DE2432410A1

DE2432410A1 - Phenylalkancarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Info

Publication number: DE2432410A1
Application number: DE2432410A
Authority: DE
Inventors: Tomio Muro; Michio Nakanishi; Tohru Nakao; Oita Nakatsu; Kiyoshi Ogawa
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1973-07-07
Filing date: 1974-07-05
Publication date: 1975-01-30
Also published as: AU7088474A; DE2432410C2; SE7408886L; GB1442707A; FR2235675B1; BE817247A; SE416303B; NL7409124A; US3978071A; FR2235675A1; BE888695Q

Description

YOSHIIOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES, LTD. Osaka, Japan

"Phenylalkancarbonsäure-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel"

Priorität: 7. Juli 1973, Japan, Nr. 76 9W73

21. Juli 1973, Japan, Nr. 81 380/73 13. Sept. 1973, Japan, Nr. 104 O9V73

22. März 1974-, Japan, Nr. 32 898/74-27. März 1974-, Japan, Nr. 35 007/74

Die Erfindung betrifft den in. den Ansprüchen gekennzeichneten Ge genstand .

Als Alkylreste kommen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- und tert.-Butylgruppen in Frage. Spezielle Beispiele für die Alkoxyreste sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-jButoxy- und Isobutoxygruppen. Spezielle Beispiele für den Alkylenrest sind die Äthylen-, Trimethy len-, Propylen- und Tetramethylengruppe. Spezielle Beispiele für die Halogenatome sind Fluor-, Chlor- und Bromatome.

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"Die Umsetzungen gemäß (a) und (b) werden vorzugsweise in Methanol, Äthanol oder Propanol durchgeführt. Bei der Umsetzung gemäß (c) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel V eingesetzt, in der

2 '

¥ eine zur COOH-Gruppe verseifbare Gruppe darstellt, beispielsweise die Gruppe COOR¹, in der R'einenAlkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Buty!gruppe,

einen Aralkylrest, wie die Benzyl- oder Phenäthylgruppe, oder einen Ärylrest, wie die Phenylgruppe bedeutet, oder eine CONHo-» COU^J)₁ CSHH₂, CSN^J) oder CN-Gruppe. Die Hydrolyse wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Essigsäure, Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid * oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel unter sauren Bedingungen mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder unter basischen Bedingungen mit Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid oder Bariumhydroxid, bei Temperaturen von 0 bis 150⁰C durchgeführt. Bei der Verfahrensweise (d) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel VI eingesetzt werden, in der Q ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloroder Bromatom, bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt, in der Y eine COOH-Gruppe oder deren reaktionsfähiges Derivat bedeutet. Das reaktionsfähige Derivat kann z.B. ein Metallsalz, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium oder Silbersalz, ein Säurehalogenid, wie das Säurechlorid, oder ein niederer Alkylester, wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropy!ester, sein. Die Umsetzung wird in

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üblicher Weise durchgeführt. Beispielsweise wird bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y die COOH-Gruppe oder ihr Metallsalz bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI₁ in der Q ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Diäthylather, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Dimethylacetamid, bei Temperaturen von 10 bis 150⁰C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung mit dem Natriumsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Y eine COOH-Gruppe bedeutet, und einer Verbin-' dung der allgemeinen Formel VI, in der Q ein Halogenatom bedeutet, in Dimethylformamid während eines Zeitraums von 20 bis 25 Stunden bei 80 bis 90⁰C durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblicher V/eise durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Oxalsäure, in das entsprechende Salz überführt werden. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y die COOH-Gruppe bedeutet, durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Base in das entsprechende Salz überführt werden. Als Salze kommen zum Beispiel die Natrium-, PCalium-, Calcium-, Magnesium- und Aluminiumsalze

von
sowie die Salze/Diäthylamin, Diisopropylamin, Morpholin und Pipe-

razin in Frage.
, · 409885/U93

Γ Π

1 2 ■

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R und R verschieden sind, kommen in optisch activer Form oder als Razemate vor. Die Razemate können in üblicher Weise in die beiden Enantiomeren gespalten werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind Arzneistoffe mit analgetischer und antiphlogistischer Wirkung. Dies geht aus den nachstehenden pharmakologischen Versuchen hervor, bei denen die Verbindungen A bis E untersucht wurden. A: 2-/ί—(Imidazo^i,2-a/pyridin-2-yl)-phenylZ-propionsaure B : 2-/3-Chlor-4-(imidazo/ϊ,2-a/pyridin-2-yl)-phenyl/propionsäure C: 2-/3-Fluor-4— (imidazo/ΐ,2-a/pyridin-2-yl)-pheny!/-propionsäure D : 2-/4—(Imidazo/2,1-b/thiazol-6-yl )-pheny!/-propionsäure E: 2-/3-Chlor-4-(imidazo/2,i-b/thiazol-6-yl)-pheny!/-propionsäure.

Bestimmung der analgetischen Wirkung nach der Phenylchinon-Methode :

Nach der Methode von Hendershot et al., J. Pharmacol. Exptl. Iherap., Bd. 125 (1959)i S. 237i wird einer Gruppe von 6 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Körpergewicht von etwa 20 g eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung oral verabfolgt. Eine Stunde später wird den Tieren 0,2 ml/20 g Körpergewicht einer O,O2prozentigen o-Phenyl-p-benzochinonlösung intraperitoneal injiziert. Die Frequenz der erzeugten Krümmungssyndrome wird während eines Zeitraums von 30 Minuten gemessen und mit der einer Kontrollgruppe verglichen. Die prozentuale Hemmung wird berechnet. TJie ED^₀, d.h. die zur 50prozentigen Hemmung erforderliche Dosis, wird aus der Dosis-Reaktionskurve berechnet. _L A09885/U93 ,

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Bestimmung der antiphlogxstischen Wirkung:

(a) Rattenpfotön-Test nach der Carrageeninödem-Methode

Nach der Methode von Winter et al., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., Bd. 111 (1962), S. 54-4-> wird einer Gruppe von 5 männlichen Ratten des Donryu-Stammes mit einem Körpergewicht von jeweils etwa 130 g eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung oral verabfolgt. Eine Stunde später wird den Tieren in die Hinterpfote 0,05 ml einer Iprozentigen Carrageenin-Lösung subplantar injiziert. Zwei Stunden nach der Verabfolgung des Carrageenins wird das Pfotenvolumen volumetrisch gemessen. Die Schwellungszunahme, in Prozent des Ausgangsvolumens der Pfote angegeben, dient als Maß der entzündlichen Reaktion und somit auch der Wirksamkeit des Antiphlogistikums, mit dem das Versuchstier behandelt wurde. Die ^edcq' d.h. die zur 50prozentigen Hemmung erforderliche Dosis, wird nach der Dosis-Reaktionskurve berechnet.

(b) UV-Erythem-Test:

Beim UV-Erythem-Test werden Meerschweinchen mit einem Körpergewicht von 250 bis 450 g am Stamm mechanisch und chemisch enthaart und mit einer 3OO W Quecksilberlampe in einem Abstand von 15 cm während I50 Sekunden bestrahlt, nachdem ihnen um den Stamm eine Manschette mit 3 Löchern von jeweils 7 mm Durchmesser angelegt wurde. Zwei Stunden später wird das Ausmaß des Erythems nach der Methode von Winder et al., Arch. Intern. Pharmacodyn., Bd. 116 (1958), S. 261, durch Zuerkennung bestimmter Punktzahlen beurteilt. Die Punktzahl 1 bedeutet ein deutliches Erythem, 0,5 ein wenig ausgeprägtes Erythem und 0 kein Erythem. Es wird die Wirk-L 4Ö9885/U93 _l

samkeit berechnet, wobei eine Punktzahl von 1,5 oder weniger eine signifikante Wirkung der untersuchten Verbindung anzeigt. Gleiche Mengen einer Lösung der zu untersuchenden Verbindung werden eine Stunde vor und nach der Bestrahlung verabfolgt. Die ED , d.h. die erforderliche Dosis für eine 50prozentige Wirkung, wird aus der Dosis-Reaktionskurve berechnet.

In Tabelle I sind die Ergebnisse der pharmakologischen Versuche zusammengefaßt.

Tabelle I-

Verbindung ^ED5O' ^ms/^kS' Ρ·°

Phenylchinon Carrageeninödem UV-Erythem

6 1

2,5 2,5 5

A	0,1	8,0
B *	0,2	25
C	0,1	25
D	13	50
E .	0,5-1	100

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können in Form üblicher Arzneimittel oral, percutan, intramuskulär oder intravenös als Analgetika, Antipyretika und Antiphlogistika verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

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Beispiel 1

Ein Gemisch von 96 g 4--(Chloracetyl)-phenylessigsäureäthylester, 200 ml Äthanol und 64- g 2-Aminopyridin wird 2 Stunden unter Rück-.fluß erhitzt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird mit Diäthylather versetzt und die entstandene kristalline Fällung abfiltriert und aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 4-4 g 4-(Imidazo/ΐ,2-a/pyridin-2-yl)-phenylessigsäureäthylester in hellbraunen Kristallen vom F. 92 bis 93°C.'

Beispiel 2

Ein Gemisch von 47 g 2-^4"-(Chloracetyl)-phenyl7-propionsäureäthylester, 100 ml Äthanol und 30 g 2-Aminopyridin wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rotstichig-braune ölige Rückstand wird mit Diisopropylather versetzt und die entstandene kristalline Fällung abfiltriert und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 22 g 2-/4-(Imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)-· phenyl7-propionsäureäthylester in farblosen Schuppen vom F. 110 bis 112°C.

Beispiel 3

Eine Gemisch von 48 g 4-(Chloracetyl)-phenylessigsäureäthylester,

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100 ml" Äthanol und 38 g 2-Aminopyri^ldin wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Ithanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser "versetzt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der braune ölige Rückstand wird mit Benzol versetzt und die entstandene kristalline Fällung abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Ausbeute 26 g 4-(Imidazo/i,2-a7pyrimidin-2-yl)-phenylessigsäureäthylester in hellbraunen Kristallen vom F. 155 bis 158°C.

Beispiel 4- ' -

Ein Gemisch von·25,5 S 2-/4-(Chloracetyl)-phenyl7-propionsäureäthylester, 50 ml Äthanol und 19 g 2-Aminopyrimidin wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser getraschen, getrocknet und eingedampft. Der rotstichig-braune ölige Rückstand wird mit Äthylacetat und Diisopropyläther versetzt und die entstandene kristalline Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 8,4 g 2-/4-(Imidazo/i, 2-a7pyrimidin-2-yl )-pheny]^7-propionsäure äthylester als farblose Schuppen vom F. 17I bis 173⁰C.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 38 g 4-(Chloracetyl)-phenylessigsäureäthylester, 60 ml Äthanol und 32 g 2-Aminothiazol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch

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mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rotstichig-braune ölige Rückstand wird mit. Benzol und Diisopropyläther versetzt und die entstandene kristalline Fällung abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute-14 g 4-(Imidazo/2,1-b_7thiazol-6-yl)-phenylessigsäureathylester in farblosen Kristallen vom F. 117 bis 119°C.

Beispiel6

Ein Gemisch von 28 g 4-(Chloracetyl)-pheny!acetonitril, 79 ^ml Äthanol und 24 g 2-Aminopyridin wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und die entstandene kristalline Fällung abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 21 g 4-(Imidazo/ΐ,2-a7pyridin-2-yl)-pheny!acetonitril in farblosen Kristallen vom SU. 175 bis_177°0 (Zers.).

Beispiel 7

Ein Gemisch von 9 g 2-/4-(Chloracetyl)-phenyl/-propionamid, 30 ml Äthanol und 7,6 g 2-Aminopyridin wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und die entstandene kristalline Fällung abfiltriert und aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 6,9 g 2-/4^-(Imidazo/i ,2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7-propionamid in farblosen Schuppen vom F. 219 bis 220⁰C.

Beispiele Ein Gemisch von 6 g 4-Acetylphenylessigsäureäthylester, 20 ml

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Äthanol, 7?5 g Jod und 5>7 g 2-Aminopyridin wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert und der Äthylacetatextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rotstichig-braune ölige Rückstand wird an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft, der farblose kristalline Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 3,0 g 4-(Imidazo/i,2-a7pyridin-2-yl)-phenylessigsäureäthylester vom F. 92 bis 93⁰C

Beispiel9

Ein Gemisch von 5>2 g 4— (Imidazo/i,2-a7pyr'idin-2--yl^phenylessigsäure äthy Ie ster, 20 ml Äthanol, 0,96 g Natriumhydroxid und 5 ^ml Wasser wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in V/asser gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g 4-(Imidazo/Ϊ,2-a/pyridin-2-yl^phenylessigsäure in farblosen Kristallen vom F. 217 ^is 221°C (Zers.).

Beispiel 10

Ein Gemisch von 8 g 2-/2|-(ImidazoZi,'2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7-propionsäureäthylester, 50 ml Äthanol, 1Ag Natriumhydroxid und 10 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert ,der Rückstand in Wasser gelöst und die Lösung mit verdünnter Salzsäure auf L A09885/U93 -J

einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die entstandene kristalline Fäl-' lung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute 4 g 2-/Ά— (Imidazo/^1,2-a/pyridin-2-yl)-phenyl7-propionsäure in farblosen Kristallen vom F. 244 bis 24-6⁰C (Zers.). Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 210 bis 211⁰C.

Beispiel 11

Ein Gemisch von 6 g 4-(Imidazo/ΐ ,2-a7pyrimidin-2-yl)-phenylessigsäureäthylester, 30 ml Äthanol, 1,1 g Natriumhydroxid und 5 ml V/asser wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen, in Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 3*2 g 4- (Imidazo/i,2-a/pyrimidin-2-yl^phenylessigsäure in farblosen Kristallen vom F. 264 bis 265°C (Zers.).

Beispiel 12

Ein Gemisch von 4,4 g 2-Z4-(Imidazo/i ,2-a/pyrimidin-2-yl)-phenyl/-propionsäureäthylester, 50 ml Äthanol, 0,72 g Natriumhydroxid und 5 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol abdestilliert und der Rückstand mit Aceton versetzt. Die entstandene kristalline Fällung wird mit Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 2,8 g 2-Z4-(Imidazo/i,2-a7pyrimidin-2-yl)-phenyl7-propionsäure in farblosen Kristallen vom F. 248°C (Zers.).

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Beispiel 1J

Ein Gemisch von 5,7 g 4-(Imidazo/2,1-b7thiazol-6-yl)-phenylessigsäureäthyTester, 25 ml Äthanol, 0,96 g Natriumhydroxid und 5 ml Wasser wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 2,9 g 4— (Imidazo/2,1-b7thiazol-6-yl^phenylessigsäure in farblosen Kristallen vom F. 248 bis 249°C (Zers.).

Beispiel 14

Ein Gemisch von 2 g 4-(Imidazo/i,2-a7pyridin-2-yl^phenylacetonitril, 10 ml Eisessig und 10 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, das Gemisch mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und filtriert. Das Filtrat wird mit lOprozentiger Salzsäure auf einen pH-V/ert von 6 eingestellt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit V/asser gewaschen. Ausbeute 1,2 g 4-(Imidazo/i,2-a7pyridin-2-yl^phenylessigsäure in farblosen Kristallen vom F. 220 bis222°C (Zers.).

Beispiel 15

Ein Gemisch von 1 g 4-(Imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)-phenylacetamid, 5 ml Eisessig und 5 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Wasser L 409885/U93 _l

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versetzt, das Gemisch mit lOprozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und filtriert. Das Filtrat wird mit lOprozentiger Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 eingestellt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 0,8 g 4-(n^idazo/i,2-a_7pyridin-2-yl ^phenylessigsäure in farblosen Kristallen vom F. 220 bis 222°C (Zers.).

Beispiel 16

Ein Gemisch von 0,9 g 4-(Imidazo/i,2-a/pyridin-2-yl)-phenylacetothiomorpholid, 20 ml Äthanol und 20 ml 2n Natronlauge wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 eingestellt. Die entstandene kristalline Fällung xtfird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 0,3 g 4- (Imidazo #,2-a7pyridin-2-yl^phenylessigsäure in hellgelben Kristallen vom F. 217 Ms 221°C (Zers.).

Das eingesetzte 4-(Imidazo/Ϊ,2-a7pyridin-2-yl)-phenylacetothiomorpholid kann folgendermaßen hergestellt werden:

Eine Lösung von Methylmagnesiumjodid (hergestellt aus 3»6 g Magnesium und 22 g Methyljodid) in 40 ml Diäthyläther wird unter Rühren tropfenweise zu einem eisgekühlten Gemisch von 6,5 g 4-(Imidazo/i,2-a/pyridin-2-yl)benzonitril und 50 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und danach in einem Eis-Kochsalzgemisch abgekühlt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch tropfenweise mit 100 ml 50prozentiger Schwefelsäure und danach mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit 20prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von

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8 eingestellt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute 4,2 g 2-(4-Acetylphenyl)-imidazo/1,2-a7pyridin in farblosen Kristallen vom F. 209 bis 210⁰C. 2,2 g der erhaltenen Verbindung werden mit 0,45 g Schwefel und 10 ml Morpholin 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Äthanol versetzt. Die entstandene kristalline Fällung wird abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute 1,4 g 4-(Imidazo/i,2-a/pyridin-2-yl)-phenylacetothiomorpholid in' gelbstichig braunen Kristallen vom. F. 204 bis 206⁰C.

Beispiel 17

Ein Gemisch von 5i3 g 2-/4-(Imidazo/^:1,2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7-propionsäure, 2,0 g 2-Dimethylaminoäthanol und 50 ml Pyridin wird unter Kühlung mit 4,2 g p-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur und weitere 5 Stunden bei 70 bis 8O⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen» über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und mit 3 ml Methyl jodid versetzt. Das Gemisch wird erhitzt und anschließend bei Raumtemperatur stehengelassen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Diisopropylather umkristallisiert. Ausbeute 3,0 g 2-/4-(Imidazo/I* 2-a/pyridin-2-y1)-phenyl7-propionsäure-2-dimethylaminoäthylester-jodmethylat-monohydrat vom F. 183 bis 185°C

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^Γ - 15 -

Beispiel 18

Ein Gemisch von 5,3 g 2-/4-(Imidazo/i ,2-a/pyridin-2-yl)-phenyl/-pΓopionsäure, 100 ml Dimethylformamid und 1 g 50prozentiges Na-.triumhydrid wird 30 Minuten gerührt. Danach wird das Gemisch mit 4 g 2-Dimethylaminoäthylchlorid versetzt und 20 Stunden auf 80
bis 90⁰C erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermin dertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Chloroform ex trahiert, der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, über Magne siumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit 3 ml Methyljodid
versetzt, erhitzt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ent standene Fällung wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Ätha nol und Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 3,0 g 2-/4-(Imidazo/ΐ,2-a/pyridin-2-yl.)-phenyl7-propionsäure-2-dimethylaminoäthylester-jodmethylat-monohydrat vom F. 183 bis 185°C.

Beispiel 19

Ein Gemisch von 5,3 g 2-/4-(Imidazo/H ,2-§7pyridin-2-yl)-phenyl7-propionsäure, 2,6 g Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin und 100 ml Xylol
wird mit einer geringen Menge p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt und 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Das entstandene Reaktionswasser wird während der Umsetzung abgetrennt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die entstandene · kristalline Fällung abfiltriert, mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und aus Toluol umkristallisiert.
Ausbeute 4,0 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-/4-(imidazo/i,2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7-propionamid vom F. 149 bis 150⁰C.

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Beispiel 20

Eine Lösung von 2,6 g N,F-Dimethyläthylendiamin in ^O ml Pyridin wird mit 6,2 g 2-/4-(ImidazoZi,2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7-propionylclilorid versetzt. Diese Verbindung wird durch Umsetzen der Propionsäure mit Thionylchlorid in Chloroform hergestellt. Das Gemisch wird 3 Stunden "bei Raumtemperatur stehengelassen und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und die entstandene kristalline Fällung mit Wasser gewaschen und aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 2,3 g N-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-Z4-

vom;!¹. 149 bis'

Auf die in den vorstehendem Beispielen beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung der entsprechenden Mengen an Ausgangsverbindungen, werden folgende Verbindungen hergestellt :

1. 4-(6-Chlorimidazo/i,2-a7pyridin-2-yl^phenylessigsäure, F. 263 bis 265⁰C,(Zers.)\

2. 4-(7-Methylimidazo/i,2-a7pyridin-2-yl)-phenylessigsäure, F. 238 bis 242°C (Zers.)j

3. 4--(7-Methoxyimidazo/i,2-a7pyridin-2-yl ^phenylessigsäure ;

4. 3-Fluor-4-(imidazo/ji, 2-a7pyridin-2-yl ^phenylessigsäure, F. 1?A bis 196⁰C;

5. 3-(Iniidazo/1,2-a7pyridin-2-yl )-4-me thy !phenylessigsäure , F. 187 bis 187,5°C;

6. 5-Fluor-2-(imidazo/^;1,2-a7pyridin-2-yl ^phenylessigsäure, F. 170 bis 173⁰C (Zers.)i

7· 2-/4—(6-Chlorimidazo/1,2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7-propionsäure, F. 255 bis 256°C (Zers.)j

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^Γ -17- ^Π

8. 2-/3~Pluor—4~(imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)-phenyl7-propionsäure, P. 210 bis 213°C (Zers.)i

9. 2-/3-ChIOr-A--(imidazo/1 , 2-a7pyridin-2-yl )-phenyl7-propionsäure, F. 208 bis 209⁰C (Zers.); das Hydrochlorid schmilzt bei 218 bis 219°C;

10. 2-/3-Methoxy-4- (imidazo/1,2-a7pyridin-2-yl)-phenyl/propionsäure;

11. 2-/2-(Imidazo/i,2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7-propionsäure,

F. 110 bis 111,^⁰C; das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 263 bis 265°C unter Zersetzung;

12. 2-/5-Fluor-2-(imidazo/1,2-a7pyridin-2-yl)-pheny!/-propionsäure, F. 155 bis 160⁰C;

Ί3· 2-₍/5-Chlor-2-(imidazo_i/1,2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7-propionsäure,

F. 188 bis 189°C (Zera.)i
1A-. 3-(Imidazo/i ,2-a7pyrimidin-2-yl )-4-methylphenylessigsäure-hemihydrat, F. 219 bis 219,5°C;

15. 3-Clmidazo/2,1-b_7thiazol-6-yl)-4-methy!phenylessigsäure, F. 207 bis 208⁰C;

16. 4-(7-Methylimidazo/i,2-a/pyridin-2-yl)-phenylessigsäureäthylester, F. 115 bis 117⁰C;

17. 4-(Imidazo/i,2-a7pyridin-2-yl)-phenylacetamid, F. 252 bis 253°C (Zers.);

18. 2-/Ά--(6-Chlorimidazo/1,2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7-propionamid., · F. 233.bis 234°C;

19. 2-/4—(7-Methylimidazo/i,2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7propionamid,

F. 236 bis 239°C (Zers.)j

20. 2-/4-(Imidazo/2,1-b7thiazol-6-yl)phenyl7-prop.ionamid, F. 226 bis 227°C;

21. 2-/Ά— (Imidazo/Ϊ , 2-a7pyrim±d:in-2-yll )-phenyl/-propionamid,

F. 248 bis 250⁰C (Zers.); ,

409885/U93 ^J

^Γ - 18 - ^Π

22. 4-(Imidazo/Ϊ, 2-a/pyridin-2-yl)-pheny lace tothioamid, F. Ι72 bis 175⁰C (Zers.);

23. 2-/4-(Imidazo/Ϊ,2-a/pyridin-2-yl)-phenyl/-propionitril, F. 124 bis 125°C;

24. 2-/4-(6-Chlorimidazo/ϊ,2-a7pyridin-2-yl)-pb.enyl7-propionitril, F. 167 bis 168°C;

25. 2-/4-(:Biiidazo/2,1-b_7tb-iazol-6-yl)-plienyl7-propionitril, F. 159 bis 160⁰C;

26. 2-/4- (Imidazo/Ϊ, 2-a_7pyrimidin-2-yl )-pheny l7-propionitril, F. 201 bis 202°C;

27. 2-/4-(Imidazo/i, 2-a7pyridin-2-yl )-pheiiyl7-propionsäure-2-piperidinoäthylester-dihydrochlorid-hemihydrat, F. 210 bis 211⁰C;

28. 2-/4-(Imidazo/Ϊ,2-a/pyridin-2-yl)phenyl7-propionsäure-2-(4-methyl-1-piperazinyl)-äthylester-trimaleat, F. 152,5 - 153°^c>

29. N-(2-Dimetb.ylaminoätiiyl )-2-/4-(7-metliylimidazo/i, 2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7-piopionamid, F. 157 bis 157,5°C;

30. N-(2-Dimethylaminoäthy1)-2-/4-(6-chlorimidazo/i,2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7-propionamid, F. 167,5 bis 169,5°C;

31. N-(2r-Dimethylaminoäthyl)-2-/2-(imidazo/i,2-a7pyridin-2-yl )-phenylZ-propionaraid-dimaleat, F. 115 bis 117⁰C;

32. N-(2-Dimethylaminoätliyl )-2-/3-(imidazo/2,1-b7thiazol-6-yl )-4-methylpb,enyl7-acetamid_t F. I35 bis 136°C;

33. N-(3-Diäthylaminopropyl)-2-/4-(imidazo/1,2-a/pyridin-2-y1)-phenylZ-propionamid, E. 119°C; ·

34. N-/2-(1-Pyrrolidinyl)-äthyl7-2-^-(imidazo/i,2-a7pyridin-2-yl)-phenyl7-propionamid und

35. N-(2-Morpholinoäthyl )-2-/4-(imidazo/i, 2-a7pyridin-2-yl )-phenyl7-propionamid, F. 159 bis 159,5°C.

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_I

V/ie in den Beispielen I7 und 18 erläutert, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y die Gruppe COZ-A-N(R⁵)(R ) bedeutet, in der Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe, A einen Alkylenrest mit 2 bis 4- Kohlenstoffatomen und R^ und R Al-

7. lL·

kylreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatome darstellen oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder gegebenenfalls in der 4-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen substituierte Piperazinogruppe darstellen, mit Alkylierungsmitteln, wie Methyljodid, Äthyljodid, Äthylbromid oder Methylsulfat, quartäre Ammoniumsalze bilden. Auch diese Salze fallen un- ' ter die Erfindung.

409885/1493

Claims

Patentansprüche

1 2

in der R und R Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis

1 2

4 Kohlenstoffatomen und X und X Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Y die Gruppe COOH, COOR, wobei R einen Alley Ire st mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die Gruppe CONH₂I CSHII₂,"' CN oder COZ-A-IT(R^)(R⁴) bedeutet, wobei Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe, A einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^ und R Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder gegebenenfalls in der ¹V-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Piperazinogruppe darstellen und das P enthaltende bicyclische Ringsystem die Gruppe

co cor

darstellt, und ihre Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch Λ der allgemeinen Formel Ia

X²

(Ia)

^L 40 98 85/U93

Λ 2
in der R und R Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4

1 2
Kohlenstoffatomen und X und X Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, y'¹ die Gruppe COOH, COOR, wobei R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, die Gruppe COHH₂, CSKH₂ oder CN bedeutet, und das P enthaltende bicyclische Ringsystem die Gruppe

Or

darstellt, und ihre Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ib

C-COZ-A-N(R³) (R**)

in der R und R Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4

Ί 2
Kohlenstoffatomen und X und X Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Z ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe, A einen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^ und R Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be-

⁷I 4
deuten oder R^ und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder gegebenenfalls in der 4-Stellung durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Piperazinogruppe darstellen und das P enthaltende bicyclische Ringsystem die Gruppe

409885/U93

darstellt, und ihre Salze.
4-, Verbindungen nach. Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ic

X²

1 2

in der R und E Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 "bis 4-

1 2

Kohlenstoffatomen und X und X V/asserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeuten und das P enthaltende bicyclische Ringsystem die Gruppe

Cr;

darstellt, und ihre Salze.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel Id

X²^ _Rl

C-COOH (Ic

1 2

in der R und R Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4·

Kohlenstoffatomen und X und X Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeuten.
6. 2-^4-(Imidazo/i,2-a/pyridin-2-yl)-pheny!/-propionsäure.
7· 2-/3-ChJ-Or^-(imidazo/i_?2-a/pyridin-2-yl)-phenyl7-propionsäure,
8. 2-/3-Fluor-4-(imidazo/1,2-a/pyridin-2-yl)-pheny!/-propionsäure, ^L 40988 5/U93
9· 4-(Imidazo/2,1-b_7thiazol-6-yl ^phenylessigsäure.
10. 2-/4-(Imidazo/2,1-b7thiazol-6-yl )-phenyl7propionsäure.
11. 2-/3-ChIOr-A-(ImIdBZoTS, i-b/thiazol-6-yl )-phenyl7-propionsäure
12. 2-/4-(Imidazo/1,2-a7pyridin-2-yl)phenyl/-propionamid.
13. 2-/4-(Imidazo/2,1-b_7thiazol-6-yl)-phenyl7-propionamid.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, ' dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine COOH, COOR, CONH , CSNH oder CN-Gruppe bedeutet,

(a) entweder eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(II)

R¹

K²

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem 2-Aminopyri din , 2-Aminopyrimidin oder 2-Aminothiazol der allgemeinen Formel III

bei Temperaturen von 0 bis 150⁰C in einem Alkohol als Lösungsmittel umsetzt oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

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-. 24 -

mit Jod und der Verbindung der allgemeinen Formel III bei Temperaturen von 0 bis 150⁰C in einem Alkohol als Lösungsmittel umsetzt oder

(c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y eine COOH-Gruppe darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel V

X²
X¹.

in der Y eine zur COOH-Gruppe verseifbare Gruppe darstellt, hydrolysiert oder

(d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Y die Gruppe COZ-A-N(R⁵)(R⁴) darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI

Q-A-F(R³)(R⁴) (VI)

in der Q ein Halogenatom, eine Amino-, Hydroxyl-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxy-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt, in der Y eine COOH-Gruppe oder deren reaktionsfähiges Derivat bedeutet, und gegebenenfalls die gemäß (a) bis (d) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Base bzw. einer Säure bzw. einem Quatarnisierungsmittel in ein Salz überführt .

Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ihr Salz und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe.

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