DE2433840A1 - Neue 1,8-naphthyridin-derivate und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Neue 1,8-naphthyridin-derivate und verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number
DE2433840A1
DE2433840A1 DE19742433840 DE2433840A DE2433840A1 DE 2433840 A1 DE2433840 A1 DE 2433840A1 DE 19742433840 DE19742433840 DE 19742433840 DE 2433840 A DE2433840 A DE 2433840A DE 2433840 A1 DE2433840 A1 DE 2433840A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
advantageously
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19742433840
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Hermecz
Agnes Horvath
Attila Mandi
Zoltan Dr Meszaros
Peter Rittli
Geb Debreczy Lelle Vasvari
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chinoin Private Co Ltd
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HUCI1397A external-priority patent/HU168377B/hu
Priority claimed from HU73CI00001430A external-priority patent/HU171561B/hu
Application filed by Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt filed Critical Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Publication of DE2433840A1 publication Critical patent/DE2433840A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Case 424
Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT Budapest IV, To utca 1—5, Ungarn
12.JuIi 1974
NEUE 1,8-NAPHTHYRIDIN-DERIVATe UND VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DERSELBEN
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,8-Naphthyridin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben. Die erfxndungsgemässen neuen Derivate sind wertvolle pharmazeutische Zwischenprodukte, die bei der Herstellung von bekannten l-Alkyl-y-methyl-^-oxo-ljH-dihydro-ljS-naphthyridin-3-carbonsäuren, d.h. von wirksamen antibakteriallen
A-595-77/231 -1-
409886/UU
24 338£
Mitteln eingesetzt werden können. Es ist bekannt, dass die letzteren Verbindungen durch Alkylierung und nachträgliche Hydrolyse der 7-Methyl-M--oxo-3-alkoxycarbonyl-l,4- -dihydro-ljB-naphthyridin-Derivate hergestellt werden können ^Britische Patentscrhift Nr. 1,000.8927-
Die erfindungsgemässen neuen Verbindungen entsprechen der Formel I:.
R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; W eine Gruppe der Formel A oder B
R1 R3
I
-C-
i* A
Formel
R1 - C - Y+z
Formel B
1 2 darstellt, in welchen R und R Wasserstoff, Halogen,
Alkyl, Aralkyl oder Cycloalkyl bedeuten; R Wasserstoff, Halogen oder Dialkylamino darstellt; Y einen tertiären stickstoffhaltigen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt, welcher durch das Stickstoffatom verbunden ist;
Z~ ein Anion bedeutet.
Die"Alkylgruppe" umfasst geradkettige oder verzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen
4098S6/UU
mit 1-6 Kohlenstoffatomen Lz.B. Methyl, Athyl, n-Propyl, Isobutyl uswJ. Unter dem Ausdruck "Aralkylgruppe" sind Gruppen mit vorteilhaft 7-9 Kohlenstoffatomen zu verstehen ZBenzyl, am Phenylring substituierte Benzylgruppen, 3-Phenäthyl uswJ7. Die "Cycloalkylgruppen" enthalten vorteilhaft 3-8 Kohlenstoffatome /z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl7. Der Ausdruck "Halogenatom" umfasst alle Halogenatome £"uzw. Chlor, Brom, Fluor und Jod7·
Die Alkylgruppen der Dialkylaminogruppen entsprechen der obigen Definition £z.B. Dimethylamine, Diäthylamino usw.7.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Er-
1 ■ 2 3
findung sind R , R und R Wasserstoff. Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung stehen
12 3
R und R für Wasserstoff, wobei R Halogen, Dimethylamino oder Diäthylamino darstellt.
R bedeutet vorteilhaft Methyl, Athyl, n-Propyl oder Wasserstoff.
Y bedeutet vorteilhaft einen Pyridin-, Chinolin-, alkyl-substituierten Pyridin, besonders Picolin-, Chinaldin- oder Lepidin-Ring.
Z~ ist vorteilhaft ein Halogenid-anion, besonders Chlorid oder Bromid. Z~ kann jedoch auch ein anderes pharmazeutisch geeignetes Anion darstellen /z.B. Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Perchlorat, Nitrat, uswJ.
Die Verbindungen der Formel I können in vier Untergruppen, nämlich die Verbindungen der Formeln IA
4098S6/1M4
H3C
O ^CO R1
!I I
-C-
1Z
RZ
H
DJJ
und ID
- C - R'
+Z"
C - ΥτΖ
»ο
12 aufgeteilt werden. In diesen Formeln haben R9R5R, Y und Z~ die obige Bedeutung; R' ist eine Alkylgruppe mit
1-6 Kohlenstoffatomen ^vorteilhaft Methyl, Äthyl, n-Propy1, Isobuty17.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formeln IA sind die folgenden Derivate:
409886/UU
7-Methyl-4-oxo-3-£2,2,2-trifluor-acetyy-l,1+-dihydro-l,8- -nap'hthyridin·;
Eine vorteilhafte Verbindung der Formel IB ist
11
das l-Athyl-3-acetyl-7-methy 1-"+-OXO-1,4-dihydro-l,8-naphthy ridin.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der Formel IC sind die folgenden Derivate:
l-Athyl-y-methyl-H-oxo-l^-dihydro-lje-naphthyridin-S- -carbonylmethyl-pyridinium-jodid;
-carbonyl-methyl-Ziöc -pikolinium7-jodid; 1-Athy 1-7-methy l-^-oxo-ljit-dihydro-ljS -carbonylmethyl-chinolinium-jodid.
Eine vorteilhafte Verbindung der Formel ID ist das 7-Methyl-4-oxo-l,M--dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbonylmethy1-pyridinium-jodid.
Die Verbindungen der Formel I werden nach dem er findungsgemässen Verfahren dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II*.
GXJ
12 3
cyclisiert £worin R , R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R eine Alkylgruppe darstellt7 und die erhaltene Verbindung der Formel IA gegebenenfalls
409886/UU
in.eine Verbindung -der Formel IB alkyliert; und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel IA oder IB durch Umsetzung mit einer aromatischen tertiären Base in Gegenwart eines Halogens in die entsprechende Verbindung der Formel ID bzw. IC überführt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel ID in die entsprechende Verbindung der Formel IC alkyliert und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I ein R = Wasserstoffatom gegen ein Halogenatom austauscht oder gegebenenfalls ein Halogenatom in eine Dxalkylaminogruppe überführt und erwünschtenfalls ein quaternäres Halogenid der Formel IC oder ID in ein anderes pharmazeutisch geeignetes quaternäres Salz durch Austauschen des Anions überführt .
Die Verbindungen der Formel IA werden durch Cyclisierung der Verbindungen der Formel II hergestellt. Der Ringschluss wird vorteilhaft unter thermischen Bedingungen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 150-M-OO0C, insbesondere bei 200-350 0C durchgeführt. Als Reaktionsmedium werden vorteilhaft ErdölfraktionenZl>esonders Paraffinö]J, Diphyl, Dialkylphthalate, vorteilhaft Diäthylphthalat oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorteilhaft Dichlorbenzol oder Trichlorbenzol verwendet. Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Temperatur ab. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform dec Verfahrens wird die Cyclisierung in Paraffinöl bei einer Temperatur von 280-· 32O°C durchgeführt. Unter solchen Umständen findet atf Ringschluss innerhalb einiger Minuten £5-15 Minuten/ statt.
Die Verbindungen der Formel IB können nach den
409386/1444
folgenden Methoden hergestellt werden:
ej Alkylierung einer Verbindung der Formel IA. Die Reaktion kann unter Anwendung der üblichen Alkylierungsmittel durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich
Alkylhalogenide Λζ.Β. Alkyljodide, besonders Athyljodidj, Dialkylsulfate £z.B. Diäthylsulfat7, Alkylbenzolsulfonate /.vorteilhaft Athyl-benzolsulfonat7 oder
Il
Alkyl-p-toluolsulfonate /^vorteilhaft Athyl-p-toluolsulfonat7· Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird Triäthylphosphat eingesetzt. Die Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Zu diesem Zweck können die üblichen basischen Mittel, z.B. Alkalicarbonate Z~z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat^, Alkalihydroxyde Zz.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd7 , Alkalibicarbonate £z.B. Natrium- oder KaliumbicarbonatJ oder organische Basen Ct,.B. PyridinJ verwendet werden. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Nitromethan, Acetonitril oder Alkanole dienen. Der Überschuss des Alkylierungsmittels kann ebenfalls die Rolle des Lösungsmittels spielen. Diese letztere Ausführungsform hat sich besonders bei der Anwendung von Triäthylphosphat als Alkylierungsmittel bewährt. Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Temperatur ab. Man kann vorteil' haft bei erhöhter Temperatur arbeiten. Das Reaktionsgemisch wird nach üblichen Methoden aufgearbeitet £z.B. durch Entfernen des Lösungsmittels uswj· Bei der Anwendung von Triäthylphosphat als Alkylierungsmittel kann
409886/U44
2Λ33840
das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen werden. i)7 Verbindungen der Formel Uli
R I
- C - R'
R3
- werden einer Quaternärisierung und nachträglicnHydrolyse unterworfen. Die Quaternärisierungsmittel, das Reaktionsmedium und die Reaktionstemperatur sind den unter A? diskutierten Bedingungen ähnlich. Es ist nicht unbedingt erforderlich(die quaternär!sierten Produkte zu isolieren, es ist sogar vorteilhaft,diese Derivate im Reaktionsgemisch einer Hydrolyse zu unterwerfen. Die Hydrolyse kann vorzugsweise im alkalischem Medium, zweckmässig unter Anwendung von Alkalihydroxyden £z.B. Kaliumoder Natriumhydroxyd7 durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur vorteilhaft bei eta 100 C verwirklicht werden. Die erhaltene Verbindung der Formel IB kann aus dem Reaktionsgemisch durch Ansäuern mit einer Mineralsäure oder organischen Säure und Abtrennung des ausgeschiedenen Produktes isoliert werden. q7 Verbindungen der Formel IVi
- x>2 ,3
0 Alkyl
werden gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder eines Alkylierungsmittels erhitzt. Die Um-
409886/UU
Setzung kann in Ab- oder Anwesenheit eines Lösungsmittels ,/.z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, ToIuol oder Xylol, Diphenyl; Äther wie Diphenylather;ERdölfraktionen und deren Gemische^? durchgeführt werden. Zur Beschleunigung der Umsetzung ist vorteilhaft ein saurer Katalysator Cz.B. Hydrogenhalogenide, wie Salzsäure; organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure; oder Lewis-Säuren z.B. Aluminiumchlorid, Zinlechlorid, BortrifIuorid7 oder ein Alkylierungsmittel Pz. B. Alkylhalogenide, Dialkylsulfate, Trialky!phosphate, Alkyl-p-toluolsulfonate oder Trialkylphosphoniumfluoroborata? anwesend.
d_7 Eine Verbindung der Formel Vi
wird cyclisiert. Die Cyclisierung wird vorteilhaft durch thermischen Ringschluss, vorteilhaft bei einer Temperatur von etpa 150-4000C durchgeführt. Der Ringschluss wird vorteilhaft im Paraffinöl, Erdölfraktionen, Diphenyl, Diphenyloxyd oder deren Gemische durchgeführt. Die Verbindungen der Formel IC werden dadurch
hergestellt, dass man
öl? eine Verbindung der Formel IB £worin R und R die obige Bedeutung haben; R Wasserstoff ist und R* die früher angegebene Bedeutung hat? in Gegenwart eines Halogens
409886/UU
mit einer aromatischen tertiären Base umsetzt; oder .
h7 eine Verbindung der Formel IB ZJworin R , R und Rs die
obige Bedeutung haben und R Halogen ist7 mit einer aromatischen tertiären Base umsetzt; oder q7 eine Verbindung der Formel ID Zworin R , R , Y+ und Z~ die obige Bedeutung haben7alkyliert;
und erwünschtenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel IC das Anion gegen ein anderes pharmazeutisch geagnetes Anion austauscht.
Nach Verfahrensvariante a7 wird eine Verbindung der Formel IB £worin R Wasserstoff ist7 i» Gegenwart eines Halogens mit einer aromatischen tertiären Base umgesetzt. Als Halogen kann man vorteilhaft Jod, aber auch Chlor, Brom oder Fluor verwenden. Als aromatische tertiäre Base eignen sich 5- oder 6-gliedrige monocyclische oder bicyclische stickstoffhaltige Basen,z.B. Pyridin, Chinolin, alky!substituierte Pyridine, wie Picolin, Chinaldin oder Lepidin usw. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von 20-20O0C, vorteilhaft bei 80-15O0C durchgeführt. Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Base und der Reaktionstemperatur ab. Unter den obigen vorteilhaften Reaktionsbedingungen erfolgt die Umsetzung im allgemeinen innerhalb von etwa 10-60 Minuten.
Nach der Verfahrensvariante b7 wird eine Verbindung der Formel IB, worin R Halogen ist, mit einem der oben angeführten organischen Basen umgesetzt. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur von 20-2000C, vorteilhaft 80-150°C durchgeführt. Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Base und Temperatur ab.
409886/1444
Als Reaktionsmedium kann der Überschuss der angewendeten aromatischen tertiären Base dienen. Es ist jedoch ebenfalls möglich4die Umsetzung in üblichen inerten Lösungsmittel £z.B. Dimethylformamid, Nitromethan oder Dimethylsulfoxyd7 durchzuführen.
Das Anion des erhaltenen Halogenids der Formel IC kann gegen ein anderes Anion ausgetauscht werden. Diese Umsetzung wird vorteilhaft im wässrigen Medium durch Umsetzung der Verbindung der Formel IC mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz des gewünschten Anions durchgeführt, Man kann auch verfahren,indem man die Verbindung der Formel IC auf einen Ionenaustauscher in der Wasserstoffphase aufbringt und die gebundene Base mit einer Säure, welche das gewünschte Anion enthält, eluiert.
Das Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Die Verbindung der Formel IC scheidet oft bei Abkühlen des Reaktionsgemisches aus und kann durch Filtrieren oder Centrifugieren isoliert werden.
Die Verfahrensvariante q7 kann in analoger Weise zu der Alkylierung der Verbindungen der Formel IA durchgeführt werden. Die Alkylierungsmittel, Reaktionsbedingungen usw. sind in bei den Fällen £lA V- IB; ID 9» IC7
identisch.
Die Verbindungen der Formel ID werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel IA in Gegenwart eines Halogens mit einer aromatischen tertiären Base umsetzt. Die Reaktion kann in analoger Weise zur Herstellungsvariante a7 der Herstellung der Verbindungen der Formel IC /!Umsetzung einer Verbindung der Formel IB mit
409886/UU
einer aromatischen tertiären Base in Gegenwart eines HaIogensJ durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der Formel II können durch Umsetzung von 2-Amino-6-methyl-pyridin oder dessen Säureadditionssalz mit einer Verbindung der Formel VI!
R2
1		 R1
R3 - I
ι
I
CO
I
R5O - CH = I
C
I 		if
I
COOR
Z.VI7
£worin R5R, R und R die obige Bedeutung haben und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet? hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe der Formel III können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Halogenierungsmittel gebildet werden. Die Herstellung der Ausgangsstoffe der Formel IV erfolgt durch Austauschen des Halogenatoms einer Verbindung der Formel III durch eine AIkoxygruppe mit Hilfe des entsprechenden Alkalialkoholates. Die Ausgangsstoffe der Formel V können durch Umsetzung des entsprechenden 2-Alkylamino-6-methyl-pyridins mit einer Verbindung der Formel VI hergestellt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls verschiedenen nachträglichen Überführungen unterworfen werden. In einer erhaltenen Verbindung der Formel I kann ein R = Wasserstoffatom durch ein Halqipnatom ersetzt werden. Die Umsetzung erfolgt nach an sich bekannten Halogenierungsmethoden. In einer erhaltenen Verbindung der Formel I kann ein R = Halogenatom durch Umset-
A09886/1AAA
zung mit dem entsprechenden DlalkylamLn gegen eine Dialkyl aminogruppe ausgetauscht werden. Diese Umsetzung kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in bekannte l-Alkyl-7-methyl-t*-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbonsäuren antibakterieller Wirksamkeit überführt werden. Dieses .Verfahren wird in unserer Patentanmel-
0.8
dung P 24 52 73 unter Schutz gestellt.
Die neuen Verbindungen der Formel I können selbst .als antibakterielle Mittel und Schädlingsbekämpfungsmittel verwendet werden. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin antibakterielle Mittel und Schädlingsbekämpfungsmittel, welche als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I und geeignete inerte Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Diese Mittel werden in an sich bekannter Weise durch Vermischen des Wirkstoffes mit den Trägern und gegebenenfalls weiteren Zusatzmitteln hergestellt. Die antibakteriellen Präparate können in fester Zz.B. Tabletten, Kapseln, Dragees? oder flüssiger Form Ez.B. Lösungen, Emulsionen, Suspensioneo7 vorliegen. Die Schädlingsbekämpfungsmittel können ebenfalls in üblicher Weise formuliert werden Zz.B. Spritzmittel, Bestä^ubungspulver, Granalien, Konzentrate, Premixed?. Die Präparate können die üblichen Träger und Zusatzstoffe enthalten. Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann unter breiten Grenzen variieren und richtet sich nach den Erfordernissen des gegebenen Falles.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den Beispielen zu entnehmen.
409886/U 4 4
Beispiel 1
6,2 g £3,025 Mol7 Äthyl-2-£^6-methyl-2-pyridyl>-amino-methylen.]-acetoacetat ZJSchmp. 101-lo2°C7 werden zum Paraffinöl gegeben und unter Umrühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Petroläther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Es werden M-,0 g /T79,5%_7 des 3-Acetyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridins erhalten. Schmp. : über 3000C.
Analyse:
Ber.: C% = 65,31; H% = 4,99; N% = 13,85; Gef. : C% = 6M-,87; H% = 5,00; N% = 13,59.
Beispiel 2
Es wird in analoger Weise zum Beispiel 1 verfahren mit dem Unterschied, dass als Ausgangsstoff anstatt Äthyl-2- C^6-methyl-2-py*ridyiy-amino-methylen^-acetoacetat das Athyl-M-,M,M--trifluor-2-^6-methyl-2-pyridyl/r-amino- -methylenj-acetoacetat ZBchmp. 95-96°G7 eingesetzt wird. Das so erhaltene 7-Methy1-4-OXO-3-£2,2,2-trifIuor-acetyl7- -1,4-dihydro-l,8-naphthyridin schmilzt über 300 C.
Beispiel 3
4,0M- g £0,02 Mol7 3-Acetyl-7-methyl-4-oxo-l,4- -dihydro-1,8-naphthyridin /Schmp. über 300°C7 werden in Dimethylformamid gelöst. Es werden 18,7 g /J), 12 Mo 17 Athyljodid und 5,6 g ZX),04 Mol? wasserfreies Kaliumcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Wasserbad erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückr stand wird im Wasser gelöst. Der unlösbare Anteil wird
409886/.UU.
isoliert. Es werden 4,4 g des 1-Athy1-3-acetyl-7-methyl- -4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridins erhalten. Ausbeute: 95,7 %. Schmp.: 185-186°C.
Analyse:
Ber.: C% = 67,81; H% = 6,13; N% = 12.16; Gef.: C% = 67,31; H% = 6,15; N% = 11.88.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 4,04 g /it),02 Mo 17 3-Acetyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin, 18,2 g £D,1 Mol7 Triäthy!phosphat und 2,8 g £0,02 Mol7 wasserfreiem Kaliumcarbonat wird erhitzt. Nach Abkühlen wirddas Reaktionsgemisch ins Wasser gegossen. Die ausgeschiedeneiiKristalle
It
werden isoliert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 1-Athyl- -3-acetyl-7-methyl-'+-oxo-l,4-dihydro-l, 8-naphthyridins beträgt 185-186°C. Ausbeute: 91,5% Ch,2 g7. Das Produkt zeigt mit der nach Beispiel 3 hergestellten Substanz keine Schmelzpunktdepression.
Beispiel 5-
1,15 g ZT),005 Mol7 3-Acetyl- 1-äthy 1-7-methy 1-4- -oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridin ^Schmp. 185-186°C7 werden in 10 ml Pyridin in Gegenwart von 1,27 g Jod am Wasserbad 35 Minuten lang erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Es wer-
Il
den 1,9 g des l-Athyl^-methyl^-oxo-l^-dihydro-ljB-naphthyridin-3-karbonylmethyl-pyridinium-jodids erhalten. Ausbeute: 85%, Schmp.: 25O°C /2ersetzung7.
Analyse:
Ber.: C% = 49,67; H% = 4,17; N% = 9,65; J% = 29,15; Gef.: C% = 49,49; W% - 3,31; )i%-<3( \o0<j J = 29,48 .
4 0 9 8 Ö 6 / U U
-XD"
Beispiel 6
Ein Gemisch von 1,15 g ZP,005 Mol7 3-Acetyl-l- -äthyl-7-methyl-4-oxo-l,4~dihydro-l,8-naphthyridin, 1,27 g ZX)5OOS Mol2 Jod und 10 ml o("-picolin wird am Wasserbad erhitzt. Eine Ausscheidung von Kristallen wird beobachtet. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die ausgeschiedeneiiKristalle werden abfiltriert. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen l-Athyl-7-methyl-4-oxo-l,4- -dihydro-1,8-naphthyridin-3-karbonylmethy1- IjK -pikolinium7-jodids beträgt 223-225°C.
Analyse:
Ber.: C% = 50,79; H% = 4,49; N% = 9,35; J% = 28,25; 3ef.: C% = 51,19; H% = 4,22; N% = 9,42; J% = 28.40.
Beispiel 7
Ein, .Gemisch von 1,15 g £5,005 Mo]J 3-Acetyl-1- -äthyl-7-methyl-M—oxo-1,4-dihydro-l,8-naphthyridin und 1,27 g /5,005 Mol? Jod in 10 ml . " Chinolin wird am Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird beim Raumtemperatur stehen gelassen und danach abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit einer kleinen Menge 96%igen Alkohols gewaschen. Der Schmelzpunkt des so erhaltenen 1-Athy1-7-methy1-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbonyl-methyl-chinolinium-jodids beträgt 220-2210C.
Analyse:
Ber.: C% = 54,45; H% =4,15; N% = 8,66; J% = 26,16; Gef.: C% = 54,00; H% = 3,96; N% = 8,52; J% = 26.20.
Beispiel 8
2.02 g /£0,01 MoL? 3-Acetyl-7-methy 1-4-0X0-1,4- -dihydro-1,8 naphthyridin werden in 100 ml Pyridin in Gegenwart von 2,54 g /Jo5Ol MoL? Jod am Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, danach im Kühlschrank für eine Nacht stehen gelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und mit Pyridin und Äthanol gewaschen. Das so erhaltene 7-Methyl-4-oxo-l,4- -dihydro-ljS-naphthyridin-S-carbonylmethyl-pyridinium-jodid schmelzt bei 26O°C /!Zersetzung/.
Analyse:
Ber.: C% = 47,19; K% = 3,47; N% = 10,32; J% = 31.16; Gef.: C% = 47,18; H% = 3,37; N% = 10,69; J% = 30,49.
Beispiel 9
Ein Gemisch von 2,03 g /S,005 Mo 17 7-Methyl-4- -oxo-1,4-dihydro-l,e-naphthyridin-S-carbonylmethyl-pyridinium-jodid, 4,55 g /λ),025 Mol7 Triäthylphosphat und 0,7 g £0,005 MoL? wasserfreiem Kaliumcarbonat wird am ölbad bei einer Temperatur von 220-2 250C 30 Minuten lang erhitzt.
tr
Aus dem Reaktionsgemisch wird das l-Athyl-7-methyl-4- -oxo-1,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbonylmethyl-pyridinium-jodid nach an sich bekannten Methoden isoliert.Schmp, 25O°C /2ersetzung7.
Das Reaktionsgemisch kann ohne Isolierung des
ti ti
obigen 1-Athyl-quaternären Derivates in die l-Athyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure überführt werden.
409886/U44

Claims (33)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    1.. Verbindungen der Formel I*
    /worin
    R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet; W eine Gruppe der Formel A oder B
    R1 τ?1
    1S ' + -
    -C-R - C - YZ
    R2 I*
    Formel A Formel B
    darstellt, in wdchen
    1 2
    R und R Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Aralkyl oder Cycloalkyl bedeuten;
    R Wasserstoff, Halogen oder Dialkylamino darstellt;
    Y einen tertiären stickstoffhaltigen aromatischen heterocyclischen Ring darstellt, welcher durch das Stickstoffatom verbunden ist;
    Z ein Anion bedeutet^ .
  2. 2. Verbindungen der Formel IAj
    £TA7
    409886/U4A
    Ζΐ/orin R , R und R die ^n Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben7.
  3. 3. 3-Acetyl-7-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8- -naphthyridin; 7-Methy1-4-oxo-3-Cl ,2,2-trifluor-acetyl7- -1, "+-dihydro-1, 8-naphthyridin.
  4. 4. Verbindungen der Formel IBi.
    £IBJ
    Ärorin R , R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R' eine All^igruppe bedeutet/-
  5. 5. l-Athyl-S-acetyl-V-methyl-if-oxo-ljii-dihydro- -1,8-naphthyridin.
  6. 6. Verbindungen der Formel IC
    in R , R , Y und Z~ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und R' Alkyl ist7.
  7. 7 . l-Athyl^-methyl-if-oxo-ljii-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbonylmethy1-pyridinium-j odid; l-Athyl-^-methyl-il-oxo-ljM-dihydro-lje-naphthyöidin-S- -carbonylmethyl-/"^ -pikolinium7- j odid;
    l-Athyl-7-methyl-4-oxo-l,'+-dihydro-l,8-naphthyridin-3-carbonylmethyl-chinolinium-j odid.
    409886/U4A
    -2ο-
  8. 8. Verbindungen der· Formel
    C - Y+Z"
    -12+ —
    /worin R5R5Y und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben?.
  9. 9. T-Methyl-^-oxo-ljU-dihydro-lje-naphthyridin-3-carbonylmethyl-pyridinium-jodid.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1,dadurch gekennze ichne t, dass man eine Verbindung der Formel II?
    R^* _ Π _ T
    co
    NH - CH = C
    COOR1
    - 12 3
    cyclisiert /.worin R , R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R · eine Alky!gruppe darstelltj und die erhaltene Verbindung der Formel IAi
    RJ
    Z1A7
    409886/1444
    gegebenenfalls in eine Verbindung der Formel IB:
    ΖΪΒ7
    alkyliert; und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel IA oder IB durch Umsetzung mit einer aromatischen tertiären Base in Gegenwart eines Halogens in die entsprechende Verbindung der Formel ID;
    R1
    c - yV
    überführt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel ID in die entsprechende Verbindung der Formel IC alkyliert und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel I ein R = Wasserstoffatom gegen ein Ha logenatom austauscht oder gegebenenfalls ein Halogenatom in eine Dialkylaminogruppe überführt und erwünschtenfalls
    4Q9886/UU
    ~22' 24 33 84
    ein quaternäres Halogenid der Formel IC oder ID in ein anderes pharmazeutisch geeignetes quaternäres Salz durch Austauschen des Anions überführt.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10-zur Herstellung
    — 12 3 von Verbindungen der Formel IA Zworin R , R und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben7 s dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Hi
    /!worin R , R und R die obige Bedeutung haben und R Alkyl is1f7 einer Cyclisierung unterwirft.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennze ichnet, dass man dxeCYclisierung durch thermischen Ringschluss bei einer Temperatur von 150-M-OO 0C, besonders 200-3500C durchführt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ringschluss in Gegenwart einer Erdölfraktion, Paraffinöl, Diphyl, Dialkylphthalat, oder eines halogenieren Kohlenwasserstoffes , wie Dichlorbenzol oder Trichlorbenzol als Reaktionsmedium durchführt.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 13,dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel II verwendet,
    409886/1444
    12 3 19
    worin R , R und R Wasserstoff bedeuten; oder R9 R und R identisch sind und Halogen, besonders Fluor oder
    12' Chlor darstellen; oder R und R Wasserstoff sind und
    R Wasserstoff, Dimethylamine oder Diäthylamino bedeutet und R4 Methyl oder Äthyl ist.
