DE2432030B2

DE2432030B2 - 1-(3-acetylaminopropyl)-4- (2,5- dichlorphenyl)-piperazin deren salze, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel

Info

Publication number: DE2432030B2
Application number: DE19742432030
Authority: DE
Inventors: Giuseppe; Silvestrini Bruno; Rom Palazzo
Original assignee: Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco ACRAF SpA
Current assignee: Angelini Acraf SpA
Priority date: 1973-07-06
Filing date: 1974-07-03
Publication date: 1976-02-19
Also published as: JPS5037788A; DE2432030A1; JPS5946228B2; FR2235691B1; FR2235691A1; GB1443598A

Description

a) ein Acylierungsmittel auf l-(3-Aminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-piperazin einwirken läßt oder

b) 4 - (2,5 - Dichlorphenyl) - 1 - piperazino - propionitril ei ner acetylierenden Reduktion unterwirft oder

c) eine Verbindune der allgemeinen Formel XCH₂CHXh₂NHCOCH₃, in der X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, auf (2,5-Dichlorphenyl)-piperazin einwirken läßt oder

Cl

d) Acedamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Cl

Cl -N

N-CHXHXH₁X

(V)

in der X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, reagieren läßt oder

e) 1 - (3 - Diacetyl - aminopropyl) - 4 - (7,5 - dichlorphenyl)-piperazin einer partiellen sauren oder alkalischen Hydrolyse unterwirft oder

f) 1 - (3 - Acetylaminopropyl) - 4 - (m - chlorphenyl)-piperazin chloriert oder

g) 2,5-Dichloranilin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

XCH₁CH,

NCHXH₁CH₁NHCOCh, (VIII)

XCHXH₂

in der X eine abspallbarc Gruppe ist, reagieren läßt oder

h) eine Verbindung der allgemeinen Formel XCH₂CH₂X, in der X eine abspaltbare Gruppe ist. mit der Verbindung der Formel

-NHCH₁CH₁NHCHXH₂Ch₁NHCOCH.,

(IXi

Cl

umsetzt und gegebenenfalls die Verbindung licrungsmittels (Acetanhydrid. Acctylhalogenid. Keder Formel I in deren physiologisch vertrag- ten) auf eine Substanz der Forme! II liehe Salze mit Säuren überführt. 4° q 3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer 1

Verbindung nach Anspruch 1, und pharma- /—L ,—\

zeutisch üblichen Trägersubstanzen und/oder Ver- f / ^N _N N-CH₁CH₂CH₂NH₂ (II)

dünnungsmiUeln. \=- ^x—'

⁴⁵ Cl

oder (b) durch acetylierende Reduktion der Verbindung der Formel III

Cl -N N—CHXHXN

(HD

60

Die Erfindung betrifft das l-(3-Acetylaminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-piperazin der Formel I 55 _{0(]cr (c) durch Einwirkung eine}r Verbindung der all

gemeinen Formel XCH₂Ch₂CH₂NHCOCH.,

N-CH₂CH₂Ch₂NHCOCH₁, (1) worin X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, auf Di-

chlorphenyl-piperazin der Formel IV

Cl

dessen physiologisch verträgliche Salze mit Säuren, ^—N jsjh (IV)

Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische 65 N=⁷

Mittel. " !

Die erfindungsgemäßen Verbindungen I a können in ⁽-'

an sich bekannter Weise durch Einwirkung eines Acy- oder (d) durch Einwirkung von Acetamid auf eine Vcr-

»indung der Formel V
Cl

"Κ— N⁷^N- CHXHXH,X (V) oder (0 durch Chlorierung der Verbindung der Formel VIl

-N N-Ch₂CH₂CH₂NHCOCH₃ (VIl)

in der X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, oder (e), durch partielle saure oder alkalische Hydrolyse der Verbindung der Formel VI

oder (g) durch Einwirkung von 2,5-Dichloranilin auf eine Verbindung der Formel VIII

COCH₃
N-CH₂CH₂CH₂N⁷^ (VI)

COCH₃
Cl

N-CH₂CH₂Ch₂NHCOCH₃ (VIII)

XCH₂CH₂

in der X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, oder (h) durch Einwirkung einer Verbindung der Formel XCH₂CH₂X, in der X eine abspaltbare Gruppe ist, auf die Verbindung der Formel IX

<f /-NHCH₁CH₁NHCHXh₁CH₁NHCOCH,

Cl

(IX)

und gegebenenfalls anschließende überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 in ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren hergestellt werden.

