DE2430850A1 - Komplexverbindungen aus digoxin und dihydroxybenzolen - Google Patents
Komplexverbindungen aus digoxin und dihydroxybenzolenInfo
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Description
-1- - Sprendlingen, 24.6.1974
Dt/Br
Interx Research Corporation, 2201 West 21st Street,
Laurence, Kansas 66044, USA.
Komplexverbindungen aus Oiqoxin und Dihydroxybenzolen.
Die Erfindung betrifft neue Komplexverbindungen aus Digoxin und den Dihydroxybenzolen Hydrochinon, Resorcin und Brenzcatechin.
Die Erfindung betrifft desweiteren pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Komplexverbindungen enthalten.
Digoxin wird verbreitet als harzstärkendes Mittel zur Behandlung
von Herzschwäche verwendet» Es handelt sich dabei um eine natürlich vorkommende, im Handel erhältliche Verbindung,
die aus mehreren Arten der Fingerhutpflanze wie Digitalis lanta, Digitalis purpurea (Scrophulariacae) erhalten
wird. Uo die Verbindung in der Natur vorkommt, 'liegt
sie mit Verbindungen sehr ähnlicher Struktur zusammen vor und es ist schwierig, sie in ihrer reinen Form abzutrennen.
Die Bestimmungen des amtlichen USA-Arzneibuchs verlangen, daß eine als Arzneimittel verwendete Verbindung mindestens
96%ig rein sein muß» gemessen nach den besonderen Bestimmungen
im Handbuch.
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% 2430350
Bei oraler Anwendung von Digoxin in dosierter fester Form beträgt der maximale (Spitze) Digoxinplasmaspiegel der
übliche therapeutische Dosen empfangenden Patienten 0,1 bis 2,1 Nanogramm je Millimeter (Lindenbaum, J. et al., The
Neu England Journal Medicine, 9.12.1971, Seite 1344, Huffman, D.H. et al., 3AMA, Band 222, 8, Seite 957, 20.11.1973 und
Wagner, J.G. et al., JAMA. Band 224, 2, Seite 199, 19.4.1973).
Innerhalb dieses Bereichs können bei hohen Werten toxische Effekte beobachtet uerden, während bei niedrigen Werten
keine derartigen Wirkungen festzustellen sind. Wenn jedoch der Medikament-plasmaspiegel etua 3,3 ng je mm beträgt,
treten bei den Patienten toxische Wirkungen auf. Wegen des geringen Unterschiedes zwischen den maximalen therapeutischen
und den minimalen toxischen Plasmaspiegeln ist eine zuverlässige und reproduzierbare Dosierungsform wesentlich. Es
hat sich gezeigt, daß Blutspiegel, die durch Verwendung von Tabletten von entweder verschiedenen Herstellern oder
verschiedenen Ansätzen vom gleichen Hersteller erhalten wurden,sich wesentlich' bei der Erreichung reproduzierbarer
Blutspiegel von Digoxin unterscheiden (Lindenbaum,3.et al.,
The New England 3ournal of Medicine, 9.12.1971, Seite 1344, Wagner, 3.G. et al.,3AdA, Band 224, 2, Seite 199,
19.4.1973, Bertler, A. et al.,The Lancet, Seite 708,
30,9.1972). Digoxin hat eine besonders geringe Uasserlöslichkeit
von etua 80 bis 100 Hikrogramm je ml« Die Auflösungsgeschwindigkeit
ist außerdem besonders gering und wesentlich von der Form des Medikamentes abhängig. Die
-3-
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Auflösungsgeschuindigkeit ist daher der beschränkende und
bestimmende Faktor für die Geschwindigkeit und das Ausmaß
der Üigoxinabsorption'im Körper. Da sich Digoxin so langsam
auflöst und absorbiert wird, ist es für den Arzt schwierig, ■genau die Dosis zu bestimmen, mit der eine gewünschte Digoxinkonzentration
im Blut erhalten uird. Es ist daher äußerst wünschenswert, Digoxin für medizinische Anwendungen
in einer Form verfügbar zu haben, die sich sehr viel' schnell
ler auflöst und bei oraler Anwendung in dosierter Tablet-
tenform reproduzierbare Werte in den Flagen-Darm-Flüssigkeiten
ergibt, sodaß die Blutspiegel des Medikamentes genau auf die zu verabreichende Dosis bezogen und reproduzierbare
Qlutspiegel erhalten werden können.
