DE2458155A1

DE2458155A1 - Neue pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2458155A1
Application number: DE19742458155
Authority: DE
Inventors: Roland Salzmann
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1973-12-19
Filing date: 1974-12-09
Publication date: 1975-07-03
Also published as: ATA1004374A; GB1491457A; AU7652574A; SE7415495L; AU498382B2; FR2255071A1; MY8100184A; NL7416236A; FR2255071B1; HU172076B; BE823470A; HK53780A; AT352870B; SE435785B

Description

Neue Pharmazeutische Präparate

Die Erfindung betrifft neue antihypertensive Präparate, die ein 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin- oder ein S-Hydrazino-cycloalkäntclpyridazin-Derivat und einen ß-Blocker enthalten, die Herstellung dieser Präparate und ferner die Anwendung in Form der genannten Präparate oder durch kombinierte, aber getrennte Applikation der wirksamen Komponenten zur Behandlung der Hypertonie.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Präparaten, indem man die Wirkstoffe in eine für therapeutische Zwecke geeignete Dosierungsform bringt.

Die Wirkstoffe können in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze verwendet werden.

Besonders geeignete S-[4,3-c]pyridazin-Derivate sind solche der Formel

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worin R, für die Aminogruppe oder die Gruppe N=C-R₃R₄, •in der R_ und R. je niederes Alkyl bedeuten, steht und R₂ niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe von 3-6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe OR oder (CH-) R bedeutet, worin R₅ für niederes Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Allyl oder eine Phenyl- oder Phenyl(nieder)alkylgruppe, die im Phenylrest durch Chlor, Methyl oder Methoxy monosubstituiert sein kann, steht, η eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R,, für Phenyl oder

eine durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio monosubstxtuierte Phenylgruppe

steht und R_ und R₀ Wasserstoff oder Methyl bedeuten. / ο

Als besonders interessante antihypertensive Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen der Formel

R'CON I- = Ί ^Ia'

worin R_ und R₀ obige Bedeutung besitzen, R' für die /0 1

Amino- oder die Isopropylidenaminocjruppe steht und

Rg Aethoxy, Phenyläthyl, Phenyl, oder durch Fluor

oder niederes Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, hervorzuheben.

So erweisen sich insbesondere 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(3-phenylpropionyl>-pyrido[4,3-c]pyridazin, 6-p-Aethoxybenzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido-

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'[4,3-c]pyridäzin, 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-8-methyl-6-pyrido[4,3-c3pyridazincarbonsäüreäthylester, 5,6,7,e-Tetrahydro-S-isopropylidenhydrazino-ö-(3-phenylpropionyl)pyridot4,3-c]pyridäzin, 6-(o-Fluorbenzoyl)-5,6,7,e-tetrahydro-S-isopropylidenhydrazino-pyrido-[4,3-c]pyridazin, 5,6,7,8-Tetrahydro-3-isopropylidenhydrazino-8-methyl-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester, 6-(o-Fluorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3-hydrazino-pyrido[4,3-c]pyridäzin und vor allem 5,6,7,8-•Tetrahydro-3-isopropylidenhydrazino-6-pyrido[4,3-c3-pyridazincarbonsäureäthylester, 5,6,7,8-Tetrahydro-3-isopropylidenhydrazino-4, 8.-dimethyl-6-pyrido [4 ,3-c]-pyridazincarbonsäureäthylester, 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester und 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-c]pyridäzin als besonders geeignet für die Anwendung in der erfindungsgemässen Kombination.

Weitere Beispiele geeigneter Verbindungen der Formel I sind:

3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(o-toluoyl)-pyrido-[4,3-c]pyridäzin, 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pivaloyl-pyrido[4,3-c]pyridäzin, 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-(p~toluoyl)pyrido[4,3-c]pyridäzin, 6-(m-Chlorobenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido-[4,3-c]pyridäzin, 6-Butyryl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido E4 ,3-c] pyridäzin

- sowie 5,6,7,8-Tetrahydro-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureester wie

3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-c]-6-

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- 4 - 100-4111

carbonsäuremethylester, 3-Hydrazino-5/6,7,8-tetrahydro-pyrido [4, 3-c] pyridazin-6-carbonsäurebenzylester, 3-Hydrazino-5,6,7,8~tetrahydro-pyrido [4 ,3-c]pyridazin- 6-carbonsäureäthylester

und Hydrazone wie

3-(2-Butylidenhydrazino)-5,6,7,8-tetrahydro-pyrldo [4,3-c]pyridazin-6-carbonsäureäthylester und 6-Benzoyl-3-(2-butyliden-hydrazino)-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4,3-c]pyridazin.

Besonders geeignete 3-HydrazinocycloalkanLc]pyridazin-Derivate sind solche der Formel

II,

worin X eine Zahl von 4 bis 6 bedeutet und R₁ und R_ die obige Bedeutung besitzen.

Als besonders interessante Verbindungen der Formel II sind die Verbindungen der Formel

Ha,

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worin R' und R_ obige Bedeutung besitzen und X¹ die Zahl 5 oder 6 bedeutet, hervorzuheben-.

Besonders wertvolle Vertreter dieser Reihe sind u.a. 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[c]pyridazin , 3-Hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)cyclohepta[c] pyridazin und vor allem 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-methylcycloocta[c]pyridazin, wie auch die 3-Isopropylidenhydrazino-Derivate dieser Verbindungen.

Als ß-Blocker kommen insbesondere die Verbindungen der Formel

OH -

R-O-CH-CH-CH-NHR III,

in Betracht, worin R einen homo- oder heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens einen sechsgliedrigen aromatischen Rest enthält, mit dem er an das Sauerstoffatom des Aminopropoxyrestes gebunden ist, und R_q einen niederen, insbesondere verzweigten Alkylrest bedeutet.

Gemäss der Erfindung besonders geeignete ß-Blocker sind Verbindungen der Formel

OH

R '.-0-CH₂-TCH-CH₂-NHR'

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worin R¹ für 4-Indolyl, 4-(1-Methylindolyl), 4-(3-Methylindolyl)/ 4-(2-Acetylindolyl), 4-(2-A-3-B-indolyl) ,-worin A Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamoyl, N-(nieder) Alkylcarbamoyl, N,N^-di (nieder) Alkylcarbamoyl, Carbazoyl, 3-(nieder)Alkylcarb- aaoyl und B Wzrtwerstef-f -oder Methyl bedeuten, t-Oxin-·"· dolyl, 9-Fluorenon-4-yl, 1-Isochinolinyl oder 7-Chlor-1-isochinolinyl steht und R' eine.am α-Kohlenstoffatom verzweigte niedere Alkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden ß-Blocker der Formel

OZ

Rⁿ-O-CH₂-CH-CH₂-NHR£ . IV,

worin R' obige Bedeutung besitzt, R" 4-Indolyl, 2-Methyl-4-indolyl, 4-Oxindolyl oder 9-Fluorenon-4-yl bedeutet und Z für Wasserstoff oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure steht; verwendet«,

Z steht in der Formel IV vorzugsweise für Wasserstoff oder den Pivaloylrest.

R' bedeutet vorzugsweise Isopropyl oder tert.Butyl.

Beispiele geeigneter Verbindungen der Formel IV sind 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol, 4-(2-

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Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methylindol, 4-(3-tert.Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-9-fluorenon und 4- (3-'tert.ButylaminO-2-hydroxypropoxy) -9-fluorenon.

Weitere, gemäss der Erfindung geeignete ß-Blocker sind z.B. 1-(1-Isochinolinyloxy)-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-2-propanol, 1-(4-Indolyloxy)-3-(2-methyl-3-butin^2j-yl amino) -2-propanol, 4- [3- (j^ethyJL-3-butin-2-ylamino)-2-pivaloyloxy-propoxy]-9-fluorenon/ 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)propoxy]oxindol und 4-[3-(2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-pivaloyloxypropoxy]oxindol usw.

3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin- oder S-Hydrazino-cycloalkantclpyridazin-Derivate sowie ihre Salze, im folgenden kurz als Pyridazine bezeichnet, zeichnen sich im Tierversuch bei einer Dosierung von ungefähr 0,1 bis ungefähr 5 mg/kg Körpergewicht durch eine antihypertensive Wirkung aus, bewirken aber im gleichen Dosisbereich eine dosisabhangige Tachykardie.

Es wurde nun gefunden, dass bei kombinierter, Verabreichung der erfindungsgemässen Wirkstoffe die antihypertensive Wirkung der Pyridazine verstärkt und die durch diese Verbindungen bedingte Tachykardie vermindert werden kann.

Dies kann durch Versuche am renal-hypertonen Hund (Methode nach Goldblatt) oder an der renal-hypertonen Ratte (Methode nach Grollmann) gezeigt werden.

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Die zu verwendenden Dosen variieren je nach Art der verwendeten Kombination und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden günstige Resultate erhalten bei einer täglichen Dosierung von ungefähr 0,03 mg/kg bis ungefähr 3 mg/kg eines Pyridazins in Kombination mit ungefähr 0,01 mg/kg bis ungefähr 1 mg/kg eines ß-Blockers. Diese Dosen können nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 200 mg eines Pyridazins in Kombination mit etwa

1 bis 100 mg eines ß-Blockers.

Das Mengenverhältnis (Gewicht) Pyridazin:ß-Blocker variiert naturgemäss ebenfalls je nach Art der zu verwendenden Substanzen; im allgemeinen liegt es zwischen etwa 50:1 und 1:10.

Selbstverständlich spielt die Art des zu behandelnden Zustandes bei der Dosierung ebenfalls eine Rolle: so kann bei kombinierter Therapie die Dosierung des ß-Blockers 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol z.B. von 2 mal 2,5 mg bis 2 mal 15 mg/Tag und die des Pyridazins 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin von 2 mal 2,5 mg bis ungefähr

2 mal 30 mg/Tag variieren.

Das Mengenverhältnis Pyridazin:ß-Blocker wird insbesondere zwischen 10:1 und 1:10, vorzugsweise zwischen 4:1 und 1:4 gewählt. Man kann beispielsweise mit einem Mengenverhältnis Pyridazin:ß-Blocker von 1:1 gute Resultate erzielen.

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So werden bei täglicher kombinierter Verabreichung von 5 mg 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido-[4,3-c]pyridazin mit 5 mg 4- (S-tert.Butylainino-Z-pivaloyloxypropoxy)-9-fluorenon, d.h. mit dem Mengenverhältnis 1:1 besonders gute Resultate erzielt. In letztere Kombination kann, wenn erwünscht, die Dosis des Pyridazins oder des ß-Blockers bis auf 20 mg täglich erhöht werden, was einem Mengenverhältnis zwischen 4:1 und 1:4 entspricht.

Als Heilmittel· kann die erfindungsgemässe Kombination allein oder in entsprechender Arzneiform für enterale oder parenterale Administration verabreicht werden. Die Wirkstoffe können in einer Arzneiform vereinigt oder nebeneinander, z.B. in Form einer Doppelpackung, verwendet werden.

Die Herstellung der erfindungsgemassen Kombination kann durch Mischung der Komponenten nach an sich bekannten Methoden erfolgen. Von praktischer Bedeutung ist dabei die für enterale Verabreichung geeignete Form, wie z.B. Tabletten, Manteltabletten mit 2 Kernen, Schichtentabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien usw.

Geeignete pharmakologisch indifferente Hilfsstoffe sind z.B.:

für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,

Stearinsäure,

für Injektionslösungen: Wasser, Alkohole, Glycerin,

pflanzliche OeIe,

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für Suppositorien: natürliche oder gehärtete

Fette.

Ferner können sie auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe als Beigabe enthalten sowie Konservierungs-/ Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler/ Süss- oder Farbstoffe, Äromantien usw.

Säuren, die mit ß-Blockern geeignete physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bilden, sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure oder Maleinsäure.

Säuren, die mit den Pyridazinen geeignete physiologisch verträgliche Säureadditionssalze bilden, sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Gentisinsäure.

Die Pyridazine wie auch die erwähnten {3-Blocker sind bekannt bzw. analog zu bekannten Verfahren herstellbar.

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Beispiel 1: Tabletten

6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-

pyrido[4,3-c]pyridazin 10 mg

4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol

Magnesiumstearat Polyvinylpyrrolidon Talk

Maisstärke

Milchzucker

Dimethylsiliconöl Polyäthylenglykol 6000

Für eine Tablette von 200,0 mg

10	mg
1	mg
4	mg
5	mg
10	mg
158	mg
0	,5 mg
1	/5 mg

Die Wirkstoffe werden mit Magnesiumstearat, Polyäthylenglykol 6000, Polyvinylpyrrolidon, Talk, Maisstärke und Milchzucker gemischt.

Die Mischung wird mit Wasser angefeuchtet und geknetet, bis sie granulierbar ist. Man granuliert die so erhaltene Mischung mit, einer Suspension von Dimethylsiliconöl in Wasser, trocknet und presst das getrocknete und gesiebte Granulat zu Tabletten.

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- 12 - 100-4111

Beispiel 2: Tabletten

6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,1,8-tetrahydro-

pyrido[4,3-c]pyridazin 5 mg

4-(3-tert.Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-9-fluorenon

Milchzucker

Weizenstärke

Kolloidale Kieselsäure Polyvinylpyrrolidon Talk

Magnesiumstearat

20	mg
62	mg
45	mg
5	mg
5	mg
7	mg
1	mg
150	mg

Die Wirkstoffe werden mit dem Milchzucker, der kolloidalen Kieselsäure und einem Teil der Weizenstärke gemischt. Die Mischung wird durch ein Sieb getrieben und mit einer wässrig-alkoholischen Lösung von Polivinylpyrrolidon geknetet, bis eine plastische Masse entstanden ist. Diese wird durch ein Sieb getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals gesiebt. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die Mischung zu Tabletten verpresst.

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- 13 - ' 100-4111

Beispiel 3:

Der ß-Blocker und/oder das Pyridazin gemäss Beispiel,1 oder 2 wird gegen eine entsprechende Menge eines in der Beschreibung angeführten ß-Blockers und/oder Pyridazins ausgetauscht. .

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Claims

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Patentansprüche:

Verfahren zur Herstellung neuer antihypertensiver Präparate/ die ein antihypertensiv wirksames 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c] pyridazin- oder S-Hydrazino-cycloalkan[c]pyridazin-Derivat und einen ß-Blocker enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man die erfindungsgemässen Wirkstoffe in eine für·therapeutische Zwecke geeignete Dosierungsform bringt.

Verfahren zur Herstellung neuer antihypertensiver Präparate, die ein antihypertensiv wirksames 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c] pyridazin- oder 3-Hydrazino-cycloalkan[c]pyridazin-Derivat und einen ß-Blocker enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man die Wirkstoffe miteinander vermischt.

Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin eine Verbindung der Formel

R₂CQN.

N-R₁

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-.15 -

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worin R, für die Aminogruppe oder die Gruppe N=C-R₃R₄/ in der R- und R je niederes Alkyl bedeuten, steht und R niederes Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe von 3-6 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe OR₅ oder (CH„) R^ bedeutet, worin R_c für niederes Alkyl mit Γ-4 Kohlenstoffatomen, Allyl oder eine Phenyl- oder Phenyl(nieder)alkylgruppe, die im Phenylrest durch Chlor, Methyl oder Methoxy monosubstituiert sein kann, steht, η eine Zahl von 0 bis 2 bedeutet, R_c für Phenyl oder

steht und R_ und R₀ Wasserstoff oder Methyl bedeuten, / ο

verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin eine Verbindung der Formel

R'CON

D,

Ia,

worin R₇ und Rg obige Bedeutung, besitzen, R' für-die Amino- oder die Isopropylidenaminogruppe steht und

Rg Aethoxy, Phenyläthyl, Phenyl, oder durch Fluor

oder niederes Alkoxy substituiertes Phenyl bedeutet, verwendet.

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5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3-Hydrazino-cycloalkan[c]pyridazin-Derivat eine Verbindung der.Formel

NHR,

worin X eihe Zahl von 4 bis 6 bedeutet und R und R die obige Bedeutung besitzen, verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als 3-Hydrazino-cycloalkan[c]pyridazin-Derivat eine Verbindung der Formel

^i,

Ha,

worin R^ und R₇ obige Bedeutung besitzen und X¹ die Zahl 5 oder 6 bedeutet, verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als J3-Blocker eine Verbindung der Formel

OH

R-O-CH-CH-CH₂-NHR₉

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worin R einen homo- oder heterocyclischen Rest bedeutet, der mindestens einen sechsgliedrigen aromatischen Rest enthält, mit dem er an das Sauerstoffatom des Aminopropoxyrestes gebunden ist, und R₉ einen niederen, insbesondere verzweigten Alkylrest bedeutet, verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als ß-Blocker eine Verbindung der Formel

OH
R·-0-CH₂-CH-CH₂-NHRj HIa,

worin R' für 4-Indolyl, 4-(1-Methylindolyl) , 4-(3-Methylindolyl), 4-(2-Acetylindolyl), A-(2-A-3-B-indolyl), worin A Methyl, Hydroxymethyl, Carboxyl, Carbalkoxy, Carbamoyl, N-(nieder)Alkylcarbamoyl, N,N-di(nieder) Alkylcarbamoyl, Carbazoyl, 3-(nieder)Alkylcarbazoyl und B Wasserstoff oder Methyl bedeuten, 4-0xindolyl, 9-Fluorenon-4-yl, 1-Isochinolinyl oder 7-Chlor-1-isochinoliiiyl steht und R' eine am α-Kohlenstoff atom verzweigte niedere Alkylgruppe. von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als ß-Blocker eine Verbindung der Formel

OZ R"-0-CH₂-CH-CH₂-NHRj IV,

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- 18 - 100-4111

worin R' obige Bedeutung besitzt, R" 4-Indolyl, 2-Methyl-4-indolyl, 4-Oxindolyl oder 9-Fluorenon-4-yl bedeutet und Z für Wasserstoff oder den Acylrest einer aliphatischen Carbonsäure· steht/ verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als ß-Blocker 1-(1-Isochinolinyloxy)-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-2-propanol, 1-(4-Indolyloxy)-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-2-propanol, 4-[3-(2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-pivaloyloxypropoxy] -9-fluorenon, 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)propoxy]oxindol oder 4-[3-(2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-pivaloyloxypropoxy]oxindol verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als ß-Blocker der Formel IV 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol verwendet.

12.. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als ß-Blocker der Formel IV 4-(3-tert.Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy) -9*-fluorenon verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als ß-Blocker der Formel IV 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-9-fluorenon verwendet.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2,4 und 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel Ia 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-

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pyrido[4,3-c]pyridazin verwendet.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2,4 und 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet/ dass man als Verbindung der Formel Ia 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl-6-pyrido[4, 3-c]pyridazincarbonsäureäthylester verwendet.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2,4 und 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel Ia 5,6,7,8-Tetrahydro-3-isopropylidenhydrazino-4,8-dimethyl-6-pyrido [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester verwendet.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2,4 und 7 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel Ia Siö^jS-'Tetrahydro-S-isopropylidenhydrazino-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester verwendet.

18. Verfahren nach den Ansprüchen 1,2 und 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel Ha 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-methylcycloocta[c]pyridazin verwendet.

19. Verfahren nach den obigen Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass man die antihypertensive Pyridazin-Verbindung und den ß-Blocker in einem Mengenverhältnis von 10:1 bis 1:10 einsetzt.'

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- 20 - 100-4111

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet/ dass man ein Mengenverhältnis von 4:1 bis 1:4 verwendet.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mengenverhältnis von annähernd 1:1 verwendet.

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BRD

22. Heilmittel enthaltend ein antihypertensiv wirksames 3-Hydrazino-5,6, 7,8-tetrahydropyrido[4,3-c] pyridazin- oder 3-Hydrazinocycloalkan[c]pyridazin-Derivat und einen ß-Blocker.

23. Heilmittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet/ dass es als 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydropyrido [4/3-c]pyridazin-Derivat eine Verbindung enthält, wie in einem der Ansprüche 3, 4 oder 14 bis 17 definiert.

24. Heilmittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass es als 3-Hydrazinocycloalkan[c]pyridazin-Derivat eine Verbindung enthält, wie in einem der Ansprüche 5, 6 oder 18 definiert.

25. Heilmittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass es als ß-Blocker eine Verbindung enthält, wie in einem der .Ansprüche 7 bis 13 definiert.

26. Heilmittel nach Anspruch 22 bis 25, dadurch gekennzeichnet., dass es die antihypertensive Pyridazin- Verbindung und den ß-Blocker.in einem Mengenverhältnis von 10:1 bis 1:10 enthält.

27. Heilmittel nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass es die Wirkstoffe in einem Mengenverhältnis von 4:1 bis 1:4 enthält.

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100-4111 BRD

28. Heilmittel nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass es die Wirkstoffe in einem Mengenverhältnis von annähernd 1:1 enthält.

3700/SM/GB

SANDOZ- PATE NT-GMBH

/t

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