L.Woods und M.M.
- Fooladi, Chem.Engng. Data 13, 440 [1968] ). Versucht man dieses Verfahren auf basisch alkylierte Acetessigester zu übertragen, so werden unter Aminabspaltung harzige, säureunlösliche Produkte gebildet (vgl. R.H.Baker, G.R.
- Lappin und B.Riegel, J.Amer.chem.Soc. 68, 1284 E946J ).
- Auch die Umsetzung der Komponenten in Polyphosphorsäure ist als Herstellungsverfahren nicht geeignet, da einmal ein beträchtlicher Anteil des basischen alkylierten Acetessigesters zersetzt wird (CO2-Entwicklung, erkennbar am heftigen Aufschäumen des Ansatzes) und zum anderen diese Art der Kondensation von Arylaminen mit Acetessigestern entgegen den Angaben in Patenten (Niederl.Pat. 6 403 523 vom 5.10.64, Beispiel 17) nicht zu 2-Chinolonen, sondern zu 4-Chinolonen führt (A.K.Mallams und S.S.Israelstam, J.Org.Chem. 29, 3548 [1964]).
- Es war deshalb überraschend, daß die Kondensation von m-Phenylen-diaminen mit den Salzen basisch alkylierter Acetessigester glatt zu den in 3-Stellung basisch alkylierten 7-Ämino2-chino1onen fiihrt. Dabei liegt die Reaktionszeit mit etwa 2-3 Stunden deutlich unter der Zelt von 18 Stunden, die für die bekannten Kondensationen von m-Phenylendiamin mit nicht basisch substituierten Acetessigestern benötigt wird.
- Es ist weiterhin bekannt, daß m-Pinino-acetoacetanilide durch Erhitzen in schwach saurem, neutralem oder schwach alkalischen wäßrigen Medium in 7-Amino-2-chinolone übergeführt werden können (DBP 958 647 vom 21.2.57). Dieser Ringschluß erfolgt so leicht, daß Alkylierungen an der Methylengruppe des Acetoacetylrests nicht möglich sind, da die Cyclisierung der Alkylierung den Rang abläuft.
- Bei unserem Verfahren b) haben wir deshalb die m-Aminogruppe durch die Gruppierung einer Schiffschen Base ersetzt. Dadurch wird der Ringschluß zum 2-Chinolon erschwert und die Alkylierung der Methylengruppe des Acetoacetylrests ermöglicht. Spaltung der Schiffschen Base sowie Cyclisierung zum 2-Chinolon werden anschließend in schwach saurer Lösung in einem Schritt durchgeführt Die erfindungsgemäßen Stoffe sind Koronartherapeutika mit gleichzeitig zentralen (analgetischen, sedativen, anticonvulsiven ) Eigenschaften.
- Darüber hinaus zeigen sie teilweise peripher vasodilatierende Wirkung. Einige Stoffe sind auch antiphlogistisch wirksam.
- Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit ein£ Bereicherting der Pharmazie dar.
- Verwendet man bei Verfahren a) m-Phenylendianin und das Hydrochlorid des 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-acetessigsäureäthylesters als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden Verwendet man bei Verfahren b) 3-(1-Phenyl-äthylidenamino)-N-methyl-anilin, Diketen und 2-Morpholino-äthylchlorid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden Verwendet man bei Verfahren c) 7-Amino-3-(2-diäthylamino-äthyl)-4-methyl-2-chinolon, Chlorarneisensäure-phenylester und 2-Methyl-piperidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch das folgende Formelschma wiedergegeben werden In der Formel II stehen R1 vorzugsweise für Wasserstoff oder für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, R4 und R5 vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen oder für Analogen, vorzugsweise Chlor,-R6 und R7 vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen; In der Formel III stehen A vorzugsweise für eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-5 C-Atomen, R2 vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzJeigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, R³ vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, wobei dieser Alkylrest mit einem Alkylrest R2 auch direkt oder über 0, S, IgI oder NR8 zu einem vorzugsweise 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring verknüpft sein kann und R8 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen oder einen Phenylrest steht, R13 vorzugsweise für einen geradketiigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen und X vorzugsweise für ein Halogenatom, besonders Chlor oder Brom.
- In den Formeln IV und v stehen R? vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, R4 und R5 vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen oder für Halogen, vorzugsweise Chlor, R14 vorzugsweise für Wasserstoff oder für einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen und R13 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen oder für einen Phenylrest.
- In der Formel VI stehen A vorzugslreise für einge geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2-5 C-Atomen, R2 vorzugsweise für Wasserstoff oder einen tni,eradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C"Atoxlen, R3 vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, wobei dieser Alkylrest mit einem Alkylrest R2 auch direkt oder über 0, S, NH oder NR8 zu einem vorzugsweise 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring verknüpft sein kann und R8 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen oder einen Phenylrest steht, und Y vorzugsweise für Chlor oder Brom.