Durch Herstellung verschiedener Digoxinderivate wurde bereits versucht, din physikalischen oder pharmakologischen Eigenschaften
des Medikamentes zu verändern. Änderungen des Digitoxoseanteils des Moleküls umfassen die Bildung von Athern
(USA-Patentschrift 3 538 078, deutsche Patentschrift 1 961 034)
sowie die Bildung von Acylaten ( belgische Patentschrift 750 875, deutsche Patentschrift 2 019 967, USA-Patentschrift
3 514 441). Änderungen des Steroid- oder Laktonanteils des
Digoxinmoleküls umfassen Digoxin-15',16'-diacetate (belgische
Patentschrift 749 680) oder eine Substitution am 22-Kohlenstoffatom
( belgische Patentschrift 751 768, deutsche
Patentschrift 2 052 634). Es wurde jedoch noch keine schnell
lösliche Form des Digoxins gefunden, die nicht die pharmakologische
Wirksamkeit der verbleibenden Droge verändert.
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Gegenstand der Erfindung sind Komplexverbindungen aus Digoxin und den Dihydroxybenzolen Brenzcatechin, Resorcin und Hydrochinon.
Diese Komplexverbindungen uerden durch die nachstehende
allgemeine Formel erfasst, in der D Digoxin, A Brenzcatechin, Hydrochinon oder Resorcin und η 1, 1 1/2 oder 2 bedeuten.
D.An
Die Erfindung bezieht sich darüberhinaus auf die Anwendung von Digoxin auf Warmblüter in Form der erfindungsgemäßen
Komplexverbindungen, auf pharmazeutische Zusammensetzten dieser Komplexverbindungen und auch auf pharmazeutische
Zusammensetzungen dieser Komplexverbindungen, die ein Antikernmittel
oder einen Überschuß des Dihydroxybenzole enthalten. In solchen Zusammensetzungen kann das Dihydroxybenzol
in Anteilen von 1/100 bis zu 20 Gew,% der Zusammensetzung,
vorzugsweise in Anteilen von 1/4 bis 2 Gew.% der Zusammensetzung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen sind auch Mittel zur Reinigung von Digoxin. Die Komplexverbindungen fallen
bei ihrer Bildung aus einer Lösung von unreinem Digoxin aus und können von der Mutterlauge abgetrennt werden, in
der die Verunreinigungen zurückbleiben. Durch Abtrennung der kristallinen Komplexverbindung und anschließende Entfernung
des Dihydroxybenzole wird das Digoxin wirksam von sehr ähnlichen Verunreinigungen abgetrennt, die in anderer
Ueise nur schwierig abgetrennt werden können.
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Von der vorstehend genannten allgemeinen Formel werden neun
verschiedene Komplexverbindungen umfasst. Es sind dies die Brenzcatechin-, Resorcin- und Hydrochinonkomplexverbindungen
mit Verhältnissen von Digoxin zu den Dihydroxybenzolen von
1:1, lsl-1/2 und Is2. Von diesen werden die Hydrochinon enthaltenden
Komplexverbindungen werfen ihrer schnellen Löslichkeit,
ihrer leichten Herstellung und der Sicherheit bei der
Verwendung bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen sind im Vergleich zu reinem kristallinem Digoxin extrem schnell in Wasser löslich.
Die Komplexverbindungen bleiben jedoch in Lösung nicht unverändert bestehen, sondern dissoziieren sofort nach der-Auflösung.
Auf diese Ueise wird das Digoxin schnell für
eine Absorption verfügbar. Die Dosenspiegel für die Komplexverbindungen lassen sich mit den bekannten Dosenspiegeln
für Digoxin vergleichen. Die Komplexverbindungen können beispielsweise
in Tablettenform angewendet werden, wobei eine
Tablette das Äquivalent von 500 oder 250 Mikrogramm Digoxin
enthält. Die Dihydroxybenzole beeinflussen die Wirksamkeit des Digoxins nicht und sind in derart geringen Mengen nicht
wesentlich toxische Hydrochinon wurde z.B. an Versuchspersonen in Anteilen von 500 mg je Tag 5 Monate hindurch verabreicht
und keine Erkrankungen festgestellt (Proc.Soc. Exp. Biol. fled.. 84, 684 (1953)).
