DE2449870A1 - Verfahren zur herstellung von sucrosederivaten - Google Patents

Description

Dr. Hans Eysenbach, D-8023 Pullach, Baumstraße

DR. EYSENBACH

PATENTANWALT

Te-egramme: PAThNTEYSENBACH, PULLACH-ISARTAL

Telefon Mönchen (0811): 7930391 Zeichen -,ref.: MaT-19-P (24028)

Datum :21. Oktober 19

Beschreibung

zur Patentanmeldung

Verfahren zur Herstellung von Sucrosederivaten

Anmelderin: Täte & LyIe Limited, London, England

Priorität wird beansprucht vom 26. Oktober 1973 aus'Patentanmeldung in Großbritannien Nr. 49 9 85

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren für die Herstellung bestimmter Sucrosederivate mit der allgemeinen Formel I

CHoR

H OR¹

CH₂R

(D

worin:

(a) R¹ = (b)R¹ = (c) R¹ =

-H,

R² = -Cl,

= -OH;

-COCH₃, R² = -Cl, R³ = -COCH₃, R² = -Cl, R³ =

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-OCOCH₃; oder -Cl.

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Die Verbindung entsprechend Formel (Ia), nämlich 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysucrose, ist an sich bekannt und als Zwischenprodukt für die Synthese von anderen Sucorsederivaten gut brauchbar. Bisher hat man für die Herstellung einer der beiden folgenden Methoden angewendet: Man behandelte 6,6'-Di-O-tosylsucrosehexaacetat entweder mit Benzoylchlorid in Pyridin oder mit Natriumchlorid in Hexamethylphosphorsäuretriamid (zwecks · nucleophiler Substitution der Toxyloxygruppe durch Chloridionen) , oder man behandelte Sucrose oder ein Sucrosederivat mit Sulfurylchlorid. Diese zwei Verfahrensweisen erzielten aber nur niedrige Ausbeuten an dem Dichlordidesoxyprodukt (weniger als 10 % bzw. weniger als 30 %) und benötigten eine chromatographische Abtrennung des Produktes.

Es konnte nun gefunden werden, daß überraschenderweise die 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysucrose direkt in hoher Ausbeute gewonnen werden kann, wenn man Sucrose mit Methansulfonylchlorid in N,N-Dimethy!formamid umsetzt. Dabei verläuft diese Reaktion nicht nur unter einer viel höheren Ausbeute an dem DichIordidexoxyprodukt, als man es bei den bisherigen Herstellungsverfahren erhalten konnte (man erhält Ausbeuten von 80 % und darüber) , sondern man erhält das gewünschte Produkt in einer Form, die leicht abgetrennt werden kann, wobei man, falls gewünscht, auch ohne Chromatographie auskommen kann.

Der Erfindungsgegenstand besteht demgemäß in einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von 6,6'-Dichlor-r6,6'-didesoxysucrose, ggf. im Gemisch mit I¹,6,ö'-Trichlor-l¹,6,6'-tridesoxysucrose, dadurch gekennzeichnet, daß man Sucrose mit Methansulfonylchlorid in N,N-DimethyIformamid umsetzt.

Man führt diese Reaktion zweckmäßig in der Weise aus, daß man Methansulfonylchlorid langsam zu einer gekühlten Lösung von Sucrose in N,N-Dimethylformamid hinzufügt. Vorzugsweise verwendet man 10 Mol mit Methansulfonylchlorid pro Mol Sucrose. Es kann angenommen werden, daß die Reaktion über eine Zwischenstufe verläuft* nämlich über einenMethansuifonylchlorid/Ν,Ν-Dimethylformamid-Komplex der Formel:

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γ ^Θ Ί ^θ

^CHg)₂N=CH-O-SO₂CHgJ Cl .

Die^r Reaktion ergibt als Nebenprodukt etwas 1' ,6 ,e'-Trichlor-l¹ ,6 ,6'· tridesoxysucrose. Um diese Bildung eines Nebenproduktes zu Unterdrücken, ist es normalerweise günstig, die Reaktion bei einer' Temperatur von etwa -40°C bis--15⁰C zu beginnen und dann das Methansulfonylchlorid hinzuzufügen und diese Reaktion durch langsames Anheizen des Reaktionsgemisches auf 60 bis 70°C zu vervollständigen. Jedoch kann in solchen Fällen, bei denen eine höhere Anteilsmenge an dem Trichlor-tridesoxy-Produkt gestattet werden kann, die Reaktion bei einer höheren Temperatur durchgeführt werden, so beispielsweise anfänglich bei etwa -10°C und zum Schluß bei etwa 90°C.

Die 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysucrose läßt sich besonders leicht isolieren in der Form ihrer Hexaacetatverbindung der eingangs angegebenen Formel ffb). Dieses Produkt erhält man durch Hinzufügen von Essigsäureanhydrid zu dem Re akt-ions gemisch in Pyridin. Bei dieser Reaktion wird jegliches etwa vorhandenes 1',6,6'-TrI-chlor-1¹,6,6'-tridesoxysucrose-Produkt umgewandelt in sein Pentaacetat, d.h. die Verbindung gemäß Formel (Ic). Es ist zweckmäßig, das Reaktionsgemisch während der Hinzufügung des Essigsäureanhydride s auf eine Temperatur von -5°c bis +5⁰C zu halten und dann bei Zimmertemperatur während etwa 24 Stunden stehen zu lassen. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eiswasser eingegossen und das ausgefällte Acetat aufgesammelt und gewaschen. Das Acetat wird entestert, und zwar zweckmäßig mit Natriummethoxid in Methanol bei Zimmertemperatur. Das Produkt wird entionisiert, eingeengt und erneut acetyliert, um das Produkt von jedem Format-Nebenprodukt zu befreien, welches sich während der vorhergehenden Reaktionsstufen gebildet haben könnte. Zum Schluß wird das Hexaacetat umkristallisiert und wiederum entestert, wie bereits beschrieben, wobei man die reine 6,6'-Dichlor-6_f6'-didesoxysucrose erhält.

Wenn man die Umsetzung der Sucrose mit dem Methansulfonylchlorid in Ν,Ν-Dimethylformamid unter solchen Bedingunaen durchführt, ;■"""" 509818/1078

welche verhältnismäßig hohe Anteilmengen an Trichlorid-Nebenprodukt ergeben, dann kann man das 1',6,6'-Trichlor-1',6,6'-Tridesoxysucrosepentaacetat von dem 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysucrosehexaacetat abtrennen durch Chromatographie über eine Silicagelsäule, unter Benutzung eines Gemisches aus Äther und Leichtpetroleum als Eluierungsmittel. Die zwei Acetate können dann jeweils individuell in der Weise weiterbehandelt werden, wie es bereits beschrieben worden ist.

Als eine Alternative zur Isolierung in der Form ihrer Acetate (Ib) und (Ic) kann man die entstandenen Dichlor-didesoxy- und Trichlo-tridesoxy-Derivate aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe einer Säulenchromatographie trennen, obgleich diese Methode etwas langwierig ist. Das Reaktionsgemisch wird dabei zweckmäßig über eine Kolonne aus Silicagel chromatographiert und mit einem Gemisch eluiert, mit einem Gemisch, das etwa gleiche Volumenanteile an MethylenChlorid und Aceton enthält. Das Trichlor-tridesoxy-Derivat wird aus der Kolonne vor der Dichlortridesoxy-Verbindung ausgewaschen.

Die erfindungsgemäßen Produkte sind als Zwischenprodukte für die Herstellung von verschiedenen bekannten Sucrosederivate wertvoll, beispielsweise für die Herstellung des entsprechenden Anhydro-Produktes, Azido-Produktes und Amino-Produktes, Substanzen, welche beispielsweise zur Herstellung von Harzen benötigt werden.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysucrose (a) 6,6'-Dichlor-6,e'-didesoxysucrosehexaacetat

Eine Lösung von 20 g Sucrose in 200 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 8,0 ml Methansulfonylchlorid bei -20°C während 1 1/2 Stunden behandelt. Die Reaktionsmischung wurde im Verlauf von etwa 2 Stunden auf Zimmertemperatur gebracht und dann auf 70°C während 10

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Stunden gehalten.

Das Reaktionsgemisch wurde dann in 300 ml Pyridin aufgelöst; die entstandene Lösung wurde auf -5°C abgekühlt, mit 40 ml Essigsäureanhydrid behandelt, während 6 Stunden auf Zimmertemperatur stehen gelassen und dann in Eiswasser eingegossen. Die dabei entstehende Fällung wurde gründlich mit Wasser ausgewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und bis zu einem Sirup eingeengt.

Das zähflüssige Konzentrat wurde in trockenem Methanol aufgelöst und mit Natriummethoxid bis zu einem pH-Wert von 10 behandelt. Eine Dünnschicht-Chromatographie der erhaltenen Lösung auf Silicagel (Merck 7731; Lösungsmittel war eine 8:1 Volumenanteilsmischung von Chloroform und Methanol; die Auffindung der durchtrennenden Fraktionen wurde durch Aufsprühen einer 5 %igen Lösung von konzentrierter Schwefelsäure in Methanol und Erhitzen auf 110 bis 115°C während 2 bis 5 Minuten durchgeführt) zeigten ein Hauptprodukt, welches sich als identisch erwies mit einer authentischen Probe von 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysucrose.

Die nach der Behandlung mit Natriummethoxid erhaltene Lösung wurde unter Benutzung von "Amberlyst 15"-Katalysator desionisiert, der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat bis zu einem Sirup eingeengt. Das zähflüssige Konzentrat wurde mit 40 ml Essigsäureanhydrid in 200 ml Pyridin behandelt, und zwar bei Zimmertemperatur während 8 Stunden. Die dabei entstehende Lösung wurde eingeengt durch Gemeinschaftsdestillation mit Toluol und das Konzentrat wurde aus einem Gemisch von Äther und Leichtpetroleum auskristallisiert, man erhielt 22,4 g des 6,6'-Dichlor-6,β'-didesoxysucrosehexaacetats, der Verbindung gemäß Formel (Ib). Ausbeute 88 % der Theorie.

Schmelzpunkt = 118 bis 119°C.

Γο(~]ρ⁵ =+55,8° (c = 1,4, Chloroform).

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Sollwerte: Schmelzpunkt =117 bis 118⁰C

²⁸ = +55° (c = 0,55, Chloroform) Massenspektrum: m/e = 307.

Die i.r; und n.m.r. (100 MHz CDCl₃)-Spektra des Produktes waren mit denjenigen einer Standardprobe identisch.

(b) 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysucrose ' .

Eine Lösung von 10 g 6,6*-Dichlor-6,6'-didesoxysucrosehexaacetat in 200 ml wasserfreiem Methanol wurden behandelt mit Natriummethoxid bis zu einem pH-Wert von 10, bei Zimmertemperatur, während 24 Stunden. Die entstandene Lösung wurde desionisiert mit ¹¹ Amberiyst 15"-Katalysator, abfiltriert und eingeengt, worauf man 5,8 g 6,6'-Dichlcr-6_f6'-didesoxysucrose als eine zähflüssige Masse erhielt, d.h. also die Verbindung der eingangs genannten Formel (Ia) .
Ausbeute 98 % der Theorie.

²⁵ = +60,5° (c = 0,91, Wasser).

Sollwert: [o( ] ²⁵ = +60°,(c = 0,50, Wasser).

Beispiel 2 ' - -

Herstellung von I¹,6,6"-Trichlor-1',6,6'-tridesoxysucrose und 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysucrose

1' ,6,6 '-Trichlor-1',6,6'-tridesoxysucrosepentaacetat

Eine Lösung von 10 g Sucrose in 200 ml N,N-Dimethylformamid wurde mit 80 ml Methansulfonylchlorid bei -10°C während 1 1/2 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur gebracht und dann unter Rühren während 24 Stunden auf 85 C gehalten.

Das entstandene Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet, wie es in Beispiel l(a) beschrieben worden ist; man erhielt ein Gemisch

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aus acetylierten Prodiakten. Dieses Gemisch wurde durch Chromatographie über eine Silicagelsäule (Merck "Silicagel 60", 70 bis 230 Maschen ASTM) aufgetrennt, und dazu mit einer l:l-Volumenmischung von Äther und Leichtpe-troleum eluiert. Die chromatographische Auftrennung ergab zunächst 3,54 g 1',6,6'-Trichlor-1*,6,6'-tridesoxysucrosepentaacetat als eine zähflüssige Masse, d.h. also die Verbindung gemäß Formel (ic). Ausbeute: 20 % der Theorie.

Γ Π 25 = _{+61> O}o (_c = _{L 04j} chloroform).

Massenspektrum: xn/e = 307 (uexopyranosylcatio'n) und

283 (Ketofuranosylcatidn) . N.m.r. (100 MHz, CDCl₃):

4. 3 (d, J₁- 2 3.7 Hz, H-I);
5.1 (q, J₂ 3 10. OHz, H-2); 4. 57 (t, J_{3 4}10. OHz, H-3); 4.92 (t, J_{4 5} 10. OHz, H-4); 4. 33 (d, J₃, _{t 4}i 6. 0 Hz, H-3'); 7.8 - 9.03 (m, 5 -COCH₃).

(b) 1',6,6'-TrJChIQr-I¹,6 ,6 '-tridesoxysucrose

Die 1',6,6'-Trichlor-l·,6,6'-tridesoxysucrosepentaacetatmasse, welche in Verfahrenes.chritt (a) gewonnen worden ist, wurde entestert mit Hilfe von Natriummethoxid in Methanol, und zwar mit der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 1(b) beschrieben worden ist; man. erhielt 1',6,6'-Trichlor-1',6,6'-tridesoxysucrose.

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Das Produkt wurde identifiziert durch Behandlung mit Benzoylchlorid in Pyridin, worauf man das bekannte 1' ,6 ,6'-Tri.chlor-1' ,6 ,6'-tridesoxysucrosepentabenzoat erhielt, dessen physikalischen Konstanten i. r.-Spektrum und n. m. r. -Spektrum mit demjenigen einer Standardprcbe identisch waren.

(c) 6 ,6"*-Dichlor-6 ,6'-didesoxysucrose

Bei Fortsetzung der Eluierung der Silicagelkolonne in Teil (a) erhielt man eine Fraktion, welche aus 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysucrosehexaacetat bestand, d.h. also'der Verbindung gemäß Formel (Ib). Diese Fraktion wurde aufgesammelt, eingeengt und aus einem Gemisch aus Äther und Leichtbenzin umkristallisiert, man erhielt 9,22 g des Hexaacetates (50 % Ausbeute). Das Hexaacetat wurde desacetyliert mit der gleichen Verfahrensweise, wie sie in Beispiel l(b) beschrieben worden ist; man erhielt 6,6'-Dichlor-6,6'-didesoxysucrose, die Verbindung gemäß Formel (Ia). Das Produkt hatte die gleichen Konstanten wie dasjenige aus Beispiel 1.

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Claims (5)

Patentansprüche

1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 6,6"^ didesoxysucrose, gegebenenfalls in Gemisch mit I¹,6,6'-Trichlor— I¹,6,6^f—tridesoxy sucrose, dadurch gekennzeichnet , daß man Sucrose mit Methansulfonylchlorid in Ν,Ν-Dimethylformamid behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zwecks Unterdrückung der Bildung von I¹,6,6'-TrIChIOr-I'-6,6*— tridesoxysucrose die Reaktion durchführt,-indem man zunächst'das Methansulfonylchlorid zu einer Lösung der Sucrose in Ν,Ν-Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von -4O°C bis -15°C hinzufügt und dann die Reaktion vervollständigt, indem man das Reak— tionsgemisch auf 60 bis 70⁰C erwärmt.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa IO Mol Methansulfonylchlorid pro Mol Sucrose verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn zeichnet, daß man das Dichlor-didesoxy- und das Trichlor-trides oxy-Sucrosederivat aus dem Reaktionsgemisch in der Form ihres Hexaacetates bzw. Pentaacetates isoliert, und zwar insbesondere durch Behandlung der Reaktionsmischung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin, und daß man nachfolgend das Hexaacetat und das Pentaacetat zwecks Erzielung der freien Dichlor-didesoxy- und Tri chlor-tridesoxy—Sucrosederivate entacetyliert.

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— fmr

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hexaacetat und das Pentaacetat durch Chromatographie an einer Säule von vorzugsweise Silicagel, wobei man mit einem Gemisch aus Sther und Leichtbenzin eluiert.

6, Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das DichIor-didesoxy- und das Trichlor-tridesoxy-Sucrosederivat aus dem Keaktionsgemisch mit Hilfe der Säulenchromatographie auseinandertrennt, vorzugsweise unter Benutzung von Silicagel als Absorptionsmittel und von einem Gemisch aus Methylenchlorid und Aceton als Eluierungsmittel.

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