Vorzugsweise sind die oben angegebenen abspaltbaren Gruppen Halogenatorne, wie beispielsweise Chlor oder Bromatome oder Alkyl- oder Arylsulfonsäure-Gruppen. wie beispielsweise Methansulfonyloxy-, Bcnzolsulfonylo\y-, oder p-ToIuolsulfonyloxy-Gruppen.

Die beim Herstellungsverfahren verwendeten Ausgangsverbindungen können wie folgt hergestellt werden: Die Verbindung (H) kann durch chemische oder katalytische Reduktion aus der Verbindung (Hl) oder durch Hydrolyse einer Verbindung gemäß Formel X

-N

N-CH₁CH₁CH₁-N

CO

oder durch Einwirkung von Ammoniak auf l-(3-Chlorpropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-pipcrazin, wie es in den Beispielen angegeben ist, hergestellt werden.

Eine Verbindung der Formel III kann durch Zugabe von Acrylnitril zu 2,5-Dichlorphenyl-piperazin, wie es in den Beispielen angegeben ist, hergestellt werden.

Die Verbindung gemäß Formel IV ist schon in der Literatur, wie beispielsweise im Journal Med. Chem., 8, S. 104, beschrieben.

Die Verbindung gemäß Formel V kann durch Einwirkung von XCH₂CH₂CH₂Y, worin Y eine leichter abspaltbare Gruppe als X bedeutet, auf 2,5-Dichlorphenyl-piperazin erhalten werden.

Ein Beispiel für die Reaktion der Verbindung (IV) mit l-Brom-3-chlorpropan in einer Lösung von Wasser und Aceton ist unten beschrieben.

Die Verbindung gemäß Formel VI kann durch Reaktion eines Überschusses von Essigsäurcanhydrid mit einer Verbindung der Formel H während einer ziemlich langen Erwärmungsperiode oder ebenso gut durch Reaktion von Diacetylamin mit einer Verbindung der Formel V hergestellt werden.

Die Verbindung gemäß Formel VIl kann aus der schon bekannten Verbindung l-(3-Aminopropyl|- 4-(m-chlorphenyl)-piperazin durch Behandlung mit einem acetylierenden Mittel hergestellt werden.

Die Verbindungen gemäß Formel VIII können durch Einwirkung einer Verbindung

XCH₂CH₂CH₂NHCOCh₃

in welcher X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, auf Diäthanolamin und durch anschließende Behandlung mit einem chlorierenden Mittel, beispielsweise SOCl₂, oder mit einem Sulfonylchlorid, wie beispielsweise Toluolsulfonylchlorid, hergestellt werden.

Die Verbindung gemäß Formel IX kann durch Einwirkung von einer Verbindung der allgemeinen Formel XCH₂CH₂NHCOCh₃, in welcher X eine abspaltbare Gruppe bedeutet, auf 2,5-Dichlorphenyläthylendiamin hergestellt werden, wobei die letztere Verbindung aus 2,5-Dichloranilin und Aziridin oder durch Einwirkung von 2,5-Dichloranilin auf Acetylamino-propylaziridin hergestellt wird.

In pharmakologischen und klinischen Versuchsreihen zeigte sich, daß die Verbindung der allgemeinen Formel I besser in Form eines Salzes, wie beispielsweise als Hydrochlorid, verwendet wird. Es können aber auch Salze mit anderen Mineralsäuren verwendet werden, wie beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder mit aliphatischen Mono- oder Polycarbonsäuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure. Glutarsäure, Adipinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, oder mit aromatischen Säuren, wie beispielsweise Benzoesäure, Salicylsäure, Pamoesäure, oder mit Mandelsäure, Diphenylessigsäure, Phenylessigsäure, oder mit Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluclsulfonsäure, oder mit Sulfaminsäuren, wie bei-

Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II zusammengefaßt.

c) Tranquilisierende Wirkung

Die tranquilisierende Wirkung der Verbindung gemäß Formel ί wurde ir. Mäusen, Ratten und Hunden nachgewiesen, wobei das Verfahren nach Irwin (Irwin S., in: »Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation« — Year Book Medical Publishers, Chicago, 1964, S. 36 bis 54) oder die Verfahren von Hendershot und Forsaith (Hendershοt L. C. und J. Forsaith — J. Pharmacol, exp. Ther., 1959, 125, 237 bis 240), die die Reaktion auf unangenehme somatische Stimuli bestimmen, angewendet wurde. Es wurde gezeigt, daß eine signifikante Aktivität mit Dosen von etwa 5 mg/kg i. p. und 20 mg/kg p. o. erhalten wurde.