- In der Formel VII stehen A vorzugsweise für einJ geradkettige oder verzweigte Alkyle-nkette mit 2-5 C-Atomen, R1 vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, R2 vorzugsweise für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, R3 vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, wobei dieser Alkylrest mit einem Alkylrest R2 auch direkt oder über O,S, NH oder NR8 zu einem vorzugsweise 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring verknüpft sein kann und R8 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen oder einen Phenylrest steht, R und R5 vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradlse-ttir:en oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen oder für Halogen, vorzugsweise Chlor, R14 vorzugsweise für Wasserstoff oder für einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen und Ri5 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1-3 C-Atomen oder für einen Phenylrest.
- Bei-den nach Verfahren c) herstellbaren Verbindungen der Formel 1 mit R7 = R9-CO steht R9 vorzugsweise für eine Alkoxygruppe mit 1-5 C-Atomen, für die Phenoxygruppe oder eine Gruppe NRIO R11, in der R10 für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-5 C-Atomen, einen 5-7-gliedrigen Cycloalkylrest oder Phenyl und R11 für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-5 C-Atomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-5 C-Atomen stehen, steht, wobei, ein Alkylrest Rit mit einem Alkylrest R10 auch direkt oder über 0, S, NH oder NR12 2 zu einem vorzugsweise 5-7-gliedrigen heterocyclischen Ring verkntipft sein kann und R12 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen fiEr einen Hydroxyalkylrest mit 2-5 C-Atomen oder für einen Phenylrest steht.
- Die als Ausgangstoffe erfindungsgemäß verwendbaren m-Phenylendiamine der Formel II sind bereits bekannt.
- Als Beispiele seien genannt 1,3-Phenylendiamin 2-Methyl-1,3-phenylendiamin 4-Me-thyl-1,3-phenylendiamin 4-Methoxy-l, 3-phenylendiamin 4-Chlor-1,3-phenylendiamin N-Methyl-1,3-phenylendiamin N,N-Dimethyl-1,3-phenylendiamin N,N'-Dimethyl-1,3-phenylendiamin N,N,N'-Triäthyl-1,3-phenylendiamin Die als Ausgangsstoffe erfindungsgemäß verwendbaren basisch alkylierten Acetessigester, die in Form der Salze der Formel III (im allgemeinen in Form der Hydrochloride, HX=HC1) eingesetzt werden, sind bekannt bzw. können nachtekannten Verfahren, z.B. durch Alkylierung von Acetessigester mit Aminoalkylhalogeniden in Gegenwart basischer Kondensationsmittel iDRP 48 60 79, Frdl. 16, 2685, (1927-1929), hergestellt werden.
- Als Beispiele seien genannt 2-(2-Diäthylamino-äthyl)-acetessigsäureäthylester 2-(2-Dlisopropylamino-äthyl)-acetessigsäureathylester 2- ( 2-Dibutylamino-äthyl ) -acetessigsäureäthylester 2- ( 2-Diisobutylamino-äthyl) -acetessigsäureäthylester 2-(2-tert,-Butylamino-äthyl)-acetessigsäureäthylester 2-(3-Dimethylamino-propyl)-acetessigsäureäthylester 2-(2-Pyrrolidino-äthyl)-acetessigsäureäthylester 2-(2-Piperidino-äthyl)-acetessigsäure-äthylester 2-(2-Morpholino-äthyl)-acetessigsäureäthylester 2-/2- (Hexahydro-lH-azepin-l-yl) -äthyl/-acetessigsäureäthyl ester.
- Die als Ausgangsstoffe erfindungsgemäß verwendbaren Schiffschen Basen der Formel IV können nach bekannten Verfahren (s. z.3. Ramart-Lucas, J.Hoch und M. Martinoff, B1.
- [5] 4, 481 {1937} ) hergestellt werden. Als Beispiel sei genannt N-Methyl-3-(methyl-phenyl-methylenimino)-anilin.
- Die als Ausgangstoffe erfindungsgemäß verwendbaren reaktionsfähigen Ester von Amino-alkanolen der Formel VI sind bekannt.
- Als Beispiele seien genannt 2-Di-ithylamino-ättlylchlorid 2-Diisopropylamino-äthylchlorid 2-Dibutylamino-äthylchlorid 2-Diisobutylamino-äthylchlorid 2-tert. -Butylamino-äthylchlorid 3-Dimethylamino-propylchlorid 2-Pyrrolidino-äthylchlorid 2-Piperidino-äthylchlorid 2-Morpholino-äthylchlorid 2-(Hexahydro-1H-azepin-1-yl)-äthylchlorid Bei der Verfahrensvariante a) wird vorzugsweise ohne Verdünnungsmittel gearbeitet, oder man verwendet hochsiedende Verdünnungsmittel wie Paraffinöl oder Diphenyläther-Diphenyl-Gemische.
- Bei der Verfahrensvariante b) wird für den Schritt der Diketenaddition vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol oder ein Ringäther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan als Verdünnungsmittel verwendet. Der Schritt der Alkylierung wird in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in einem niederen Alkohol wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, in einem niederen Dialkylketon wir Aceton oder Aethylmethyl-keton, in einem niederen Dialkyläther wie Diäthyläther, in einem Ring äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Dimethylformamid oder in Dimethylsulfoxid durchgeführt. Der Schritt des ElingschluSes bei gleichzeitiger Spaltung der Schiffschen Base wird vorzugsweise in Wasser durchgeführt.
- Bei den unter c) genannten Verfahrens schritten werden für die Isocyanat-addition als Verdiinnungsmi-ttel inerte organische Lösungsmittel, vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, niedere Dialkyläther wie Diäthyläther oder Ringäther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet, oder man verwendet einen Ueberschuß des Is ocyanats als Verdünnunsrli-ttel.
- Für die Umsetzung mit Chlorameisensäureestern arerdedWorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ringäther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Pyridin als VerdünnunGsmittel verwendet.
- Für die Umsetzung der Carbamidsäureester mit Aminen werden als Verdünnungsmittel vorzugsweise niedere Alkohole wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol, Ringäther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol verwendet, oder man verwendet einen Ueberschuß des imins als Verdünnungsmittel.
- Als basische Kondensationsmittel können beim Alkylierungsschritt der Verfahrensvariante b) alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise die Alkalihydroxide, Alkalialkanolate, Alkalicarbonate, Alkalihydride und Alkaliamide. Als besonders geeignet seien im einzelnen genannt NatriulKlydrox7d, Natriumäthanolat, Kalium-tert. -butanolat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrid, Natriumamid.
- Als saure Katalysatoren können beim Cyclisierungschritt der Verfahrensvariante b), der unter gleichzeitiger Spaltung der Schiffschen Base abläuft, anorganische und organische Säuren verwendet werden. Besonders geeignet sind'anorganische Säuren, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure Die Reaktionstemperaturen können bei den Verfahrensvarianten a) bis c) in einem gröperen Bereich variiert werden.
- Im allgemeinen arbeitet man bei Verfahrensvariante a) zwischen etwa 100 und etwa 2000C, vorzugsweise zwischen 140 und 160°C, bei den Verfahrensvarianten b) und c) zwischen etwa 2o und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 50 und 1100C.
- Die als Verfahrensvarianten a) bis c) genannten Umsetzungen können-bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgefUhrt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
- Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten a) bis b) werden die an der Reaktion beteiligten Ausgangsstoffe vorzugsweise Jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Die Molverhältnisse können jedoch über einen weiten Bereich variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig beeinflußt wird. Bei den Reaktionsschritten der Verfahrensvariante c) können so Ausgangs stoffe zum Teil gleichzeitig als Verdünnungsmittel eingesetzt werden.
- Die bei Verfahrensvariant.e b) genannten basischen Kondensationsmittel werden in molaren Mengen eingesetzt. Die bei Verfahrensvariante b) genannten säuren Katalysatoren können in katalytischen bis hin zu molaren Mengen eingesetzt werden.
- Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt: 7-Amino-3- ( 2-diäthylaminoäthyl ) -4-methyl-2-chinolon 7-Amino-3- (2-diisopropylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon 7-Amino-3- (2-dibutylaminoäthyl ) -4-methyl-2-chinolon 7-Amino-3- (2-diis obutylaminoäthyl ) -4-methyl-2-chinolon 7-Amino-3-(2-tert.butylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon 7-Amino-4-methyl-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-2-chinolon 7-Amino-4-methyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon 7-Amino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon 7-Amino-3-L2- (hexahydro-lH-azepin-1-yl )-äthylj-4-methyl 2-chinolon 7-Amino-3-(3-dimethylaminopropyl)-4-methyl-2-chinolon 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4,6-dimethyl-2-chinolon 7-Amino-3- (2-diäthylaminoäthyl )-4,-8-dimethyl-2-chinolon 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-6-methoxy-4-methyl-2-chinolon 7-Amino-6-chlor-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-me-thyl-7-methylamino-2-chinolon 4-Methyl-7-methylamino-3-(2-morpholinoXithyl)--2-cllinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-1,4-dimethyl-7-methylamino-2-chinolon 1 4-Dimethyl-7-methylamino-3- (2-piperidinoäthyl )-2-chinolon 1,4-Dimethyl-7-methylamino-D-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon 3- (2-Diäthylaminoäthyl )-7-dimethylamino-4-methyl-2--chinolon 7-Dimethylamino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon l-Aethyl-7-diäthylamino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon l-Aethyl-7-diäthylamino-4-methyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon l-Aethyl-7-diäthylamino-4-methyl-3-(2-morpholinOäthyl)-2-chinolon 3- (2-Diäthylaminoäthyl ) -7-methoxycarbonylamino-4-methyl-2-chinolon 3- (2-Diäthylaminoäthyl) -4-methyl-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon, Hydrochlorid 4-Methyl-3- (2-morpholinoäthyl ) -7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon, Hydrochlorid 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(-3-methylureido)-2-chinolon 6-Chlor-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(3-methylureido)-2-chinolon 4-Methyl-7-(3-methylureido)-3-(2-piperidinoathyl)-2"chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(1,3-dimethylureido)-1,4-dimethyl-2-chinolon 7-(3-tert.Bu-tylureido)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon 7-(3-Cyclohexylureido)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-rnethyl-7-(3-phenylureido)-2-chinolon 6-Chlor-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(3-phenylureido)-2-chinolon 4-Methyl-7-(3-phenylureido)-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon 4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-(3-phenylureido)-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(3,3-diäthylureido)-4-methyl-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(3,3-diisopropylureido)-4-methyl-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7- 9,3-bis(2-hydroxyäthyl)-ureido-4-methyl-2-chinolon 7-(3-Cyclohexyl-3-methyl-ureido)-3-(2-diäthylaminOäthyl)-4-methyl-2-chinolon 3-(2-Diisopropylaminoäthyl)-743,3-diisopropylureido)-4-methyl-2-chinolon 3-(2-Dibutylaminoäthyl)-7-(3,3-dibutylureido)-4-methyl-2-chinolon 3-(2-Diisobutylaminoäthyl)-7-(3,3-diisobutylureido)-4-methyl- 2-chinolon 7-(3,3-Diäthylureido)-4-methyl-3-(2-morpholinoäthy1)-2-chinolon 3- (2-Diäthylaminoäthyl ) -4-methyl-7- (pyrrolidinocarbonylamino ) -2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-ffi(3,3-dimethySpyrrolidino)-carbonylamino]-4-methyl-2-chinolon 3- (2-Diäthylaminoäthyl ) -4-methyl-7- (piperidinocarbonylamino)-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl\ 4-methyl-7-L-2-methylpiperidino)-carbonylaminoj-2-chinolon 3- (2-Diäthylaminoäthyl ) -4-methyl-7- (morpholinocarbonylamino)-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-z(2-methylmorpholino)-carbonylamino-2-chinolon 3- (2-Diäthylaminoäthyl ) -4-methyl-7-£( 4-methylpiperazino )-carbonylaminoj- 2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-[(4-phenylpiperazino)-carbonylamino-2-chinolon 3- ( 2-Diäthylaminoäthyl )-7-£(hexahydro-lH-azepin-l-yl )-carbonylamino]-4-methyl-2-chinolon 4-Methyl-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-7-(pyrrolidinocarbonylamino)-2-chinolon 4-Methyl-3-(2-piperidinouthyl)-7-(piperidinocarbonylamino)-2-chinolon 7-{[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-carbonylamino}-4-methyl 3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon 4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-(pyrrolidinocarbonylamino)-2-chinolon 4-Methyl-5-(2-morpholinoäthyl)-7-(morpholinocarbonylamino)-2-chinolon 4-Methyl-7-[(2-methylmorpholino)-carbonylamino]-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-1,4-dimethyl-2-chinolon 7-Amino-1,4-dimethyl-3-(2-morpholinoåthyl)-2-chinolon 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(D,5-diäthylureido)-1,4-dimethyl-2-chinolon 1,4-Dimethyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-(morpholinocarbonyl~ amino)-2-chinolon.
- Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel, insbesondere als Gefäß-beeinflussende Wirkstoffe verwendbar.
- Die erfindungsgemäpen Wirkstoffe haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspektrum.
- Im einzelnen weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen folgende Hauptwirkungen auf: 1) Die Verbindungen bewirken eine starke Erweiterung der Elerzkranzgefäpe, die verbunden ist mit einer starken Zunahme der Sauerstoff-Konzentration im koronarsinösen Blut. Herzfrequenz und arterieller Blutdruck werden dabei im allgemeinen nur geringfügig verändert.
- 2) Die Verbindungen besitzen Wirkung auf die Gefäßweite der peripheren Arterien und erhöhen den Blutflup, d.h.
- sie gehören zu den peripheren Vasodilatatoren.
- 3) Die Verbindungen zeigen zentrale, insbesondere analgetisc, sedative und antikonvulsive Wirksamkeit.
- 4) Die Verbindungen zeigen antiphlogistische Wirksamkeit.
- Die-neuen Verbindungen sind demnach zur Vorbeugung, Besserung und Heilung von Erkrankungen geeignet, bei denen insbesondere die oben angegebenen Effekte erwünscht sind.
- Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder- deren Salzen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
- Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, dap die Zubereitungen in Form einzelner Teile z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entspricht. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
- Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
- Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt.
- Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthalteniittel, z.B.
- Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat bis und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin, und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Aimoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit, und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) - (i) aufgeführten Stoffe.
- Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
- Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls-mit einem oder mehreren der oben angegebenen Träger stoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
- Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaqfett, und höhere Ester (z.B. C*-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
- Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmi-ttel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1, 3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
- Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
- Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe, wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit-und -sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
- genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmachsverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
- Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 , vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtullschung vorhanden sein.
- Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
- Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
- Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung von Erkrankungen.
- Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können vorzugsweise oral, parenteral und/oder rectal, vorzugsweise oral und parenteral, und intravenös appliziert werden.
- Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei parenteraler (intravenöser) Applikation in Mengen von etwa 0,005 bis etwa 10, vorzugsweise von 0,02 bis 5 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden und bei oraler Applikation in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 50, vorzugsweise 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa o,5 bis etwa 10 , insbesondere 1 bis 6 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
- Die Koronarwirkung einiger charakteristischer erfindungsgemäper Verbindungen kann durch die in der Tabelle 1 enthaltenen Versuchsergebnisse demonstriert werden.
- Tabelle 1 Verbindung Dosis Erhöhung Blutfluß Steigerung der am Beispiel (mg/kg-i.v.) Koronarsinus Sauerstoffsättigun Nr. [%] [%] 6 2,0 > 100 > 50 14 2,0 > 100 30-50 25 2,0 > 100 10-20 43 2,0 50-100 20-30 44 2,0 > 100 10-26 45 2,0 50-100 30-50 46 2,0 > 100 10-20 47 2,0 > 100 20-30 49 2,0 S 100 20-30 56 2,0 > 100 20-30 60 2,0 > 100 10-20 61 2,0 50-100 20-30 62 2,0 > 100 30-50 63 2,0 50-100 30-50 68 2,0 50-100 > 50 Die Koronarwirkung wurde nach allgemein üblichen, literaturbekannten Methoden an narkotisierten herzkatheterisierten Bastardhunden durch Messung des Koronarsinusflusses und des Saüerstoffsättigungsanstiegs im Koronarsinus festgestellt.
- Die Herstellung der neuen Verbindungen soll anhand der folgenden Beispiele erläutert werden.
- Beispiel 1 22,9 g (0,1 Mol) 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-acetessigsäureäthylester werden in 50 ml Aethanol gelöst, die Lösung wird unter Kühlung mit äthanolischer Salzsäure neutralisiert und das Aethanol anschließend i.Vak. am Rotationsverdampfer abdestilliert. Zum zähflüssigen Eindampfrückstand gibt man 10,8 g (0,1 Mol) 1,3-Phenylendiamin zu und erhitzt das Reaktionsgemisch in einem vorgeheizten Oelbad 2 Stdn. auf 150-160°. Das erstarrte Reaktionsgemisch wird anschließend mit Aethanol versetzt und unter Rückflup kurze Zeit zum Sieden erhitzt. Man läpt abkühlen, saugt den Niederschlag ab und trocknet ihn. Er wird dann in Wasser gelöst, die Lösung mit 2n Natronlauge alkalisch gestellt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert: man erhält 14,2 g (52 % d.Th.) 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 178-1800.
- C16H23N5O (273,4) ber.- C 70,29 H 8,48 N 15,37 gef. C 70,7 H 8,2 N 15,2 Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten: Beispiel Nr.
- 2 7-Amino-3-(2-diisopropylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 175-1770 3 7-Amino-3-(2-dibutylaminoäthyl)-4-methyl 2-chinolon, Fp. 1280 4 7-Amino-3-(2-diisobutylaminoäthyl)-4-methyl 2-chinolon, Fp. 190-1920 5 7-Amino-3-(2-tert.butylaminoäthyl)-4-methyl 2-chinolon, Fp. 224-2270 6 7-Amino-4-methyl-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 227-229° 7 7-Amino-4-methyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 225-227° 8 7-Amino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 246-2490 9 7-Amino-3-E2- (hexahydro-lH-azepin-l-yl )-äthyl7-4-methyl 2-chinolon, Fp. 210-212° 10 7-Amino-3-(3-dimethylaminopropyl)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 210-212° 11 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4,6-dimethyl-2-chinolon, Fp. 181-184° 12 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4,8-dimethyl-2-chinolon, Fp. 2180 Beispiel Nr.
- 13 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-6-methoxy-4 methyl-2-chinolon, Fp. 184-186° 14 7-Amino-6-chlor-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 186-188° 15 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-methylamino-2-chinolon, Fp. 146-147° 16 4-Methyl-7-methylamino-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 278-280° 17 3-(2-Diäthylauainoa-thy >1,4-dimethyl-7-methylamino-2-chinolon, Fp. 160-162° 18 1, 4-Dimethyl-7-methylamino-3- ( 2-piperidinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 207-209° 19 1,4-Dimethyl-7-methylamino-3-(2-morpholinoäthyl)--2-chinolon, Fp. 213-214° 20 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-dimethylamino-4-methyl-2-chinolon, Fp. 188-190° 21 7-Dimethylamino-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 295-297° 22 l-Aethyl-7-diäthylamino-3- ( 2-diäthylaminoäthyl ) -4-methyl-2-chinolon, Kp.0,8 = 238-2420 23 1-Aethyl-7-diäthylamino-4-methyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon, Kp. 1s2 = 266-2700 24 1-Aethyl-7-diäthylamino-4-methyl-3- (2-morpholinoäthyl ) -2-chinolon, Kp. ,, = 252-2540.
- Beispiel 25 Zu 8,2 g (0,03 Mol) 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter Rühren 4,8 g (0,03 Mol) Chlorameisensäurephenylester zu und verrührt das Reaktionsgemisch 18 Stdn. bei Raumtemperatur. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen, getrocknet und aus Aethanol umkristallisiert: man erhält 7,8 g (60 % d.Th.) 3-(2-Diäthylaminoäthyl ) 4-methyl-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolonhydrochlorid, Fp. 240 - 2410, Cn3Hp7N3039 HC1 (430) ber. C 64,24 H 6,56 N 9,77 C1-8,25 gef. C 63,7 H 6,4 N 9,5 C1 8,1 Durch Behandlung des erhaltenen Hydrochlorids z.B. mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung kann die freie Base, 3- (2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon, hergestellt werden.
- Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten: Beispiel Nr.
- 26 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-methoxycarbonylamino-4-methyl-2-chinolon, Fp. 200° 27 4-Methyl-3- ( 2-morpholinoäthyl)-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon, Hydrochlorid, Fp. 271-274° 28 3-(2-Diisopropylaminoäthyl)-4-methyl-7-phenoxyCarbonylamino-2-chinolon, Fp. 271-274° 29 3- (2-Dibutylaminoäthyl ) -4-methyl-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon, Hydrochlorid, Fp. 2000 30 3-(2-Diisobutylaminoäthyl)-4-methyl-7-phenoxyCarbonylamino-2-chinolon, Hydrochlorid, Fp. 1800 31 4-Methyl-7-phenoxycarbonylamino-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-2-chinolon, Hydrochlorid, Fp. 250° 32 4-Methyl-7-phenoxycarbonylamino-3- (2-piperidinoäthyl )-2-chinolon, Hydrochlorid, Fp. 2500 33 3- (2-Diäthylaminoäthyl )-l, 4-dimethyl-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon, Hydrochlorid, Fp. 2200 34 1,4-Dimethyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-phenoxycarbonylamino-2-chinol-on, Hydrochlorid, Fp. 240° Beispiel 35 Zu 13,7 g (0,05 Mol) 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man 2,85 g (0,05 Mol) Methylisocyanat zu und verrührt dann den Ansatz 18 Stdn. bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, mit Tetrahydrofuran gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert: man erhält 9 g (55 % d.Th.) 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(3-methylureido)-2-chinolon, Fp. 260-2620; C18H26N402 (330,5) ber. C 65,41 H 7,93 N 16,96 gef. C 66,o H 7,6 N 17,1 Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten:-Beispiel Nr.
- 36 6-Chlor-3-(2-DiäthylaminoäthylA-4-methyl-7-(3-methylureido)-2-chinolon, Fp. 226-2280 37 4-Methyl-7-(3-methylureido)-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 2600 38 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(1,3-dimethylureido)-1,4-dimethyl-2-chinolon, Fp. 152-154° 39 3- (2-Diäthylaminoäthyl )-4-methyl-7- (3-phenylureido )-2-chinolon, Fp. 262-2650 Beispiel Nr.
- 40 6-Chlor- 3- (2-diäthylaminoäthyl )-4-methyl-7- (3-phenylureido)-2-chinolon, Fp. 244-2460 41 4-Methyl-7-(3-phenylureido)-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 2820 42 4-Methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-(3-phenylureido)-2-chinolon, Fp. 273276o Beispiel 43 17,2 g-(0,04 Mol) 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-phenoxycarbonylamino-2-chinolon-hydrochlorid werden in 30 ml Diäthylamin unter Rühren 3 Stdn. auf 1100 (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Aether versetzt, der erhaltene Niederschlag abgesaugt, mit Aether gewaschen und getrocknet. Aus Aethanol/Wasser (4:1) erhalt man 7,7 g (52 % Th.) 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(3,3-diäthylureido)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 217-219°.
- C21H32N02(372.5) ber. C 67,71 H 8,66 N 15,04 gef. C 67,8 H 8,9 N 15,2 Analog wurden die folgenden Verbindungen erhalten: Beispiel Nr.
- 44 7-(3-tert.Butylureido)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 287-290° 45 7-(3-Cyclohexylureido)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 259-2600 46 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(3,3-diisop-ropylureido)-4-methyl-2-chinolon, Fp, 270-275° 47 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-[3,3-bis(2-hydroxyäthyl)-ureido]-4-methyl-2-chinolon, Fp. 205-207° 48 ' 7- ( 3-Cyclohexyl-3-methyl-ureido)-3-(2-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 261-264° 49 3-(2-Diisopropylaminoäthyl)-7-(3,3-diisopropylureido)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 286-2900 50 3-(2-Dibutylaminoäthyl)-7-(3,3-dibutylureido)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 175° 51 3-(2-Diisobutylaminoäthyl)-7-(3,3-diisobutylureido)-4-methyl-2-chinolon, Fp. 173° 52 7-(3,3-Diäthylureido)-4-methyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolonj Fp. 2750 53 3- ( 3-(2-Diäthylaminoäthy $ 4-methyl-7-(pyrrolidinocarbonylamino)-2-chinolon, Fp. 268-2720 54 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-ß(3,3-Dimethylpyrrolidino)-carbonylamino]-4-methyl-2-chinolon, Fp. 280-284° 55 3- (2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7- (piperidinocarbonylamino)-2-chinolon, Fp. 258-2600 Beispiel Nr.
- 56 3- (2-Diä'thylaminoäthyl) 4-methyl-7-£( 2-methylpiperidino ) -carbonylamino]-2-chinolon, Fp. 192-194° 57 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(morpholinocarbonylamino)-2-chinolon, Fp. 250-252° 58 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-E(2-methylmorpholino)-carbonylamino]-2-chinolon, Fp. 260-264° 59 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-[(4-methylpiperazino)-carbonylamino]-2-chinolon, Fp. 244-246° 60 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-Z(4-phenylpiperazino)-carbonylamino]-2-chinolon, Fp. 263-265° 61 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-[(hexahydro-lH-azepin-l-yl)-carbonylamino]-4-methyl-2-chinolon, Fp. 240-244° 62 4-Methyl-3-(2-pyrrolidinoäthyl)-7-(pyrrolidinocarbonyl- / amino)-2-chinolon, Fp. 277-279° 63 4-Methyl-3- (2-piperidinoäthyl )-7- (piperidinocarbonylamino)-2-chinolon, Fp. 288-290° 64 4-{[4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino]-carbonylamino}-4-methyl-3-(2-piperidinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 231-233° 65 4-Methyl-'3- (2-morpholinoäthyl )-7- (pyrrolidinocarbonylamino)-2-chinolon, Fp. 282-286° 66 4-Methyl-3-( 2-morpholinoäthyl )-7- (morpholinocarbonylamino)-2-chinolon, Fp. 286-2880 67 4-Methyl-7-[(2-methylmorpholino)-carbonylamino] 3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 292-294° Beispiel Nr.
- 68 3-(2-Diäthylaminoäthyl)-7-(3, 3-diäthylureido )-1,4-dimethyl-2-chinolon, Fp. 178-1790 69 1,4-Dimethyl-3-(2-morpholinoäthyl)-7-(morpholinocarbonylamino)-2-chinolon, Fp. 255-2580 Beispiel 70 44 g (0,2 Mol) N-Methyl-)-(methyl-phenyl-methylenimino)-anilin werden in 200 ml trockenem Toluol gelöst. Man- erhitzt die Lösung unter Rühren zum Sieden und tropft 16,8 g (0,2 Mol) Diketen zu. Nachdem der Ansatz weitere 5 Stdn. unter Rückfluß gekocht hat, wird das Lösungsmittel i.Vak. abdestilliert.
- Man löst das Rohprodukt in wenig absolutem Aethanol, tropft diese Lösung zur Lösung von 4,6 g (0,2 Grammatom) Natrium in 200 ml absolutem Aethanol zu und verrührt den Ansatz 6 Stdn. bei Raumtemperatur. Anschließend werden 29,8 g (0,22 Mol) 2-Diäthylamino-äthylchlorid zugetropft und das Reaktionsgemisch 18 Stdn. bei Raumtemperatur und 1 Stde.
- bei Rückflußtemperatur verrührt. Das Aethanol wird dann i.Vak. abdestilliert, der Rückstand zwischen Tetrahydrofuran und Wasser verteilt, die Tetrahydrofuranphase abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, das Gemisch mit Salzsäure schwach sauer gestellt und 2 Stdn. un-ter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen entfernt man das abgespaltene Acetophenon durch Extraktion mit Aether, stellt die wässrige Phase alkalisch und extrahiert sie mit Tetrahydrofuran. Der Eindampfrückstand der mit Na2SO4 getrockneten Tetrahydrofuranphase kristallisiert, wird mit wenig Acetonitril verrieben, abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert: man erhält 3,8 g (7 % d.Th.) 7-Amino-3-(2-diäthylaminoäthyl)-1,4-dimethyl-2-chinolon, Fp. 181-184°.
- C17H25N3O (287,4) ber. -c 71,04 H 8,77 N 14,62 gef. C 71,2 H 8,5 N 14,9 Analog wurde die folgende Verbindung erhalten: Beispiel Nr.
- 71 7-Amino-1,3-dimethyl-3-(2-morpholinoäthyl)-2-chinolon, Fp. 210-212°.
Claims (3)
1. Substituierte 3-Aminoalkyl-7-amino-2-chinolone der allgemeinen
Formel I
und ihre mit physiologisch verträglichen Säuren gebildeten Salze, in welcher bedeuten
R1 ein Wasserstoffatom-oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1
bis 5 Kohlenstoffatomen, A eine unverzweigte oder verzweigte Alkylenkette mit 2
bis 5 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R3 einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei dieser Alkylrest mit dem Alkylrest
R2 direkt oder über 0, S, NH oder NR8 zu einem 5-bis 7-gliedrigen heterocyclischen
Ring verknüpft sein kann, wobei
R8 für einen Alkylrest mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest steht, R und R5 ein Wasserstoffatom, einen
geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom, R6 ein Wasserstoffatom oder
einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und
R7 ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe R9-C-, wobei # O R9 für eine Alkoxygruppe mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aryloxygruppe oder eine Gruppe R10 R11 N steht,
in der RIO für ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
einen Cycloalkyl- oder Arylrest und R1l für ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder
verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Hydroxyalkylgruppe
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, wobei der Alkylrest R11 mit dem Alkylrest
R10 auch direkt oder über 0, S, NH oder NR12 zu einem 5-bis 7-gliedrigen heterocyclischen
Ring verknüpft sein kann, wobei R12 für eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe
mit
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis
5 Kohlenstoffatomen oder für einen Arylrest steht.
2. Verfahren zur Herstellung von substituierten 3-Aminoalkyl-7-amino-2-chiolonen
der allgemeinen Formel I, in welcher A und R1 bis R7 die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, dadurch gekennzeichnet, daß man a) m-Phenylendiamin-Derivate der allgemeinen
Formel II
in welcher R1, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und R7 für ein
Wasserstoffatom oder eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht, mit den Salzen basisch alkylierter Acetessigsäureester der Formel III
in welcher A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R13 für eine gerad-
oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und X für den Rest
einer anorganischen Säure steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der R1, R2, R3, R4, R5, R6 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R7 für
ein Wasserstoffatom oder eine geraa- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis
5 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, oder b) für den Fall, daß Verbindungen der Formel
I mit einem Alkylrest als R1 und R6=R7=H hergestellt werden sollen, Derivate des
m-Phenylendiamins der allgemeinen Formel IV
in der R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, für ein Wasserstoffatom oder
einen Alkylrest von 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und R15- für einen Alkylrest mi1
bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest stehen, mit Diketen zu Acetoacetamiden
der Formel V
in der R4 R5 R18 und R15 die oben angegebene Bedeutung haben und
R1 für einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
steht, umsetzt, diese anschließend mit reaktionsfähigen Estern von Amino-alkanolen
der allgemeinen Formel VI
in der R2, R3 und A die oben angegebene Bedeutung haben'und Y für den Rest eines
reaktionsfähigen Esters steht, zu den-Acetoacetamiden der allgemeinen Formel VII
in der R2, R3, R4 R5, R1, R15 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R1 für
eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht,
alkyliert und diese dann unter Hydrolyse der Gruppe
zu den 7-Amino-2-chinolonen der allgemeinen Formel VIII
in der R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben und R1 für eine
gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, ringscwhließt,
oder
c) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher A und
R1 bis R7 die oben angeführte Bedeutung haben, bei denen aber mindestens einer der
Reste R6 und R7 für ein Wasserstoffatom steht, oder Verbindungen der Formel VIII,
in welcher A und R1 bis R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Isocyanaten
der allgemeinen Formel IX R1°-NCO IX in welcher Rlo ein Wasserstoffatom, eine gerad-
oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxyalkylgruppe
mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexylrest oder einen Arylrest bedeuten,
umsetzt, oder d) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher A und R1 bis
R7 die oben angeführte Bedeutung haben, bei denen jedoch einer der Reste R6 oder
R7 für ein Wasserstoffatom steht oder Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
in welcher A und R1 bis R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Chlorameisensäureestern
der allgemeinen Formel X C1-COOZ X in welcher Z für eine Arylgruppe oder Alkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen
der allgemeinen Formel I, tin welcher A und R1 bis R6 die oben angeführte Bedeutung
haben, R7 für den Rest
steht, in welchem R9 eine Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeutet, mit Aminen der allgemeinen
Formel XI
in welcher R1° und R1l die oben angeführte Bedeutung haben, zur
Reaktion bringt und gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren deren
Salze herstellt.
3. Koronardilatatorisch wirksame pharmakologische Zubereitungen, gekennzeichnet
durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I, auch in Form ihrer
Salze mit physiologisch verträglichen Säuren, zusammen mit festen oder flüssigen
Träger- und Hilfsstoffen.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752502588 DE2502588A1 (de) | 1975-01-23 | 1975-01-23 | Basisch substituierte derivate des 7-amino-2-chinolons, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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-
1975
- 1975-01-23 DE DE19752502588 patent/DE2502588A1/de active Pending
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