DE2449061A1 - Adamantylamino-verbindungen und deren herstellung - Google Patents

Description

206l-FTG-I

Patentanwälte' September 20, 1974

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SCHERICO LIMITED IN LUZERN, SCHWEIZ

"ADAMANTYLAMINO-VERBINDUNGEN UND DEREN HERSTELLUNG"

Die Erfindung bezieht sich auf neue Adamantylverbindungen der allgemeinen Formel

R
Ad- N -CH₂ CHg X , (I)

worin Ad eine 1-Adarnantyl-Gruppe,

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,· X die Gruppe COOM oder CH^COOR , worin M ein Wasserstoffatom oder ein Aequivalent eines pharmazeutisch annehmbaren Kations und R eine niedrige n-Alkylgruppe sind, bedeuten;

auf pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der freien Säuren und der Ester der Formel I, sowie auf Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen.

-X-

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4 2A49061

Die durch R dargestellten Niedrigalkylgruppen haben bis zu 6 Kohlenstoffatome und umfassen daher Methyl, Aethy1, n-Propyl, η-Butyl, n-Pentyl -und n-Hexyl. Die Aethylgruppe ist bevorzugt.

Die Verbindungen, worin R eine Methylgruppe ist, sind therapeutisch wirksam und können insbesondere in der Behandlung von Parkinsonismus verwendet werden. Bevorzugte therapeutisch wirksame Verbindungen sind 4-[N-(1-Adamantyl)-N-methylamino]-buttersäureäthylester und 3-[N-(1-Adamantyl)-N-methylamino J-propionsäure.

Die Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom ist, sind primär als Zwischenprodukte in der Herstellung von den oben definierten therapeutisch wirksamen Verbindungen von Bedeutung. Die bevorzugten N-unsubstituierten Verbindungen sind daher 4-(l-Adamantylamino)-buttersäureäthylester und 3~(l-Adamantylamino)-propionsäure.

Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen gemäss der Erfindung umfassen Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Zitrate, Malate, Cinnamate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Nitrate

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und Sulfonate (z.B. Toluol-g-sulfonate, Aethansulfonate und Methansulfonate). Ein besonders bevprzugtes Säureadditionssalz ist das Hydrochlorid des 4-[N-(1-AdamantyI)-N-methylamino]-buttersäureäthylesters.

Die erfindungsgeraassen Verbindungen, worin X eine Carboxylgruppe ist, können auch in Form ihrer Salze mit Kationen verwendet werden. Besonders bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Kationen sind Ammonium, Natrium, Kalium, CaIzium, Aluminium und Diäthanoiammonium.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, d.h. nach Ver_T fahren, welche für die Herstellung von ß- oder 7-Aminosäuren oder deren Estern oder von tertiären Aminen, in der allgemeinen chemischen Literatur beschrieben sind.

Bevorzugte Verfahren sind unten dargestellt, wobei die Symbole Ad, R und R die oben genannten Bedeutungen haben:

(a) Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung

der Verbindungen der Formel I₁ worin R

eine Methylgruppe darstellt, ist dadurch gekennzeichnet·,

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dass man eine entsprechende N-unsubstituierte Verbindung einer N-Methylierung unterwirft. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, dass man die N-unmethylierte Verbindung mit Formaldehyd in Anwesenheit eines Reduktionsmittels umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels wie beispielsweise Essigsäure oder Aethanol vorgenommen. Als Formaldehydquelle wird Formalin, eine konzentrierte (z.B. J57$) wässerige Formaldehydlösung, bevorzugt. Als Reduktionsmittel kann zum Beispiel Ameisensäure verwendet werden. Das bevorzugte Reduktionsmittel ist aber Wasserstoff und ein Katalysator, besonders Palladium auf Kohle oder Holzkohle, vorzugsweise Palladiumhydroxid auf Kohle (Pearlman Katalysator). Die Herstellung von J5-[N-(l-Adamantyl)-N-methylamino]-propionsäure und 4-[N-(l-Adamantyl)-N-methylamino]-buttersäureniedrig-n-alkylestern lässt sich daher wie folgt darstellen:

H₂-Pd(0H)₂/C CH^ A. AdNHCHgCHgCO₂H + CH₂O _Aefchanol * AdKCHgCHgCO₀H

CH,

1 H -Pd/C ■ \ ? ι

B. AdNHCH^CH^CH^O^R + CH₀O 2 ^ru/^ » . AdNCH₄₉CH-CHjCO₀R

- - - * Essigsäure ~ ~ * ^d

(b) Ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der 3-(l-Adamantylamino)-propionsäure ist dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Aminoadamantan mit Acrylsäure oder

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oder einem Ester davon, besonders Aethylacrylat, umsetzt. Falls als Ausgangsverbindung ein Ester verwendet wird, erfolgt'die Hydrolyse zu der freien Säure entweder simultan unter den herrschenden Reaktionsbedingungen, oder sie wird in einer zusätzlichen Stufe , durchgeführt. Normalerweise wird ein organisches Lösungsmittel verwendet, und die Reaktion findet 'vorzugsweise bei erhöhter Temperatur statt, z.B. bei Rückflusstemperatur des Lösungsmittels.

Das Lösungsmittel kann z.B. Aethanol, besonders schwach wässeriges Aethanol (z.B. ca 95% Aethanol) oder Pyridin sein. Zwei besonders bevorzugte Ausführungsformen sind in den folgenden Schemen dargestellt:

Unter Rück-

G. AdNH + CH₀:CH.CO₉Aet ^ AdNHCH₉CH₉CO H.

- ~ ~ 95$ Aethanol

Unter Rückfluss

D. AdNH + CH₉:CH.CO₉H ^{in trockenem} _> AdNHCH₉CH₉CO₀H. ^{d d} Pyridin ' d d d

Im Schema C findet die Hydrolyse in situ statt, so dass das Produkt die freie Säure ist.

(c) Die 4-(l-Adamantylamino)-buttersäure-niedrig-nalkylester können durch" Reaktion von 4-Halogen- (vorzugsweise 4-Chlor)-buttersäure-niedrig-n-alkylestern mit

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l-Aminoadamantan in Gegenwart eines Lösungsmittels und vorzugsweise eines Säureakzeptors hergestellt werden. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise Acetonitril und der . Säureakzeptor ist vorzugsweise Natriumbicarbonat. Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens wird im folgenden Schema dargestellt:

NaHCO, E. AdNH₂ + ClCH^CHp₁CHp-COpAet AdNHCHp-CHp-CHgCOgAet.

Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, z.B. bei Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung.

(d) Die Verbindungen der Formel

f 2

Ad N CH₂. CH₂. COOH, (Ia)

worin R und Ad die oben gegebenen Bedeutungen haben (d.h., 3-[N-(l-Adamantylamino)-N-methylamino!-propionsäure und 3>-(l-Adamantylamino)-propionsäure) können dadurch hergestellt werden, dass ein Ester, ein Amid oder das Nitril als funktionelles Derivat der Verbindung der Formel- (Ia), das am 2-Kohlenstoffatom einen elektronenanziehenden, durch Hydrolyse entfernbaren Substituenten aufweisen kann, einer Hydrolyse unterworfen wird. Als funktionelles Derivat wird vorzugsweise eine Verbindung der Formel

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JB/mk

AdNCH₂.CHY.X¹,

worin Ad und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, X^f eine Cyan, Niedrigalkoxycarbonyl, Carbamoyl oder M-Alkylcarbamoylgruppe, und Y ein Wasserstoffatom oder, mit der Massgabe, dass X' eine Niedrigalkoxycarbonyl- oder Cyangruppe bedeutet, eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Cyan- oder Acylgruppe bedeuten, eingesetzt. Besonders bevorzugte Ausgangsverbindungen sind solche, worin entweder X¹ eine Aethoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyangruppe und Y ein Wasserstoffatom oder X' eine Aethoxycarbonylgruppe und Y eine Aethoxycarbonyl- oder Acetylgruppe bedeuten.

Die Hydrolyse kann sowohl mit Hilfe einer Säure wie mit einer Base vorgenommen werden. Im allgemeinen verwendet

eine verdünnte Säure oder
man/eine verdünnte Alkalilauge. Bei der Hydrolyse einer Verbindung, worin X¹ eine Alkoxycarbonylgruppe und Y eine Acylgruppe bedeuten, muss aber konzentrierte Alkalilauge verwendet werden. Als Lösungsmittel wird wässeriges Aethanol bevorzugt.

Die in diesem Verfahren erforderlichen Ausgangsverbindungen können durch bekannte Methoden hergestellt werden. Einige davon sind analog zu den oben beschriebenen Verfahren.

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2061-FTG-8 SeptenDer 20, 1974 £ J3/fi«k

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(e) Die Niedrig-n-alkylester der 4-[N-(l-Adamantyl)-N-methylaminol- und 4-(1-Adamantylamino)-buttersäure können durch Veresterung der 4-[N-(I-Adamantyl)-N-methylaminoJ-buttersäure resp. 4-(1-Adamantylamino)-buttersäure hergestellt werden. Die Veresterung kann z.B. nach den folgenden drei Standardmethoden durchgeführt werden:

(i) durch Umsetzung der freien Säure mit dem entsprechenden Diazoalkan, vorzugsweise in Aether;

(ii) durch Umsetzung der freien Säure mit dem entsprechenden Alkohol R OH in Anwesenheit einer Mineralsäure als Katalysator; oder

(iii) vorausgesetzt, dass R eine Methylgruppe ist, durch Umsetzen eines reaktiven Derivates der Säure, z.B. eines Chlorids oder Anhydrids, mit einem Alkohol R OH .

Die in diesem Verfahren erforderlichen Ausgangsverbindungen können nach bekannten Methoden, die z.B. analog zu den oben beschriebenen Verfahren (a) resp. (c) sein können, hergestellt werden.

Die Verbindungen gemäss der Erfindung können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze isoliert werden, z.B. durch Behandlung einer Lösung oder Suspension

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der freien Base in einem organischen Lösungsmittel mit • der gewünschten Säure und anschliessender Gewinnung des so gebildeten Salzes, z.B. durch Kristallisation.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, worin X die Gruppe COOH ist, können in ihre Salze mit einem pharmazeutisch' annehmbaren Kation übergeführt werden, oder als solche Salze isoliert werden. Diese 3-[N-(l-Adaraantyl)-N-methyl-. amino]-propionsauresalze unterscheiden sich bezüglich ihrer pharmazeutischen Wirkung kaum von den freien Säuren. Die Salze haben den Vorteil, dass sie leichter löslich sind und daher besser verwendbar sind, um gewisse pharmazeutische Zubereitungen herzustellen.

B09 8 177123 2

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:

Beispiel 1

3- (1-Adamantylamino) -propionsäure

Methode A.

Man erhitzt unter Rückfluss eine Mischung aus 117,76 g · (0,78 Mol) 1-Aminoadamantan, auch Amantadin genannt, und 78,0 g (0,78 Mol) Aethylacrylat in 750 ml 95$ wässerigem Aethanol während einer Woche. Man filtriert das analytisch reine Produkt ab, Schm.p. 208-209°C.

Methode B.

Man erhitzt unter Rückfluss eine Mischung aus 45,3 g (0,-5 Mol) 1-Aminoadamantan und 21,6 g (0,3 Mol) Acrylsäure in 600 ml trockenem Pyridin während drei Stunden und lässt dann die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Man entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum, rührt den Rückstand mit 300 ml Aceton und filtriert die Feststoffe ab. Man sublimiert den Filterkuchen bei 150⁰ C (0,1 mm), um das analytisch reine Produkt zu gewinnen.

Beispiel 2

4-(1-Adamantylamino)-buttersäure-äthylester

Man erhitzt unter RUckfluss eine Mischung aus 24,02 g

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(0,16 Mol) ^-Chlorbuttersäure-äthylester, 25,7 g (0,17 Mol) 1-Aminoadamantan und 40 g (0,48 Mol) Natriumbicarbonat in 250 ml Acetonitril unter Rühren während ungefähr einer Woche. Man kühlt die Mischung auf Raumtemperatur, giesst sie in 1,4 Liter Eiswasser, extrahiert mit Aether, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert, verdampft das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand, wobei die bei 113-ll6°C (0,05 mm) siedende Fraktion gesammelt wird. Man löst diese Fraktion, welche die freie Base ist, in Aether auf und säuert mit 5*24 M ätherischem Chlorwasserstoff an, filtriert den erhaltenen Feststoff ab und kristallisiert ihn aus einer Mischung von Methanol und Essigsäureäthylester um, um das analytisch reine Hydrochloridsalz des Produktes dieses Beispieles zu erhalten. Schm.p. 221,0-222,0°C. (Zersetzung).

Beispiel 3

3-[N-(l-Adamantyl)-N-methylaminoI-propionsäure

Man hydriert eine Mischung aus 5,575 g (0,0250 Mol) 3-(1-Adamantylamino)-propionsäure, 4,05 g (0,050 Mol) y\$> wässerigem Formaldehyd (Formalin) und 50 ml Aethanol in Gegenwart von 0,07 6 20#igem Palladiumhydroxid auf Kohle (Pearlman Katalysator) unter einem Wasserstoffdruck von 3,7 kg/cm während 17 Tagen. Man filtriert, konzentriert

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JE/mk

das Filtrat unter Vakuum bei 50 C, entfernt das zurückgebliebene Lösungsmittel azeotrop mit Benzol und zerreibt den Rückstand mit Aether, um das analytisch reine Produkt dieses Beispiels zu erhalten. Schm.p. l47,O-l49,O C. (Zersetzung).

Beispiel 4

4-(N-(l-Adamantyl)-N-methylamino]-buttersäure-äthylester Man hydriert eine Mischung aus 11,1 g (0,042 Mol) 4-(l-Adamantylamino)-buttersäure-äthylester, 6,8 g (0,084 Mol) J57$igem Formalin und 150 ml Essigsäure in Gegenwart von 0,5 g 5$igeni Palladium auf Kohle bei einem

Wasserstoffdruck von 4,2 kg/cm" während 2 Tagen. Man filtriert, giesst das Filtrat in 500 ml Eiswasser, fügt 65 g 50$iges Natriumhydroxid und dann 25 ml 10$iges Natriumcarbonat hinzu, sättigt mit Natriumchlorid, extrahiert mit Aether, trocknet die. ätherische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und säuert das Filtrat, das die freie Base (S.p. 135-136⁰C. (0,1 mm)) enthält, mit 8,5 ml 5*24 M ätherischem Chlorwasserstoff an. Man filtriert den erhaltenen Feststoff ab und kristallisiert ihn von Essigsäureäthylester um, um das analytisch reine Hydrochloridsalz des Produktes dieses Beispiels, Schm.p. 206,5-207,5°C. (Zersetzung), zu gewinnen.

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Parkinsonismus ist eine degenerative Krankheit des. Nervensystems, Die auffallendsten Symptome sind unfreiwilliger Tremor, Starrheit und Akinese. Die unter diesem Zustand gezeigten extrapyramidalen Syndrome umfassen Abnormalitäten im Gang und in der Körperhaltung, Augenmuskelstörungen und übermässiger Speichelfluss.

Zur Behandlung dieser Symptome sind, mit wechselndem Erfolg, Medikamente wie beispielsweise Antihistamine (z.B. Diphenhydramin), Antieholinergika (z.B. Atropinsulfat, Trihexyphenidyl) und Amphetamine (z.B. Dextroamphetaminsulfat) eingesetzt worden. Diese Medikamente haben jedoch wegen ihrer Nebeneffekte eine etwas begrenzte Anwendbarkeit. Beispielsweise können Antieholinergika bei bestimmten Personen akute Glaukoma hervorrufen; Antihistamine können Schläfrigkeit bewirken und Amphetamine und ähnliche CN.S.-Stimulantien sind kontraindiziert bei jenen Patienten, die auch Herzleiden haben.

In jüngster Zeit wurden L-Dopa und Amantadinhydrochlorid zur Behandlung der Symptome des Parkinsonismus eingeführt. Dabei wurde Amantadinhydrochlorid zunächst wegen ihrer antiviralen Wirksamkeit verwendet. Diese Drogen, obwohl

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vielversprechend, erfordern hohe Dosen und führen zu Schwächezuständen. Dadurch wird ihre Anwendbarkeit stark begrenzt. Durch die vorliegende Erfindung wird ein neues Mittel mit einem guten therapeutischen Index zur Behandlung der Erscheinungsformen der Krankheit zur Verfügung gestellt.

In Versuchen mit Ratten zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen einen grösseren therapeutischen Index als Amantadinhydrochlorid und rufen wesentlich weniger Schwächezustände wie Nervosität, Schlaflosigkeit, psychische Reaktionen und Ataxie hervor. Die Versuche werden wie folgt ausgeführt:

Anästhetisierte Ratten werden in einen stereotaxischen Apparat gegeben, und eine bipolare Reizelektrode wird in den linken Schweifkern (nucleus caudatus) operativ eingeführt. Eine Woche nach der Operation werden die Ratten auf Kopfdrehung im bewussten Zustand getestet. Elektrische Reizung in der Form einer biphasischen quadratischen Welle wird mit Hilfe eines konventionellen Stimulators hervorgerufen. Wenn die Reizstromschwelle (O,l-0,> mA, durch ein Oszilloskop gemessen) erreicht wird, drehen die Ratten ihre Köpfe um 90° zur rechten Seite (zu der der Elektrode entgegengesetzten Seite), Die

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Anzahl Impulse, die das Tier empfängt, bevor eine Kopfdrehung erfolgt, wird durch Print—outs registriert. Ratten, die im Test gut ansprechen, erhalten einmal pro Woche eine Testdroge. Eine wirksame Droge erhöht die für die Kopfdrehung erforderliche Stromschwelle beträchtlich. Jede Ratte wird pro Tag einer Reihe von zehn Versuchen vor und nach der Drogeneingabe unterworfen.

Bei einer oral verabreichten Menge von JO mg pro kg sind, nach diesem Testverfahren, sowohl 4-[N-(l-Adamantyl)-N-methylarnino ]-buttersäure-äthylester (in drei von drei Ratten) als auch 5-[N-(l-Adamantyl)-N-methylamino]-propionsäure (in zwei von zwei Ratten) sehr wirksam. Diese Tests deuten an, dass die wirksame Dosis der aktiven Wirkstoffe gemäss dieser Erfindung bei etwa 0.J5 bis 6 mg pro kg und Tag liegt. In dieser Menge weisen die Verbindungen nur eine sehr geringe Toxisität auf; selbst in einer Menge von JOO mg pro kg sind sie nicht lethal. Die wirksame Dosis an 4-[N-(1-Adamantyl)-N-methylamino]-buttersäure-äthylester beträgt etwa 50 bis 400 mg pro 70 kg (d.h.,· für einen erwachsenen Menschen) und an 3-[N-(1-Adamantyl)-N-methylamino]· propionsäure etwa 25 bis 200 mg pro 70 kg. Die benötigte Tagesdosis hängt natürlich davon ab wie weit die Krankheit

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fortgeschritten ist und muss ausserdem dem Gewicht und dem Alter des Patienten angepasst werden. Vorzugsweise wird die Tagesdosis in Form von mehreren kleinen Dosen verabreicht. Die Dosiseinheiten enthalten daher vorzugsweise etwa 1 bis 100 mg des Wirkstoffes.

Die Erfindung umfasst somit pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel

Ad N CH₂· CH₂X ,

worin Ad eine 1-Adamantylgruppe und

X die Gruppe COOM oder CHpCOOR¹, in welcher M ein Wasserstoffatom oder ein Aequivalent eines pharmazeutisch annehmbaren Kations und R eine niedrige n-Alkylgruppe sind, bedeuten, oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung, falls sie eine freie Säure oder einen Ester darstellt, und einen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff, enthalten.

Die Verbindungen dieser Erfindung können allein oder zusammen mit anderen Medikamenten verabreicht werden. Ein geeigneter pharmazeutisch annehmbarer Träger oder Hilfstoff wird entsprechend der verwendeten Verabreichungsart, z.B. oral oder parenteral, entsprechend den physikalischen

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Eigenschaften der Verbindungen und entsprechend dem gewöhnlichen pharmazeutischen Brauch ausgewählt. Es wird bevorzugt, die pharmazeutischen Zusammensetzungen oral zu verabreichen. Der Träger soll mit der zu verabreichenden Verbindung chemisch nicht reagieren. Die Zubereitungen können in Form von Dosiseinheiten wie Tabletten, Kapseln und Suppositorien oder von flüssigen Zusammensetzungen wie Sirupen, Elixieren und Suspensionen vorliegen. In den pharmazeutischen Zubereitungen können pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel wie Wasser, Gelatin, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummis und Theobromaöl verwendet werden.

Die folgenden Beispiele 5 bis ¹J beschreiben die Herstellung von Tabletten, Kapseln und Suppositorien, die eine neue Verbindung gemäss dieser Erfindung enthalten.

Beispiel 5

Tablettenformulierungen Ueberzogene Tabletten: mg/Kern

4-[N-(l-Adamantyl)-N-methylamino]-buttersäure-äthylesterhydrochlorid 4

Lactose, U.S.P. 62

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September 20, 1974

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. mg/Kern

Dicalciumphosphat . 40

Natriumlaurylsulfat 10

Polyvinylpyrrolidon 10

Wasser (50 ml/1000 Kerne)

Maisstärke 20

Trocknung

Natriumlaurylsulfat 2

Magnesiumstearat 2

Tablettengewicht 150

Verfahren: Das 4-[N-(1-Adamantyl)-N-methylamino]-buttersäure - äthylesterhydrochlorid wird mit der Lactose, dem·Dicalciumphosphat und der ersten Menge des Natriumlaurylsulfats gemischt. Die Mischung wird durch ein Sieb Nr. 60 gesiebt und mit einer Polyvinylpyrrolidon enthaltenden wässerigen Lösung granuliert. Man setzt das notwendige Wasser zu, um die Pulver in eine pastöse Masse überzuführen. Die Maisstärke wird hinzugefügt, und man mischt kontinuierlich bis ein gleichmässiges Granulat gebildet ist. Die Mischung wird duch ein Sieb Nr. hindurchgehen gelassen, auf einem Tablett ausgebreitet und in einem Ofen bei 100⁰C 12 bis 14 Stunden getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb Nr. 1β ausgesiebt, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumsulfat werden

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BAD ORIGINAL

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zugemischt, und die Mischung wird in einer Tablettierungsmaschine zu Kernen der gewünschten Form verpresst.

Ueberziehen: Die so erhaltenen Kerne werden mit einem Lack behandelt und mit Talk bestäubt, um die Absorption von Feuchtigkeit zu verhindern. Unterschichten werden aufgebracht, um den Kern abzurunden. Es wird eine ausreichende Anzahl von Lacküberzügen aufgetragen, um den Kern vollkommen einzuschliessen. Zusätzliche Unterschichten und Glättungsüberzüge v/erden aufgebracht, um die Tabletten abzurunden und glatt zu machen. Farbüberzüge werden aufgebracht, bis die gewünschte Farbtönung erhalten ist. Nach der Trocknung verden die Tabletten poliert, um ihnen einen gleichmässigen Glanz zu geben.

Beispiel 6

Kapselformulierung Rezept: mg/Kapsel

3-[N-(1-Adamantyl)-N-

methylamino]-propionsäure-

Hydrat 4

Natriumlaurylsulfat 20

Lactose I50

Magnesiumstearat 76

250 - 19 -

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Verfahren: 3-[N-(1-Adamantyl)-N-methylaminoJ-propionsäurehydrat, Natriumlaurylsulfat und Lactose werden miteinander gemischt und durch ein Sieb Nr. 80 hindurch gehen gelassen. Magnesiumstearat wird zugesetzt und ein gemischt, und die Mischung wird in zweiteilige Gelatine kapseln geeigneter Grosse eingefüllt.

Beispiel 7

Suppositorien

Rezept:

4-[N-(l-Adamantyl)-N-methylamino]-

buttersäure-äthylesterhydrochlorid 8 mg

Theobromaöl, Pharm. Reinheit, auf 2 g

Herstellungsmethode: Es wird eine Aufschlämmung aus dem 4-[N-(1-Adamantyl)-N-methylamino]-buttersäure-äthylesterhydrochlorid und einem Teil des geschmolzenen Theobromaöls hergestellt und dann das restliche Theobromaöl zugesetzt. Die geschmolzene Mischung wird, während ihre Gleichmässigkeit aufrechterhalten wird, in geeignet vorbereitete Formen gegossen und abkühlen gelassen.

Selbstverständlich können in den oben angeführten Beispielen die verwendeten aktiven Verbindungen durch andere erfindungsgemässen Verbindungen ersetzt werden.

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Original inspected

Claims (41)

2061-FTG September 20, JB/ink Patentansprüche -.-

1. Verbindungen der Formel

R
Ad-N CHp CH₂ X , (I)

worin Ad eine 1-Adamantyl-Gruppe,

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X die Gruppe COOM oder CH_?C00R ,' in welcher M ein Wasserstoffatom oder ein Aequivalent eines pharmazeutisch annehmbaren Kations und R eine niedrige n-Alkylgruppe sind, bedeuten;

und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der freien Säuren und der Ester der Formel I.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die Gruppe CHpCOOCpHj- ist.

3. k-[N-(1-Adamantyl)-N-methylamino]-buttersäurea'thy !ester,

K. J>- [N- (1-Adamantyl) -N-methylamino ] -propionsäure.

5. 4-(l-Adamantylamino)-buttersäure-äthylester.

6. 3- (1-rAdamantylamino) -propionsäure.

"""5 B¹S 8 1 7 / 1 2 3 2

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7. Die Maleate, Fumarate, Succinate, Tartrate, Zitrate, Malate, Cinnamate, Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und Nitrate der Verbindungen der Ansprüche 2 bis 6.

8. Die Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Aluminium-, Ammonium- und Diathanolammoniumsalze der Verbindungen der Ansprüche 4 und 6.

9. 4-[N-(l-Adamantyl)-N-methylamino]-buttersäureäthylesterhydrochlorid.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, worin R eine Methylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

H
ι
Ad — N — GH₂— CHp— X,

worin Ad und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, einer N-Methylierung unterwirft.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die N-Methylierung durch Umsetzung mit Formaldehyd in Anwesenheit eines Reduktionsmittels durchgeführt wird.

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12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Methylierung In Anwesenheit eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

IJ). Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Ameisensäure verwendet wird.

14. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators verwendet wird.

15. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von 3-[N-(l-Adamantyl)-N-methy!amino]-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3-(1-Adamantylamino)-propionsäure einer N-Methylierung mittels Formaldehyd und Wasserstoff in Anwesenheit von Palladiumhydroxid auf Kohle als Katalysator und von Aethanol als Lösungsmittel unterwirft.

16. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von 4-[N-(l-Adamantyl)-N-methylamino]-buttersäure-äthylester, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(l-Adamantylamino)-buttersäureäthylester einer N-Methylierung mittels Formaldehyd und Wasserstoff in Anwesenheit von Palladium auf

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Kohle als Katalysator und Essigsäure als Lösungsmittel unterwirft.

17. Verfahren zur Herstellung von J5-(1-Adamantylamino)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Aminoadarnantan auf Acrylsäure oder auf einen Ester davon einwirken lässt und, falls notwendig, einen so erhaltenen 3-(l-Adamantylamino)-propionsäure-ester hydrolysiert.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

19· Verfahren nach Anspruch l8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird.

20. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Aminoadamantan mit Aethylacrylat in schwach wässerigem Aethanol bei RUckflusstemperatur der Mischung reagieren lässt.

21. Verfahren nach Anspruch I7, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Aminoadamantan mit Acrylsäure in Pyridin bei Rückflusstemperatur der Mischung reagieren lässt.

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206l-FTG

September 20, 1974 /

22. Verfahren zur Herstellung von 4-(l-Adamantylamino)-buttersäure-niedrig-n-alkylestern, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Aminoadamantan mit einem 4-Halogenobuttersäure-niedrig-n-alkylester in Gegenwart eines Lösungsmittels reagieren lässt.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Aminoadamantan mit 4-Chlorbuttersäure-äthylester in Acetonitril als Lösungsmittel und mit Natriumbicarbonat als Säureakzeptor bei Rückflusstemperatur der Mischung reagieren lässt.

25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel _D

Ad N—CH₉. CH₉. COOH, (la)

worin R und Ad die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester, ein Amid oder das Nitril als funktionelles Derivat der Verbindung der Formel (la), das am 2-Kohlenstoffatom einen elektronenanziehenden, durch Hydrolyse entfernbaren Substituenten

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aufweisen kann, einer Hydrolyse unterworfen wird.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass als funktionelles Derivat eine Verbindung der Formel

R
I

AdNCH₂CHY.X' ,

worin Ad und R die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben,

X' eine Cyan-, Niedrigalkoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder N-Alkylcarbamoylgruppe und Y ein Wasserstoffatom oder, falls X' eine Niedrigalkoxycarbonyl- oder Cyangruppe ist, eine Niedrigalkoxycarbonyl-, Cyan- oder Acylgruppe darstellen, eingesetzt wird.

27· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass X' eine Aethoxycarbonyl-, Carbamoyl- oder Cyangruppe und Y ein Wasserstoffatom oder X' eine Aethoxycarbonylgruppe und Y eine Aethoxycarbonyl- oder Acetylgruppe sind.

28. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit verdünnter Säure oder verdünnter Lauge durchgeführt wird, ausgenommen wenn X' eine Alkoxycarbony!gruppe und Y eine Acylgruppe sind.

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29. Verfahren nach Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, dass X' eine Alkoxycarbonylgruppe und Y eine Acylgruppe sind und die Hydrolyse mit konzentrierter Lauge durchgeführt wird.

30. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel _R

Ad-N — CH₂. CHg. CH₂. COOR¹ ,

worin Ad, R und R die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Säure der Formel

R
Ad-N—CH₂. CHg. CH₂. COOH,

worin Ad und R die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, verestert wird.

31. Verfahren nach Anspruch 30> dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung mittels des geeigneten Diazoalkans in Aether durchgeführt wird.

32. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung mittels des Alkohols R OH, worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, und einer Mineralsäure durchgeführt wird.

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33· · Verfahren nach Anspruch 30 zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 30 dargestellten Formel, worin R die Methylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung durch Einwirken eines funktionellen Derivates der Säure, worin R eine Methylgruppe ist, auf den Alkohol R OH, worin R die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung hat, erfolgt.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass das so hergestellte Produkt der Formel I nach Anspruch 1 in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes isoliert wird.

35· Verfahren nach Anspruch ~5h, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz das Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Zitrat, Malat, Cinnamat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat oder Nitrat ist.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, 17 bis 21 und 25 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass die so erhaltene Verbindung der Formel

R
Ad — N — CH₂.CH₂.COOH ,

worin Ad und R die in Anspruch 1 gegebenenBedeutungen haben, in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Metall-, Ammonium-

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oder substituierten Ammoniumsalzes isoliert wird.

37. Verfahren nach Anspruch J>6, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz ein Natrium-, Kalium-, Kalzium-, Aluminium-, Ammonium- oder Diäthanoiammoniumsalz ist.

38. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wie beschrieben.

39. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wie in einem der Beispiele 1 bis 4 beschrieben.

40. Verbindungen nach Anspruch 1, hergestellt gemäss einem Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 39·

41. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel

Ad N CHgCH₂X ,

worin Ad eine 1-Adamantylgruppe und

X die Gruppe COOM oder CHgCOOR , in welcher M ein Wasserstoffatom oder ein Aequivalent eines pharmazeutisch annehmbaren Kations und R eine niedrige n-Alkylgruppe

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_o 2Λ49061

sind, bedeuten, oder ein pharmazeutisch .'annehmbares Säureadditionssalz dieser Verbindung, falls sie eine freie Säure oder einen Ester darstellt, und einen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff.

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