CH559739A5 - Tricyclic cpd contg hydroxy cyclic amino - cns depressant, anti-histamic and antiemetic - Google Patents

Tricyclic cpd contg hydroxy cyclic amino - cns depressant, anti-histamic and antiemetic

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CH559739A5
CH559739A5 CH1434371A CH1434371A CH559739A5 CH 559739 A5 CH559739 A5 CH 559739A5 CH 1434371 A CH1434371 A CH 1434371A CH 1434371 A CH1434371 A CH 1434371A CH 559739 A5 CH559739 A5 CH 559739A5
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Abstract

Title cpd. has formula (I): (where A is lower alkylene, lower alkylidene, alkylimino, -O- or -S-; X is halogen, alkyl, alkoxy, alkylthio, nitro, amino, alkanesulphonyl, sulphamoyl, alkylsulphamoyl, dialkylsulphamoyl or halogen-substd. alkyl; R1 and R2 each is lower alkylene; R3 is alkylene), or a salt thereof which is prepd. by reacting a tricyclic cpd. of formula (II): with cyclic amine having formula (III) in the presence of strong acid.

Description

  

  
 



   Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren für die Herstellung von tricyclischen Verbindungen, welche eine N-Hydroxyalkylpiperazinylgruppe enthalten, und bezieht sich insbesondere auf ein neues Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
EMI1.1     
 worin A einen niederen Alkylen- oder niederen Alkylidenrest, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-,   Amino-.      Alkansulfonyl-.    Sulfamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl- oder Halogenalkylrest und R einen Alkylenrest bedeuten. sowie von Salzen dieser Verbindungen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I eignen sich in der Hauptsache als Tranquilizer.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel 1. indem man eine tricyclische Verbindung der folgenden Formel:
EMI1.2     
 worin A und X die obigen Bedeutungen haben, mit einem N   Hydroxyalkylpiperazin    der Formel:
EMI1.3     
 worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Arylsulfonsäure oder einer Halogenfettsäure umsetzt.



   Die Verbindungen der Formel I sind bekannte Verbindungen.   welche    beispielsweise in der deutschen Offenlegungsschrift 1   801523    beschrieben worden sind.



   Gemäss der obengenannten Offenlegungsschrift kann man eine der Verbindungen der Formel 1, nämlich 4-(Dibenzo [b.f]-oxepin-10-yl)-1-piperazinäthanol, dadurch erhalten, dass man   Dibenzo-[b,f]-oxepin- 10(11 H)-on    mit Piperazin umsetzt und hierauf das so erhaltene   10-(1-Piperazinyl)-dibenzo-[b,fj-    oxepin mit   '-Bromäthanol    (Methode A) umsetzt, oder indem man   Dibenzo-[b,f]-oxepin 10(11 H)-on    mit   1 -Piperazinessig-      saureäthylester    umsetzt und hierauf das so erhaltene Äthyl-4   (dibenzo-[b,f}-oxepin-      lO-yl)-l    -piperazinacetat mittels Lithium-Aluminiumhydrid reduziert (Methode B). Man kann aber auch Dibenzo-[b,f]-oxepin-10(llH)-on mit 1-Piperazin äthanol in Gegenwart einer Lewissäure, wie z. B.

  Titanchlorid. umsetzen (Methode C).



   Die bekannten Methoden A und B, welche in der vorgenannten Offenlegungsschrift offenbart werden, weisen aber die Nachteile auf, dass sie für die Herstellung der Verbindungen der Formel I zweistufig verlaufen, indem man von Dibenzo   [b,f]-oxepin-10(1    lH)-on ausgeht, wobei diese Arbeitsweise, verglichen mit dem erfindungsgemässen Verfahren, das man einstufig durchführen kann, komplex und schwerfällig ist. Die Methode C führt zu Verbindungen der Formel I in sehr schlechten Ausbeute, weil die Hydroxylgruppe des   1 -Piperazin-    äthanols eher mit der Lewissäure reagiert als mit Dibenzo   [b,fj-oxepin-lO(11H)-on.    Verglichen mit dieser bekannten Methode bietet das vorliegende Verfahren erhebliche Vorteile, indem die Verbindungen der Formel I in guter Ausbeute in grosstechnischem Ausmass erhalten werden können.



   Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich so durchführen, dass man eine tricyclische Verbindung der Formel II mit einem N-Hydroxyalkylpiperazin der Formel III in Gegenwart einer Arylsulfonsäure oder einer Halogenfettsäure umsetzt.



   In der nachstehenden Beschreibung und in den Ansprüchen bezeichnet der Ausdruck  nieder  eine geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffkette von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.



   Alkylen  bedeutet Methylen, Äthylen, Propylen, Isopropylen etc.;  Alkyliden  bedeutet Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden etc.;  Halogen  bedeutet Fluor, Chlor, Brom, Jod;  Alkyl  bedeutet Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, etc.;  Alkoxy  bedeutet Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, etc.;    Alkylthio >     bedeutet Methylthio,   Äthylthio,    Propylthio,   lsopropylthio,    Butylthio, Isobutylthio, etc.;  Alkansulfonyl  bedeutet Methansulfonyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl, Isopropansulfonyl, Butansulfonyl, Pentansulfonyl, etc.;  Alkylsulfamoyl  bedeutet Methylsulfamoyl, Äthylsulfamoyl, isopropylsulfamoyl, Butylsulfamoyl, Pentylsulfamoyl, etc.;  Dialkylsulfamoyl  bedeutet Dimethylsulfamoyl, Diäthylsulfamoyl, Methyläthylsulfamoyl, Dipropylsulf amoyl, etc.;

   und  Halogenalkyl  bedeutet Chlormethyl,    Brommethyl,    1,2-Dichloräthyl- oder Trifluormethyl, etc.



   Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der
Formel I sind die folgenden bevorzugte Verbindungen:    4-(8-Methoxydibenzo-[b,fjoxepin- 1 0-yl)-   
1 -piperazinäthanol,
4-(8-Chlordibenzo-[b,f]-thiepin-   1 0-yl)-       1 -piperazinäthanol,    4-(8-Chlordibenzo-[b,f]-oxepin-   10-yl)-       1 -piperazinäthanol,    4-(Dibenzo-[b,f]-oxepin-10-yl)piperazinäthanol,    4-(Dibenzo-[b,fj-10-yl)       1-piperazinäthanol,    etc.



   Die für die vorliegende Erfindung zu verwendende Arylsul fonsäure kann eine Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Naphthalin-a-sulfonsäure,   Naphthalin-ss-sulfonsäure    etc. sein.



   Als Halogenfettsäuren kommen beispielsweise Monochlores sigsäure, Monobromessigsäure, Monojodessigsäure, Mono fluoressigsäure, Dichloressigsäure, Difluoressigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, a-Chlor propionsäure, a-Chlorbuttersäure,   ss-Chlorbutter-    säure usw. in Frage.



   Die Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Man kann aber auch in einem Lösungs mittel, wie z. B. Benzol, Xylol, Heptan usw., arbeiten und kann überdies noch andere inerte Lösungsmittel zusetzen.



   Ferner kann man die Verbindungen der Formel III oder die
Arylsulfonsäure oder die Halogenfettsäure als solche als
Lösungsmittel verwenden, sofern sie sich in flüssiger Form vorfinden. Bezüglich der Reaktionstemperatur bestehen keine
Schranken. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei Zim mertemperatur oder unter Erwärmen oder unter Erhitzen.



   Vorzugsweise wird man die Umsetzung in Gegenwart von
Xylol unter Erhitzen durchführen.



   Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I lassen sich  gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in die entsprechenden Salze, wie z. B. Pikrate, Maleate, Oxalate, Tartrate, Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide usw., überführen.



   Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.



   Beispiel I
Eine Mischung von 2,4 g 8-Methoxydibenzo-[b,f]oxepin-10(11H)-on, 13 g 1-Piperazinäthanol und 1,1 g Trifluoressigsäure in 30 cm3 absolutem Benzol wird unter Rückfluss in einer Cope'schen Dehydratisierungsvorrichtung während 48 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch einmal mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung und hierauf dreimal mit Wasser gewaschen und getrocknet.



   Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei man ein   Ö1    erhält, das man durch Kolonnenchromatographie mittels Aluminiumoxyd unter Zuhilfenahme einer Entwicklerlösung, bestehend aus einer Mischung von Benzol und Äthylacetat, raffiniert. Die so erhaltene Lösung wird abdestilliert, wobei man 2,3 g einer öligen Substanz erhält. Diese Substanz wird stehengelassen, bis sie auskristallisiert ist, worauf man die Kristalle aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man   2,1    g 4-(8-Methoxydibenzo-[b,f]-oxepin-   10-yl)-1-piperazinäthanol    Smp. 139 bis   140OC.   



  Analyse für   C2rH24N203   
C H N Berechnet 71,59 6,86 7,94 Gefunden 71,40 7,11 8,05
Beispiel 2
Eine Mischung von 9,6 g 8-Methoxydibenzo-[b,f]-oxepin   1O(11H)-on.    52 g 1-Piperazinäthanol und 6,8 g p-Toluolsulfonsäure in 120 cm3 absolutem Xylol wird unter Rückfluss in einer Cope'schen Dehydratisierungsvorrichtung während 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zuerst mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen.



   Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit einer verdünnten Essigsäurelösung extrahiert und der Extrakt mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung alkalisch gestellt, wobei Kristalle anfallen. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, gewaschen und getrocknet. Die so erhaltenen Kristalle werden aus einer Mischung von Äthylacetat und n-Hexan umkristallisiert, wobei man 8,6 g   4-(8-Methoxydibenzo-[b,f}-oxepin-10-    yl)-1-piperazinäthanol, Smp. 141 bis   142OC,    erhält.



   Beispiel 3
Eine Mischung von 2,4 g 8-Methoxydibenzo-[b,f]-oxepin10(11H)-on, 13 g 1-Piperazinäthanol und 1,7 g p-Toluolsulfonsäure in 30 cm3 absolutem Benzol wird unter Rückfluss in einer Cope'schen Dehydratisierungsvorrichtung während 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit wässriger Kaliumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen.



   Das Lösungsmittel wird mit einer verdünnten Essigsäurelösung extrahiert und der Extrakt mit einer wässrigen Kaliumbicarbonatlösung alkalisch gestellt, wobei man Kristalle erhält.



  Die so erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,0 g 4-(8 -Methoxydibenzo-[b,f]-oxepin-   1 0-yl)-    1 -piperazinäthanol, Smp. 143 bis   144C,    erhält.



   Beispiel 4
Eine Mischung von 630 g   Dibenzo-[b,f]-oxepin-10(11H)-    on, 1560 g 1-Piperazinäthanol und 1140 g p-Toluolsulfonsäure in 4 Liter Xylol wird unter Rückfluss in einer Cope'schen Dehydratisierungsvorrichtung während 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zu 800 g Kaliumbicarbonat in 5 Liter Eiswasser gegossen. Nach dem Rühren des Gemisches wird die organische Schicht aus dem Gemisch abgetrennt und mit 10 Liter Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 700 g eines Rückstandes erhält. Der so erhaltene Rückstand wird aus Isopropyläther umkristallisiert, wobei man 620 g   4-(Dibenzo-[b,f]-oxepin-10-yl)-1-piperazin-    äthanol, Smp. 118 bis   120oC,    erhält.



   Beispiel 5
Eine Mischung von 240 g 8-Methoxydibenzo-[b,f]-oxepin10(1 lH)-on, 520 g 1-Piperazinäthanol und 340 g p-Toluolsulfonsäure in 2 Liter Xylol wird unter Rückfluss in einer Cope'schen Dehydratisierungsvorrichtung während 6 Stunden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zu 800 g Kaliumbicarbonat in 5 Liter Eiswasser gegossen. Nach dem Rühren des Gemisches wird die organische Schicht vom Reaktionsgemisch abgetrennt, mit 10 Liter Wasser gewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man 220 g   4-(8-Methoxydibenzo-[b,f]-oxepin    10-yl)-1-piperazinäthanol, Smp. 138 bis   1400C,    erhält.

 

   In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 5 kann man die in der nachstehenden Tabelle aufgezählten Verbindungen herstellen.
EMI2.1     




   Die Symbole  M ,  F  und  d  in der Tabelle bedeuten  Maleat ,  freie Form  und  Zersetzung .
EMI2.2     


<tb>



   <SEP> A <SEP> X <SEP> R-OH <SEP> Smp.
<tb>



  1 <SEP> S <SEP> H <SEP> CH2CH20H <SEP> 16161"C(M)
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2CH20H <SEP> 164-166 <SEP>  C <SEP> (F)
<tb>  <SEP> 168-170 <SEP>  C <SEP> (M)
<tb> 3 <SEP> S <SEP> 8-C1 <SEP> CH2CH20H <SEP> 138-139 <SEP>  C <SEP> (F)
<tb>  <SEP> 196-198 <SEP> 0C <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb> 4 <SEP> 0 <SEP> 8-C1 <SEP> CH2CH20H <SEP> 117-119 <SEP>  C <SEP> (F)
<tb>  <SEP> 168-170 <SEP>  C <SEP> (M)
<tb> 5 <SEP> 0 <SEP> 8-C1 <SEP> CH2C,HOH <SEP> 178-179 <SEP>  C <SEP> (F)
<tb>  <SEP> CH3
<tb>   
EMI3.1     


<tb>  <SEP> (Fortsetzung)
<tb>  <SEP> A <SEP> X <SEP> R-OH <SEP> Smp.
<tb>



   <SEP> 6 <SEP> 0 <SEP> 8-OCH3 <SEP> CH2ÇHOH <SEP> 13 & 38 <SEP> 0C <SEP> (F)
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> 8-C2Hs <SEP> CH2ÇHOH <SEP> 130-132 <SEP>  C <SEP> (F)
<tb>  <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> 8-C2Hs <SEP> CH2CH20H <SEP> 160-0C <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb>  <SEP> 9 <SEP> 0 <SEP> 8-N02 <SEP> CH2ÇHOH <SEP> 200 <SEP> 0C <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 10 <SEP> S <SEP> 8-OCH3 <SEP> CH2CH20H <SEP> 124-125 <SEP> "C(F)
<tb>  <SEP> 194-195 <SEP> "C(M)
<tb> 11 <SEP> 0 <SEP> 8-OCH3 <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> 151-153 <SEP> OC(F)
<tb> 12 <SEP> S <SEP> H <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> 137-138 <SEP>  C <SEP> (F)
<tb> 13 <SEP> S <SEP> 8-OCH3 <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> 189 <SEP>  C <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb> 14 <SEP> 0 <SEP> 8-C1 <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> 149-150.5 <SEP> OC(F)
<tb> 15 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> 153-154 <SEP>  C <SEP> (M)
<tb> 16 <SEP> S <SEP> 8-C1 <SEP>  

   CH2CH2CH20H <SEP> 182 <SEP> "C <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb> 17 <SEP> 0 <SEP> 8-SCHs <SEP> CH2CH20H <SEP> 96 <SEP> OC <SEP> (F)(1/2 <SEP> hydrat)
<tb> 18 <SEP> 0 <SEP> 8-SO2CH3 <SEP> CH2CH20H <SEP> 116-118 <SEP> OC <SEP> (F)
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 19 <SEP> 0 <SEP> 8-SO2N <  <SEP> CH2CH20H <SEP> 161-166 <SEP> "C(F)
<tb>  <SEP> CH3
<tb> 20 <SEP> 0 <SEP> 8-OCH3 <SEP> CH2CH20H <SEP> 13W14() <SEP>  C <SEP> (F)
<tb> 21 <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> CH2ÇHOH <SEP> 119117 <SEP> OC <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb>  <SEP> CHJ
<tb> 22 <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> CH2CH20H <SEP> 98-100 <SEP> "C <SEP> (F)
<tb> 23 <SEP> RRf <SEP> 8-Cl <SEP> CH2CH20H <SEP> 209-210 <SEP> "C <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb>  <SEP> -CH
<tb> 24 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH20H <SEP> 187-188 <SEP>  C <SEP> (M)
<tb>  



  
 



   The present invention relates to a new process for the preparation of tricyclic compounds containing an N-hydroxyalkylpiperazinyl group, and more particularly relates to a new process for the preparation of compounds of the following general formula:
EMI1.1
 wherein A is a lower alkylene or lower alkylidene radical, an oxygen or sulfur atom, X is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl, alkoxy, alkylthio, nitro, amino. Alkanesulfonyl-. Sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl or haloalkyl radical and R denotes an alkylene radical. as well as salts of these compounds.



   The compounds of the formula I obtainable according to the invention are mainly suitable as tranquilizers.



   According to the invention, the compounds of formula 1 are obtained by adding a tricyclic compound of the following formula:
EMI1.2
 in which A and X have the above meanings, with an N-hydroxyalkylpiperazine of the formula:
EMI1.3
 wherein R has the above meaning, is reacted in the presence of an arylsulfonic acid or a halogenated fatty acid.



   The compounds of the formula I are known compounds. which have been described, for example, in German Offenlegungsschrift 1 801523.



   According to the above-mentioned laid-open specification, one of the compounds of the formula 1, namely 4- (dibenzo [bf] -oxepin-10-yl) -1-piperazine ethanol, can be obtained by using dibenzo- [b, f] -oxepin-10 ( 11 H) -one is reacted with piperazine and then the 10- (1-piperazinyl) -dibenzo- [b, fj- oxepine obtained in this way is reacted with '-bromoethanol (method A), or by reacting dibenzo- [b, f] - oxepin 10 (11 H) -one is reacted with ethyl 1-piperazinessig acid and the ethyl 4 (dibenzo- [b, f} -oxepin- 10-yl) -l-piperazine acetate obtained in this way is reduced using lithium aluminum hydride (method B ). But you can also dibenzo- [b, f] -oxepin-10 (IIH) -one with 1-piperazine ethanol in the presence of a Lewis acid, such as. B.

  Titanium chloride. implement (method C).



   The known methods A and B, which are disclosed in the above-mentioned laid-open specification, have the disadvantages, however, that they proceed in two stages for the preparation of the compounds of the formula I by using dibenzo [b, f] -oxepin-10 (1 lH ) -on proceeds, this procedure being complex and cumbersome compared to the process according to the invention, which can be carried out in one stage. Method C leads to compounds of the formula I in very poor yield, because the hydroxyl group of the 1-piperazine ethanol reacts more readily with Lewis acid than with dibenzo [b, fj-oxepin-10 (11H) -one. Compared with this known method, the present process offers considerable advantages in that the compounds of the formula I can be obtained in good yield on an industrial scale.



   The process according to the invention can be carried out in such a way that a tricyclic compound of the formula II is reacted with an N-hydroxyalkylpiperazine of the formula III in the presence of an arylsulfonic acid or a halogenated fatty acid.



   In the following description and in the claims, the term lower denotes a straight or branched carbon chain of 1 to 6 carbon atoms.



   Alkylene means methylene, ethylene, propylene, isopropylene, etc .; Alkylidene means ethylidene, propylidene, isopropylidene etc .; Halogen means fluorine, chlorine, bromine, iodine; Alkyl means methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc .; Alkoxy means methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc .; Alkylthio> means methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, etc .; Alkanesulfonyl means methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, isopropanesulfonyl, butanesulfonyl, pentanesulfonyl, etc .; Alkylsulfamoyl means methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, isopropylsulfamoyl, butylsulfamoyl, pentylsulfamoyl, etc .; Dialkylsulfamoyl means dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl, methylethylsulfamoyl, dipropylsulfamoyl, etc .;

   and haloalkyl means chloromethyl, bromomethyl, 1,2-dichloroethyl or trifluoromethyl, etc.



   Among the compounds of the invention obtainable
Formula I are the following preferred compounds: 4- (8-methoxydibenzo- [b, fjoxepin- 1 0-yl) -
1 -piperazine ethanol,
4- (8-Chlordibenzo- [b, f] -thiepin-10-yl) -1 -piperazine ethanol, 4- (8-chlorodibenzo- [b, f] -oxepin-10-yl) -1 -piperazine ethanol, 4 - (Dibenzo- [b, f] -oxepin-10-yl) piperazine ethanol, 4- (dibenzo- [b, fj-10-yl) 1-piperazine ethanol, etc.



   The aryl sulfonic acid to be used for the present invention can be a benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid,
Naphthalene-a-sulfonic acid, naphthalene-ss-sulfonic acid, etc.



   Halogen fatty acids include, for example, monochloroacetic acid, monobromoacetic acid, monoiodoacetic acid, monofluoroacetic acid, dichloroacetic acid, difluoroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, α-chloropropionic acid, α-chlorobutyric acid, ß-chlorobutyric acid, etc. in question.



   The reaction can be carried out in the absence of a solvent. But you can also medium in a solvent, such. B. benzene, xylene, heptane, etc., work and can also add other inert solvents.



   You can also use the compounds of formula III or the
Arylsulfonic acid or the halogen fatty acid as such as
Use solvents if they are in liquid form. There are none with regard to the reaction temperature
Barriers. The reaction is generally carried out at room temperature or with warming or with heating.



   The reaction is preferably carried out in the presence of
Perform xylene with heating.



   The compounds of the formula I thus obtained can, if desired, be converted into the corresponding salts in a manner known per se, such as. B. picrates, maleates, oxalates, tartrates, hydrochlorides, sulfates, hydrobromides, etc., transfer.



   The invention is illustrated by the following examples.



   Example I.
A mixture of 2.4 g of 8-methoxydibenzo- [b, f] oxepin-10 (11H) -one, 13 g of 1-piperazine ethanol and 1.1 g of trifluoroacetic acid in 30 cm3 of absolute benzene is refluxed in a Cope dehydrator heated for 48 hours. After the reaction has ended, the reaction mixture is washed once with aqueous potassium bicarbonate solution and then three times with water and dried.



   The solvent is distilled off, giving an oil which is refined by column chromatography using aluminum oxide with the aid of a developer solution consisting of a mixture of benzene and ethyl acetate. The solution thus obtained is distilled off, whereby 2.3 g of an oily substance is obtained. This substance is left to stand until it has crystallized out, whereupon the crystals are recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane. In this way, 2.1 g of 4- (8-methoxydibenzo- [b, f] -oxepin-10-yl) -1-piperazine ethanol, melting point 139 to 140 ° C, are obtained.



  Analysis for C2rH24N203
C H N Calculated 71.59 6.86 7.94 Found 71.40 7.11 8.05
Example 2
A mixture of 9.6 g of 8-methoxydibenzo- [b, f] -oxepin 1O (11H) -one. 52 g of 1-piperazine ethanol and 6.8 g of p-toluenesulphonic acid in 120 cm3 of absolute xylene are refluxed under reflux in a Cope dehydrator for 48 hours. When the reaction has ended, the reaction mixture is washed first with aqueous potassium bicarbonate solution and then with water.



   The reaction mixture is then extracted with a dilute acetic acid solution and the extract is made alkaline with aqueous potassium bicarbonate solution, crystals being obtained. The crystals are collected by filtration, washed and dried. The crystals obtained in this way are recrystallized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane, 8.6 g of 4- (8-methoxydibenzo- [b, f} -oxepin-10-yl) -1-piperazine ethanol, melting point 141 to 142OC, received.



   Example 3
A mixture of 2.4 g of 8-methoxydibenzo- [b, f] -oxepin10 (11H) -one, 13 g of 1-piperazine ethanol and 1.7 g of p-toluenesulfonic acid in 30 cm3 of absolute benzene is refluxed in a Cope Dehydrator refluxed for 48 hours. When the reaction has ended, the reaction mixture is washed with aqueous potassium bicarbonate solution and then with water.



   The solvent is extracted with a dilute acetic acid solution and the extract is made alkaline with an aqueous potassium bicarbonate solution, crystals being obtained.



  The crystals obtained in this way are collected by filtration, washed with water and dried, 1.0 g of 4- (8-methoxydibenzo- [b, f] -oxepin-10-yl) -1-piperazine ethanol, m.p. 143 bis 144C.



   Example 4
A mixture of 630 g of dibenzo- [b, f] -oxepin-10 (11H) - one, 1560 g of 1-piperazine ethanol and 1140 g of p-toluenesulfonic acid in 4 liters of xylene is refluxed in a Cope's dehydrator for 7 hours Heated to reflux. When the reaction has ended, the reaction mixture is poured into 800 g of potassium bicarbonate in 5 liters of ice water. After stirring the mixture, the organic layer is separated from the mixture and washed with 10 liters of water, dried and concentrated under reduced pressure to obtain 700 g of a residue. The residue obtained in this way is recrystallized from isopropyl ether, 620 g of 4- (dibenzo- [b, f] oxepin-10-yl) -1-piperazine ethanol, melting point 118 ° to 120 ° C., being obtained.



   Example 5
A mixture of 240 g of 8-methoxydibenzo- [b, f] -oxepin10 (1 lH) -one, 520 g of 1-piperazine ethanol and 340 g of p-toluenesulfonic acid in 2 liters of xylene is refluxed in a Cope's dehydrator for 6 hours heated. When the reaction has ended, the reaction mixture is poured into 800 g of potassium bicarbonate in 5 liters of ice water. After the mixture has been stirred, the organic layer is separated from the reaction mixture, washed with 10 liters of water, dried and concentrated under reduced pressure, 220 g of 4- (8-methoxydibenzo- [b, f] -oxepin 10-yl) -1 -piperazine ethanol, m.p. 138 to 1400C.

 

   In a manner similar to that in Examples 1 to 5, the compounds listed in the table below can be prepared.
EMI2.1




   The symbols M, F and d in the table mean maleate, free form and decomposition.
EMI2.2


<tb>



   <SEP> A <SEP> X <SEP> R-OH <SEP> Smp.
<tb>



  1 <SEP> S <SEP> H <SEP> CH2CH20H <SEP> 16161 "C (M)
<tb> 2 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2CH20H <SEP> 164-166 <SEP> C <SEP> (F)
<tb> <SEP> 168-170 <SEP> C <SEP> (M)
<tb> 3 <SEP> S <SEP> 8-C1 <SEP> CH2CH20H <SEP> 138-139 <SEP> C <SEP> (F)
<tb> <SEP> 196-198 <SEP> 0C <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb> 4 <SEP> 0 <SEP> 8-C1 <SEP> CH2CH20H <SEP> 117-119 <SEP> C <SEP> (F)
<tb> <SEP> 168-170 <SEP> C <SEP> (M)
<tb> 5 <SEP> 0 <SEP> 8-C1 <SEP> CH2C, HOH <SEP> 178-179 <SEP> C <SEP> (F)
<tb> <SEP> CH3
<tb>
EMI3.1


<tb> <SEP> (continued)
<tb> <SEP> A <SEP> X <SEP> R-OH <SEP> Smp.
<tb>



   <SEP> 6 <SEP> 0 <SEP> 8-OCH3 <SEP> CH2ÇHOH <SEP> 13 & 38 <SEP> 0C <SEP> (F)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> 8-C2Hs <SEP> CH2ÇHOH <SEP> 130-132 <SEP> C <SEP> (F)
<tb> <SEP> CH3
<tb> <SEP> 8 <SEP> 0 <SEP> 8-C2Hs <SEP> CH2CH20H <SEP> 160-0C <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb> <SEP> 9 <SEP> 0 <SEP> 8-N02 <SEP> CH2ÇHOH <SEP> 200 <SEP> 0C <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb> <SEP> CH3
<tb> 10 <SEP> S <SEP> 8-OCH3 <SEP> CH2CH20H <SEP> 124-125 <SEP> "C (F)
<tb> <SEP> 194-195 <SEP> "C (M)
<tb> 11 <SEP> 0 <SEP> 8-OCH3 <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> 151-153 <SEP> OC (F)
<tb> 12 <SEP> S <SEP> H <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> 137-138 <SEP> C <SEP> (F)
<tb> 13 <SEP> S <SEP> 8-OCH3 <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> 189 <SEP> C <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb> 14 <SEP> 0 <SEP> 8-C1 <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> 149-150.5 <SEP> OC (F)
<tb> 15 <SEP> 0 <SEP> H <SEP> CH2CH2CH20H <SEP> 153-154 <SEP> C <SEP> (M)
<tb> 16 <SEP> S <SEP> 8-C1 <SEP>

   CH2CH2CH20H <SEP> 182 <SEP> "C <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb> 17 <SEP> 0 <SEP> 8-SCHs <SEP> CH2CH20H <SEP> 96 <SEP> OC <SEP> (F) (1/2 <SEP> hydrate)
<tb> 18 <SEP> 0 <SEP> 8-SO2CH3 <SEP> CH2CH20H <SEP> 116-118 <SEP> OC <SEP> (F)
<tb> <SEP> CH3
<tb> 19 <SEP> 0 <SEP> 8-SO2N <<SEP> CH2CH20H <SEP> 161-166 <SEP> "C (F)
<tb> <SEP> CH3
<tb> 20 <SEP> 0 <SEP> 8-OCH3 <SEP> CH2CH20H <SEP> 13W14 () <SEP> C <SEP> (F)
<tb> 21 <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> CH2ÇHOH <SEP> 119117 <SEP> OC <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb> <SEP> CHJ
<tb> 22 <SEP> CH2 <SEP> H <SEP> CH2CH20H <SEP> 98-100 <SEP> "C <SEP> (F)
<tb> 23 <SEP> RRf <SEP> 8-Cl <SEP> CH2CH20H <SEP> 209-210 <SEP> "C <SEP> (d) <SEP> (M)
<tb> <SEP> -CH
<tb> 24 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH2CH20H <SEP> 187-188 <SEP> C <SEP> (M)
<tb>

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von tricyclischen, eine N-Hydroxyalkylpiperazinylgruppe enthaltenden Verbindungen der folgenden Formel: EMI3.2 worin A einen niederen Alkylenrest oder einen niederen Alkylidenrest oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Nitro-, Amino-, Alkansulfonyl-, Sulfamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl- oder Halogenalkylrest und R einen Alkylenrest bedeuten, sowie von Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine tricyclische Verbindung der Formel: EMI3.3 worin A und X die obigen Bedeutungen haben, mit einem N Hydroxyalkylpiperazin der Formel: EMI3.4 worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Arylsulfonsäure oder einer Halogenfettsäure umsetzt. PATENT CLAIM Process for the preparation of tricyclic compounds containing an N-hydroxyalkylpiperazinyl group of the following formula: EMI3.2 in which A is a lower alkylene radical or a lower alkylidene radical or an oxygen or sulfur atom, X is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl, alkoxy, alkylthio, nitro, amino, alkanesulfonyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl - Or haloalkyl radical and R an alkylene radical, and salts thereof, characterized in that a tricyclic compound of the formula: EMI3.3 in which A and X have the above meanings, with an N-hydroxyalkylpiperazine of the formula: EMI3.4 wherein R has the above meaning, is reacted in the presence of an arylsulfonic acid or a halogenated fatty acid.
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