DE2452907A1 - Tierzuchtmittel - Google Patents

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Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.

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Case 1619 D tM/th

ROUSSEL-UCLAP, Paris / Frankreich

Tierzuchtmittel

Die Erfindung betrifft Tierzuchtmittel oder Tiermastmittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie ein anabolisierendes Steroid der allgemeinen Formel I

(D

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in der

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X ein Wasserstoffatom, eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkyloxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe und. Y eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, oder eine Oxyalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen

bedeuten,

ein östrogensteroid der allgemeinen Formel II

(II)

in der

R.. ein Wasser stoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, . ' '

A ein Wasserstoffatom oder eine ß-Alkoxygruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,

R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

X.. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit· 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Acylrest einer organischen,aliphatischen oder cyclischen Carbonsäure oder Kohlensäure mit.

1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
Y₁ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Xthinyl-

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gruppe oder eine Halogenäthinylgruppe bedeutenι enthalten.

Vorzugsweise steht die Gruppe R für die Methylgruppe oder die Äthylgruppe. Mit Vorteil bedeutet X ein Wasserstoffatom, eine gesättigte Alkylgruppe' mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe oder eine Isobutylgruppe, eine ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Äthinylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, eine Cycldpropy!gruppe, eine Cyclobutylgruppe oder eine Cyclopenty!gruppe, den Acylrest einer Alkancarbonsäure, wie den Rest der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure, der Isobuttersäure oder der ündecylsäure, den Rest einer Cycloalkylcarbonsäure oder einer Cycloalkylalkancarbonsäure, wie beispielsweise den Rest der Cyclopropylcarbonsäure, der Cyclopentylcarbonsäure oder der Cyclohexylcarbonsäure, den Rest der Cyclopropylessigsäure, der Cyclopentylessigsäure, der Cyclohexylessigsäure, der Cyclopropy!propionsäure, der Cyclopentylpropionsäure oder der Cyclohexy!propionsäure oder den Acylrest der Benzoesäure, der Phenylessigsäure, der Phenylpropionsäure oder der Ameisensäure. Vorzugsweise handelt es sich bei der Gruppe Y um eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere die Methylgruppe, die Äthylgruppe, die Propylgruppe, die Isopropylgruppe, die Butylgruppe oder die Isobutylgruppe oder eine ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere die Vinylgruppe, die Allylgruppe oder die Äthinylgruppe. Die bevorzugten Bedeutungen für die Gruppe R₁ sind das Wasserstoffatom, die Methylgruppe oder die Cyclopropylgruppe. Vor>teilhafterweise handelt es sich bei der Gruppe A um ein Wasserstoff atom oder eine Methoxygruppe oder eine Äthoxygruppe. Als Gruppe R¹ ist vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe vorhanden, während die Gruppe X₁ mit Vorteil ein Wasserstoffatom, den Acylrest der Essigsäure, der Propionsäure, der Buttersäure, der Isobuttersäure, der Cyclopropylcarbonsäure, der Cyclopentylcarbonsäure, der Cyclohexylcarbonsäure, der Cyclo-

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propylessigsäure, der Cyclopentylessxgsaure, der Cyclohexylessigsäure, der Cyclopropylpropionsäure, der Cyclopentylpropionsäure oder der Cyclohexylpropionsäure oder den Acylrest der Benzoesäure, der Phenylessigsäure, der Phenylpropionsäure oder der Ameisensäure darstellt und die Gruppe Y₁ vorzugsweise ein Wasserstoffatom bedeutet.

Die Erfindung betrifft insbesondere Tierzuchtmittel der oben angegebenen Art, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als anabolisierendes Steroid ein der allgemeinen Formel I entsprechendes Steroid enthalten, in der R eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe bedeutet.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Tierzuchtmittel der oben angegebenen Art, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als anabolisierendes Steroid ein der allgemeinen Formel I entsprechendes Steroid enthalten, in der die Gruppe X für ein Wasserstoffatom steht.

Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Tierzuchtmittel der angegebenen Art, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als anabolisierendes Steroid ein der allgemeinen Formel I entsprechendes Steroid enthalten, in der die Gruppe Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Erfindung ist ferner insbesondere auf Tierzuchtmittel der oben definierten Art gerichtet, die dadurch gekennzeichnet sind, ' daß sie als anabolisierendes Steroid ein Steroid der allgemeinen Formel I enthalten, in der die Gruppe Y eine Methylgruppe bedeutet,

Bei besonders.bevorzugten Tierzuchtmitteln der oben definierten Art ist als anabolisierendes Steroid 3-Oxo-17ß-hydroxy-17 ^- methyl-östra-4,9,11-trien enthalten.

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Die Erfindung betrifft ferner in vorteilhafter Weise Tierzuchtmittel der angegebenen Art, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als östrogensteroid östradiol enthalten.

Die besonders bevorzugten Tierzuchtmittel der oben definierten Art sind nun dadurch gekennzeichnet, daß sie als anabolisierendes Steroid 3-Oxo-17ß-hydroxy-17«<-methyl--östra-4,9,11-trien und als östrogensteroid östradiol enthalten.

Bei den Steroiden der allgemeinen Formel I handelt es sich um bekannte chemische Verbindungen, die nach Verfahren hergestellt werden können, die in den französischen Patentschriften 1 426 077, 1 453 214, 1 514 086, 1 514 075 und 1 492 782 beschrieben sind.

Bei den Steroiden der allgemeinen Formel II handelt es sich um bekannte chemische Verbindungen, die nach den in den französischen Patentschriften 1 514 122, 1 540 942 und 1 476 509 angegebenen Methoden bereitet werden können.

Die neuen erfindungsgemäßen Tierzuchtmittel oder Tiermastmittel begünstigen die Gewichtszunahme der aufzuziehenden Tiere, wie der Rinder und der Schweine und können -insbesondere durch subkutane Implantation an die Tiere verabreicht werden.

Einer der Vorzüge der erfindungsgemäßen Mittel beruht auf der Tatsache, daß die Kombination der beiden Wirkstoffe (des anabolisierenden Steroids und des östrogensteroids) nur eine geringe Störung der Zuchttiere verursacht und gleichzeitig eine schnellere Gewichtszunahme und eine Verbesserung der Fleischqualität zur Folge hat.

Weiterhin hinterlassen diese Mittel in dem Organismus der Tiere keine Hormonprodukte, die eine schädliche Wirkung auf den Verbraucher ausüben könnten.

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— ο "■

Schließlich verstärkt die gleichzeitige Anwesenheit der beiden Wirkstoffe die günstige Wirkung beider auf das Wachstum derart, daß sich dadurch eine wesentlich größere Gewichtszunahme ergibt.

Die oben definierten Tierzuchtmittel bzw. Tiermastmittel besitzen· weiterhin interessante pharmakologische Eigenschaften und besitzen insbesondere anabolisierende und überwiegend den Eiweißaufbau fördernde Eigenschaften. Diese Wirkungen können beispielsweise durch die physiologischen Testergebnisse verdeutlicht werden, die weiter unten im experimentellen Teil angegeben sind.

Diese Eigenschaften ermöglichen eine veterinärmedizinische Nutzung dieser Mittel und insbesondere ihre Anwendung zur Steigerung der allgemeinen Organresistenz gegen Attacken aller Arten, zur Bekämpfung von Wachstumsverzögerungen, der Magersucht, allgemeiner organischer Störungen, die mit der Alterung zusammenhängen und zur unterstützenden Bekämpfung von Infektions-, Parasiten- und Ernährungs-Erkrankungen.

Die Erfindung ist daher ebenfalls auf als Veterinärarzneimittel dienende Tierzuchtmittel gerichtet, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie
ein anabolisierendes Steroid der allgemeinen Formel I

(D

in der

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X ein Wasserstoffatom, eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkyloxyalkylgruppe

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mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleitete ' _n Acylgruppe und

Y eine gesättigte oder ungesättigte, gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Oxyalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
ein östrogensteroid der allgemeinen Formel II

(ID

in der .

R- ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,

A ein Wasserstoffatom oder eine ß-Alkoxygruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,

R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

X₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Acylrest einer organischen, aliphatischen oder cyclischen Carbonsäure oder Kohlensäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und

Y₁ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthinylgruppe

oder eine Halogenäthinylgruppe bedeuten, enthalten.

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Die Erfindung ist insbesondere auf als Tierarzneimittel geeignete Tierzuchtmittel der definierten Art gerichtet, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als östrogensteroid östradiol enthalten.

In besonders bevorzugter Weise betrifft die Erfindung die als Tierarzneimittel geeigneten Tierzuchtmittel der oben definierten Art, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als anabolisierendes Steroid 3-Oxo-17ß-hydroxy-170C-methyl-östra-4,9,11-trien enthalten.

Weiterhin betrifft die Erfindung veterinärpharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eines der oben definierten Arzneimittel enthalten. Die Wirkstoffgehälte der Mittel und Tierarzneimittel können, in Abhängigkeit von der Tierart, variieren.

Für Rinder und insbesondere Kälber können die Mittel zwischen 1 mg und 300 rag, vorzugsweise zwischen 50 mg und 200 mg des anabolisierenden Steroids und zwischen 1 mg und 60 mg, vorzugsweise zwischen 10 mg und 40 mg des östrogensteroids enthalten. Die Mittel können an das Vieh dadurch verabreicht werden, daß man sie in die Haut, vorzugsweise an der Basis der Ohren, einbringt. Die Mittel können auch in den Hals der Tiere oder in ihre Hinterbackenmuskeln verabreicht werden. Sie können auch auf oralem Wege gegeben werden.

Sie können entweder implantiert oder in Form einer Lösung oder Suspension injiziert oder in Form von Tabletten, Pulvern oder Lösungen auf oralem Wege verabreicht werden, wobei die Implantate der. Vorzug ihrer besseren Resorbierbarkeit auszeichnet.

Die Mittel können nach an sich bekannten Verfahrensweisen bereitet werden.

Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern.

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Beispiel
Tierzuchtmittel

Implantat:

östradiol 20 mg

3-0XO-17ß-hydroxy-17ö(-methyl-östra-

4,9,11-trien 140 mg

Bindemittel ad 1 Tablette

Wirkung der Tierzuchtmittel auf das Vieh

Die Untersuchung erfolgt an männlichen Kälbern einer schwarzweiß gescheckten Rasse (pie noir).
Die Tiere werden in zwei Gruppen ä jeweils 14 Kälbern aufgeteilt:

1. Eine Vergleichsgruppe

2. Eine Gruppe von Tieren, denen man eine Tablette implantiert, die 20 mg östradiol und 140 mg 3-Oxo-17ß-hydroxy-176f-methyl-Östra-4,9,11-trien enthält.

Die Implantate werden 55 Tage vor dem Schlachten in das hinter dem Ohr liegende Unterhautgewebe eingeführt. Sämtliche Tiere erhalten die gleiche Futtermenge. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, in der die Ausbeute und der Futterindex folgende Bedeutungen besitzen:

Ausbeute . =. Gewicht: des Gerippes

"Gesamtgewicht des Tieres

Futterindex. =. Gewicht des an das Tier verabreichten Futters

Gesamte Gewichtszunahme

Die Gerippe werden hinsichtlich ihrer Gestalt, ihrer Farbe und ihres Fettzustandes mit einer Bewertungsziffer von 1 bis 3 bewertet, wobei die Bewertüngsziffer 1 die· Maximalnote darstellt. Anschließend wird die Anzahl der Kälber mitder Bewertühgs-

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ziffer 1, mit der Bewertungsziffer 2 und der Bewertungsziffer ermittelt.

Vergleichstiere behandelte Tiere

Anfangsgewicht	39,44	39,54
Gewicht vor der Implantation (kg)	78,57	78,57
Gewichtszunahme vor der Be handlung (kg)	39,13	39,03
Schlachtgewicht (kg)	148,00	157,21
Gewichtszunahme (während der gesamten Zeit) (kg)	108,6	117,67
Tägliche Gewichtszunahme (kg)	0,906	0,980
Gewicht der Gerippe (kg)	92,71	99,64
Ausbeute	62,62	63,35
Farbe 1	5/14	7/14
2	9/14	6/14
3	0/14	1/14
Gestalt 1 2	3/14 5/14	13/14 1/14
3	6/14	0/14
Fett- 1 'zustand ~	12/14 2/14	11/14 3/14
3	0/14	0/14
Futterindex	1,69	1,57

Bemerkungen:

Die Tiere, die mit einem in Form eines Implantats verwendeten Mittel behandelt worden sind, das 20 mg östradiol und 140 mg 3-Oxo-17ß-hydroxy-17tj(-methyl-östra-4,9,11-trien enthält, zeigen gegenüber den Vergleichstieren eine höhere Gewichtszunahme und eine bessere Ausbeute,eine günstigere Farbe und eine günstigere

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Gestalt sowie einen geringeren Futterindex.

Untersuchung von histologischen Veränderungen der Prostata beim Kalb.

Man verwendet nicht-geschlechtsreife männliche Kälber, die man in drei Gruppen aufteilt, nämlich eine Vergleichsgruppe (I), die nicht mit einem Implantat behandelt wird,

eine Gruppe (II), der man eine 20 mg östradiol enthaltende Tablette implantiert und

eine Gruppe (III), der man eine Tablette implantiert, die 20 mg östradiol und 140 mg 3-Oxo-17ß-hydroxy-17o(-methyl-östra-4,9,11-trien enthält.

Die Implantate werden unter die Haut eingebracht und die Tiere werden 90 Tage später geschlachtet. Es ist festzustellen, daß die Tiere der Gruppe II deutliche Prostatametaplasien aufweisen, während die Tiere der Gruppe III keinerlei Metaplasien zeigen, was bedeutet, daß die Hormonwirkungen des östradiols annuliert worden sind.

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Claims (11)

1. Patentan sprüche

   in der

   R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   X ein Wasserstoffatom, eine gesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkyloxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine von einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen abgeleitete Acylgruppe und

   Y eine gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis

   6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, oder eine Oxyalkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis

   7 Kohlenstoffatomen

   bedeuten,
   und

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   ein östrogensteroid der allgemeinen Formel II

   in der

   R- ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,

   A ein Wasserstoffatom oder eine ß-Alkoxygruppe, deren Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,

   R¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X- ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe" mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder den Acylrest einer organischen^ aliphatischen oder cyclischen Carbonsäure oder Kohlensäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,

   Y- ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Äthinylgruppe oder eine Halogenäthinylgruppe bedeuten,

   enthalten.
2. 2. Tierzuchtmittel gemäß Anspruch 1,dadurch gekennz eichnet, daß sie als anabolisierendes Steroid ein Steroid der allgemeinen Formel I enthalten, in der die Gruppe R eine Methylgruppe oder eine Xthylgruppe darstellt.
3. 3. Tierzuchtmittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als anabolisierendes Steroid ein Steroid der allgemeinen Formel I enthalten, in der die Gruppe X ein Wasserstoffatom bedeutet.

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4. 4. Tierzuchtmittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als anabolisierendes Steroid ein Steroid der allgemeinen Formel I enthalten, .in der die Gruppe Y für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
5. 5. Tierzuchtmittel gemäß Anspruch 4, dadurch gekennz eichnet, daß sie als anabolisierendes

   ■ Steroid ein Steroid der allgemeinen Formel I enthalten, in der als Gruppe Y eine Methylgruppe enthalten ist.
6. 6. Tierzuchtmittel gemäß Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß sie als anabolisierendes Steroid 3-Oxo-17ß-hydroxy-17oC-methyl-östra-4,9,11-trien enthalten.
7. 7. Tierzuchtmittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie als östrogensteroid östradiol enthalten.
8. 8. Tierzuchtmittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichn et, daß sie als anabolisierendes Steroid 3-Oxo-17ß-hydroxy-17$(-methylöstra-4,9,11-trien und als östrogensteroid östradiol enthalten.
9. 9. Tierarzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie wenigstens eines der Tierzuchtmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8 enthalten.
10. 10, Tierpharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eines der Tierarzneimittel nach Anspruch 9 enthalten.
11. 11. Mittel gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den

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    Wirkstoffen übliche, pharmazeutisch inerte Bindemittel oder Trägermaterialien enthalten. " -

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    ORIGINAL