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Man erhält die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen durch
Zusammenbringen einer Lösung des Dihydroxybenzols mit Digoxin und längeres Bewegen der Mischung. In der Praxis stellt man
die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen durch Zusammenbringen
des in Lösung vorliegenden Digoxins mit einem Überschuß des komplexbildenden Reaktionsmittels her. Da das
Digoxin, das Dihydroxybenzol und die Komplexverbindung im
Gleichgewicht vorliegen, begünstigt ein Überschuß des komplexbildnden
Mittels die Bildung der Komplexverbindung und bewirkt darüberhinaus, daß die Löslichkeit der Komplexverbindung
in der Mutterlauge verringert uird. Das tatsächliche
Verhältnis des komplexbildenden Reaktionsmittels zum Digoxin hängt vom Lösungsmittel, der Temperatur und der Art des komplexbildenden
Mittels ab. Im allgemeinen sollte das komplexbildende Mittel in Anteilen von 0,G5 bis 0,95 der maximal
löslichen Anteile in dem verwendeten Lösungsmittel vorliegen. Sauerstoff kann aus der Reaktionsmischung entfernt werden,
da Sauerstoff mit den komplexbildenden Mitteln reagieren kann.
Die Komplexverbindungen gemäß der Erfindung können auch
in Gegenwart eines Antioxydationsmittels (Sauerstoffausspülmittel)
gebildet werden. In einem wässrigen System wird die Verwendung von Antioxydationsmitteln bevorzugt, ist
jedoch nicht wesentlich. Ein geeignetes Antioxydationsmittel ist beispielsweise Natriumbisulfit. Die Molkonzentration
des Antioxydationsmittels kann im Bereich von 0 bis zur entsprechenden Konzentration des in der Lösung vorliegenden
Dihydroxybenzols betragen. Die Zugabe von 4 bis
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20 Mol% des Antioxydationsmittels, bezogen auf dis Konzentration
desDihydroxybenzole, ist jedoch ausreichend. Die Lösung des komplexbildenden Reaktionsmittels und das Digoxin sollten
längere Zeit unter guter Bewegung in Berührung gebracht uerden. Rührzeiten von 72 Stunden oder mehr ergeben gute Ergebnisse,
die genaue Zeitdauer ist jedoch nicht kritisch. Die Umsetzung verläuft bei Umgebungsdruck. Die einzelnen Komplexverbindungen
gemäß der Erfindung uerden durch Impfen der Reaktionsmischung mit Saatkristallen des gewünschten Produktes
ausgefällt. Anschließend an die Rührzeit uird das aus der Komplexverbindung bestehende ausgefällte Produkt
von der Mutterlauge abfiltriert und das Filtrat soweit wie möglich vom Mutterkuchen abgepresst. Es sei darauf hingewiesen,
daß es nicht möglich ist, die Komplexverbindung durch Umkristallisieren zu reinigen, da die Komplexverbindung in
Lösung dissoziiert. Die abfiltrierte Komplexverbindung kann getrocknet uerden. Die Komplexverbindung kann unter Vakuum
getrocknet uerden, um überschüssiges komplexbildendes Mittel zu entfernen, das im Filterkuchen zurückgeblieben ist.
Es wurde festgestellt, daß die Bildung der Komplexverbindung
selektiv verläuft, da üblicherweise mit Digoxin, Digoxigenin und Digoxigenin, das durch eine oder zwei Digitoxoseeinheiten
substituiert ist, zusammen vorliegende Verunreinigungen in Konzentrationen vorliegen, die nicht
ausreichen, um verunreinigende Hydroxybenzolkomplexverbindungen
auszufällen. Man kann daher über die erfindungsgemäßen Komplexverbindungen Digoxin von sehr ähnlichen
Verunreinigungen abtrennen. Es ist wünschenswert, als
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Lösungsmittel für die Komplexbildung ein Lösungsmittel
auszuwählen, das ein starkes Löslichkeitsvermögen für vorliegende l/erunreinigungen und für Komplexverbindungen,
die mit solchen Verunreinigungen gebildet uerden, aufweist und ein geringes Löslichkeitsvermögen für Digoxinkomplexverbindungen
hat, sodaß Verunreinigungen in der Lösung zurückbleiben und die Digoxinkomplexverbindung ausfällt.
Die ausgefällte Komplexverbindung, die von der Mutterlauge .abfiltriert worden ist, enthält nur wenig Verunreinigungen.