  15. 15. Verfahren zur Herstellung von Verbindun-
    12 3 .gen der Formel IB Z-worin R , R und R die im Anspruch angegebene Bedeutung haben und Rs eine Alkylgruppe bedeutet? j dadurch gekennzeichnet, dass man
    a? eine Verbindung der Formel IA alkyliert; oder h7 eine Verbindung der Formel III*
    /Till/
    12 3
    /£worin R , R und R die obige Bedeutung haben und Halogen bedeutet? einer Quaternärisierung und nachträgt liehen Hydrolyse unterwirft; oder
    d? eine Verbindung der Formel IV/
    0 Alkyl
    ) - C - R2
    ZJV?
    /iworin R , R und R die obige Bedeutung haben?, gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators oder
    409886/1444
    eines Alkylxerungsmittels, erhitzt; oder d/ eine Verbindung der Formel Vt
    iV
    12 3 4·
    R5R5R3R' und R die oben angegebene
    Bedeutung haben75 cyclisiert.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15a, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung mit einem Alkylhalogenid, vorteilhaft Alkyljodid, oder Dialkylsulfat, Alkylbenzolsülfonat oder Alkyl-p-toluolsulfonat durchführt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungs-
    t! II
    mittel Athyljodid, Diäthylsulfat, Athylbenzolsulfonat,
    Athyl-p-toluolsulfonat oder Triäthylphosphat verwendet. " .
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 15a, 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Säurebindemittels, vorteilhaft eines Alkalihydroxyds oder Alkalicarbonate durchführt.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 15b, dadurch gekennzeichnet, dass man als Quaternäri-
    II
    sierungsmittel Athyljodid, Diäthylsulfat oder Triäthylphosphat verwendet.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 15b, dadurch
    409886/UU
    gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse im alkalischen Medium, vorteilhaft mittels eines Alkalihydroxyds durchführt.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 15c, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator ein Hydrogenhalogenid, eine organische Säure, vorteilhaft p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure; oder eine Lewis-Säure, vorteilhaft Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid verwendet oder als Alkylierungsmittel ein Alkylhalogenid, DialkylsUlfat, Trialkylphosphat, Alkyl-p-toluolsulfonat, Alkylbenzolsufonat oder Trialkyloxoniumfluoroborat einsetzt.
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 15d, dadurch gekennze ichnet, dass man die Cyclisierung iiei einer Temperatur von etwa 150-400 C durchführt .
  23. 23. Verfahren zur Herstellung von Verbindun-
    — 12 + gen der Formel IC Zworin R , R ,R', Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben7 ,dadurch gekennzeichnet, dass man
    — 1 2 §7 eine Verbindung der Formel IB /worin R und R die
    obige Bedeutung haben; R Wasserstoff ist- und R' die früher angegebene Bedeutung ha-£7 in Gegenwart eines Halogens mit einer aromatischen tertiären Base umsetzt; oder
    b7 eine Verbindung der Formel IB Zworin R , R und R' die
    obige Bedeutung haben und R Halogen ist7 mit einer
    aromatischen tertiären Base umsetzt; oder c7 eine Verbindung der Formel ID ^worin R , R , Y+ und Z~ die obige Bedeutung haben.7 alkyliert,
    409886/U44
    und erwünschtenfalls in einer erlittenen Verbindung der Formel IC das Anion gegen ein anderes pharmazeutisch · geeignetes Anion austauscht.
  24. 24·. Verfahren nach Anspruch 23a7 oder 23b7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 20-200 C, vorteilhaft bei 80-15O0C durchführt.
  25. 25. Verfahren nach Anspruch 23a7 oder 23h7, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatische tertiäre Base Pyridin, Chinolin, alkylsubstituierte Pyridine, vorteilhaft Picolin, Chinaldin oder Lepidin verwendet.
  26. 26. Verfahren nach Anspruch 23c7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkylierung mit einem Alkylhalogenid, Dialkylsulfat oder Trialky!phosphat, vorteilhaft mit Athyljodid, Diäthylsulfat oder Trxäthylphosphat durchführt.
  27. 27. Verfahren zur Herstellung der Verbindun-
    -* 12+ gen der Formel ID Zworin R , R , Y und Z die früher
    angegebene Bedeutung haben?,dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IA in Gegenwart eines Halogens mit einer aromatischen tertiären Base umsetzt.
  28. 28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatische tertiäre Base Pyridin, Chinolin, ein alkylsubstxtuiertes Pyridin, vorteilhaft Picolin, Chinaldin oder Lepidin
    verwendet.
  29. 29. Verfahren nach Anspruch 23a/ und 27,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    409886/1444
    -ιη-
    als Halogen Jod verwenden . £ 4 0 O G 4 0
  30. 30. Antibakterielle Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel I und geeignete inerte Träger enthalten.
  31. 31. Pflanzenschutzmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffeine Verbindung der Formel I und inerte Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.
  32. 32. Präparate nach einem der Ansprüche 30 und 31, da durch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 2 bis 9 enthalten.
  33. 33. Verfahren zur Herstellung von Präparaten nach einem der Ansprüche 30 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, als Wirkstoff mit inerten geeigneten festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln vermis cht.
    40988 6/14 44
DE19742433840 1973-07-17 1974-07-15 Neue 1,8-naphthyridin-derivate und verfahren zur herstellung derselben Withdrawn DE2433840A1 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUCI1397A HU168377B (de) 1973-07-17 1973-07-17
HU73CI00001430A HU171561B (hu) 1973-12-29 1973-12-29 Sposob poluchenija proizvodnykh 1,8-naftiridina
JP49015893A JPS5047997A (de) 1973-07-17 1974-02-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2433840A1 true DE2433840A1 (de) 1975-02-06

Family

ID=27270155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19742433840 Withdrawn DE2433840A1 (de) 1973-07-17 1974-07-15 Neue 1,8-naphthyridin-derivate und verfahren zur herstellung derselben

Country Status (3)

Country Link
DE (1) DE2433840A1 (de)
FR (1) FR2237899B1 (de)
GB (1) GB1481601A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004352A1 (de) * 1978-03-16 1979-10-03 Firmenich Sa Bicyclische Stickstoffverbindungen und ihre Verwendung als Aromatisierungsmittel

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0004352A1 (de) * 1978-03-16 1979-10-03 Firmenich Sa Bicyclische Stickstoffverbindungen und ihre Verwendung als Aromatisierungsmittel

Also Published As

Publication number Publication date
FR2237899B1 (de) 1976-10-22
FR2237899A1 (de) 1975-02-14
GB1481601A (en) 1977-08-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0010063B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Furanyl-benzazolen
DE2238628A1 (de) Verfahren zur herstellung von furanverbindungen
DD213217A5 (de) Verfahren zur herstellung von beta-carbolinen
CH555831A (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzazepinen.
DE4130933A1 (de) Neue (beta)-carbolinderivate, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
DE2508543A1 (de) Verfahren zur herstellung von imidazo- und pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinen und neue chinazoline
DE3037103C2 (de)
DE2317230A1 (de) Verfahren zur herstellung von aromaten und heteroaromaten
DE2433840A1 (de) Neue 1,8-naphthyridin-derivate und verfahren zur herstellung derselben
DD210456A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrazolopyridin-verbindungen
DE2118315C3 (de) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1793837B1 (de) N-(Carbalkoxy-acetyl)-diphenylamine
WO1992021679A1 (de) NEUE HETARYLOXY-β-CARBOLINE, DEREN HERSTELLUNG UND VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
DE2903850A1 (de) 2-amino-8-cyclopropyl-5-oxo-5,8- dihydro-pyrido eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu -pyrimidin-6-carnonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als antibakterielle mittel
AT390791B (de) Verfahren zur herstellung neuer kondensierter as-triazinium-derivate sowie von deren isomeren
EP0582146A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Imidazopyridinen
CH617693A5 (en) Process for the preparation of novel 1,8-naphthyridine derivatives.
DE3434553C2 (de)
CH559739A5 (en) Tricyclic cpd contg hydroxy cyclic amino - cns depressant, anti-histamic and antiemetic
DE3222809C2 (de)
US3501475A (en) N-aminobenzo(6,7)cyclohepta (1,2,3,d,e)isoquinolines
DE2335760A1 (de) 1,4-dihydro-4-oxo-chinolincarbonsaeure-derivate, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE2724038A1 (de) Verbesserungen von oder bezueglich organischer verbindungen
DD273632A5 (de) Verfahren zur herstellung kondensierter chinolinium- und isochinolinium-derivate
DE1695921A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(2-Pyridyl)-3,4-dihydro-isochinolinen

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination