DE2449990A1

DE2449990A1 - Benzoxazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2449990A1
Application number: DE19742449990
Authority: DE
Inventors: David William Dunwell; Delme Evans; Terence Alan Hicks
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1973-10-23
Filing date: 1974-10-22
Publication date: 1975-04-30
Also published as: NL7413787A; ATA849474A; IE40077L; CS188929B2; AU7454474A; DK552874A; FR2248040A1; FR2248040B1; AT339900B; JPS5070361A; DD114816A5; BE821349A; SU581865A3; GB1490067A; AR215117A1; PL95927B1; AR207595A1; BG25993A3; ES431300A1; IL45890A

Description

Benzoxazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung "betrifft neue heterocyclische chemische Verbindungen, insbesondere neue Benzoxazolderivate, die pharmakologisch aktiv sind und/oder als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von pharinakologisch aktiven Verbindungen verwendet werden können.'Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zubereitungen,'welche die pharmakologisch aktiven Verbindungen in einer wirksamen Menge enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind neue Benzoxazolderivate der allgemeinen Formel

12-5
worin die Gruppe -GR R R^ sich in der 5- oder 6- Stel-

Ζμ lung des Benzoxazolkerns befindet, R eine Phenylgruppe,

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die gegebenenfalls in einer verfügbaren Position durch eine oder mehrere der Gruppen CL ,--Alkylsul fonyl, Halogen, C^__&-Alkyl, C_xJ_-5-AIkOXy, C^g alkyl, Nitro, ^„-Acyl, Hydroxy, A_mino, C^ g amino oder C^^-Acylamino oder gegebenenfalls in zv/ei benachbarten Positionen durch Methylen- oder Athylendioxy substituiert sein kann, R^ eine der folgenden Gruppen

oder

worin R^ und R unabhängig voneinander Wasserstoff. C^ ,--Alkyl oder C^_g-Hydroxyalkyl darstellen und R und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff oder C^___fi-

Alkyl bedeuten, oder R^ eine Nitrilgruppe,eine CarboxygrupOe oder ein Salz-, Ester-, Amid- oder Hydroxanidsäurederivat davon oder Hydroxymethyl oder einen Ester davon, R

ρ Wasserstoff, Halogen oder C^g-Alkyl und R Halogen, Hydroxy, Amino, C^g-Alkoxy, C₂ o-Aöyloxy, C_yj_g-Alkylamino, C.^g-Dialkylamino, Con-Acylamino oder N-C^, _g-Alkyl-Cp_n-acylamino bedeuten.

Der hier verwendete Ausdruck "G_xJ ,--Alkyl" steht für eine geradkettige (unverzweigte) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Amyl, s-Amyl, n-Hexyl, 2-Äthylbutyl und 4-Methylamyl. In entsprechender Weise bedeuten die Ausdrücke "C_1-6-AIkOXy", ^tlC₁_₆-Alkylsulfonyl", "C^g-Alkylamino", ¹¹C_2-7-ACyI", "-C_2-7-ACyIoXy" und "C₂_₇-Acylamino" solche Gruppen, in denen die oben definierten Cv|_g-

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Alkylgruppen über ein Sauerstoffatom oder eine -SO₂-, -NH-, -GO-, -COO- oder -CONH-Gruppe jeweils gebunden sind. Die hier verwendeten Ausdrücke "G. _r<-

i—b

Hydroxyalkyl-" und "G^_g-Halogenalkyl". stehen für solche Gruppen, in denen die oben definierten C/|_g-Alkylgruppen jeweils durch eine oder mehrere Hydroxygruppen oder durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sind, wie z.B. in Chlormethyl, Brommethyl, Trifluormethyl, 2-Chloräthyl, 2-Hydroxyäthyl, Pentafluoräthyl, 3-Hydroxypropyl, 3-Brompropyl, 2-Chlor-Jjutyl, 2-Hydroxybutyl, 4-Brombutyl, 2-(2-Chloräthyl)-3-chlorpropyl und 6-Chlorhexyl.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

X-O

cvv/z

'-■ Ί ? ^i

worin V, ¥ und Z jeweils die Gruppen R , R und R^ oder unabhängig voneinander Gruppen, die jeweils in die Gruppen R , R und R^ überführbar sind, und entweder X Y/asser-

h.

stoff oder die Gruppe R -CO- und Y HpN- oder X Wasserstoff und Y die Gruppe R^-CO-NH- oder R^-CH=N- bedeuten,

cyclisiert., wobei dann, wenn X Wasserstoff und Y HpN-bedeuten, die Cyclisierung in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels, das die erforderliche R -Gruppe liefern kann, durchgeführt wird und anschließend dann, wenn eine oder mehrere, der Gruppen V, W und Z in der erhaltenen Verbindung.nicht die gleichen wie die jeweiligen

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Gruppen R , R -und R^ sind, diese Gruppen auf übliche ' Weise in die Gruppen R , R und R^ überführt.

Es sei darauf hingewiesen, daß bei Durchführung der oben angegebenen Cyclisierung unter Verwendung einer Verbindung der Formel II, in der X Wasserstoff und Y HpN- bedeuten, dann, wenn eine oder mehrere der Gruppen V, W und Z auch mit dem verwendeten Cyclisierungsmittel reagieren können, bei der Umsetzung ein Produktgemisch anstatt der gewünschten alleinigen Verbindung der Formel I entstehen kann. Obgleich die unerwünschten Produkte aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt werden können, ist es zweckmäßig, eine Verbindung der Formel II zu verwenden, in der V, W und Z Gruppen bedeuten, die mit dem Cyclisierungsmittel nicht reagieren können. So bedeutet dann, wenn Z eine in R umwandelbare Gruppe ist, Z vorzugsweise Wasserstoff oder Halogen, und dann, wenn Z eine der für R^ angegebenen Gruppen ist, bedeutet Z vorzugsweise eine Nitrilgruppe oder eine veresterte Carboxy-, veresterte Hydroxymethyl-, Carboxyamid- oder eine in ein Salz überführte Carboxygruppe.

Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel II, in der Z Wasserstoff und Y R⁴-C0-NH- oder X R⁴-C0- und Y HpN- bedeuten, kann unter der Einwirkung von Wärme und/ oder unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure oder Polyphosphorscure, durchgeführt werden. Wenn X Wasserstoff und Y R-CH=N-bedeuten, wird die Cyclisierung leicht bewirkt durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel, wie Bleitetraacetat oder NickeIperoxyd.

Wenn eine Verbindung der Formel II, in der X Wasserstoff und Y HpN- bedeuten, verwendet vsrird, wird die Cyclisierung normalerweise bewirkt durch Mischen des Cycli-

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BAD ORiGtNAL

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sierungsmittels mit der Verbindung der Formel II, in der Regel in einem geeigneten Lösungsmittel, bei dem es sich um Wasser oder um ein organisches Lösungsmittel, wie Pyridin, handeln kann, bei Raumtemperatur oder darunter und anschließende Anwendung von Wärme, um die Umsetzung zu vervollständigen. Beispiele für geeignete Cyclisierungsmittel, die erfindungsgemäß verwendet werden können, sind Verbindungen der Formeln B^OOOH, (R^4--CO)₂O, R^-COCl, R^-GOOTi₂, R^4--COIiHNH₂, R⁴-CN, R^-C(ORO=KE und R^4--CCl=ITTi'⁷, worin R⁷ C_1-4- ^;Alkyl ist.

Wie oben angegeben, muß sich dann, wenn eine oder mehrere der Gruppen V, ·./ und Z nicht die jeweiligen Gruppen R , R und Ήτ sind, an die Vervollständigung. der Cyelisierungsstufe die Umwandlung in die gewünschten Gruppen R , R und/oder Έ? anschließen. Bekanntlich können viele verschiedene Typen von Gruppen in die R -, R - und R-^-Funktionen in den gewünschten erfindungsgemäßen Verbindungen umgewandelt werden. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung ist es jedoch bevorzugt, daß dann, wenn Z nicht die Gruppe R^ bedeutet, es Wasserstoff oder Halogen bedeutet. Wenn Z Wasserstoff ist, kann die bei der Cyclisierungsreaktion erhaltene Verbindung auf übliche Weise, beispielsweise unter Verwendung von Chlor, Sulfurylchlorid, Brom oder U-Bromsuccinimid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Tetrachlorkohlenstoff, halogeniert werden unter Bildung der entsprechenden Verbindung, in der Z Halogen bedeutet. Diese Verbindung oder die gleiche Verbindung, die bei der obigen Cyclisierungsreaktion direkt erhalten wird, kann dann in einem geeigneten Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, in der Regel unter der Einwirkung von Wärme, mit einem Alkalimetallcyanid umgesetzt werden unter Bildung einer

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Verbindung der Formel I, in der Ή? CN bedeutet.

Die zuletzt genannte Verbindung oder die gleiche Verbindung, die bei der obigen Cyclisierungsreaktion direkt erhalten wird, kann dann auf verschiedene Weise behandelt werden, um ihre Umwandlung in eine andere Verbindung der Formel I zu erzielen. So kann beispielsweise das Hitril dann mit Ammoniumazid, das vorzugsweise in situ in dem Reaktionsmedium gebildet wird, umgesetzt werden unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung, in der R- eine Tetrazolylgruppe bedeutet. Alternativ kann das Nitril unter sauren Bedingungen mit einem geeigneten Alkohol umgesetzt werden unter Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R eine veresterte Carboxygruppe bedeutet. Alternativ kann das Nitril hydrolysiert werden, beispiöls weise unter Verwendung von Schwefelsäure, unter Bildung' einer Verbindung der Formel I, in der R eine Carboxyamidgruppe bedeutet. Die Hydrolyse des Nitrils oder des zuletzt genannten Carboxyamids mit einer starken Base oder Säure, wie z.B.- konzentrierter Chlorwasserstoff säure, führt zur Bildung einer Verbindung der Formel I, in der R eine Carboxygruppe bedeutet. Diese Verbindung kann mit Ithanolamin oder einem Alkyl- oder Hydroxyalkylderivat davon umgesetzt werden unter Bildung einer erfindungsjvemäßen Verbindung, in der

Br eine Oxazolinyl- oder substituierte Oxazolinylgruppe bedeutet. Eine Verbindung der Formel I, in der

Br eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, kann durch Umsetzung mit Hydroxylamin in ein Hydrox amidsäurederivat umgewandelt v/erden. Eine Säure der Formel I, d.h. eine solche, in-der R^ eine Carboxygruppe oder einen Ester davon bedeutet, kann leicht reduziert werden, beispielsweise unter Verwendung von Diboran oder eines komplexen Metallhydrids, unter Bildung der

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entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R-^ Hydroxymethyl bedeutet, und der dabei erhaltene Alkohol kann dann auf übliche TZeise verestert werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer geeigneten Carbonsäure, beispielsweise einer C~ λ-Alkansäure.

Eine Säure der Formel I kann in ein Salz überführt werden durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie z.B_e einem Ammonium-, Alkylammonium-, Aralkylammonium-, Aluminium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd, und ein Salz der Formel I kann natürlich leicht in die freie Säure überführt werden durch Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schv/efelsäure. Eine Säure der Formel I oder ein Salz davon kann durch Behandlung mit einem geeigneten Alkohol oder durch Behandlung mit einem Halogenid des geeigneten Esterrestes· oder einem Salz dieses Halogenide, wenn der Esterrest ein basisches Stickstoffatom enthält, in einen Ester umgewandelt werden. Ein Ester der Formel I kann natürlich zu der entsprechenden Saure oder dem entsprechenden Alkohol der Formel I hydrolysiert werden durch Behandlung mit einem geeigneten Hydrolysemittel, wie z.B. einer anorganischen Base oder Säure. Eine Säure der Formel I oder ein Ester davon kann durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem geeigneten primären oder sekundären Amin auch in ein Amid der Formel I überführt werden.

Eine Verbindung der Formel I, in der R und/oder R Wasserstoff ist (sind), kann alkyliert werden unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I, in der R und/oder R C^_g-Alkyl bedeutet (bedeuten). Die Alkylierung kann durchgeführt werden dizrch Umsetzung eines Alkalimetallderivats des geeigneten Benzoxazolderivats mit einem Alkylhalogenid, wie Methyl-

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oder Äthyljodid·

Verbindungen der !Formel I, worin R Wasserstoff oder

ρ
Halogen und E Halogen bedeuten, können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung der entsprechenden

Ί ?

Verbindungen, in denen R und R beide Wasserstoff bedeuten, mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie ΪΓ-Bromsuccinimid. Verbindungen der Formel I, worin

1 2

R ?/asserstoff und R Halogen bedeuten, können anschließend beispielsweise mit einem Alkohol umgesetzt werden unter Bildung der entsprechenden Verbindung,

in der R Alkoxy bedeutet, oder sie können hydrolysiert werden zu der entsprechenden Hydroxyverbindung. Ver-

2 bindungen der Formel I, worin R" Alkylamino bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden aus der entsprechenden Verbindung der Formel x, worin R Wasserstoff bedeutet, wenn R- beispielsweise eine Eitrilgruppe ist, durch Umsetzung mit dem entsprechenden Amin. Die Hydroxy- und Aminoderivate können anschließend

werden,
acyliert / Im Falle der Aminoderivate können entweder

Monoacyl- oder Diacylderivate hergestellt v/erden.

Wenn es sich als schwierig erweisen sollte, auf dem oben angegebenen Wege eine Verbindung der Formel I

4. herzustellen, in der sowohl die Gruppe R als auch die

/ι ο ζ
Gruppe -CR RR-⁷ die gleichen Bedeutungen haben, kann eine Verbindung der Formel I hergestellt v/erden, in der die Gruppe R nicht die gewünschte Gruppe ist, der Oxazolring der erhaltenen Verbindung wird dann so gespalten, daß wieder eine Verbindung der Formel II entsteht, in der X Wasserstoff und Y ^Nv bedeuten, beispielsweise durch Spaltung (Verseifung) mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur von etwa 15O⁰C, und die erhaltene Verbindung der Formel II wird in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels, welches

— ο _

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die erforderliche R -Gruppe liefert, erneut cyclisiert.

Verbindungen der Formel I, worin R V/ass er stoff oder

2
E Halogen, Hydroxy oder C_2-P₇

und R eine ITitrilgruppe, ein Carboxy- oder ein Salz-, Ester-, Amid- oder Hydroxainidsäurederivat davon oder HydröxymethyI oder einen Ester davon bedeuten, stellen wertvolle Zwischenprodukte nicht nur für die Herstellung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen der Formel I, wie sie oben definiert sind, sondern auch für die Herstellung der in der belgischen Patentschrift 799 790 beschriebenen 2-Phenylbenzoxazolderivate dar. Diese zuletzt genannten 2-Pheny!benzoxazole können durch Hydrierung der Zwischenproduktverbindungen der Formel I,

worin R Halogen, Hydroxy oder Cp_,-₇-Acyloxy bedeutet, unter Verwendung beispielsweise eines Metalls der Gruppe VIII des Periodischen Systems der Elemente, wie Palladium, als Katalysator hergestellt werden.

Selbstverständlich umfaßt die vorliegende Erfindung nicht nur ein Gesamtverfahren zur Herstellung der oben angegebenen erfindungsgemäßen neuen Verbindungen, sondern auch die einzelnen hier beschriebenen Synthesestufen und Kombinationen aus zwei oder mehreren dieser Synthesestufen. ·

Es hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der Forme1 I eine geringe Toxizität und eine analgetische, antipyretische und/oder antiinflammatorische Aktivität besitzen oder, wie oben angegeben, wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung solcher Verbindungen darstellen.

Die oben genannten Aktivitäten wurden nachgewiesen in Tests, die mit Tieren durchgeführt wurden, in der Regel bei Dosen von 0,1 bis 250 mg/kg» Für die Behandlung von

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Menschen kann die verabreichte Dosis beispielsweise zwischen 0,1 und 25 mg/kg liegen, je nach der ärztlichen Behandlung des Patienten können aber auch Dosen außerhalb dieses Bereiches angewendet werden. Die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Formel I können auf enteralem oder parenteralem Wege verabreicht werden und für diesen Zweck werden sie normalerweise zu pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, die den aktiven Bestandteil in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür enthalten. Diese Zubereitungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung und bestehen normalerweise aus dem aktiven Bestandteil, gemischt mit einem Träger oder verdünnt durch einen Träger oder eingeschlossen oder eingekapselt durch einen Träger in Form einer Kapsel, eines Briefchens, eines Säckchens oder in Form eines anderen Behälters. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Verdünnungsmittel, Hilfsstoff, Überzugsmittel oder Medium für den aktiven Bestandteil dient. Einige Beispiele für verwendbare Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziengumini, Calciumphosphat, flüssiges Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, !Tragant, Gelatine, Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat, Methyl- oder Propylhydroxybenzoat, ÄthylceTluloseacetatphthalat, Acetylcelluloseacetat mit niedriger Viskosität, Paraffinwachs, Mineralwachs (Montanwachs), Myrthenwachs, Pflanzengummi, Siliconkautschuke, wie flüssiger Polydimethylsiloxankautschuk,· plastifiziertes oder nicht-plastifiziertes Polyvinylchlorid, plastifiziertes Polyäthylenterephthalat, modifiziertes Collagen, vernetztes hydrophiles PoIyäthergel, vernetzter Polyvinylalkohol oder vernetztes, teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat.

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Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden vorzugsweise in einer Dosierungseinheitsform formuliert, die 1 "bis 1000 mg (vorzugsweise 25 bis 500 mg) des aktiven Bestandteils enthält. Beispiele für geeignete Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, harte oder . weiche Gelatinekapseln, Mikrokapseln und Suppositorien sowie Arzneimittelabgabesysteme, die den aktiven Bestandteil in einem flexiblen, nicht-perforierten polymeren Material enthalten, durch welches das Arzneimittel langsam durch Diffusion freigesetzt (abgegeben) werden kann«, Der hier verwendete Ausdruck "Dosierungseinheitsform" steht allgemein für eine physikalisch diskrete ■ Einheit, die den aktiven Bestandteil, im allgemeinen in Mischung mit und/oder eingeschlossen von einem pharma-. zeutischen Träger, in einer solchen Menge enthält, daß für eine einzelne therapeutische Verabreichung normalerweise eine oder mehrere Einheiten erforderlich sind.

Außer dem aktiven Bestandteil der Formel I können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile, wie z.B. Acetyl·*- saiicylsäure und Salze davon, Coffein, Codeinphosphat, Phenylbutazon, Paracetamol, Dextropropoxyphen und Indomethacin, enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können an die jeweilige Verabreichungsart angepaßt werden. So können für die orale Verabreichung Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen·, für die parenterale Verabreichung sterile Insektionslösungen oder -suspensionen, für die rektale Verabreichung Suppositorien und für die topische Verabreichung Cremes, Lotionen oder Salben verwendet werden. Jede der oben genannten Zubereitungen kann natürlich auf bekannte Weise so formuliert werden, daß ein Präparat mit einer verzögerten oder lang an-

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dauernden Abgabe erhalten wird.

Beispiele für die erfindungsgemäßen neuen Benzoxazolderivate sind:

2-p-Chlorphenyl-5-[1'-(5"--tetrazolyl)äthyl] benzoxazol; 2~p-Chlorphenyl-5-[1' -O" ,4"-dimethyl-2"-oxazolin-2^ll-yl)-äthyl]benzoxazol; -

Äthyl-2-brom~2-(p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)acetat; Äthyl-2,2-dibrom-2-(p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)acetat; Methyl-2-methoxy-2-(p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)acetat; 2-Methylamino-2-(2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril;

2-Methylamino-2-(2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure;

lT-Acetyl--2-methylamino-2-(2-p-chlorphenyl-5-tenzoxazol)-propionsäure; ■

2-Hydroxy-2-(2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)propionsäure und die entsprechenden 6-Benzoxazolyl-Yerbindungen.

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Beispiel 1

(a) 2-p-Chlorphenyl-5-£i^-^5"-tetrazol,yl)ätliyl]_benzoxazol

g (0,19 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid wurden unter . Kühlen innerhalb von 20 Minuten zu einer gerührten Lösung von 28,35 g (0,175 Mol) 2-(3-Amino-4-hydroxyphenyl) propionitril in 200. ml trockenem Pyridin bei 0 bis 3°C zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 1 Stunde lang auf 100°C erhitzt. Sie wurde dann unter vermindertem Druck eingeengt und man erhielt rohes 2-(3-p-Chlorbenzamido-4—hydroxyphenyl)propionitril in Form eines Ols. Das öl wurde 30 Minuten lang gekocht, wobei während dieser Zeit die Temperatur des Dampfes oberhalb des Öls auf 130°C anstieg. Beim Abkühlen erstarrte der Rückstand. Wach der Umkristallisation des Feststoffes aus Methanol erhielt man 29,00 g 2-(2'-p-Chlorphenyl-5'-benzoxazolyl)propionitril_t F. 150 bis 153°O. Analyse: berechnet: C 67,96 H 3,92 N 9,90 gefunden: 67,57 3,96 9,25%.

Eine Mischung von 5t1 g 2-(2^!-p-Chlorphenyl-5'-benzoxazolyl)propionitril, 1,31 g Natriumazid, 1,08 g Ammoniumchlorid und 20 ml Dimethylformamid wurde 24 Stun den lang auf 125°C erhitzt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Wasser gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Dabei erhielt man 2,4 g des Tetrazolderivats, F. 232 bis ⁰
Analyse für C₁₆H₁₂N₅

ber. C 59,0 H 3,7 N 21,5 0110,9% gef. 59,2 4,0 21,4 11,1 %

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) 2-p-Fluorphenyl-5-//1 ^t-(5^tl-tetrazolyl)äthyl]benzoxazol

- 14 603818/1220

(c) 2-(2,4-Diciilorphenyl)-5-fi ^I-(5"-tetrazolyl)äthy]J benzoxazol

(d) 2-p-Methylphenyl-5-[i'-(5"-tetrazolyl)äthylJ benzoxazol

(e) 2-p-Methoxyphenyl-5-fi'-(5"-tetrazolyl)äthyl) benzoxazol

(f) 2-Phenyl-5-£i'-(5"-tetrazolyl)äthyl]benzoxazol.

Die Mikroanalyse der Verbindungen (b) bis (f) stimmte mit den erwarteten theoretischen Werten überein.

Beispiel 2

Γ(₌2^_zoxazolin-

2"-yJL2äthy_l]_-benzoxazol .

Eine Lösung von 28,3 g (0,1 Mol) 2^f-(2'-p-Chlorphenyl-5'-benzoxazolyl)propionitril (hergestellt wie in Beispiel 1) in 220 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 2,5 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde in 1 1 Eis/Wasser gegossen. Die ausgefallene 2-(2^l-p-Chlorphenyl-5'-benzoxazolyl)propionsäure wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die trockene Säure hatte ein Gewicht von 25 g.
Analyse: ber. C 63,68 H 4,00 N 4,64 gef. 63,50 4,16 4,?2 %.-

Eine Mischung aus 3,5 g 2-(2'-p-Chlorphenyl-5'-benzoxazolylpropionsäure, 1,3 ml 2-Amino-2-methylpropanol und 70 ml Xylol wurde unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung zum Sammeln des gebildeten Wassers erhitzt. Nach 24 Stunden wurde·die Lösung zur Trockene eingedampft und der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei die oben angegebene Verbindung erhalten wurde. ·

- 15 5.0 98 1Ö/122 0

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(b) 2-Phenyl-5-£i'-(4-" ,4"-dimethyl-2"-oxazoiin-2"-yl)-äthyl]benzoxazol

(c) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-[i^f-(4" ,4"-diDlethyl-2^fI-oxazolin-2"-yl)äthylJ benzoxazol

(d) 2-p-Fluorphenyl-5-[i ^I-(4",4-"-dimethyl-2^II-oxazolin-2^ll-yl)äthyl] benzoxazol

(e) 2-p-Methylphenyl-5-[i' -(4" ,4"-dimethyl-2"-oxazolin-2"-yl)äthyl] benzoxazol

(f) 2-p-Methoxyphenyl-5-i/l ^l-(4-",^/4-"-dimethyl-2"-oxazolin-2"-yl)äthyl] benzoxazol.

Die oben, angegebenen Verbindungen (b) bis (f) wurden durch eine Kombination aus Dünnschichtchromatographie und C,H,N-Mikroanalyse charakterisiert.

Beispiel 3
(a) Ä

Eine Suspension von 16_t5 g p-Chlor-benzimidoäthylätherhydrochlorid und 12,53 g J-Amino—^-hydroxyphenylessigsäure in 75 ^l Methanol wurde 2 Stunden lang unter Eück- fluß gekocht. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur über Nacht wurde das gebildete weiße feste Produkt durch Filtrieren entfernt. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhielt man 2-(p-Chlorphenyl)-5-benzoxazolylessigsäure, F. 24-1 bis 24-2⁰C.
Analyse: ber. C 62,61 H 3,50 N 4-,86 gef. 62,89 3,59 4-,92%.

Eine Suspension von 26 g 2-(p-Chlorphenyl)-5-benzoxaaolylessigsäure und 4-,6 g p-Toluolsulfonsäure in 156 ml trockenem Benzol und 78 ml trockenem absoluten Äthanol wurde 38 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem

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Eindampfen erhielt man einen Peststoff, der in 2 1 Äthylacetat gelöst und sechsmal mit jeweils 50 ml einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen wurde. Nach dem Eindampfen der organischen Phase erhielt man 24,1 g Äthyl-2-(2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-acetat in Form eines Feststoffes, F. 135⁰C.

Eine Suspension von 19,68 g Äthyl-2-(2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)acetat, 10 g N-Bromsuccinimid und etwa 20 mg & -Azoisobutyronitril in 300 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wurde unter ultraviolettem Licht (Hanovia-Lampe, Modell 16) 29 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und es blieb ein Harz (27,4- g) zurück, das fest wurde. Das NMR-Spektrum zeigte die Anwesenheit von etwa 10 Mo 1% Äthyl-2-Brom-(2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)acetat. Eine Suspension von 3,87 g dieser rohen Bromverbindung, 0,15 g N-Bromsuccinimid und etwa 20 mg öl-Azoisobutyronitril in 50 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff wurde weitere 21 Stunden lang unter UV-Licht unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Bäumtemperatur und nach dem Entfernen von ungelösten Feststoffen durch Filtrieren wurde die Tetrachlorkohlenstofflösung eingedampft, wobei ein braunes Öl zurückblieb, das anschließend fest wurde. Dieser Feststoff wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert und man erhielt 2,4 g eines lederfarbenen Feststoffes, F. 81 bis 82°C.
Analyse für C₁₇H₁₀BrGlNO₅:

ber. C 51,73 H 3,31 N 3,54 Br 20,25 gef. 51,45 3,29 3,50 20,46%

Auf entsprechende ^eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und charakterisiert:

(b) Äthyl-2-brom-2-(phenyl-5-benzoxazolyl)acetat

(c) Äthyl-2-brom-2-(p-fluorphenyl-5-benzoxazolyl")acetat

5038 18/1220 _ 17 _

(d) lthyl-2-broni-2-(2,4-dichlorphenyl-5-benzoxazolyl)-

acetat

(e) lthyl-2-brom-2-(p-methoxyphenyl-5-benzoxazolyl)-acetat

(f) Ätliyl-2-brom-2-(p-inethylplienyl-5-benzoxazolyl)ace'tat

Beispiel 4

(a) Äthyl-2_±2-dibrom-2-(p-chlorpiien,yl-5-benzoxazolyl2-acetat

3,16 g der Bromverbindung des Beispiels 3 wurden zusammen mit 2,86 g N-Bromsuccinimid und etwa 20 mg ^-.Azoisobutyronitril in 4,5 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff suspendiert und 66 Stunden lang unter UV-Licht unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und nach dem Filtrieren zur Entfernung von ungelösten Feststoffen wurde die Tetrachlorkohlenstofflösung eingedampft, wobei ein Harz zurückblieb, das fest wurde. Das HMR-Spektrum des Feststoffes zeigte, daß es sich dabei um das gewünschte Produkt handelte.

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und charakterisiert:

(b) lthyl-2,2-dibrom-2-(phenyl-5-benzoxazolyl)acetat

(c) Äthyl-2,2-di brom-2-(p-fluorphe ny1-5-b e nz oxa ζ οIyI)-acetat

(d) Äthyl-2,2-dibrom-2-(2,4-dichlorphenyl-5-benzoxazolyl)· acetat

(e) Äthyl-2,2-dibrom-2-(p-methoxyphenyl-5-benzoxazolyl)-acetat

(f) Äthyl-2,2-dibrom-2-(p-methylphenyl-5-benzoxazolyl')-acetat.

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Beispiel 5
(a)

acetat

0,23 g Natrium wurden in 60 ml trockenem Methanol gelöst und diese Lösung wurde zu 2,8 g Äthyl-2-brom-2-(pchlorphenyl-5-benzoxazolyl)acetat zugegeben. Die dabei erhaltene Lösung wurde 68 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum bei 20⁰C eingedampft, wobei ein Rückstandsöl zurückblieb. Das Öl wurde in 50 ml Wasser gerührt und der pH-Wert wurde durch Zugabe von Eisessig auf 4 eingestellt. Die dabei erhaltene Suspension wurde dreimal mit 75 ml Äther extrahiert. Die Extrakte wurden miteinander vereinigt und dreimal mit 25 ml einer gesättigten Natriumbisulfitlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über NapSO^ wurde die Ätherlösung eingedampft, wobei 2,15 g eines harzartigen Feststoffes zurückblieben. 1 g wurde durch Chromatographie gereinigt und man erhielt 0,4 g eines wachsartigen Feststoffes, der anschließend aus Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther (Kp 4-0 bis 60⁰C) umkristallisiert wurde. Bei dem erhaltenen Feststoff handelte es sich um das gewünschte Produkt, F. 100 bis 105°C.

Auf ähnliche Weise wurden die nachfolgend angegebenen Verbindungen hergestellt und durch C,H,N-Mikroanalyse charakterisiert:

(b) Methyl-2-methoxy-2-(phenyl-5-benzoxazolyl)acetat

(c) Methyl-2-äthoxy-2-(p-fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-acetat

(d) Methyl.-2-methoxy-2-(2,4~dichlcqphenyl-5-benzoxazolyl)-acetat

(e) Methyl-2-methoxy-2-(p-methoxyphenyl-5-benzoxazolyl)-acetat

(f) Methyl-2-methoxy-2-(p-methylphenyl-5-benzoxazolyl)-acetat.

5038 18/1220 - 19 -

Beispiel 6

(a) 2~Meth2;lamino_::2-(_2_::p₌chlorphen7l-5-benzoxazolyi)-

$ g 2-(2'-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)propionitril und 50 ml einer 33 %igen Lösung von Methylamin in Äthanol ergaben nach 24—stündigem Kochen unter Rückfluß die gewünschte Methylaminoverbindung in Form eines öls.. Die Struktur dieses Produkts wurde durch Dünnschichtchromatographie bestätigt.

Die nachfolgend angegebenen Nitrile wurden auf entsprechende Weise hergestellt und durch Dünnschichtchromatographie charakterisiert:

(b) 2-Methylamino-2-(2-p-fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionitril

(c) 2-Methylamino-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)propionitril

(d) 2-Methylamino-2-r2-(2,4-dichlorphenyl)-5-benzoxazolyl]propionitril.

Beispiel 7
(a) ^-

2.,O g des Nitrils des Beispiels 6(a) und 20 ml konzentrierte Chlorwasserst offsäure wurden 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit einer 50 %igen NaOH-Lösung so lange behandelt, bis der pH-Wert 5 betrug. Dabei erhält man die gewünschte Säure in reiner Form, wie die Dünnschichtchromatographie zeigte.

- 20 -

5 0 9 8 18/1220

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Säuren durch Hydrolyse der in den Beispielen 6(b) bis (d) gebildeten Nitrile hergestellt und durch Dünnschichtchromatographie charakterisiert:

(b) 2-Methylamino-2-(2-p-fluorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure

(c) 2-Methylamino-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)propionsäure

(d) 2-Methylamino-2-[2-(2,4-dichlorphenyl)-5-benzoxazolylj propionsäure.

Beispiel 8
(a) N

1 g der Säure des Beispiels 7(a) und 10 ml Essigsäureanhydrid wurden eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und das überschüssige Anhydrid wurde unter vermindertem Druck entfernt. Nach der Umkristallisation des Feststoffes aus Äthanol erhielt man die gewünschte N-Acetylverbindung. Die Dünnschichtchromatographie stimmte mit der erwarteten Struktur überein.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden N-acylierten Verbindungen hergestellt und durch C,H,N-Mikroanalyse charakterisiert:

(b) N-Acetyl-2-methylamino-2-(2-p-fluorphenyl-5-benzoxazolyl)propionsäure

(c) N-Acetyl-2-methylamino-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure

(d) N-Acetyl-2-methylamino-2-/~2-(2,4-dichlorphenyl)-5-benzoxazolylj propionsäure.

- 21 503818/122 0

Beispiel 9

(a) 2-H2;drox2;-2-£2₌P2chlorphenyl-5-benzoxazolyl2essigsäure

Die Umsetzung von Äthyl-2-brom-2-(p-ciilorph.enyl-5-benzoxazolyl)acetat mit einer Natriumhydroxydlösung ergab die gewünschte Hydroxysäure. Die Bildung des Endprodukts wurde durch Dünnschichtchromatographie bestätigt.

Auf entsprechende Weise v/urden die folgenden 2-Hydroxyverbindungen hergestellt und charakterisiert:

(b) 2-Hydroxy-2-(2-p-fluorphenyl-5-benzoxazolyl")essigsäure

(c) 2-Hydroxy-2-(2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolyl)propionsäure

(d) 2-Hydroxy-2-£*2-(2,4-dichlorphenyl)-5-benzoxazolyl] propionsäure

(e) 2-Hydroxy-2-(2-phenyl-5-benzoxazοIyI)propionsäure

(f) 2-Hydroxy-2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)essigsäure

(g) 2-Hydroxy-2-(2-(2,4-dichlorphenyl)-5-benzoxazolylJ-propionsäure.

Beispiel 10

(a) 2-p_-
hjdrin

Eine Suspension von 4-0 g N-Bromsuccinimid in einer Lösung von 50 g 2-p-Chlorphenyl-6-methylbenzoxazol in 65 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde in Gegenwart von UV-Strahlung 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert und man erhielt 2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl-

5038 18/1220 - 22 -

AnaIySB	für C	14^H8	ClN	O₂:	H	3	,1
	ber.	C	65	,3		3	,2
	gef.		65	,6

äthylbromid.

Eine Mischung aus 65 g dieser Verbindung, 20 g Hexamin, 250 ml Essigsäure und 250 ml Wasser wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es wurden 250 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zugegeben und das Kochen unter Rückfluß wurde 1 Stunde lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff abfiltriert und nach dem Umkristallisieren erhielt man 2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolylcarboxaldehyd, F. 153°C.

N 5,4- Cl 13,8 5,6 14,0 %.

Eine gesättigte Lösung von Natriummetabisulfit in Wasser (27,5 ml) wurde kontinuierlich zu einer gerührten Suspension von 25 g 2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolylcarboxaldehyd in einer Lösung von 5 S Natriumcyanid in 200 ml Wasser zugegeben. Nach 3-stündigem Rühren wurde der Feststoff abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man 2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolylcarboxaldehyd-cyanhydrin, F. 178°C, erhielt. Analyse für C₁₁-HqCIN₂O₂:

ber. C 63,3 H 3,2 N 9,8 Cl 12,5 gef. 63,3 3,4 9,6 12,7 %.

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Cyanhydrine hergestellt und durch C,H,N-Mikroanalyse charakterisiert :

(b) 2-p-Fluorphenyl-6-benzoxazolylcarboxaldehyd-cyanhydrin

(c) 2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolylcarboxaldehyd-cyanhydrin

(d) 2-Phenyl-5-benzoxazolylcarboxaldehyd-cyanhydrin

(e) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-benzoxazolylcarboxaldehydcyanhydrin.

- 23 -

5098 18/1220

Beispiel 11
(a) S-ß-

Eine Lösung von 20 g 2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolylcarboxaldehyd-eyanhydrin in 200 ml konzentrierter Chlor wasserstoffsäure wurde 1 Stunde lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Der beim Verdünnen mit Wasser gebilde te Feststoff wurde aus Essigsäure umkristallisiert und man erhielt die 2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolylglykolsäure, F. 222 bis 224°C.

•..Analyse für C₁ ,-H^_Q

ber. C 59,3 H 3,3 N 4,6 Cl 11,7 gef. 59,6 3,6 4,7 12,0 %.

Die Cyanhydrine der Beispiele 10(b) bis (e) wurden auf entsprechende Weise hydrolysiert und man erhielt die folgenden Verbindungen:

(b) 2-p-Fluorphenyl-6-benzoxazolylglykolsäure

(c) 2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolylglykolsäure

(d) 2-Phenyl-5-benzoxazolylglykolsäure

(e) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-benzoxazolylglykolsäure.

Die mit den obigen Säuren durchgeführte Ο,Η,Ν-Mikroanalyse stimmte mit ihren erwarteten Strukturen vollständig überein.

Beispiel 12
(a)

acetat

--Eine Mischung aus 4,4 g 2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolylglykolsäure, 6,6 g Silberoxyd und 60 ml Methanol wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde filtriert und

5 0 9 8 18/1220 - 24 -

zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert und man erhielt
Methyl-2-p-chlorphenyl-oi. -iiiethoxy-6-benzoxazolylacetat, F. 131 bis 132⁰C.
Analyse für C₁₇H₁

ber. C 61,5 H 4,3 N 4,2 Cl 10,7

gef. 61,3 4,5 4,1 10,8 %.

Auf entsprechende Weise wurden die nachfolgend angegebenen c^-Methoxyverbindungen hergestellt und durch Mikroanalyse charakterisiert:

(b) Methyl^-p-chlorphenyl-aL-methoxy^-benzoxazolylacetat

(c) Methyl-2-(2,4-dichlorphenyl)-oL -methoxy-5-benzoxazolylacetat.

Beispiel 13

(a) ^-g-Chlorphenjl-^-methoxy-e-benzoxazol^lessigsäure

4_t0 g Methyl-2-p-chlorphenyl-oi.-methoxy-6-benzoxazolylacetat wurden in 50 ml Dioxan gelöst und es wurde eine Lösung von 0,7 g Natriumhydroxyd in Wasser zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang gerührt, dann zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde 30 Minuten lang mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus Wasser/Äthanol umkristallisiert, wobei man die 2-p-Chlorphenyl-ot-methoxy-6-benzoxazolylessigsäure, F. 164 bis 166°C, erhielt.
Analyse für C₁₆H₁₂ClNO₄:

ber. C 60,5 H 3,8 N 4,4 Cl 11,2
gef. 60,3 3,9 4,6 11,Qg.

Auf entsprechende Weise wurden die Ester der Beispiele 12(b) und (c) hydrolysiert, wobei die folgenden Verbindungen erhalten wurden:

5 0 3 8 18/1220 - 25 -

(b) 2-p-Chlorphenyl-oi- -methoxy-5-benzoxazolyl-essigsäure

(c) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-_cjL-methoxy-5-benzoxazolylessigsäure.

Die Dünnschichtchromatographie stimmte mit den erwarteten Strukturen der Säuren vollständig überein.

Beispiel 14-

Ca) 2-Pheny_l-5-benzoxazolylessigsäure

Eine Lösung von 2 g oL -Hydroxy-Z-phenyl-^-benzoxazolylacetönitril in 30 ml Essigsäure, die Palladium oder Aktivkohle enthielt, wurde 4- Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde umkristallisiert und man erhielt die reine 2-Phenyl-5-benzoxazolylessigsäure, F. 175°C.

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Säuren hergestellt:

"Cb) 2-p-Pluorphenyl-5-benzoxazolylessigsaure Cc) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-benzoxazolylessigsäure Cd) 2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolylessigsäure.

Beispiel 15

Ca) ^zfizChlorphenjl-^-benzoxazolylessigsäure

Eine Losung von 3 g Methyl- oi.-brom-2-p-chlorphenyl-5-benzoxazolylacetat in 30 ml Dioxan wurden mit einer wässrigen 2n-Natriumhydroxydlösung behandelt. Die Mischung wurde angesäuert und die rohe cL -Brom-2-p-chlorph.enyl-5-benzoxazOlylessigsäure wurde abfiltriert.

5 0 9 8 18/1220

— 2b —

Dieser Feststoff wurde in 30 ml Äthanol gelöst und es wurde Palladium auf Aktivkohle zugegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde entfernt und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde kristallisiert und man erhielt die 2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolylessigsäure, P. 241 bis 242⁰C.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Säuren hergestellt :

(b) 2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolylessigsäure

(c) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-benzoxazolylessigsäure

(d) 2-p-Fluorphenyl-5-benzoxazolylessigsäure.

Beispiel 16

(a) ^zAcetoxy^^-g-chlorphen^l-^benzoxazolylessigsäure

Eine Mischung aus 4 g 2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolylglykolsäure und 50 ωΐ Acetylchlorid wurde 24 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der beim Eindampfen erhaltene Rückstand wurde kristallisiert und man erhielt die reine oL-Acetoxy^-chlorphenyl^-benzoxazolylessigsäure.

Eine Lösung von 2,5 g dieser Verbindung in 30 ml Essigsäure, die Palladium auf Aktivkohle enthielt, wurde 2 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde entfernt und die Lösung wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde kristallisiert und man erhielt die reine 2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolylessigsäure, F. 241 bis 242⁰C.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt 5

(b) 2-Pkenyl-5-benzoxazolylessigsäure, F. 175°C

(c) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-benzoxazolylessigsäure

(d) 2-(p-Chlorphenyl)-6-benzoxazolylessigsäure.

5G9818/1220 -27-

Claims

'1. Benzoxazolderivat, gekennzeichnet; durch die allgemeine Formel

CR¹R²R³

(D

12 3
worin die Gruppe -CR R R^ sich in der 5- oder 6-

4. Stellung des Benzoxazolkerns befindet, R eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls in irgendeiner verfügbaren Position durch eine oder mehrere der Gruppen (L· ,--Alkylsulfonyl, Halogen, C^^-Alkyl, C ,^-Alkoxy, C^c-Halogenalkyl, Nitro, Cp^-Acyl, Hydroxy, Amino, C,, c-Alkylaiiino oder Cp ,-,-Acylamino oder gegebenenfalls in zwei benachbarten Positionen durch Methylenoder Äthylendioxy substituiert ist, R eine der folgenden Gruppen

N-

N-

oder

worin Ir und R unabhängig voneinander Wasserstoff, C,j__₆-Alkyl oder C^g-Hydroxyalkyl und R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_-1 ^- bedeuten, oder R^ eii;e Nitrilgruppe, eine Carboxygruppe oder ein Salz-, Ester-, Amid- oder Hydroxamid säurederivat davon oder Hydroxymethyl oder ein Ester davon, R Wasserstoff, Halogen oder C^_g-Alkyl und R Halogen, Hydroxy, Amino, C^ ,--Alkoxy, C2_

.50 9 8 1 8/ 1 220

oxy, C_x, ,--Alkylamino, C_x. _c-Di alkyl amino, C_{0 o}-

I—Ό Ι—Ό C""/

Acylamino oder N-C_x, g-Alkyl-C_o „-acylamino bedeuten.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R^ eine Carbonsäuregruppe bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I

R Phenyl oder halogensubstituiertes Phenyl bedeutet,

4. Benzoxazolderivat nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3) gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

12 3 CR R Il

12 3
worin die Gruppe -CR R R^ sich in der 5- oder 6-

4 Stellung des Benzoxazolkerns befindet, R eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls in irgendeiner verfügbaren Position durch eine oder mehrere der Gruppen C_x^g-Alkylsulfonyl, Halogen, C^__g-Alkyl, C_x^g-Alkoxy,

C_x. ^--Halogenalkyl, Nitro, C₀ „-Acyl, Hydroxy, Amino, ι—ο d.—(

C_x, ,--Alkylamino oder C₀ „-Acylamino oder gegebenenfalls l""t> <—"~ ι

in zwei benachbarten Positionen durch Methylen- oder Äthylendioxy substituiert ist, Έ? eine Nitrilgruppe, eine Carboxygruppe oder ein Salz-, Ester-, A-nid- oder Hydroxamidsäurederivät davon, R V/asserstoff oder

C_x, ,--Alkyl und R Halogen, Hydroxy oder C₀ „-Acyloxy bedeuten.

5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich-

5098 18/1220

net, daß in der allgemeinen Formel R Wasserstoff oder Methyl bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 4- und/oder 5, dadurch

Ix.

gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel R' Phenyl oder Halogenphenyl bedeutet.

7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6,gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger^ enthält.

8. Verfahren zur Herstellung ein=s Benzoxazolderivats der allgemeinen Formel

CR¹R²R³

(D

Λ 2 7>

worin die Gruppe -GR R W sich in der 5- oder 6-Stellung

Il
des Benzoxazolkerns befindet, R eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls in irgendeiner verfügbaren Position durch eine oder mehrere der Gruppen C^__g-Alkylsulfonyl, Halogen, (X₁ ,--Alkyl, G^_g-Alkoxy, CLg-Halogenalkyl, Fitro, Ö2_r,-Acyl, Hydroxy, Amino, C^_g-Alkylamino oder Cpn-Acylamino oder gegebenenfalls in zwei benachbarten Positionen durch Methylen- oder iithylendioxy substituiert ist, R^ eine der folgeriden Gruppen

- 4 509818/ 1220

BAD ORlGtNAL

N / H

und

.N"

O.

worin Έ/ und E unabhängig voneinander Wasserstoff, C_1-6-AIkVl oder C^ ^-Hydroxyalkyl und R und R unabhängig voneinander Y/ascerstoff oder C^g-Alkylj oder ~B? eine lTitri.1-, Carboxygruppe oder ein Salz-, Ester-, Amid- oder Hydroxamidsäurederivat davon, oder Hydroxymethjrl oder einen Ester davon, R 'wasserstoff,

ρ
Halogen oder C, ,--Alkyl und R Halogen, Hydroxy, Amino, C^g-Alkoxy, C-^-Acyloxy, C,- g-Alkylamino,

, ^„-Acylamino oder U-C^^g-Alkylp bedeuten, dadurch gekennzeichnet,

daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

X-O

CW7Z

II

worin V, 7/ und Z jeweils die Gruppen R , R und R^ oder unabhängig voneinander Gruppen, die jeiveils in die Gruppen R , R und R^ überführbar sind, und entweder X Wasserstoff oder die Gruppe R -CO- und Y H₂N- oder X Wasserstoff und Y die Gruppe R^-CO-NH- oder R-CH=N- bedeuten,

cyclisiert, wobei dann, wenn X V/asserstoff und Y H₂N- bedeuten, die Cyclisierung in Gegenwart eines Cyclisierungsmittels durchgeführt wird, das die erforderliche R -Gruppe liefern kann, und anschließend dann, wenn eine oder mehrere der Gruppen V, W und Z in der erhaltenen Verbindung nicht die gleichen wie

•ν©/ 12 'S

die jweiligen Gruppen R , R und R^ sind, diese Gruppen auf übliche Weise in die Gruppen R , R*" und Ή? überführt. 50 98 18/122 0

BAD

g_# Verfahren nach Anspruch Q_t dadurch gekennzeichnet, daß V = R¹ und W = E².

10. Verfahren nach Anspruch 8 und/oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß Z = R.

11. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 8 Ms 10. dadurch gekennzeichnet, daß R Wasserstoff

ρ
oder C^_,--Alkyl, R Halogen, Hydroxy oder C₀ ^-A

und R^ eine Nitrilgruppe oder eine Carboxygruppe oder ein Salz-; ein Ester-, Amid- oder Hydroxamidsäurederivat davon "bedeuten.

12. Verfahren nach mindestens einem'der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I, worin R Halogen, Hydroxy oder V?-7~ Acyloxy bedeutet, reduziert wird zu einer Verbindung

ρ
der Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet.

13. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 8 "bis 12,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung

2
der Formel I, worin R Halogen, Hydroxy oder G₀ _n-Acyloxy und R^ eine Nitrilgruppe, eine Carboxygruppe oder ein Salz-, Ester-, Amid- oder Hydroxamidsäurederivat davon bedeuten, reduziert zu einer Verbindung der Formel

2 ' 3

I, in der R Wasserstoff und R-^ eine Nitrilgruppe, eine Carboxygruppe oder ein Salz-, Ester-, Amid- oder Hydroxamidsäurederivat davon bedeuten.

14. Verfahren nach mindestens einem der Ansnrüche 8 bis

4
13, dadurch gekennzeichnet, daß R Fh^nyl oder Halogenphenyl bedeutet.

503818/1220

BAD ORIGINAL