Wenn die Komplexverbindung mit einem Lösungsmittel ausgeschüttelt uird, dissoziiert sie sofort und gereinigtes
Digoxin und komplexbildend.es Reaktionsmittel bleiben
zurück. Als Lösungsmittel verwendet man üblicherweise ein Lösungsmittel, in dem das komplexbildende Reaktionsmittel
verhältnismäßig gut löslich und das Digoxin verhältnismäßig unlöslich ist. Das komplexbildende Reaktionsmittel
wird dann in geeigneter Ueise entfernt und das reine Digoxin
durch Verfahren abgetrennt, die dem Fachmann allgemein bekannt sind, wie Abfiltrieren des ausgefällten Digoxins,
Extraktion usw. Bevorzugte Lösungsmittel sind Diäthyläther und Uasser, es können jedoch gemäß der Erfindung
auch andere Lösungsmittel verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Digoxinkomplexverbindungen können
nach allgemein dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt und zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
für eine orale Anwendung verwendet werden.
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Die Digoxinkomplexverbindungen können in gleicher Weise wie
bekannte, Digoxin enthaltende Zusammensetzungen formuliert werden. Da die Komplexverbindungen in Gegenwart der meisten
Lösungsmittel dissoziieren, sollten Feuchtgranulierungsverfahren bei der Herstellung der zu verabreichenden Zusammensetzung
vermieden werden. Die dem Fachmann bekannte, direkte Presstechnik, bei der die Komplexverbindung trocken mit Anteilen
des pharmazeutischen Trägers vermischt, gesiebt oder vermählen und anschließend mit dem Rest des Trägermaterials
vermischt wird, kann angewendet werden.
Es sei hier auf ein weiteres Merkmal bei der Verwendung won
Digoxinkomplexverbindungen hingewiesen. Die sehr schnelle Löslichkeit der Digoxinkomplexverbindungen gemäß der Erfindung
erfordert in Tablettenform besondere Beachtung. Bei Einnahme von Tabletten absorbiert die Tablette zunächst
Wasser oder gastrische Flüssigkeit und zersetzt oder löst
sich dann. Da die Digoxinkomplexverbindung schnell dissoziiert
und das Digoxin sich schnell in dem Wasser löst, das von der
Tablette absorbiert worden ist, kann die Konzentration des Digoxins, die maximale Löslichkeit überschreiten, wenn die
Tablette nicht schnell zerfällt, wobei dann Digoxin ausfallen würde. Um das zu vermeiden ist es wesentlich, daß die
Tabletten so formuliert werden, daß sie zerfallen, ehe wesentliche Anteile der Digoxinkomplexverbindu'ngen sich auflösen
und Digoxin ausfällt. Eine solche, vorzeitige Ausfällung des reinen Digoxins kann auf verschiedene Weise vermieden
werden. Beispielsweise kann die Zusammensetzung in
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optimalen Anteilen wirksame Zerfallmittel enthalten. AuGerdem
kann eine Tablette einen Überschuß von 1/100 bis 20>£ des
Tablettengeuicht3 an dem Dihydroxybenzol enthaltenden, komplexbildenfen Reaktionsmittel enthalten. Das Vorliegen des
überschüssigen Dihydroxybenzols verringert die Löslichkeit der Oigoxinkomplexverbindung und ermöglicht, daß die Tablette
zerfällt, ehe das Digoxin innerhalb der Tablette ausfallen kann. Ein besonders bevorzugter Bereich für Überschußmengen
des komplexbildenden Reaktionsmittels liegt im Bereich von 1/4 bis 2%.
Weitere Mittel zur anfänglichen Verhinderung des Ausfallens von Digoxin innerhalb der Tablette vor dem Zerfallen sind
der Einschluß von Antikernmitteln in die Zusammensetzung. Antikernmittel sind dem Fachmann für die Herstellung von
pharmazeutischen Zusammensetzungen bekannt. Beispiele solcher Antikernmittel sind Polyvinylalkohol, Lezithin, Dextran
und verschiedene Cellulosederivate wie Carboxymethylcellulose und Flethylcellulose. Es muß sorgfältig darauf geachtet
uerden, daß das ausgewählte Antikernmittel weder mit Digoxin noch mit der Digoxinkomplexverbindung reagiert. Das erfindungsgemäß
bevorzugte Antikernmittel ist Polyvinylalkohol. Die bevorzugte Konzentration für ein Antikernmittel liegt
zwischen 0,1 und 10 Gew.%.
Die Erfindung uird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
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Herstellung der Komplexverbindung:
46,86g (6 χ 10"2MoI) Digoxin, 1,04g (1 χ 10"2MoI) Natriumbisulfit
und 66,3g (6 χ 10" Mol) Hydrochinon wurden in ein
bernsteinfarbenes Glasgefäß eingebracht und 1 Liter Wasser
zugegeben. Die Mischung uiurde dann mit einem Stickstoffstrom vollständig durchgespült und das Gefäß mit einer mit
Polyäthylen überzogenen Verschlußkappe verschlossen. Die
Mischung wurde in einem Bad mit einer konstanten Temperatur von 250C 72 Stunden rotieren gelassen. Anschließend uurde
die Mischung filtriert, der Filterkuchen abgepresst und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an der
1:1-Komplexverbindung betrug etwa 60g.
6,86g (6 χ 10"2MoI) Digoxin, 1,04g (1 χ 10"2MoI) Natriumbisulfit
und 55,1g (5 χ 10~ Mol) Resorcin wurden in ein bernsteinfrabenes Glasgefäß eingebracht und 1 Liter Uasser
zugegeben. Die Mischung wurde mit einem Stickstoffstrom vollständig durchgespült und das Gefäß mit einer mit Polyäthylen
überzogenen Kappe verschlossen. Die Mischung wurde dann in einem Bad mit einer konstanten Temperatur von 25 C
96 Stunden rotieren gelassen, danach filtriert, der Filterkuchen abgepresst und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute an der Komplexvsbindung betrug etwa 60g.
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46,86g (6 χ 10~2Mol) Digoxin, 1,04g (1 χ 1O-2MoI) Natriumbisulfit
und 77,1g (7 χ 10~ Mol) Brenzcatschin uurden in
ein bernsteinfarbenes Glasgefäß eingebracht und 1 Liter Uasser
zugegeben. Die Mischung wurde dann mit einem Stickstoffstrom vollständig durchgespült und das Gefäß mit einer mit
Polyäthylen überzogenen Kappe verschlossen. Die Mischung wurde in einem Bad mit einer konstanten Temperatur von 25 C
96 Stunden rotieren gelassen, danch filtriert, der Filterkuchen abgepresst und bei Raumtemperatur unter Vakuum getrocknet.
Die Ausbeute an der KomplexverBindung betrug etua 60g.
Auflösungsgeschuindigkeit der Komplexverbindung:
5mg eines durch Sie be einer lichten Maschenueite von 0,149/ 0,074 hindurchgehenden Pulvers aus Digoxin und einer Digoxin-Hydrochinon-Komplexverbindung
uurden in getrennte Gefäße gegeben, die 500ml Uasser enthielten. Jede Mischung wurde bei
25°C gehalten und mit einer Geschwindigkeit von 50 Umdrehungen je Minute gerührt. Proben uurden periodisch abgezogen
und auf ihren Digoxingehalt in der Lösung untersucht. Nach einer Minute betrug der Anteil des gelösten Digoxins bei
der Komplexverbindung 2,19r und beim Digoxinpulver 0,047 mg.
Nachstehend wird die pharmazeutische Zubereitung einer Tablettenzusammensetzung beschrieben:
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Bestandteile: Geuicht/Tablette
Digoxin-Hydrochinon-Komplexverbindung 0,641 mg mikrokristalline Cellulose 6,000 mg
Magnesiumstearat (USA-Reinheit) 0,150 mg
Laktose, sprühgetrocknet (USA-Reinhait) 28,209 mg
insgesamt 35,000 mg
Um die Tabletten herzustellen, wurden die Komplexv/erbindung
und die Cellulose unter gleichmäßigem Mischen der Bestandteile zusammengegeben. Danach wurde die Laktose in geometrischen
Mengen zugegeben und nach jeder Zugabe gleichmäßig vermischt» Schließlich wurde das Magnesiumstearat gleichmäßig
in die Mischung eingemischt und die Tabletten gepresst. In gleicher Ueise uurde Tabletten hergestellt, die das
Äquivalent v/dn 0,4, 0,3, 0,2 und 0,1mg Digoxin in Form der
Komplexverbindung enthielten. Alle Komplexverbindungen gemäß der Erfindung können in gleicher Ueise formuliert uerden.
Nachstehend wird die pharmazeutische Herstellung von drei Tablettenzusammensetzungan gezeigt, bei denen die Ausfällung
von Digoxinteilchen aus einer Lösung der Komplexverbindung verhindert wird:
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Bestandteile Formulierung 1 Formulierung 2 Formulierung Gsw./Tablette Gew./Tablette Seu./Tablette
Digoxin-Hydrochinonkomplex 0,641 mg
Polyvinylalkohol 0,700 mg
Hydrochinon
(USA-Reinheit) 2,800 mg
(USA-Reinheit) 2,800 mg
mikrokristalline Cellulose 6,000 mg
Magnesiumstearat
USA-Reinheit 0,150 mg
USA-Reinheit 0,150 mg
Laktose, sprühgetrocknet,
USA-Reinheit 24,709 mq
USA-Reinheit 24,709 mq
0,641 mg
0,700 mg
0,700 mg
0,641 mg
6,000 mg
0,150 mg
0,150 mg
24.709 mg
2,800 mg
6,000 mg
0,150 mg
24,709 mq
insgesamt:..·' 35,000 mg 32,200 mg 34,300 mg
Alle erfindungsgemäßen Komplexverbindungen" können in gleicher Weise zusammengesetzt werden.
Nachstehend uird die Reinigung von Digoxin durch Herstellung
der Komplexverbindung gezeigt:
Eine Probe, die 92% Digoxin enthielt und bei der zwei Verunreinigungen nachgewiesen wurden, uurde mit einer Hydrochinonlösung
uie in Beispiel 1 geschüttelt und die Komplexverbindung
durch Filtrieren gewonnen.
Anschließend uurde eine Wischung aus der Digoxinkomplexverbindung
und Diäthyläther ( 1 mg Komplexverbindung je ml Äther) bei 250C 24 Stunden geschüttelt. Der Niederschlag
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uurde durch Abfiltrieren geuonnen, mit Äther geuaschen und
nochmals mit Äther 24 Stunden bei 25 C geschüttelt. Der
Niederschlag uurde uieder durch Abfiltrieren geuonnen, mit Äther geuaschen und im Vakuum getrocknet. Das geuonnene
Digoxin uar tatsächlich 100/Sig rein.
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Claims (4)
1.) Komplexverbindung der allgemeinen Formel
D.An,
in der D Digoxin, A Resorcin, Hydrochinon oder Brenzcatechin
und η 1, 1-1/2 oder 2 bedeuten.
2.) Pharmazeutisches Produkt, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Komplexverbindung gemäß Anspruch 1.
3.) Pharmazeutisches Produkt gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß es 0,01 bis 20, vorzugsweise 1/4 bis 2 Geu.% Hydrochinon oder Resorcin neben der Komplexverbindung
mit dem entsprechenden Dihydroxybenzol enthält.
4.) Pharmazeutisches Produkt gemäß Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Antikernmittel, vorzugsweise
Lezithin, Dextran, Polyvinylalkohol, Methylcellulose oder Carboxymethylcellulose,^ Anteilen von 0,1 bis 10 Geu.%
enthält.
Zi 1^
Ε».) Verfahren zur Reinigung von Digoxin, dadurch gekennzeichnet,
daß man zur Herstellung einer Komplexverbindung gemäß Anspruch 1 Digoxin mit einer Lösung von Resorcin
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2A30850
oder Hydrochinon behandelt, die gebildete Komplexverbindung aus der Lösung abtrennt, auflöst und das komplexbildaade
Dihydroxybenzol aus der Lösung abtrennt.
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Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US00375052A US3839317A (en) | 1973-06-29 | 1973-06-29 | Digoxin complexes |
| US37505273 | 1973-06-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2430850A1 true DE2430850A1 (de) | 1975-03-06 |
| DE2430850B2 DE2430850B2 (de) | 1977-06-08 |
| DE2430850C3 DE2430850C3 (de) | 1978-02-16 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1462718A (en) | 1977-01-26 |
| SE7705958L (sv) | 1977-05-20 |
| CA1024980A (en) | 1978-01-24 |
| SE402112B (sv) | 1978-06-19 |
| US3839317A (en) | 1974-10-01 |
| FR2234899A1 (de) | 1975-01-24 |
| FR2234899B1 (de) | 1977-05-06 |
| DE2430850B2 (de) | 1977-06-08 |
| SE7408554L (de) | 1974-12-30 |
| JPS5069217A (de) | 1975-06-10 |
| AU7065874A (en) | 1976-01-08 |
| JPS538768B2 (de) | 1978-03-31 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |