DE2454126A1 - S- eckige klammer auf omega-(1-imidazolyl)alkyl eckige klammer zu -hydrogenmonothiosulfate und ihre salze - Google Patents

S- eckige klammer auf omega-(1-imidazolyl)alkyl eckige klammer zu -hydrogenmonothiosulfate und ihre salze

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DE2454126A1
DE2454126A1 DE19742454126 DE2454126A DE2454126A1 DE 2454126 A1 DE2454126 A1 DE 2454126A1 DE 19742454126 DE19742454126 DE 19742454126 DE 2454126 A DE2454126 A DE 2454126A DE 2454126 A1 DE2454126 A1 DE 2454126A1
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Description

RECHTSANWÄLTE {
DR. JUR. mH.-CHEM. V/ALTER BEIL {,5. Nov.
ALFRiJO !■="? :■-.::<
DR. iim.- :..: . " .·-.. ·;-ί 1VOIFF
623 FKA■-·.·. Γ · ι ■..··.; .-.VM-
Unsere Nr. 19 531J Wo/br
G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
S-M- - (1-Imidasolyl)alkyl7~hydrogenmonothiosulf ate und ihre Salze. __ ■
Die vorliegende Erfindung betrifft S-A^-■-(!-Imidasolyl)-alkyl7~hydrogenmonothio5Ulfate und ihre Salze. Es handelt; sich hierbei um neue Verbindungen der allgemeinen Formel
(D
50982 2/0 981
C07D 235-60 AT: 14.II.1974 OT: 28.05.1975 Sch
BAD OHJGJNAL
in der die Symbole folgende Bedeutung haben:
R = Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen oder ein gegebenenfalls halogenierter Phenylreat,
X = V/asserstoff oder eine Nitrogruppe, Alk = Alkylen mit 2 bis.7 C-Atomen,
M - Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, Silber oder Erdalkali(1/2).
Die Lcfindung umfaßt auch Solvate der obigen Verbindungen, in denen die Lösungsmittel in biologisch unbedeutenden Mengen vorhanden sind.
Die durch R angedeuteten Alkylreste umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.™ Butyl, Pentyl, Meopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl und ähnliche einwertige, gesättigte, acyclische, gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen der empirischen * Formel
~CxH2x+l
in der χ eine ganze Zahl kleiner als 8 bedeutet. Die halogenierten Pheny!gruppen (R) sind solche, in denen vox'zugsweise 1 jedoch bis zu 5 Halogenatome, (gleiche oder verschiedene) auftreten. Die Stellung dieser Halogenatome (Fluor, Chlor, Brom und/oder Jod) relativ zur Bindung der Phenylgruppe an den Imidazolylrin^ oder, wo mehr als 1 Halogenatom anwesend·ist, zueinander, ist nicht kritisch.
509822/0981
BADGBiGJNAL
Typische Kationen, die durch M (außer Wasserstoff) dargestellt werden, -sind Alkalimetall, Ammonium, Silber und Erdalkali(1/2). Die Bezeichnung "Erdalkali(1/2)" wird vervrendet, -weil die Erdalkalimetalle zwei viertle sind. Wenn also z.B. M Mg(-1/2) ist,· werden die Verbindungen der folgenden Formel
X -
0 ·
AIk-S-S-O'
I "
I ■ ο
-N
MgH
dargestellt, wobei die übrigen Symbole die bereits angegebenen Bedeutungen haben.
Die durch "Alk" angegebenen Alkylenreste enthalten vor-. iiugsvi c-· .'se 2 bis 7 C-Atome und umfassen Äthylen s Trimothy· Ίen, Pr<jx>ylen, Tetramethylen, l,l~Dimethyläthylen, 2-Methyltrimethylen, Pentamethylen, 2,2-Dimethyltriinethy™ len, Hexamethylen und ähnliche zweiwertige,gesättigte, acyclische, gerad- oder verzv;eigtkettige Kohlemvasserstoffgruppen der empirischen Formel
509822/0981
BAD ORIGINAL
in der y eine ganze Zahl größer als 1 und kleiner als 8 darstellt.
Die Alkali-salze der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden, indem man ein I-(subst. Alkyl)-imidaiöol der Formel
AIk-Z
in der X, R und Alk die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z Brom, Chlor, Jod, Toluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy bedeutet, mit einem Alkalimetallmonothio::ulfat unter Wärme zufuhr umsetzt. Die Umsetzung wird zweckmäßig in einem geeigneten polaren Lösungsmittel wie z.B. einem wäßrigen Alkanol, durchgeführt. Sie findet gewöhnlich bei oder nahe der Rückflußtemperatur statt und dauert etwa 2 bis 24 Stunden. Wenn Z Chlor oder Brom ist, wird vorteilhaft ein Alkali-jodid. als Katalysator in die Reaktionsmischung gegeben. Eine Stickstoff atmosphäre kann hergestellt xierden, um unerwünschte Nebenreaktionen au unterdrücken.
Die erfindungsgemäßen Säuren erhält man, indem man die erfindungsgemäßen Salze mit einer geeigneten Säure umsetzt. Die Säuren wiederum werden in Salze umgewandelt, indem man sie mit einer entsprechenden Base in einem geeigneten Lösungsmittels z.B. Äthanol, umsetzte Als
i-2/0 9:8 t ■.
BAD ORIGINAL
Ausnahme von diesem Vorfahren werden die Silber- und Magnosiumsalze am besten dadurch hergestellt, daß man die Natriumsalze mit einem Äquivalent eines löslichen Silbersalses (z.B. Silbernitrat) oder zwei Äquivalenten eines löslichen Magnesiumsalzes·(z.B. Magnesiumsulfat) in wäßrigem" Medium umsetzt. Andere lösliche Salze für diesen Zweck sind Silberchlorat, Silberfluorid, Magnesiumbrcmid, Magnesiumchlorid, Magnesiumj ödat und Magnesiumjodid. ■ ' .
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 1-Chloralky!-verbindungen können hergestellt v/erden, entweder durch Erhitzen eines l-IIydroxyalkylimidazols mit Thionylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, oder durch Erhitzen eines Imidazols der Formel
"V* —. —
H
N
-N
in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Tosylat der Formel
S-O-AIk-Cl
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BAD OBiQiNAL
in der Alk die oben angegebene Bedeutung hat; das resultierende Säureadditionssalz wird durch Behandlung mit
Alkalien in die freie Base umgewandelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer biologischen Eigenschaften wertvoll. Sie sind z.B. Antimikrobenmittel zur Verhinderung des Wachstums von Bakterien wie z.B. Bacillus subtilis, Diplococcus .pneumoniae, Staphylococcus epidermidis und Clostridium perfringens\
und Protozoen wie z.B. Tetrahymena gelleii, Tritrichomonas feotus, Trichomonas vaginalis und Pentatrichomonao hominis.
Der Nachweis de"r antiprotozoisehen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird geführt, indem man einen
standardisierten Test anwendet, der Auskunft gibt über
die Fähigkeit der Veränderung des Wachstums von Tricho- " monas vaginalis. Der Test verläuft wie folgtι
Es wird ein modifiziertes "Diamond-Medium" wie folgt
hergestellt: Es werden 1 200 Teile Trypticase (Baltimore Biological Laboratories), 600 Teile Hefeextrakt (Difco), 300 Teile Maltose, 60 Teile L-Cystein-hydrochlorid,
12 Teile L-Ascorbinsäure, 48 Teile zweibasisches Kaliumphosphat, 48 Teile einbasisches Kaliumphosphat und
54 000 Teile destilliertes Wasser miteinander vermischt, der pH-Wert wird auf 6,8 mit 4tigern Natriumhydroxid
eingestellt'. 30 Teile Agar (Baltimore Biological
Laboratories) werden zugegeben, und es wird 1 Minute
+) (beschrieben in Journal of Parasitology, Bd. 43,
Seiten 488-490 (1957) )
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BAD ORIGINAL
lang erhitzt, um den Agar aufzulösen, und es wird, in einem Autoklaven sterilisiert. Zu 80 Volumenteilen dieser Mischung werden aseptisch 20 Voluraenteile eines sterilen "Dubos-Medium"-Serums gegeben. Bas resultierende Medium wird geimpft mit 1 Vol.-? von entweder *i8-stündiger oder 72stündiger Kultur von T, vaginalis, darauf wird . 1 ml des geimpften Mediums mit 10 mg der Testverbindung gemischt. Die Mischung wird anaerobisch 48 Stunden bei 37°C inkubiert und dann mikroskopisch auf die Anwesenheit von bewegungsfähigen Trichomonaderi untersucht. Wenn solche festgestellt werden, wird die Verbindung als inaktiv betrachtet. Wenn keine bewegungsfähigen Trichomonaden festgestellt werden, werden 0,1 ml der gebrüteten Mischung nacheinander verdünnt und gemischt mit zusätzlichen Mengen des geimpften Mediums, so daß man Konzentrationen von 1000, 100, 10 und 1 mcg Testverbindung pro ml erhält. Die erhaltenen Mischungen werden wie oben beschrieben anaerobisch bei 37°C H8 Stunden lang gebrütet und dann mikroskopisch auf bewegliche Trichomonaden untersucht-, Kontrollen werden durchgeführt durch gleichlaufende Inkubationen, die mit den vorbeschriebenen identisch sind bis auf das Fehlen der Test" verbindung. Anhand des obigen TestVerfahrens wurde festgestellt, daß Natrium-S-^'2-(2-methyl-l-imidazolyl)äthyl7-monothiosulfat und Silber-S-/2-(2-methyl-5-nitro-limidazolyl)äthyl7monothiosulfat bei einer Konzentration von 1000 rccg/ml oder weniger aktiv waren und Natrium-S-j^2-(2-met-=yl-5-nitro-l-irnidazolyl)äthyl7-monothiosulfat und Natrium-S- £2-/12- (p-f luorphenyl)-5-nitro-l-imidazolyl7-äthylj-monothiosulfat-hemihydrat bei Konzentrationen von 10 mcg/ml.
+) erhältlich von Difco und Baltimore Biological Laboratories
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BAD OfHGINAL
Die anti-protozoische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus einem standardisierten Test zur Untersuchung ihrer Fähigkeit, das Wachstum von Tetrahymena gelleii zu verhindern. Eine Nährlösung aus 12 g Proteose-Pepton ,8g Sucrose und 100 ml Wasser
κ)
wird sterilisiert, mit einer axenischen Kultur des Testorganismus geimpft und bei etwa 25°C 2k Stunden lang inkubiert. Darauf werden jeweils QS5 ml aseptisch in jede der zwei Teströhren gegeben, von denen eine etwa 5 mg der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Nach einer weiteren Inkubationszeit von 2k Stunden bei etwa 250C wird das Wachstum des Organismus mikroskopisch untersucht . Natrium-S-/2~-(2-methyl-5-nifcro-l-imidazolyl)äthy]L7-monothiosulfat stellte sich in diesem Test als wirksam bei einer Konzentration von 10 mcg/rnl heraus.
Ein weiterer Nachweis für die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich aus dem folgenden Test zur Untersuchung ihrer Fähigkeit, das Wachstum von Diplococcus pneumoniae zu verhindern. Rinderherzinfusion (hergestellt von Baltimore Biological Laboratories oder Difco) wird in der zweifachen Konzentration, wie vom Hersteller empfohlen, hergestellt, sterilisiert, dann modifiziert durch Zugabe von 5iigem sterilen "Dubos-Medium"-Serum (Difco) und wird schließlich geimpft mit 2 Vol.-Jt einer Ku*ltur von D.pneumoniae. Inzwischen wird die erfindungsgemäße Verbindung in sterilem destilliertem Wasser bei einer Konzentration von 2000 meg/ml und einer Temperatur von 80°C 20 Minuten lang erhitzt. Eine gleichvolumige Mischung aus dieser Verbindung und der geimpften Infusion wird.aerobisch bei 37°C 20 bis 2k Stunden lang inkubiert und dann auf etwaiges Wachstum des Organismus untersucht. Wenn kein Wachstum festgestellt wird, wird die inkubierte Mischung reihen-
x) (d.h. frei von anderen lebenden Organismen)
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weise verdünnt und mit soviel zusätzlicher geimpfter Infusion vermischt, daß Konzentrationen von 100, 10 und 1 meg Verbindung/ml erhalten werden. Die so erhaltenen Mischungen werden wie zuvor beschrieben inkubiert und dann wieder auf Organismuswachstum untersucht. Es werden Kontrollversuche durch gleichlaufende Inkubationen durchgeführt, jedoch mit folgenden Unterschieden:
(l)Anstelle der erfindungsgemäßen Verbindung werden 4,3, 0,43, 0,043 und 0,0043 mcg/ml Str.eptomycinsulfat und 6667, 667, 67 und 7 Einheiten Kaliumpenicillin G verwendet;
(2)weder erfindungsgemäße Verbindung "noch einepder obengenannten Bezügsstoffe sind anwesend.
Die Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn bei der maximalen getesteten Konzentration kein Wachstum des Organismus beobachtet wird und im Hinblick auf die Kontrollen eine Abweichung bzw. Streuung nicht offenbar wird. Die Wirksamkeit wird· ausgedrückt in der Mindestkonzentration,bei der die Verbindung aktiv ist„ Natrium-. S~/2-(2~methyl-5-nitro-l-imidazolyl)äthylT-monothiosulfat stellte sich heraus al^ aktiv bei einer Konzentration von 1000; mcg/ml oder weniger.
Die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ergibt sich ferner aus einem Test zur Untersuchung der Fähigkeit zur Verhinderung des Wachsturas von Staphylococcus epidermidis .· Nähr lauge (hergestellt von Baltimore· Biological Laboratories oder Difco) wird in doppelt so großer Konzentration hergestellt wie vom Hersteller empfohlen, sterilisiert und mit 2 Vol.-/S einer Kultur von S. epidermidis (ATCC 12 228) geimpft.
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BAD ORIGINAL
In der Zwischenzeit wird die erfindungsgeinäße Verbindung in sterilem destilliertem Wasser erhitst, und zwar bei: einer Konzentration von 2000 meg/ml und einer Temperatur von 80°C; das Erhitzen dauert 20 Minuten. Eine Mischung aus gleichen Volumen dieser Verbindung und der geimpften Nährlauge vdtrd aerob bei 37°C 20 bis 24 Stunden lang inkubiert und dann auf Wachstum des Organismus untersucht. Wenn Wachstum festgestellt wird, wird die Verbindung als inaktiv betrachtet. Wenn kein Wachstum festgestellt wird, wird die inkubierte Mischung reihenweise verdünnt und mit geimpfter Nährlauge gemischt. Diese zugesetzte geimpfte Nährlauge hat jedoch nur die Hälfte der Konzentration der oben beschriebenen und sie enthält nur 1 Vol.~% . der Kultur anstatt 2 %, Die letztgenannte Nähriauge wird in solchen Mengen zugegebens daß schließlich die Konzentration an erfindungsgemäßer Verbindung 100, 10 bzw.. 1 mcg/ml beträgt. Die so erhaltenen Mischungen werden wie vorbeschrieben inkubiert und dann auf Wachstum des Organis· mus untersucht. Kontrollversuche werden durchgeführt durch gleichlaufende Inkubationen, die jedoch folgende Besonderheiten aufweisen:
(1) Anstelle der erfindungsgemäßen Verbindung v/erden 4,3, 0,43, 0,0043 und 0,0043 mcg/ml Streptomycinsulfat und 6667, 667, 67 und 7 Einheiten Kaliumpenicillin G eingesetzt;
(2) weder erfindungsgemäße Verbindung noch Bezugssubstanz sind anwesend.
Die Verbindungen werden als aktiv betrachtet, wenn bei der maximalen getesteten Konzentration kein Wachstum des Organismus festgestellt wird und wenn keine Abweichung bzw. Streuung mit Bezug auf die Kontrollversuche erkennbar ist. Der Wirkungsgrad wird ausgedrückt als
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BAD ORIGINAL
Mindestkonzentration, bei der die Verbindung aktiv ist. Natrium-S-/2-(2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl)äthyl7-monothiosulfat stellte sich heraus als aktiv bei einer Konzentration von 1000 mcg/ml oder weniger.
Der Nachweis der besonders erwünschten Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber anaeroben Bakterien wird durch den folgenden standardisierten Test geführt. Flüssiges Thioglycolat-Medium (hergestellt von Baltimore Biological Laboratories oder Difco) wird wie vom Hersteller vorgeschrieben angesetzt, sterilisiert und mit Clostridium perfringens (ATCC 13124) q.s. in einer Menge von 1 Million Zellen/ml (spektrophotometrisch gemessen) geimpft. Inzwischen wird die erfindungsgemäße Verbindung in sterilem destilliertem Wasser in einer Konzentration von 1000 mcg/ml 20 Minuten'lang bei ßO°C erhitzt. Diese Verbindung wird reihenweise verdünnt und mit soviel geimpftem Medium gemischt, daß sich Konzen- ■ trationen von 100, 10, 1 und 0,1 meg/Verbindung/ml ergeben. Die so erhaltenen Mischungen werden 20 bis 2k Stunden bei 37°C anaerob inkubiert und dann auf Wachstum des Organismus untersucht. Kontrollen werden durchgeführt durch gleichlaufende Inkubationen, die jedoch folgende'Unterschiede aufweisen:
(1) Anstelle der erfindungsgemäßen Verbindung .werden eingesetzt 4,3, 0,43,.0,0*13 und 0,0043 mcg/ml Streoptomycin-sulfat und 6667, 667» 67 und 7 Einheiten Kalium-penicillin G;
(2) weder erfindungsgemäße Verbindung noch Bezugssubstanz sind anwesend.
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BAD ORIGINAL
Die Verbindungen werden als aktiv angesehen, wenn beiden maximalen Testkonzentrationen kein Wachstum des Organismus festgestellt und keine Abweichung oder Streuung mit Bezug auf die Kontrollversuche ersichtlich ist. Die Wirksamkeit wird ausgedrückt als die Mindest-•konzentration, bei welcher eine Verbindung aktiv ist. Natraum~S-/2~(2--methyl-'5~nitro-l-imidazolyl)äthyl7·- monothiosulfat stellte sich heraus als wirksam bei einer Konzentration von 100 meg/ml oder weniger.
Ein weiterer Nachweis für die anti-protozoische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird geführt mit einem standardisierten Test zur Untersuchung der Fähigkeit, Tritrichomonas foetus und Pentatrichomonas hominis (ATCC 30 000) zu immobilisieren. Es wird ein modifiziertes "Diamond-Medium" hergestellt, indem man 1200 Teile Trypticase (Baltimore Biological Laboratories). 600 Teile Hefeextrakt (Difco), 300 IV.Lie Maltose, 60 Teile L-Cysteinhydrochlorid, 12 Teile L-Ascorbinsäure? 48 Teile zweibasisches Kaliumphosphat, 48 Teile einbasisches Kaliumphosphat und 54 000 Teile destilliertes Wasser miteinander mischt. Der pH-Wert wird mit wäßrigem 4#igem Natriumhydroxid auf 6,8 eingestellt. Dann werden 30 Teile Agar (Baltimore Biological Laboratories) zugegeben, es wird 1 Minute lang aufgekocht ,"'* um den Agar aufzulösen, und dann wird sterilisiert. 80 Volumenteile dieser Mischung werden verdünnt mit 20 Volumenteilen sterilem "Dubos-Medium"-Serurn. Das so erhaltene Medium wird mit 1 Vol.-JS einer 48- oder 72-stündig.en Kultur von T.foetus oder P.hominis geimpft. In der Zwischenzeit wird die erfindungsgemäße Verbindung in sterilem destil-.liertem Wasser in einer Konzentration von 1000 meg/ml 20 Minuten bei. 80 C erhitzt. Diese Verbindung wird reihenweise verdünnt und· gemischt mit soviel geimpftem Medium, daß Konzentrationen von lOO» 10, 1 und 0,1 meg/ml erhalten werden. Die so erhaltenen Mischungen werden
BAD ORIGINAL
49 Stunden lang bei 37°C anaerob Inkubiert. Sie werden dann mikroskopisch auf die Anwesenheit von beweglichen Trichomonaden untersucht. Als Kontrolle dient eine gleichlaufende Inkubation, in der jedoch keine erfindungs geinäße Verbindung anwesend ist. Eine Verbindung wird als aktiv betrachtet, wenn bei der maximalen Testkonzentration keine beweglichen Trichomonaden festgestellt werden und keine Abweichungen oder Streuungen mit Bezug auf den Kontrollversuch offenbar werden. Natrlum-S-J^2-(2-methyl-5-nItro-l-imidazolyl)äthyl7-monothiosulfat war wirksam bei 10 mcg/ml sowohl gegenüber T,foetus' als auch gegenüber P. hominis.
Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung näher. In diesen Beispielen werden Temperaturen als Celsiusgrade und die Mengen als Gewichtsteile ange~ geben, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes vermerkt ist. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist dasselbe wie zwischen Gramm und Milliliter.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 20 Teilen l-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol _/A"rzneIsdttel-Porschung, 16, 23 (196627 in 80 Teilen f5#igem Äthanol wurde eine Lösung von
im
40 Teilen Nat^riumthiosulfat-pentahydrat und 1 Teil Natriumiodid in 15O Teilen Wasser gegeben. Die so erhal* tene Mischung wurde '.unter Rückfluß bis zum Siedepunkt erhitzt, und zwar unter Stickstoffatmosphäre 24 Stunden lang. Sie wurde dann abgekühlt, mit Toluol gewaschen und
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von den Lösungsmitteln durch Vakuumdestillation befreit. Der Rückstand wurde mit Methanol extrahiert,und das Lösungsmittel wurde wiederum mittels Vakuumdestillation entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert aus einer Mischung von absolutem Äthanol und wasserfreiem Äther und ergab Na-S-/2-(2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl)--äthyl7-monothiosulfat; Schmelzpunkt 2O8-21OQC unter Zersetzung.
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 10 Teilen 2-(2-Methyl-5-nitro-limidazolyDät hy l-me thansulf onat /EFT-PS 2 030 31Ü.7 in Ί00 Teilen heißem Äthanol wurde eine Lösung von 15 Teilen Natriumthiosulfat-pentahydrat in 80 Teilen Wasser gegeben. Die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren und Rückfluß 6 Stunden lang bis zum Siedepunkt erhitzt und dann von den Lösungsmitteln durch Vakuumdestillation befreit. Der Rückstand wurde mit heißem Äthanol extrahiert. Der Äthanol-Extrakt wurde durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde aus absolutem Äthanol und wasserfreiem Äther kristallisiert. Es wurde erhalten Na-S-/2-(2-Methyl-5-nitro-limidazolyl)äthyl7-monothiosulfat-monohydrat; Schmelzpunkt 198 bis 200°C unter Zersetzung.
Beispiel 3
Eine Mischung aus 20 Teilen l-(2-Chloräthyl)-5-nitroimidazol ^Arzneimittel-Forschung, l6, 23 (196627, 40 Teilen Natriumthiosulfat-pentahydrat, 1 Teil Natriumjodid, 120 Teilen 95Jigem Äthanol und 150 Teilen Wasser
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wurde 2*} Stunden lang unter Rückfluß zum Siedepunkt erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde mit heißem absolutem Xthanol extrahiert* Die Äthanollösung wurde vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit, und der so erhaltene Rückstand wurde kristallisiert aus einer Mischung von absolutem Äthanol und wasserfreiem Äther. Es wurde erhalten lfe-S-/2-(5-Nitro-l-imidazolyl)äthJyl7-monothiosulfat.
Beispiel k
Zu einer Lösung von 20 Teilen 2-Methylimidazol-l-äthanolhydrochlorid /ÖE-PS 269 135.7 in 150 Teilen Chloroform bei 25°C wurden unter Rühren 50 Teile Thionylchlorid gegeben. Nach Auflösung wurde die Temperatur 20 Minuten lang auf Ί5 bis *l8°C erhöht, und es zeigte sich ein erhebliches Aufsprudeln. Im Überschuß vorhandenes Thionylchlorid und Chloroform wurden durch Vakuumdestillation entfernt und der Rückstand wurde aus einer gleichvolumigen Mischung aus 2-Propanol und Äther kristallisiert. Es wurde erhalten l-(2-Chloräthyl)-2-methylimidazol-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 173°C.
Zu einer Mischung aus 8 Teilen l-(2-Chloräthyl)-2-methylimidazol-hydrochlorid, 20 Teilen Methanol und 70 Teilen Äther wurde eine kalte Lösung aus 8 Teilen Kaliumcarbonat in 8 Teilen Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit weiteren 10 Teilen Kaliumcarbonat zerrieben, und die so erhaltene Mischung wurde dann gefiltert. Das Filtrat wurde über Natriumcarbonat getrocknet und vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation bei 25°C befreit. Der Rückstand war l-(2-Chloräthyl)-2-methy!imidazo!.
Zu einer Lösung von etwa 6 Teilen l-(2-Chloräthyl)-2-methylimidäzol in 80 Teilen 95iigem Äthanol wurde eine Lösung von 15 Teilen Natriumthiosulfat-pentahydrat in 80 Teilen Wasser gegeben. Diese Mischung wurde unter Rückfluß ή Stunden lang bis zum Siedepunkt unter Stickst off atmosphäre erhitzt, dann abgekühlt und vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit. Der Rückstand wurde in 200 Teilen warmem 95iigem Äthanol aufgenommen. Die Äthanol-Lösung wurde filtriert,und dem Filtrat wurden 175 Teile Äther zugegeben. Der sich absetzende Niederschlag wurde abfiltriert und das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit.Äther gewaschen und dann in 80 Teilen absolutem Äthanol aufgenommen. Ungefähr 50 Teile Benzol wurden zugegeben und dann die Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der dann erhaltene Rückstand wurde aus einer Mischung von absolutem Äthanol und wasserfreiem Äther kristallisiert. Es wurde erhalten Na-S-/2-(2-Methyll-iraidazolyl)äthyl7monothiosulfat; Schmelzpunkt etwa 0 unter Zersetzung.
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 16 Teilen 2-Methyl-^-nitroimidazol-1-äthanol /Arzneimittel-Forschung, 16, 23 (1966^7 in 60 Teilen Pyridin bei 0 *_ 5°C wurden langsam 11 Teile Methansulfonylchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang bei 0 bis 5°C gerührt Und dann mit 60 Teilen Wasser verdünnt. Die so erhaltene Mischung wurde 15 Minuten lang bei 0 bis 3°C gerührt, Dann wurden die unlöslichen Feststoffe ausgefiltert, gut mit Wasser
/ n ü ö 1
gewaschen und an der Luft getrocknet. Da3 isolierte Produkt war 2-(2-Methyl-1J-nitro-l-imidazolyl)äthylmethansulfonat mit einem Schmelzbereich von 153 bis
Eine Lösung von 15 Teilen Z-CZ-zolyDäthyl-methansulfonat und 30 Teilen Natriumthiosulfat-pentahydrat in etwa 1100 Teilen 95Jfigem Äthanol und 500 Teilen Wasser wurde unter Rühren 2 Stunden lang gekocht und dann durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit 325 Teilen heißem absolutem Äthanol digeriert, und die erhaltene Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde aus absolutem Äthanol kristallisiert. Es wurde erhalten Na tr ium-S-/2"-(2-methyl-4-nitrol-imidazolyl)äthyl7-monothiosulfat; Schmelzpunkt 200 bis 2O5°C. unter Zersetzung.
Beispiel 6
Eine Lösung von 2 Teilen Natrium-S-/2-(2-methyl-5-nitrol-imidazolyl)äthyl7-monothiosulfat in 8 Teilen Wasser wurde mit 5 Teilen 5*iger Salzsäure angesäuert. Der sich bildende Rückstand wurde abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurde erhalten S-^2-(2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl)äthyl7-hydrogenmonothiosulfat; Schmelzpunkt etwa 2050C.
509822/0981
- - ia -
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 10 Teilen S-/2-(2-Methyl-5-nitroi-imidazolyl)äthy.l7-hydrogett-monothiosulfat in . 50 Teilen. Äthanol unter .Stickstoffatmosphäre wurden 21 Teile wäßriges lÖZiges Kaliumhydroxid gegeben. Die Lösungsmittel wurden durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand war Kalium-S-/?-(2-methy1-5-nitro-l-imidazolyl)äthyl7-monothiosulfat. -
Beispiel 8
Setzte man 13 Teile lOJtiges Ammoniumhydroxid anstelle von Kaliumhydroxid ein und verfuhr gemäß dem Beispiel 7, so erhielt man Ammonium-S-£2~-(2-methy 1-5-nitro-limidazolyl )äthyl7-monothiosulfat.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 10 Teilen Natrium-S-/2"-(2-methyl-5-nitro-l-imidazoiyl)äthyl7-monothiosulfat in 150 Teilen Wasser wurde eine Lösung von ungefähr 6 Teilen Silbernitrat in 100 Teilen Wasser gegeben. Nach einer Stunde wurde der Niederschlag abfiltriert, mehrmals mit destilliertem Wasser und Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das isolierte Produkt war Ag-S-/?-(2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl)äthyl7-monpthiosulf at'.
S09822/Q981
Beispiel 10 ; ;* .
Eine Lösung von 200 Teilen Natrium-S-/2~-(2-raethyl-5~nitrol-imidazolyl)äthyl7-raonothiosulfat und etwa 42 Teilen Magnesiumsulfat in 3000 Teilen Wasser wurde durch .Verdampfung bis zur beginnenden Niederschlagsbildung eingeengt» Der sich bildende Niederschlag war Magnesium-bis-{S"/2"-C2-methyl-5-nitro-i-iinidazolyl)"äthyl7-monothiosulfat } , das durch Filtration isoliert und an der Luft getrocknet wurde.
Beispiel 11
Setzt man 14 Teile 10#iges Calciumhydroxid anstelle von Kaliumhydroxid ein und verfährt im übrigen wie gemäß Beispiel 7, so erhält-man Caleium-bis-{S-72~(2*'' methyl-5-nitro-l-imidazolyl)äthyl7-monothiosulfat}.
Beispiel 12
Eine Mischung aus 100 Teilen l-(2-Chloräthyl)-2-äthyl-5-nitroimidazöl /Arzneimittel-Forschung, 16, 25" (1966^_7S ■ 200 Teilen Katriumthiosulfat-pentahydrat, 5 Teilen Natriumjodid, hOÖ Teilen Äthanol und 750 Teilen Wasser wurde 24 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß bis zum. Siedepunkt erhitzt, dann abgekühlt und durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit 800 Teilen heißem Äthanol extrahiert. Der Äthanolextralct wurde durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit, und der so erhaltene Rückstand wurde umkristallisiert.
aus absolutem Äthanol. Es wurde erhalten Na tr ium·- S-/2-(2-äthyl-5-nitro~l~imidazolyl)äthyl7-monathiosulfate Schmelzpunkt 203 bis 2080C unter Zersetzung.
Beispiel 13
Eine Mischung aus 5 Teilen 2-Me.thyl--4-nitroimidazol und 25 Teilen ^-Chlorpropyl-p-toluolsulfonat wurde .2 Stunden lang bei 150 bis l60°C erhitzt, dann abgekühlt und schließlich mit 200 Teilen Wasser verdünnt. Die erhaltene Mischung wurde sorgfältig mit Toluol gewaschen und dann mit wäßrigem 10$igem Natriumhydroxid auf pH eingestellt. Diese Mischung wurde mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit. Der sirupartige Rückstand wurde mit 5 Teilen Aluminiumoxid in etwa 35 Teilen Äthyl.-acetat aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und das Filtrat wurde vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit. Der Rückstand· wurde schrittweise vermischt mit 8 Teilen 2-Propanol und 1 Teil einer 25#igen Lösung von Salzsäure in 2-Propanol. Der'Niederschlag war l-(3-Chlorpropyl)-2-methyl-5-nitroimidazolhydrochlorid, der nach Abfiltrieren und Trocknen an der Luft bei etwa 1500C sinterte und im Bereich von 173 bis l8l C unter Zersetzung schmolz.
Zu einer Lösung von 10 Teilen l-(3~Chlorpropyl)-2-methyl~ 5~nitroimidazol-hydrochlorid in etwa 150 Teilen Wasser wurde sorgfältig Kaliumcarbonat im Überschuß zugegeben. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Chloro·- • formextrakt wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und dann durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Etwa 20 Volumenteile Äther wurden vom Rückstand abdestilliert. Der verbleibende Stoff war 1~(]5-Chlor·*
BAD ORIGINAL
ΡΛΛΟΛΛ/ΛΛΛ4
propyl)-2-methyl-5-nitroimidazol mit einem Schmelzpunkt von 37 bis 40°C.
Eine Mischung aus etwa 11 Teilen l-(3-Chlorpropyl)-2-methyl-5-nitroimidazol, 20 Teilen Natriumthiosulfat, 1 Teil Natriumiodid,- 100 Teilen Äthanol und 120 Teilen Wasser wurde gerührt und unter Stickst off atmosphäre 6 Stunden lang am Rückfluß bis zum Siedepunkt erhitzt. Die Lösungsmittel wurden dann durch Vakuumdestillation entfernt, Äthanol und Benzol wurden vom Rückstand ab?· destilliert, um Spuren von Feuchtigkeit azeotrop zu entfernen. Das so erhaltene Material wurde mit 10 Volumenteilen Benzol aufgeschlämmt und die Aufschlämmung.wurde gefiltert. Lösungsmittel wurde vom Filtrat durch Vakuumdestillation entfernt, daraufhin xuurde der Rückstand mit 800 Teilen heißem-absolutem Äthanol extrahiert. Der Äthanolextrakt wurde abgekühlt und dann mit 350 Teilen wasserfreiem Äther verdünnt. Der sich bildende V Niederschlag wurde abfiltriert,und das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Der'so erhaltene Rückstand wurde wiederholt umkristallisiert aus Mischungen von Äthanol und Äther und schließlich kristallisiert aus Äthanol allein. Es wurde erhalten Natrium-S-Tj-(2-methy1-5-nitro-1-imidazoly1)propyl7-monothiosulfat mit einem Schmelzpunkt von etwa l60°C»
Beispiel 14
Verwendete man 20 Teile α,2-Dimethyl-5~nitroimidazol-l~ propanol-hydrochlorid /_Arzneimittel"Forschung, 16, (1966)7 anstelle des in Absatz 1 von Beispiel 4 genannten
50982 270981
2-Methylimiäazol-l-äthanols und verfuhr im übrigen gemäß dem dort beschriebenen Verfahren, so erhielt man l-(3-Chlorbütyl)-2-methyl-5-nitroimidazoi-hy<irochlorid."
Verwendete man 8 Teile 3.-0-Chlorbutyl}-2- -
methy1-5-nitroimidazol-hydrochlorid anstelle von l-(2-ChloräthyU-2-me thy limidazol-hydrochlor id und verfuhr im übrigen gemäß Absatz 2 des Beispiels 4, so erhielt man l-(3-Chlorbutyl)-2-methyl-5-nitroimidazol.
Verwendete man etwa 6 Teile l-(3-Chlorbutyl)-2-methyl-5-nitroimidazol und verfuhr im übrigen gemäß Absatz 3 des Beispiels 1J, so erhält man Natrium-S-/T-methyl-3-(2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl)propyl7-monothiosulfat.
Beispiel 15
Verwendete man 25 Teile 2-Methyl-5-nitroimidazol-lhexanol-hydrochlorid /ffirzneimittel-Forschung, 16, 23 (1966V7 anstelle des 2-Methylimidazol-l-äthanols gemäß Absatz 1 des Beispiels 4 und verfuhr im übrigen gemäß diesem Verfahren, so erhält man l-(6-Chlorhexyl)-2-methy1-5-nitroimidazol-hydrochlorid.
Verwendete man 8 Teile l-(6-Chlorhexyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-hydrochlorid anstelle des l-(2-Chloräthyl)-2-methylimidazol-hydrochlorids gemäß dem zweiten Absatz des Beispiels 4 und verfuhr im übrigen nach dem dort beschriebenen Verfahren, so erhielt man l-(6-Chlorhexyl - )-2-methyl-5-nitroimidazol."
50982270981
Verwendete man etwa 6 Teile l-(6-Chlorhexyl )-2-methyl-5-nitröimidazol anstelle des l-(2-Chloräthyl)-?-methylimidazols gemäß Absatz3 des Beispiels k und wendete im übrigen das dort beschriebene Verfahren an, so erhielt man Natrium-S-/G- (2-methy 1-5-nitro-l-imidazolyl)hexyl7-monothiosulfat. . - ...
Beispiel 16 ....
Verwendete man 22 Teile 5-Nitro-2-pheny 1-imidazol-läthanol /EfS-PS 3 682 9'M97 anstelle des 2-Methyl-lJ-nitroimidazol-1-äthanolsgemäß Absatz 1.des Beispiels 5 und verfuhr im übrigen gemäß dem dort beschriebenen Verfahren, so erhielt man 2-(5-Nitro-2-phenyl-l-imidazolyl)-äthyl-methansulfonat. , ■
Verwendete man etwa 12 Teile 2-(5-Nitro-2-phenyl-limidazolyDäthyl-raethansulfonat anstelle des 2-(2-Methyl-5-nitro-l-imidazolyl)äthyl-methansulfonats gemäß Beispiel 2 und verfuhr im übrigen nach dem dort beschriebenen Verfahren, so erhielt man Natrium-S-f2-(5-nitro-2-pheny 1-l-imidazolyl)äthyl7-monothiosulfat.
Beispiel 17
Verwendete man ~}k Teile 2-(o-Jodphenyl)-5-nitroimidazol-1-äthanol /J)S-PS 3 682 9^97 anstelle des 2-Methyl-5-nitroimidazol-1-äthanols gemäß Absatz 1 des Beispiels 5 und verfuhr im übrigen gemäß dem dort beschriebenen Verfahren, so erhielt man 2-/2-(o-Jodph'enyl)-5-nitro-limidazoly l7ä thy 1-methansulf onat.
π r» no ι «ν/ η ο ο Λ
Verwendete man 18 Teile 2~/_2~ (o-Jodphenyl)~5-nitro-limidazoly]l7äthyl~.methansulfonat anstelle des 2-(2~ Methyl^5-nltro-l-imidazolyl)äthyl-methansulfonatö.gemäß Beispiel 2 und verfuhr im. übrigen nach dem-dort- beschriebenen. Verfahren, so erhielt man Natri\im-S-{2~/ß-".._. (o-Jodphenyl)-S-nitro-l-imidaz.olyl.Täthylj-mp.no thio.sulf at,
Beispiel 18 .
Zu einer Lösung von 30 Teilen 2-(p-Fluorphenyl)~5-nitro-· imidazol-1-äthanol /IJS-PS 3 682 949,7 in 100 Teilen Pyridin bei -100C wurden langsam etwa 16 Teile Methansulfonylchlorid zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde bei -10°C.15 Minuten lang gerührt und dann vorsichtig mit 5 Volumenteilen Wasser verdünnt. Die so erhaltene Mischung \-rarde mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt .
wurde über Kaliumcarbonat getrocknet und dann durch Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit. Etwa 25 Volumenteile Heptan wurden vom Rückstand abdestilliert, um noch vorhandene Spuren von Pyridin zu entfernen.
Das isolierte Material war 2~_/2~-(p~Fluorphenyl)-5~nitro~ l-imidazolyl7äthyl-methansulfonat.
Zu einer Lösung von 2 Teilen 2-</2"-(p-Fluorphenyl)-*5~nitrol-imidazolyl7äthyl~rnethansulfonat in, 15 Teilen 90#igem Äthanol wurde eine Lösung von 3 Teilen Natriumthiosulfatpentahydrat in 15 Teilen Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang am Rückfluß bis zum Siedepunkt erhitzt und dann vom Lösungsmittel durch Vakuumdestillation befreit. Der Rückstand wurde mit absolutem Äthanol extrahiert. Der Äthanolextrakt wurde durch Vakuumdestillation vom
Lösungsmittel befreit, und der erhaltene Rückstand wurde über Naeht bei Zimmertemperatur mit 2 Volumenteilen absolutem Äthanol digeriert. Nichtlösliche Feststoffe wurden dann abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt Natrium-S-f2-/2-(p-fluorpheny1)-5~nitro-l~ imidazolylTäthy.1} -monothiosulfat-hemihydrat; Schmöl zpunict etwa 186°C unter Zersetzung. Kristallisatipnswasser konnte entfernt werden, indem man das solvatisierte Produkt im Vakutim erwärmte.
Beispiel 19
Im folgenden werden typische pharmazeutische Zubereitungen beschrieben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten und für die orale Administration bestimmt sind. Weitere pharmazeutische Formulierungen für die orale Administration der erfindungsgemäßen Verbindungen sind . · Pastillen, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen.
Tablette
Bestandteile Menge/TabIe11 e
Eine Verbindung gemäß
Formel(I) 250 mg
Lactose . 400 mg
Maisstärke 130 mg
Polyvinylpyrrolidon 30 mg
Magnesiumstearat . .10. mg
509822/0°, 81
■'--_« 26 -
Der aktive Bestandteil wird in einer' Mischung von 2-Propanol und Wasser'gelöst und über die Lactose verteilt. Die erhaltene Mischung wird an der Luft getrocknet unddann durch ein ^O-Masciie-n-Netz (tyQ-mesh screen) passiert. Maisstärke und Polyvxnylpyrrolidon werden zügegeben, die Bestandteile werden-"sorgfältig gemischt, die Mischung wird durch ein iJO-Maschen-Netz passiert. Die Mischung wird dann mit 2-Propanol granuliert, auf Schalen verteilt und bei 4S°C 16 Stunden lang getrocknet. Das getrocknete Granulat wird dann gesiebt, <lie Granulen werden sorgfältig mit Magnesiumstearat vermischt,und dann wird die Mischung in Tablettenform gepreßt.
Kapseln ■ " ,
Bestandteile Menge/Kapsei
Eine Verbindung gemäß Formel (I) 250 mg Maisstärke 180 mg
Lactose l8O mg
Talkum 20 mg
Der aktive Bestandteil wird sorgfältig mit Maisstärke und Lactose gemischt, durch ein 40-Maschen-Netz passiert und wiederum gemischt. Talkum wird zugegeben und das ganze wird nochmals sorgfältig gemischt und dann in eine geeignete Hartgelatinekapsel von Hand oder mit einer Maschine eingefüllt, wobei 63O mg Füllung pro Kapsel verwendet werden.
Besonders geeignete Verbindungen für die Verwendung in Zusammensetzungen der oben beschriebenen Art sind:
«Ι Π 3 8 2 2 / Π
monothiosulfat; SiIber-Sr/2-(2~methy.l-5-nitr.o-l-iiiii(Iazolyl)-äthyl7-monothiosulfat; ,S7-/j>^,(.2-Methyl-5-iiitro-l-lmx- . . dazolyl )äthyl7-hydrogenmonqthiosulf at ; Natrium-S-£z-ßt-< (p-f luorphenyl)-S-nitro-l-imida-zolyJ-Zatby lj-inono.tliiosulfat; Natrium-S-/2- (2-methyl-1-imidazoly1)äfcfayiT-iHonothiosulfat. . , . . . ; . . , ..
Andere geeignete pharmazeutische Trägermaterialien zur . Verwendung in den oben beschriebenen Formulierungen sind z.B.: Zucker, wie z.B. Sucrose, Mannit und.. Sorbit; ;,.,": Stärken, wie Tapiocastärke und Kartoffelstärke; Cellulosederivate,, wie Natrium-carboxy-methylcellulose, Äthyl- ~\ cellulose und Methylcellulose; Gelatine; Calciumphosphate, wie Dicalciumphosphat und Tricalciumphosphat; Natriumsulfat; Calciumsulfat; Polyvinylalkohol; Stearinsäure; Erdalkali-steärate, wie Calciumstearat; Stearinsäure-Pflanzenöle, v/ie Erdnußöl, Bauinwollsamenöl, Sesam— öl, Olivenöl und Maisöl; nichtionische, kationische und anionische oberflächenaktive Mittel; Äthylenglykol- . ' polymere; ß-Cyclodextriri; Fettalkohole; hydrolysierte Getreidefeststoffe; andere nichttoxische und verträgliehe Füllmittel, Bindemittel, Sprengmittel und Schmiermittel, die gewöhnlich in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. '
In Zusammensetzungen der oben beschriebenen Art sind
die erfindungsgeäßen Verbindungen der Formel(I ) in solchen Mengen vorhanden, daß sie den angestrebten Zweck erfüllen können. Obgleich 250 mg pro Dosierungseinheit üblich sind, können auch erheblich mehr oder weniger
in
an erfindungsgemäßer VerbindungMer Zusammensetzung anwesend sein. Die tägliche Dosierung hängt von zahlreichen
Paktoren ab, wie z.B. der speziellen verwendeten. Verbindung, der speziellen Krankheitserscheinung und der Reaktion des Patienten, tfbliche Dosierungen als Mittel gegen Mikroben variieren zwischen etwa 100 und 10 mg/Tag bei oraler Verabreichung.
Beispiel 20
Im folgenden wird eine typische Formulierung als parenterales Mittel gegen Mikroben beschrieben:
Bestandteil % Verbindung
Eine Verbindung der Formel (I) 4,5 % Phosphatpuffer (pH 7,0) 95,5 %
Der aktive Bestandteil wird in dem Phosphatpuffer gelöst,, auf das Volumen q.s. 5,0 ml gebracht und mittels Passierens durch einen Membranfilter sterilisiert. Die Lösung wird aseptisch in Bernsteinglas-Ampullen gefüllt, um sie vor Licht zu schützen, und dann versiegelt.
Andere geeignete Trägerstoffe und Lösungsvermittler zur Vervrendung in parenteralen Formulierungen sind Benzylalkohol, Salzlösung, Äthylenglykol-Polymere, Harnstoff, Dialkylacetamide, Dioxolane, Xthylcarbonat, Äthyllactat, Propylenglykol und andere Polyalkohole, Äthanol, Glycerinformal, nichtionische, anionische und kationische oberflächenaktive Mittel.
Insbesondere geeignete Stoffe für die Verwendung in Zusammensetzungen dieser Art und typische Dosierungen sind dieselben wie in Beispiel 19 angegeben»
509822/0981

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1./Verbindungen der allgemeinen Formel
    0 " ■
    AIk-S-S-O-M j i! j ·· 0
    in der die Symbole folgende Bedeutung haben:
    R = Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 C-Atomen
    oder ein gegebenenfalls halogenierter Phenylreat, X = Wasserstoff oder eine Nitrogruppe, Alk = eine Alkylengruppe mit 2 bis 7 C-Atomen, M = Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, Silberoder 1/2 Erdalkalimetall.
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel
    II ■
    - AIk-S-S-O-M .
    O2N -U-
    in der Alk und M die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen bedeutet.
    509822/0981
    3. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Il
    ; I palkyl
    in- der "Alkyl" ein Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen ist.
    Natrium-S-/^-(2-methyl-5-nitro-l-imidazolyl)äthyl7~
    monothiosulfat. ~
    5, ■Si
    monothiosulf afc.
    6. S"_/^~ (2-Hethyl-5--nitro-l-imidazolyl),äthyl7-hydrogenmonothiosulfat. , ■·■.-.
    7» Verbindung der allgemeinen Formel
    0 Il
    CH2CK2-S-S-ONa Il ö
    Il
    BAD ORIGINAL BD9822/0981
    in der O einen gegebenenfalls halogenisjM.fin rest bedeutet.
    8. Natrium~S~{2-'/2~(p äthy.l] ~monothioGul.'-'at.
    9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    0 AIk-S-S-O-K
    in der R, X, Alk und M die in Anspruch 1 angogaisnii-a Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß n:.n
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel AIk-Z
    x—ff- ,
    1 "M
    in der R, X und Alk die oben angogebe-nen haben und Z Brom, Chlor, Jod, eino Toluolsuj.Γοη/Io.ry- oder Methylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit e-inein
    BAD ORIGINAL
    509822/0981
    Alkali-monothiosulfat zu den Alkali-salzen der Formel (I) umsetzt; oder
    b) eine Verbindung der Formel (I), in der M Natrium ist, mit einer entsprechenden Mineralsäure zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt, in der M Wasserstoff ist; oder
    c) eine Verbindung der Formel (I), in der M Wasserstoff ist, mit einer entsprechenden Base zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt, in der M ein Alkalimetall, Ammonium oder 1/2 Erdalkalimetall ist; oder
    d) eine Verbindung der Formel (I), in der M Natrium ist, mit einem löslichen Silber- oder Magnesiumsalz in wäßrigem Medium zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt, in der M Silber oder Magnesium ist.
    10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    (II)
    in der Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, Alk eine Alkylengruppe mit' 2 bis 7 CnAtomen und M Wasserstoff, Alkalimetall, Ammonium, Silber oder 1/2 Erdalkalimetall bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
    509822/098 1
    -η-
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der Alkyl und Alk die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z Brom, Chlor, Jod, eine Toluolsulfonyloxy- oder Methylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit Alkalimonothiosulfat zu den Alkalisalzen der Formel (II) umsetzt; oder
    b) eine Verbindung der Formel (II),in der M Natrium ist mit einer entsprechenden Mineralsäure zu einer Verbindung der Formel (II) umsetzt, in der M Wasserstoff ist; oder
    c) eine Verbindung der Formel (II),in der M Wasserstoff ist, mit einer entsprechenden Base zu einer Verbindung der Formel (II) umsetzt, in der M ein Alkalimetall, Ammonium oder 1/2 Erdalkalimetall bedeutet; oder
    d) eine Verbindung der Formel (II),in der M Natrium ist, mit einem löslichen Silber- oder Magnesiumsalz in einem wäßrigen Medium zu einer Verbindung der Formel (II)umsetzt, in der M Silber oder Magnesium ist.
    11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    5098?, 2/0981
    Il
    CH2CHpS-S-O-alkali'inetall I I'
    (III)
    in der Alkyl einen Alkylrest mit 1 bis 7 CrAtomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    "ir-
    O2N S ">—alkyl
    in der Alkyl die oben angegebene Bedeutung hat und Z Brom, Chlor, Jod, eine Toluolsulfonyloxy- oder Methylsulf onyloxygruppe bedeutet, mit einem Alkali-monothiosulfat zu den entsprechenden Alkalisalzen der Formel (III) umsetzt; oder
    b) eine Verbindung der Formel (IH),in der M Natrium ist, mit einer entsprechenden Mineralsäure zu einer Verbindung der Formel(III) umsetzt, in der M Wasserstoff ist, und diese Verbindung mit einer entsprechenden Base zu einer Verbindung der Formel (III)-umsetzt, in der M ein Alkalimetall ist
    12. Verfahren zur Herstellung von Natrium-S-/2"-(2-nlethyl-5rnitro-l-imidazolyl)äthyl7-monothiosulfat, dadurch gekennzeichnet, daß man l-(2-Chloräthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol mit Natriumthiosulfat umsetzt.
    509822/0981 \
    5412b
    13. Verfahren zur Her Stellung von Silber-S--/2-(2-;r.ethyl·- 5-nit ro-l~imidazolyl)äthyl7-inonothioi*.ulfat, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriuni-S-/2-(2-niethy!l--L>nitro-l-imidazolyl)äthy]L/-nionothio3ulfat mit einem löslichen Silbersalz umsetzt.
    1^. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das lösliche Silbersalz Si.lbernitrat ist.
    15. Verfahren cur Herstellung von S-_/2"-(2-r'riethyl-5-nitro-1-imidazolyl)äthyl7-hydrogenmonothiosulfat, dadurch gekennzeichnet, daß man Natrium-S-/2-(2-methyl~5-nitro l-imidazolyl)äthyJL7-monothiosulfat mit einer entsprechenden Mineralsäure umsetzt.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß die Mineralsäure Salzsäure ist.
    17. Verfahren zur Herstellung von -Verbindungen der allgemeinen Formel
    CH2CH2S-S-ONa
    I Μ
    in der das Symbol 0 einen gegebenenfalls halogeniert cn Phenylrcst bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß mn.n eine Verbindung der allgemeinen Formel
    BAD ORIGINAL
    509822/0981
    > 1
    CH9CiI0-Z
    !
    in der Z Brom, Chlor, Jod, eine Toluolsulfonylos;-.···· oder Kethylsulforiyloxygi'uppe bedeutet, mit Natrii.'nimonothiosulfat umsetzt.
    18. Vorfahren z\ Herstellung von Natrium-S--<f2~_/2~··- (r>-fluorphenyl) ■■ l)-nitro-l-dinidazoly]7äthy lj*-nionotl)i usulfat, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-£?-(y-i-lv.oik" phenyl)~5-nitro-l--iriiidcizolyl7äthy 1-methanöuliOnai: mit Natriumthiosulfat umsetzt.
    19. Pharmazeutische- oder veterinärmedizinische Zufvaomonsctzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine· oder mehrere, der Verbindungen gernäß Ansprüchen 1 bis8 enthalten.
    20. Pharmazeutische Formulierungen gemäß Anspruch I9 in
    von
    dor Form/Tabletten, Kapnein, Pastillen, Dragee«y Pillen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen, Sirup··..η, Emulsionen und Suppositorien für die orale, lpk&"··.: odor paronterale Verabreichung.
    21. Zusnmtni'tzung gemäß Anspruch "1.9, enthaltend KatriuiTi-S-_/2-(2-methyl~5~nitro-l~:uriida?!oly 1) äthy_l7"-monothio" sulfat.
    22. Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, enthaltend Natrium- S-Γ1- (2--methyl~l--imidasolyl) äthyl/-monothiosulfat.
    509822/0981
    BAD ORIGJNAL
    23· Zusammensetzung cemäß .Anspruch 19, enthaltend Silber-S-/_2-(2-methyl-|3-nitro-l"ii.ridaz:olyl)äthy2^7-niOnathiosulfat.
    24. Zusammensetzung gemäß Anspruch 19, enthalten-\ S-/?- (2~Methyl-5-nitro-l-imidazolyl)äthy_l7~hydroc;c'nmono-· thiosulfat.
    25· Zusammensetzung gemäß Ansfji-uch 19 > enthaltend Natrium- S~i2~/2~ (p-f Iuorphenyl)-5""nitro-l-imidas5olyl7äthylj ™ raonothiosulfat.
    Für: 6. D. Searle ft Co.
    Skokie, Illinois, V.St.A.
    Jr. H. VT. Wolff Rechtsanwalt
    50982 270981 BAD ORIGINAL
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