Es wurde gefunden, daß die Verbindung der Formel I kaum toxisch ist, und zwar sowohl bei der

ίο Bestimmung der akuten als auch bei der Bestimmung der chronischen Toxizitäten, so daß ein hoher therapeutischer Index erhalten wurde. Dementsprechend ist das therapeutische Interesse Tür die Humanmedizin offensichtlich. Genaue Toxizitätsdaten sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßt.

Tabelle I

Akute Toxizität von Trazodon und der erfindungsgemäßen Verbindung

spielsweise Cyclaminsäure, oder mit sauren Aminosäuren, wie beispielsweise Asparaginsäure, Glutaminsäure, oder mit heterocyclischen Säuren, wie beispielsweise Nikotinsäure.

Was die phannakologischen Eigenschaften betrifft, ist die Verbindung der Formel I und deren Salze mit interessanten Aktivitäten ausgestattet; die Verbindungen zeigen insbesondere einen hypotensieven Effekt auf den inneren Druck der Augen, zeigen außerdem einen adrenolytischen Effekt vom alpha-Typ und eine tranquilisierende Wirkung.

a) Hypotensiver Effekt auf den inneren Druck
der Augen

Die Verbindung der Formel I verringert den inneren Druck der Augen sowohl nach systematischer Verabreichung als auch bei lokaler Verabreichung in Form eines Augenwassers. Die Versuche wurden mit Kaninchen durchgeführt; die Versuchebedingungen wurden schon von Burberi S., D. Piccinelli und B. Silvestrini in Arzneimittel-Forschung, 1970, 20, 1143, beschrieben.

Ein signifikanter Effekt tritt schon bei intravenöser Verabreichung einer Dose von 0,15 mg/kg ein, ohne daß dabei irgendwelche Nebenwirkungen auftreten, oder auch schon bei Konzentrationen von etwa 0,05%. Solche Daten zeigen, daß ein bemerkenswerter Fortschritt in der Therapie des grünen Stars (Glaucoma) mit Hilfe dieser Verbindung realisiert werden kann. Die Versuchsergebnisse sind ir der folgenden Tabelle III zusammengefaßt.

b) Adrenolytischer Effekt

Die adrenolytische Wirkung wurde gezeigt durch Anwendung einiger der bekanntesten Verfahren, die normalerweise Tür derartige Untersuchungen angewendet werden, wie beispielsweise das Studium des arteriellen Bluthochdruckes (hypertension), das durch Epinephrin hervorgerufen wird.

Es konnte gezeigt werden, daß die Verbindung in Dosen von etwa 0,15 mg/kg bei intravenöser Verabreichung an Kaninchen und 0,35 mg/kg bei intravenöser Verabreichung an Ratten aktiv war.

Diese Daten zeigen, daß eine potentielle therapeutische Verwendung für die Verbindung von Formel I gegeben ist, und zwar sowohl für die Behandlung von einigen Arten des arteriellen Bluthochdruckes als auch für die Behandlung anderer Gefäßerkrankungen, wie beispielsweise Kopfschmerzen. Die

Tabelle II

Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung und Trazodonhydrochlorid auf den arteriellen Druck und auf die durch Adrenalin erzeugte Hypertension in Kaninchen.

Die minimale effektive Dosis und die Dosis unmittelbar darüber wird für jede Verbindung aufgezeigt. Verdünnungsfaktor = 2.

3° Tierart	Art der Verab reichung	LD₅₀ in	mg/kg	LD₅₁, Trazodon- hydro- chlorid
35		Trazo- don- hydro- chlorid	erfin- dungsgc- miißc Ver bindung	Ll),,, erlin dungsgc- niiißc Ver bindung
₄o Kaninchen	i. v.	52	39	1,33
Ratte	i. v.	91	40	2,27
	i.p.	178	122	1,46
	p.o.	690	415	1,66
45 Maus	i. v.	91	46	1,98
	i.p.	210	113	1,86
	i. m.	475	225	2,11
	p.o.	610	230	2,65

Untersuchte Verbindungen	Dosis	Arterieller	Druck	Versuchs dauer	Durch Adrenalin induzierte	Veränderung	Hypertensit
		Anzahl der Versuche	Abnahme des Blut druckes	(Minuten)	Anzahl der Versuche	(%)	Versuchs dauer
	(mg/kg i.v.)		(mm/hgj	9 20		-29 -31	(Minuten)
Erfindungsgemüße Verbindung	0,15 0.31	4 4	25 13	15 30	4 4	-30 -61	>30
Trazodon hydrochloric!	1,25	2 5	24 20	2 5	15 >60

"abellc 111

Wirkungen der erfmdungsgemiißen Verbindung und Trazodonhydrochlorid auf den inneren Druck der Augen on Kaninchen. Jede Verbindung wurde in wenigstens zwei verschiedenen Mengen geprüft, wobei die eine vlenge die minimale aktive Dosis ist.
v'erdünnungsfaktor = 2.

Tesi verbindung

Dosis

Anzahl

*·*)

«11 in

Minuten

+ 30

1,01

U.69

4 60

-i 90

0,90

0.«)

0,63

0.72

+ 120

1.30

0.62

0,90

+ 300

0,31

0.69

der Be

iel 1

18.6 i

0 56

0,44

17.6 ± 0.85

17.7 ±

0.56

0.88

0.44

0.72

17.6 ±

0 56

0.53

0,87

21.2 i

1,15

0,72

stim

20.3 A-

20,6 ± 0.61

20.2 ±

-5,4·***)

-2.9·'*)

-3.6·***)

-2,1***)

20.0 -fc

mungen

-1.7

0.70

-3.0··*)

-2.5»)

18,0 ±

-3.5*)

18.9 +

+ 1.2

1.36

(mg kg
i. V.

-20

0.84

0.79

0.63

17,5 ±

21,6 ±

0.84

20,7 ±

1.11

0 94

UrlmdungsgemiiUc

0.15

14

23.6 t.

0.68

16.6 i

1.22

-3.8***)

15.9 ± 0.92

16,7 ±

0.94

20,4 ±

18.2 i

I₁OO

-1.8

20.! ±

1.44

Verbindung in phvxio-

/

14

■>3 7 t

0.64

19.7 l

"**·) P ;

21.5 ± 1.34

20.1 ±

-3.4***)

20.1 ±

20,0 ±

logiseher Kochsalz

-0.1

-3.1

-5.6***)

-1,9

+ 0.1

mal

lösung

0.35

> 0.(K)I

17,0 i

0.4

1,45

Eriindungsgcmiißc

0.31

X

23.0 ±

1.02

15.9 t

1.10

15.3 L 0.81

22.4 ±

18.9 i

0.97

21.1 ±

0 00

Verbindung in physio

/

S

23.0 i

1.02

21.5 i

-5.6*** I

21.1 ± 1.14

22.9 ±

-4.0***)

25.8 ±

-4.7***)

logischer Kochsalz

0.0

-5.8***)

lösung

IX.O ±

17.6 ±

19.3 ±

Erfindungsgemiiße

0.62

4

23.4 ±

1.43

19.5 i

i7,i :r 0.03

19.7 t

20,0 ±

Verbindung in physio

/

4

23.4 ±

1.43

-1,5

20,1 ± 0,59

-0,7

logischer Kochsalz

0,0

17,6 ±

-3,0**·)

22.6 ±

lösung

21,4 ±

17.1 ± 0,82

21.9 ±

Trazodonhydrochlorid

1.25

18

21.5 i

0.63

21.5 ± 0,81

+0,7

in physiologischer

/

18

21.5 ±

ü.63

-4.4****)

Kochsalzlösung

einer Aluminiumoxid-Säule chro

Trazodonhydrochlorid

5

12

22.1 ±

0.97

mittels, an

in physiologischer
Kochsalzlösung

/

12

77 I -4-

0.97

*| P > 005. **)

P > 0.02.

P > 0.01.

B ei sp

40

l-n-AcetylaminopropylH-Q.S-dichlorphenyl)-piperazin

Ein Gemisch von. 20 g4-(2,5-Dichlorphenyl)-l-piperazinopropionitril, 100 ml Essigsäureanhydrid, 12 g wasserfreiem Natriumsulfat und 6 ml einer 50%igen Lösung von Raney-Nickel wurde in einem Parr-Apparat bei 60⁰C und bei einem Druck von 4,22 kg/ cm (60 pounds per inch) hydriert. Nach etwa einer halben Stunde war die Absorption von Wasserstoff beendet. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und die Lösung auf ein kleines Volumen in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer NaOH-Lösung behandelt und mehrmals mit CHCl₃ extrahiert. "Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert. Es wurden 14 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 114" C erhalten. Das Hydrochlorid zeigte einen Schmelzpunkt von 229° C. Das Oxalat zeigte einen Schmelzpunkt von 162° C. Das Maleat zeigte einen Schmelzpunkt von 104° C. Das Benzylat zeigte einen Schmelzpunkt von 145 bis 146° C. Das Phosphat zeigte einen Schmelzpunkt von 179C.

Die als Ausgangssubstanz verwendete Verbindung wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 5 g 4-(m-Chlorphenyl)-l-piperazino-propionitril in 100 ml CHCi₁ wurde mit 5,4 g Chlorsuccinimid versetzt. Die Lösung wurde einige Stunden erhitzt und, nach Entfernung des Lösungsgraphiert. Die Lösung wurde mit einer Mischung von Cyclohexan und Benzol im Verhältnis 1:1. die 0.3% Triüthylamin enthielt, eluiert. Es wurden 2 g 4 - (2.5 - Dichlorphenyl) - 1 - piperazino - propionitril erhalten.

Beispiel 2

l-(3-Acetylaminopropyl)-4-(2.5-dichlorphenyl)-piperazin

50 g 1 - (3 - Aminopropyl) - 4 - (2,5 - dichlorphenyl)-pipcrazin wurden in 500 ml CH₂Cl₂ gelöst und die Lösung unter Rückfluß erhitzt. Darauf wurden 25 ml Essigsäureanhydrid, gelöst in 500 ml CH₂Cl₂, während etwa einer Stunde unter Rühren hinzugegeben. Die Lösung wurde für eine weitere Stunde erhitzl und in einem Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wassei behandelt, wobei eine feste Substanz erhalten wurde die abgetrennt, gewaschen und bei 50⁰C getrockne wurde. Diese'feste Substanz wurde dann in 35Om Äthylacetat gelöst, mit Tierkohle behandelt um kristallisiert. Es wurde 1 -(3-Acetylaminopropyl) 4-(2,5-dichlorphenyl)-piperazin in fast quantitative Ausbeute erhalten. Der Schmelzpunkt lag bei 114⁰C

Die als Ausgangssubstanz verwendete Verbindun kann nach einem der folgenden Verfahren hergestel] werden:

a) 143 g l-(2,5-Dichlorphenyl)-piperazin, die ai 55°C erhitzt wurden, wurden langsam unter Rühre mit 33 g Acrylonitril versetzt. Die Lösung wurd

609 508/4J

2 Stunden lang bei 55 C gehalten, dann wurden weitere 33 g Acrylnitril langsam hinzugegeben. Die Reaktionsmasse wurde dann unter vermindertem Drick destilliert. Es wurden 160 g 4-(2,5-Dichlorphenyl)-l-piperazino-propionitril mit einem Siedepunkt von 2O5°C bei 2,5 mm erhalten.

Eine Lösung von 100 g 4-(2.5-Dichlorphenyl)-1-piperazinopropionitril in 560 ml Methanol wurde mit 18 ml einer 50%igen Nickel-Raney-Suspension versetzt. Die Lösung wurde gerührt und auf 50^uC erhitzt. Bei gleicher Temperatur wurde eine Lösung von 18 g NaBH₄ in 60 ml 8-N NaOH innerhalb von 30 Minuten zugesetzt. · Die Reaktion war nach dem Erhitzen Tür weitere 15 Minuten beendet. Der Katalysator wurde abfiltriert, die Lösung in einem Rotationsverdampfer bis zur Trockene konzentriert und der erhaltene Rückstand mit Wasser und festem Kaliumcarbonat behandelt. Der Niederschlag wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert, gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eliminiert, und die Lösung wurde unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 95 g l-(3-Aminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-piperazin erhalten, das einen Siedepunkt von 181⁰C bei 0,6 mm aufwies. Das Dihydrochlorid zeigte einen Schmelzpunkt von 270⁰C unter Zersetzung.

b) Ein Gemisch aus 23 g N-(3-ChIorpropyl)-phthalimid, 24 g l-(2,5-Dichlorphenyl)-piperazin, 14 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 130 ml Toluol wurde unter Rühren 30 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde dann abgekühlt, filtriert, zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Wasser und Äther behandelt. Der ätherische Extrakt wurde gewaschen, getrocknet und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat behandelt und in das Hydrochlorid mit Hilfe von äthanolischem HCL übergeführt. Es wurden 30 g N-[3- 4-(2,5-Dichlorphenyl) -1 - piperazinyl - propyl] - phthalimidhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 233 C (unter Zersetzung) erhalten.

Das gleiche Produkt wurde durch die Einwirkung von 1 -(3-Chlorpropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-pipcrazin auf Kaliumphthalimid in Dimethylformamid erhalten. 15g N-[3- 4-(2,5-Dichlorphenyl)-1-piperazinyl propyl]-phthalimid und 2 ml 99%igcs Hydrazinhydrat wurden 90 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Darauf wurden 115 ml 5-N HCI zugegeben und die Lösung unter Rückfluß für weitere 30 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, filtriert und auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit Hilfe von einer NaOH-Lösung alkalisch gemacht und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet, verdampft und unter vermindertem Druck destilliert. Es wurden 7 g l-(3-Aminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenylji-piperazin erhalten.

c) Ein Gemisch von 46 g l-(2,5-Dichlorphenyi)-piperazin und 46 ml Aceton wurden zu einer Lösung von 20 g NaOH in 40 ml Wasser bei 15° C zugegeben. Daraufwurde eine Lösung von 40 g l-Brom-3-chlorpropan in 40 ml Aceton innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 15° C gehalten und darauf 24 Stunden lang bei Raumtemperatur. Die Acetonschicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit einer weiteren Menee von Aceton extrahiert. Die organischen Schichten wurden gesammelt und zur Trockene verdampft. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit äthanolischer HCl behandelt. Es fiel das l-(3-Chlorpropyl) - 4 - (2 5 - dichlorphenyl) - piperazin - hydrochlorid aus. welches aus wasserfreiem Äthanol kristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 30 g. der Schmelzpunkt lag bei 227"C.

3.4 g des oben erhaltenen Hydrochlorids wurden in 16 ml Äthanol und 16 ml einer 28-Bc-Lösung suspendiert. Die Lösung wurde auf KO¹C erhitzt, und unter Einhaltung dieser Temperatur wurden 30 ml NH₄OH und 30 ml Äthanol langsam innerhalb

ίο etwa einer Stunde zugegeben. Die Lösung wurde unter red ./iertem Druck verdampft und der Rückstand mit konzentrierter NaOH stark alkalisch gemacht. Die Lösung wurde mit Äther extrahiert, uewaschen, getrocknet und mit alkoholischer HCl behandelt, bis ein saurer pH-Wert erreicht wurde. Nach wenigen Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert und nochmals aus 15 ml kochendem Äthanol kristallisiert. Eine kleine Menge an unlöslicher Substanz wurde abfiltriert, solange die Lösung heiß war. Es wurde l-(3-Aminopropyl)-4-(2,5-diehlorphcnvl)-piperazindihydrochlorid erhalten, das einen Schmelzpunkt von 270 C (unter Zersetzung) hatte.

Beispiel 3

_2S l-(3-Acetylaminopropyl)-4-|2,5-diehlorphenyl)-

piperazin

N-[3- 4-(2,5-Dichlorphenyl)-1 -piperazinyl -propyl]-diacetamid wurden 1 Stunde lang in einer Lösung von 0,9 Li KOH in 25 ml Wasser und 25 ml Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde in einem Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingedampft und mit Wasser und Dichlormcthan behandelt. Die organische Schicht wurde gewaschen und zur Trockene eingedampft. Es wurden 3.5 g l-(3-Acetylaminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-pipcrazin mit einem Schmelzpunkt von 114 C erhalten Die als Ausgangssubstanz verwendete Verbindung

kann nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden:

a) 20 g l-(3-Ammopropy!)-4-(2.5-diehlorphenyl)-piperazin-hydrochlorid wurden 1 Stunde lang mil 60 ml Essigsäureanhydrid erhitzt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dei Rückstand mit Wasser. Eis und einer NaOH-Lösuni:

behandelt. Die Lösung wurde mit CH₂CK extrahiert Nach der Eliminierung des Lösungsmittels siedel das erhaltene Produkt bei 228" C bei 0,6 mm. Mittels äthanolischer HCI wird das Produkt in das Monohydrochlorid umgewandelt, das einen Schmelzpunkt von 204" C (unter Zersetzung) aufwies.

b) Ein Gemisch von 10 g l-(3-Chlorpropyl)-4-(2.5-dichlorphenylj-piperazin-hydrochlond. 4 g wasserfreiem K₂CO₃ und 4 g Diacetamid wurde mehrere Stunden unter Rühren auf 150⁰C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit Eis und Wasser und danach mit CH₂CH₂ behandelt. Die organische Schicht getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt.

Be i spi e1 4

l-(3-Acetylaminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-piperazin

Ein Gemisch aus 10 g l-(3-Chlorpropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-piperazin. 10 g K₂CO₃ und 40 g Acetamid wurde einige Stunden unter Rühren auf 150°C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Äther unc verdünnter HCl behandelt und die saure Phase abgetrennt. Die Lösung wurde alkalisch gemacht unc

2

mit CH₂CI₂ extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes wurde I-(3-Acctylaminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-pipera/.in erhalten.

Beispiel 5
l-(3-Acetylaminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-

piperazin

Ein Gemisch aus 21 g N-(3-Ch!orpropyl)-acetamid, das gemäß Israel J. of Chem., 5, 59 (1967) hergestellt wurde, 36 g l-(2,5-Dichlorphenyl)-pipera/in, 19,5 g Na₂CO, und 130 ml Toluol wurden 24 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit verdünnter IiCl behandelt und mit Äther gewaschen. Die Base wurde aus der Hydrochiorid-Lösung mit K₂C(V Pulver erhalten und wurde mit CH₂CI extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat kristallisiert. Es wurden 18 g l-(3-Acetylaminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-piperazin mit einem Schmelzpunkt von 113°C erhallen.

Beispiel 6

l-(3-Acetylaminopropyi)-4-(2,5-dichlorphcnyl)-piperazin

7 g Chlorsuccinimid wurden zu einer Lösung von 10 g 1 -(3-Acetylaminopropyl)-4-(m-chiorphenyl)-piperazin in 100 ml CHCl₃ zugegeben. Die Lösung wurde dann unter Rückfluß 15 Minuten lang erhitzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand mit verdünnter NaOH behandelt und mit Äther extrahiert. Der Rückstand aus diesem Lösungsmittel (9.9 g) bestand aus einer Mischung, die 40% l-(3-Acctylaminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-pipcrazin enthielt. Durch Kristallisation der Picratc war es möglich, reines l-(3-Acctylaminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-piperazin-picrat zu isolieren. Aus dem letzteren Salz wurde durch Alkalinisicrung die Titclsubslanz erhalten, die einen Schmelzpunkt von 114"C halte.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung wurde wie folgt hergestellt:

Eine Lösung von 16 g l-(3-Aminopropyl)-4-(m-chlorphenyl)-piperazin in 115 ml CH₂Cl₂I die bei Siedetemperatur gehalten wurden, wurde langsam mit einer Lösung von 7,7 ml Essigsäurcanhydrid in 30 ml CH₂Cl₂ versetzt. Nach der Zugabc wurde die Lösung weitere 30 Minuten erhitzt, dann zur Trockene eingedampft und mit Wasser und 2-N NaOH behandelt. Die Lösung wurde mil CH₂Cl₂ extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Na₂SO₄. getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das erhaltene öl durch Zugabe einiger weniger Tropfen von Wasser verfestigt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Hexan und Äthylacetat kristallisiert. Das so erhaltene l-(3-Acetylaminopropyl)-4-(m-chlorphenyl)-piperazin zeigte einen Schmelzpunkt von 51 bis 53° C.

Beispiel 7
l-(3-Acetylaminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-

piperazin

2 g N-(3-Acetylaminopropyl)-diäthanolamin wurden mit 2 ml Thionylchlorid 30 Minuten lang bei 70" C behandelt. Der Überschuß an Reaktionskomponente wurde im Rotationsverdampfer eliminiert und der Rückstand in Amylalkohol aufgelöst. Dann wurden 1,2 g 2,5-Dichloranilin zu der Lösung zugegeben, die 8 Stunden lang bei 150⁰C unter einem Slickstoffstrom erhitzt wurde. Die basischen Produkte wurden extrahiert und mittels Wasserdampf-Dcstillation destilliert. Der Rückstand aus der Destillation wurde mit Äthylacetat extrahiert und als

.ο Hydrochlorid mit ätherischer HCI ausgefällt. Das so erhaltene Hydrochlorid war identisch mit dem im Beispiel I beschriebenen Produkt.

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

Ein Gemisch aus 10,5 g Diäthanolamin, 16,2 g N-(3-Chlorpropyl)-acetamid, 60 ml Aceton und 25 ml 6-N NaOH wurde 16 Stunden lang unter kräftigem Rühren unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, und nach Zugabe von weiterem Aceton wurde die organische Schicht abgetrennt. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand destilliert. Das erhaltene N - (3 - Acetylaminopropyl) - diäthanolamin siedete bei 138" C und 0,2 mm.

Beispiel 8

l-P-Acetylaminopropylj^-tl^-dichlorphenyl)-piperazin

2 g N-(2,5-Dichlorphenyl)-ülhylendiamin und 1,5 g N-Q-ChlorpropyO-acctamid wurden in 10 ml Aceton gelöst. Danach wurden 2,5 ml 6-N NaOH hinzugegeben und die Lösung bei Rühren IO Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und, nach Abtrennung der Acetonschicht, zur Trockene eingedampft. Es wurde 1 g 1,2-Dibromäthan zu dem Rückstand hinzugegeben und die Lösung 24 Stunden lang auf einem Wasserbad erhitzt; dann wurde sie abgekühlt, mit Äther behandelt und eine kleine Menge eines unlöslichen Produktes abfiltriert. Der Äther wurde verdampft und der Rückstand mit CHCl₃ und wäßrigem Ammoniak behandelt. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel eliminiert.

Der Rückstand wurde an einer SiO₂-Säulc in

wasserfreier Ätherlösung Chromatographien. Es wurde l-(3-Acetylaminopropyl)-4-(2,5-dichlorphenyl)-piperazin erhalten, das einen Schmelzpunkt von 114" C aufwies.

Die Ausgangsverbindung wurde wie folgt hergestellt:

33,5 g AlCl₃ in 40 ml Tetralin wurden bei Raumtemperatur mit 55 g 2,5-Dichloranilin versetzt. Die Lösung wurde auf 18O⁰C erhitzt und 19,4 g Aziridin-Dämpfe in das Reaktionsgefäß eingeführt. Die Lösung wurde für weitere 30 Minuten gerührt, danr abgekühlt und mit Eis zersetzt. Darauf wurder 110 g KOH hinzugegeben, die Tetralinschicht ab getrennt und die Wasserschicht mit Benzol extrahiert Die Lösung wurde getrocknet und nach Eliminieruni der Lösungsmittel unter reduziertem Druck destil liert. Es wurde N-(2,5-Dichlorphenyl)-äthylendiamii erhalten, das bei 138 C und 1 mm siedete. Das Hydro chlorid zeigte einen Schmelzpunkt von 265 bis 267° C

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Claims

Patentansprüche:

1. 1 -(3 -Acetylaminonropyl)-4-(2,5 -dichlorpheny'ij-pipcrazin der Forme!

CHXH₁CH₁NHCOCh, (I)

und dessen physiologisch verträgliche Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise