DE2425282A1 - Neue 6-aza-3h-1,4-benzodiazepine - Google Patents

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILBER-SCIIEIDEANSTALT VORiIALS ROESSLER Frankfurt/Main, Weisafrr.uer'strasse Q

Neue 6-Aza-3H-1,4-benzodiazepine

Die Erfindung betrifft neue 6-Aza-3H-1,^-benzodiazepine der allgemeinen Formel

die Zahlen 1 bis 4 bedeutet,

eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Phsnylgruppe oder eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, AIkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen,Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituierte Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,

ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-Gxuppe oder eine Alkylimxnogruppe mit 1 bis 6 C-Atomen io d oder, falls R₁ eine Phenyl- beziehungsweise substituierte Phenylgruppe ist, auch zwei Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen oder eine Alkylendioxygruppe mit 2 bis 4 ' C-Atomen bedeutet oder die ganze Gruppe -C(R₁)=A auch die Cyangruppe darstellen kann;

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B . ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Iminogruppe oder Alkyliminogruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,

R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Cr-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, oder die Gruppe -0-(CII₂)_n-C(=A)-R.j

N ein Stickstoffatom oder eine NO-Gruppe und die ο

Reste

R„ und R. die gleich ödex" verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Fluor, die Trifluormethylgruppe, Alkylgxuppen mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten

deren tautomere beziehungsweise isomeren Formen und deren Salze

Die Alkylgruppen, Alkoxygruppen und Alkyllminogruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis k Kohlenstoffatomen.

Falls R₁ eine substituierte Phenylgruppe ist, kann diese ein- oder zweifach substituiert sein, wobei die einzelnen Substituenten gleich oder verschieden sein können. Falls A eine Alkylendioxygruppe ist, handelt es sich vorzugsweise um die Äthylendioxygruppe, das heißt A bildet mit dem zugehörigen C-Atom den Dioxolanring.

Beispiele für die genannten Alkyl- und Alkoxygruppen sind Methyl-, Äthyl, Isopropyl, Butyl, tertiäres Butyl, Hexyl, Isobutyl, Methoxy-, Äthoxy-, Isppropoxy, Butoxy, Xsobutoxy, tertiäres Butoxy, Amyloxy, Kexyloxy. Beispiele für die Alkyliminogruppe sind: Methylimino, Äthylimino.

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Die Gruppierung -C(=B)-CHR₂- kann gegebenenfalls auch in der isomeren beziehungsweise tautomeren Form -C(BRg)=CH- vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Beispielsweise besitzen sie psychosedative und anxiolytische, spasmolytische und antips3^rchotische Eigenschaften. Darüb&rhinaus ist auch eine antiphlogistische Wirkung vorhanden.

Die Herstellung kann in an sich bekannter Weise dadurch erfolgen, daß man

a) eine Verbindung der Formel

II

mit einer Verbindung dor Formel

worin A, R und η die genannten Bedeutungen haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Azidogruppe ist, oder X und R^ zusammen auch ein Sauerstoffatom (-0-) in einem Lactonring bedeuten, falls η 2, 3 oder h ist, umsetzt,
oder

b) eine Verbindung der Formol

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JfX"

NH

IV

init einer Veirbindung der Formel

B
Il
Y-C-CHR₂-NII₂ V

worin R_? und B die genannten Bedeutungen haben und Y eine. Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Me rcaptοgruppe, eine Alkylmercaptogruppe, eine Aminogruppe oder eine Alkylaminogruppe ist, gegebenenfalls unter Zusatz säurebindender Mittel kondensiert
oder

c) in einer Verbindung der Formel I eines oder mehrere der Symbole R , R , A oder N in andere der Formel I entsprechende Bedeutungen umwandelt

4a

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pder

d) eine Verbindung der Formel

oxydiert.

Das Verfahren a) wird, gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalxcarbonaten, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Dimethylwie Benzol, Toluol oder Aceton vorgenommen. Man kann dabei auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden Verbindung der Formel II eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und I50 C umsetzt und dann die Verbindung der Formel III zusetzt.

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•Als günstig haben sich ferner Lösungsmittel bzw. Schmelzen von Verbindungen der Struktur a)

^a) ■

erwiesen, wobei y und ζ Kohlenstoff-Brückenglieder mit 0 bis 3 C-Atomen sein können, wie beispielsweise Itnidazol, Tetrahydropyrazin, Pyrazolin.

Das Verfahren b) erfolgt in den üblichen Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmitteln bei Temperaturen zwischen 0 und 200 C, vorzugsweise 20 bis I50 C. Insbesondere kommen polare Lösungsmittel wie Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Imidazol in Betracht, ferner Mittel wie Pyridin oder Chinolin. Falls Y ein Halogenatom bedeutet, kann es von Vorteil sein (muß es aber nicht), basische Stoffe, die eine Säureabspaltung erleichtern, zuzusetzen. Falls Y eine Hydroxygruppe ist, ist der Zusatz üblicher wasserabspaltender Mittel wie Dicyclohexylcarbodiimid oder i-Äthoxy-2-carbäthoxy-1,2-dihydrochinolin zweckmäßig beziehungsweise erforderlich, Falls Y eine Alkylmercaptogruppe, Alkoxygruppe oder Alkylaminogruppe ist, sind diese vorzugsweise niedermolekular und bestehen beispielsweise aus 1 bis 6 C-Atomen.

Häufig kann das Verfahren b) auch so durchgeführt werden, daß die 3-^s'fcändige Aminogruppe der Formel IV und/oder die Aminogruppe der Formel V (Y = NH₂) eine an sich bekannte Schutzgruppe trägt. Häufig sind solche Schutzgruppen bereits schon für die Herstellung der Ausgangsverbindungen erforderlich

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In vielen Fällen erfolgt die Abspaltung einex- solchen Schutzgruppe bereits gleichzeitig mit der Cyclisierung.

Diese Schutzgruppen sind leicht abspaltbar. Es handelt sich entweder um leicht solvolytisch abspaltbare Acylgruppen oder hydrierend abspaltbare Gruppen, wie zum Beispiel den Benzylrest. Die solvolytisch abspaltbaren Schutzgruppen werden beispielsweise durch Verseifung mit verdünnten Säuren oder mittels basischer Substanzen (Pottasche, Soda, wässrige Alkalilösungen, alkoholische Alkalilösungen, NEL·) bei Raumtemperatur oder auch kurzem Kochen abgespalten. Hydrierend abspaltbare Gruppen wie die Benzylgruppe oder der Carbobenzoxyrest werden zweckmäßig durch katalytische Hydrierung in Gegenwart üblicher Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Palladium-Katalysatoren, in einem Lösungs- oder Suspensionsmittel gegebenenfalls unter erhöhtem Druck abgespalten. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel kommen .beispielsweise in Betracht: Wasser, niedere aliphatisch^ Alkohole, cyclische Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, aliphatische Äther, Dimethylformamid und so weiter sowie Mischungen dieser Mittel.

Als Schutzgruppen für die Aminogruppe kommen beispielsweise in Frage: Benzylgruppe, O^-Phenyläthylgruppe, im Benzolkern substituierte Benzylgruppen wie zum Beispiel die p-Brom- oder p-Nitrobenzylgruppe, die Carbobenzoxygruppe, die Carbobenzthiogruppe, die Trifluoracetylgruppe, der Phthalrest, der Tritylrest, der p'-Toluolsulfonylrest und ähnliche sowie einfache Acylgruppen wie die Acetylgruppe, Formylgruppe, tertiäre Butylcarboxygruppe und so weiter. Insbesondere kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen

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und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Greenstein und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N.Y. I961, John Weley u. Sons., Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 verwiesen. Auch die Carbalkoxygruppe (zum Beispiel niedrigmole kulare) kommt in Frage.

Das Verfahren b) kann unter Umständen auch so durchgeführt wer den, daß vor der eigentlichen Cyclisierung vorher die Zwischen stufe der Formel

VJ

isoliert wird. Diese kann dann gereinigt oder so wie sie anfällt cyclisiert werden. Hierfür kommen Temperaturen zwischen -70 und 150 C, vorzugsweise 0 bis 150 C, in Frage. Die Cycli sierung kann dabei, außer in den angegebenen Lösungsmitteln auch in Essigsäureanhydrid, Polyphosphorsäure, unter Verwendung von sauren Kondensationsmitteln wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Toluolsulfonsäure durchgeführt werden. Im allgemeinen bewahrt sich die Cyclisierung in aromatischen Kohlenwasserstoffen unter Zusatz von tertiären Aminen oder Pyridinen jedoch am besten.

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Gemäß dem Verfahren c) können Azabenzodiazepine, der Formel I in geeigneter Weise substituiert oder weiter umgesetzt werden. Beispielsweise können Verbindungen der Formel I, worin R₁ eine OH-Gruppe ist, in geeigneter Weise verestert werden. Hierzu kommen zum Beispiel in Betracht niedermolekulare aliphatisch^ Alkohole (1 bis 6 C-Atome) in Gegenwart saurer Katalysatoren oder Diazoalkane mit 1 bis 6 C-*Atome, die in der üblichen Weise in ätherischer oder Dioxanlösung bei Temperaturen zwischen 0 bis 50 C umgesetzt werden.

Die GruppenA und B in einer Verbindung der Formel I können auf verschiedene Weise ausgetauscht werden. So können, falls A und B = Sauerstoff sind, diese Atome mittels Phosphorpentasulfid durch ein Schwefelatom ersetzt werden. Diese Reaktion erfolgt in inerten Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Dioxan^ Pyridin oder Chlorkohlenwasserstoffen bei Temperaturen zwischen 0 und 150 C. Verbindungen, in denen A und/oder B Sauerstoff oder Schwefel ist, können wiederum in polaren Medien mit Ammoniak oder aliphatischen Alkylaminen mit 1 bis 6 C-Atomen zu Verbindungen reagieren, in denen A und/oder B

Imino- beziehungsweise Alkyliminogruppen sind.Diese Reaktionen werden beispielsweise in polaren Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol oder überschüssigem Arain bei Temperaturen zwischen 0 und 15O C ausgeführt.

Falls A zwei Alkoxygruppen oder eine Alkylendioxygruppe bedeutet (wobei R₁ eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe ist), kann daraus in an sich bekannter Weise unter sauren Bedingungen das Keton A = 0 gewonnen werden. Diese

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-ΙΟ-

Reaktion führt man beispielsweise in polaren Lösungs- oder Suspensionsmittel·^ die etwas Wasser enthalten, also in wässrigem Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran unter Zusatz von etwas wässriger Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure und' so weiter, oder auch in wässrigem Milieu, durch. Die Temperaturen liegen zwischen 0 und 100 C, vorzugsweise bei 0 bis 20 C.

Umgekehrt kann A acetalisiert werden (zum Beispiel falls A ein Sauerstoffatom ist). Die Acetalisierung wird unter Zusatz der alkoholischen Komponente, diese gegebenenfalls im Überschuß, in Lösungsmitteln wie Dioxan, Toluol, Benzol oder auch nur in der reinen alkoholischen Komponente unter Zusatz von wasserfreier Salzsäure, Schwefelsäure, Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls unter azeotropem Abdestillieren des bei der Reaktion gebildeten Wassers, durchgeführt. Die Temperaturen liegen hier bei 0 bis 160 C, vorzugsweise 50 bis 100 C.

Verbindungen der Formel I, in denen R„ eine Alkylgruppe, AIkoxygruppe oder die Gruppe -0-(CII₂) -C(=A)-R.j ist, können aus solchen Verbindungen der Formel I, worin R„ H beziehungsweise OH ist, durch Alkylierung hergestellt werden. Die Alkylierung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Estern der Formel lialR«, SO₂(OR¹) oder ArSO₂OR¹,wobei Hai ein Halogenatom, insbesondere Cl, Br oder J, Ar ein aromatischer Rest (insbesondere ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest) und R*eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder die Gruppe -(CH_?) -C(SA)-R₁ ist. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäurealkylester, niedere Dialkylsulfate und ähnliche. Die Alkylierungsreaktion wird

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gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaten, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und 15Ο C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton sowie Mischungen solcher Lösungen vorgenommen»

Für die Alkylierung mittels Alley!halogeniden (zum Beispiel Jodiden) in Gegenwart von NaH, hat sich beispielsweise ein Gemisch aus Toluol und wenig Dimethylformamid (0,1 bis 5 $1 zum Beispiel 0,5 $) als günstig erwiesen. Bei der Alkylierung kann man auch so vorgehen, daß man erst von der umzusetzenden Verbindung der Formel I, worin R_ = H oder OH ist, eine Alkaliverbindung herstellt, indem man sie in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Dimethylformamid, Benzol oder Toluol mit einem Alkalimetall, Alkalihydriden oder Alkaliamiden (insbesondere Natrium oder Natriumverbindungen) bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C umsetzt und dann das alkylierende Agens zufügt.

Verbindungen der Formel I, worin N ein Stickstoffatom bedeutet, können in die entsprechenden N-Oxide übergeführt werden. Hierzu werden Verbindungen I, in denen N ein Stickstoffatom bedeutet, in inerten Lösungsmitteln wie verdünnter Essigsäure, Essigsäureäthylester, Aceton mit Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder anderen üblichen Persäuren umgesetzt. Die Temperaturen liegen hierbei vorzugsweise zwischen 0 und 5O⁰ C.

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-Ik

Umgekehrt kann in Verbindungen der Formel I, worin N die Gruppe ^HO ist, das Sauerstoffatom durch katalytisch^ Hydrierung oder durch chemische Deoxygenierung entfernt werden. Als Katalysatoren für die katalytische Hydrierung eignen sich zum Beispiel die üblichen metallischen Hydrierungskatalysatoren, insbesondere Edelmetallkatalysatoren (Palladium/ Kohle, Platin) oder Raney-Nickel; Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkohole, die Temperaturen liegen zwischen 0 und 200 C (vorzugsweise zwischen 0 und 100 C), Gegebenenfalls kann unter Druck bis zu 50 atü gearbeitet werden. Zur chemischen Deoxygenierung benutzt man vorzugsweise Phosphortrichlorid oder Dimethylsulfoxyd in inerten Lösungsmitteln wie Dioxan, Benzol oder Toluol bei Temperaturen zwischen 0 und 150° C, vorzugsweise 0 bis 100° C.

Für das Verfahren d) kommen als Oxidationsmittel beispielsweise Chromtrioxid, Kaliumpermanganat, Kaliumbichromat, Ozon, Wasserstoffperoxid, Perameisensäure, Peressigsäure in Frage. Es kann auch katalytisch, unter Zusatz von Edelmetallkatalysatoren oxidiert werden. Als Lösungsmittel sind Essigsäure, Schwefelsäure, Wasser, Tetrachlormethan oder Aceton geeignet. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen -20 bis +100° C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur.

Pasische Verbindungen der allgemeinen Formel I₇können nach bekannten Methoden in die Salze übergeführt werden. Als Anionen für diese Salze kommen die bekannten und therapeutisch verwendbaren Säurereste in Frage,

Enthalten die .Verbindungen der Formel I saure Gruppen, so können sie auf die übliche Weise in ihre Alkali-, Ammoniumoder substituierten Ammoniumsalze überführt werden. Als substituierte Ammoniumsalze kommen insbesondere in Betracht: Salze von tertiären Alkylaminen, niederen Aminoalkoholen sowie bis- und tris-(Hydroxyalkyl)-aminen (Alkylreste jeweils mit 1 bis 6 C-Atomen) wie Triethylamin, Aminoäthanol und Di(hydroxyäthyl)arain,

409851/1102 . ₁₂ _

Aus den Salzen der Verbindungen können in üblicher Weise wieder die freien Basen' hergestellt werden, beispielsweise durch Behandeln einer Lösung in einem organischen Mittel,, wie Alkoholen (Methanol) mit Soda oder Natronlauge.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und in der Regel als Razemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein eine optisch aktive Ausgangssubstanz einzusetzen, wobei dann als Endprodukt eine entsprechende optisch aktive beziehungsweise diastereomere Form erhalten wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Medikamente können eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder auch Mischungen derselben mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen enthalten. Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Träger und Ililfsstoffe verwendet werden. Die Arzneimittel können enteral, parenteral, oral oder perrlingual angewendet werden. Beispielsweise kann die Verabreichung in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aersolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wässrige und ölige Lösungen oder Suspensionen.

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Beispielsweise kommen solche Verbindungen der allgemeinen Formel I in Betracht, worin die Symbole n, A, N und R bis Ri die folgenden Bedeutungen haben:

N : 1 oder 3
A : Sauerstoff

N : Stickstoff
ο

R₁ χ Methoxy, Äthoxy, Propyloxy, Phenyl, Fluorphonyl oder Chorphenyl

R₂ : Wasserstoff oder HydzOxy

R~ : Wasserstoff, Fluor oder Chlor, wobei die o-Stellung bevorzugt ist

R. : Wasserstoff

Die Ausgangsstoffe für das Verfahren a) können gemäß der deutschen Offenlegungsschrift Nr.2 259 ^-71 erhalten werden»

Die Ausgangsstoffe für das Verfahren b) können beispielsweise aus Verbindungen der Formel IV, die anstelle der Gruppe -(CH_) ~C(=A)-R ein Wasserstoffatom enthalten (siehe deutsche Offenleguiigsschrift 2 259 471 durch Alkylierung mit einer Verbindung der Formel HaI-(CH₂) -C(=A)R , worin Hai Chlor oder Brom ist, unter den in dieser Anmeldung angegebenen Bedingungen hergestellt werden.

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Ausgangsstoffe für das Verfahren d) können zum Beispiel aus Verbindungen der Formel VII, wobei R- die Gruppe ) C(A)R₁ oder Wasserstoff sein kann

C(Z)

VII

und -C(z) eine Carboxylgruppe, eine Carboiiatnidgruppe, eine Nitrilgruppe, eine niedermolekulare Carbonsäureestergruppe oder die Gruppe -CO-R₂ bedeutet, hergestellt werden.

Die Verbindungen VII werden aus Verbindungen der Formel IV durch Umsetzung mit X-CH₂-c(z) erhalten. Diese Umsetzung wird in inerten Lösungsmitteln wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid vorgenommen, gegebenenfalls unter .Zusatz von säurebindenden Mitteln. Unter der Wirkung von Alkali cyklisieren die Verbindungen VII zu den Azaindol-Derivaten VIII

VIII

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Diese Cyklisierung erfolgt in Lösungsmitteln wie Äthanol, Methanol, Diinethylsulfoxid oder Dimethylformamid unter Zusatz von Natriumäthylat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriuraamid, Natriumhydrid u. a. Die Reaktion geht bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C vor sich. Häufig findet die Cyklisierung zu VIII schon teilweise bei der Herstellung von VII statt, so daß man bei der zu VlT führenden Reaktion schon Gemische von VII und VIII erhält, in denen man die Cyklisierung nur vervollständigen muß. In manchen Fällen, sofern -C(z) eine Estergruppierung ist, wird diese unter den Bedingungen der Herstellung von VII oder VIII teilweise oder vollständig verseift. Der Ringscbluß der dabei entstehenden Carbonsäure ist schwieriger ala der des Esters, so daß sich die Rückveresterung in diesen Fällen empfiehlt. Zur Überführung von VIII in die Vorbindung IVa eignen sich alle Metboden, mit denen man Ketone oder Carbonsäuren und ihre Derivate in Amine ajit demselben Kohlenstoffgerüst überführen kann. Beispielsweise kann man, falls -C(Z) eine CONH₂ oder eine CN-Gruppe ist, VIII in IVa durch Reduktion oder katalytische Hydrierung überführen. Falls -C(Z) eine Carboxylgruppe, eine Estergruppe oder auch die Gruppe C(O)-R₂ ist, muß man diese in ein geeignetes stickstoffhaltiges Derivat überführen, das dann seinerseits in das Amin IVa umgewandelt werden kann, etwa ein Säureamid, Nitril oder, im Falle der Gruppe CO-R₂, in ein Oxim oder dergleichen (Methoden für derartige Reaktionen findet man im Houben-Weyl, Band 8 und 11/1 sowie in Fieser & Fieser "Reagent for Organic Reactions"). Die Einführung der Gruppe (CH ) -C(A)-R₁, falls R- ein Wasserstoffatom ist, kann grundsätzlich in jedem Stadium des Syntheseweges durchgeführt werden. Vorteilhaft ist es, diese Einführung an

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+6

dem Derivat VIII vorzunehmen. Bei der Reduktion von VIII zu IVa muß das Reduktionsmittel so gewählt werden, daß die Gruppe -(CH₂ ^-C(A)-R., dabei intakt bleibt.

Verbindungen der Formel IV können aus Verbindungen, wie sie in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 319 872 beschrieben sind, durch Alkylierung mit einer Verbindung der Formel HaI-(CH₂) -C(=a)r , worin Hai Chlor oder Brom ist, unter den in dieser Anmeldung angegebenen Bedingungen hergestellt werden. -

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η -

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch bzw. ph.ax-ma.zeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstel~ lung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstiger übliche x* Träger- und Verdünnungsmittel erfolgen.

Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen z. 13. solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen bzw. angegeben sind: Ullinanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band K (1953), Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, I96I, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Ililfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Wtirtt. 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker vie Rohrzucker oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke(zum Bei.spiel Maisstärke) Tylose, Talkum,Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyl-oxypropylcellulose), Stearate, Magnesium und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate),Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnusöl, RicinusÖl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Mono-, Di- und Triglycex'ido von gesättigten Fettsäuren C₁₂II₀I 0_ bis C-jQ*i°6^2 und deren Geraische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole

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und Polyglykole wie Polyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren ( 2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit,·Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane., Glyzerinformale, GlycolfuxOle, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactatc, Äthylcarbonate, Silicone (insbesondere raittelviskose Dimethy!polysiloxane) und ähnliche.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylcnglylcol, Polyglykole und deron Derivate, Dimethylsulfoxyd, Fettalkohole, TrAgIyceride,, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsvermittler verwendet werden. Als Lösungsvermittler kommen beispielsweise in Frage: Polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolisierte O.leotriglyceride, Beispiele für Oleofcriglyceride sind Olivenöl, Erdnusöl, Rizinusöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr.II.P,Fiedler "Lexikon der Hilf sstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angarenzeude Gebiete 1971, Seite 191 bis 195). Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis /+0 und insbesondere zwischen 10 bis .20 liegt. Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden GIyceride mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel ^O Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).

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Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Koinplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen möglich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffmoleküls' mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3 his 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH $) pH-Wert bevorzugt.

Als Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascoi-binsäure, Gallussäure, Gallussäure-a-lkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajar,etsäure, Tocpherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schvernietalle durch Komplex« bildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antiox3^rgenc Wirkung der Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Serbinsäure, p-IIydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niedex-alkylcster), Benzoesäure, Notriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Cresol, Benzetlioniumchlorid und Formalinderivate in Betracht«

Die phannakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standai'dmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Tx-ägex-stoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum "Seispiel mittels Kolloidmühlen, ICugelmülilon) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80 C, vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird.

Die Arzneimittel können zum Beispiel oral, parenteral, rectal, vaginal, perlingual oder lokal angewendet werden.

Der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe ist möglich.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Kampftest nach Tedeschi (Maus) sowie im Motilitätstest an der Maus im Ringkäfig nach F. Heim eine gute anxiolytische und beruhigende Wirkung.

Diese Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Diazepoxid vergleichbar.

Die niedrigste," bereits wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist beispielsweise

0>5 mg/kg- oral .0,1 mg/kg sublingual 0,05 rag/kg intravenös

für

Als allgemeiner Dosisbereich Wirkung (Tierversuch wie oben) koinrat beispielsweise infrage:

0,5 - 10 mg/kg oral 0,1 - 2 mg/kg sublingual 0,05- 1 mg/kg intravenös

Indikationen für die die erfindungsgenäßen Verbindungen in Betracht kommen können:

Angst-, Spannungs- und Unruhezustände, Vegetative Distonie, Nervosität, Reizbarkeit, Stimmungslabilität, Lampenfieber, Wetterfühligkeit, Verhaltens- und Anpassungsstörungen bei Kindern, Funktionale kardiovaskuläre, gastrointestinale und respiratorische Beschwerden. Bei menstruellen und klimakterischen Störungen. Vor operativen Eingriffen.. In der Geburtshilfe.

409851/1102 _₂₁_

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten ira allgemeinen zwischen 1 bis ±o^c/l der¹ erfindungsgemäßen aktiven Komponente (n)

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Liquida, Stäubepulver oder Aerosolen erfolgen* .Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder wässrige Lösungen ouer Suspensionen, Ejaulsionen. Bevorzugte Anwendungsforraen sind Tabletten, die zwischen i und 50 mg oder Lösungen, die zwischen 0,1 - 5 ^ an aktiver Substanz enthalten·

Die Einzeldosis der erfindungsgemäßexi alctiven Komponenten kann beispielsweise liegen

a) bei oralen Arzneifomien zwischen 1—50 mg

b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravoncr-, intramuskulär) zwischen 0,1,- 5 mg

c) bei Arzneiformen zur Inhalation (Löoungen oder Aerosole)

zwischen

0,5-10 mg

d) bei Arzneiformen ztir rektalen oder vaginalen Applikation zwischen 1-50 mg

- (Die Dosen sind jeweils bezogen auf die freie Base) -

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- ae -IV

Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten,-mit einein Gehalt von 1 bis 50 rag wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis

3 mal täglich eine Ampulle von 1 bis 2 ml Inhalt mit 0,1 bis 10 mg Substanz empfohlen werden« Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 3 tng J die maximale tägliche Dorsis soll nicht über 200 mg liegen.

Füx- die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht; die parenterale Dosis ungefähr zwischen und 0,1 - 10 mg/kg Körpergewicht.

Für die Behandlung von Pferden und Vieh liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 5 und 100 mg/kg die par-ritorale Einzeldosis ungefähr zwischen 1 und 20 mg/lcg Körpergewicht.·

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper, Biol. a. Med. £Z (l9hh) 261) liegt beispielsweise boi oraler Applikation zwischen 500 und 10. 000 mg/kg (beziehungsweise oberhalb 8000 mg/kg.

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Vetei-inärinedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen phar-makologisch aktiven Stoffen verwendet worden.

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Beispiel 1

1 -Carbäthoxymethyl^-phenyl-o-aza^-chlor—1 , 2-dihydro· 1 ,4-benzodiazepin-on-i> (2)

CH₂-COOC₂H

Zu einer Lösung von 27 g (θ,1 Mol) 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepin-on-(2) in 25Ο ml Dimethylfoi^maniid werden bei 20 C 3»5 S Natriumhydrid (80 ⁰Ja in Weißöl) zugegeben und dann 30 Minuten gerührt. Dann werden 13 ml Bromessigsäureäthylester zugetropft, wobei eine exotherme Reaktion stattfindet und die Temperatur auf ko° C ansteigt. Es wird noch 30 Minuten bei 40 bis $0° C gerührt, dann werden j50 ml Äthanol und 20 ml Eisessig zugetropft und die Mischung in 1 1 Wasser gegossen. Die auslcristallisierte Substanz wird abgesaugt und aus Methylethylketon umkristallisiert.
Ausbeute 20 g; F. 184 bis 186° C.

- 24

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Beispiel 2

i~ß-Carboxyäthyl-5-phenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H- 1 ,hbenzodiazepinon-(2)

^"I CH₀-COOH

■ . ι ²

Zu einer Lösung von 27g 5~Piienyl~6-aza-7-chlor-l,2-dihydro~ 3H*-1 ,4-benzodiazepinon-,(2)in 200 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren unter Stickstoff'3 g "Natriumhydrid (80% in Weißöl), läßt 30 Minuten bei Zimmertemperatur -rühren und fügt dann 10 ml ß-Propioiacton zu. Die Temperatur steigt in 30 Minuten auf hO°C. Man lässt eine Stunde nachrühren, destilliert das Dimethylformamid im Vakuum ab, löst den Rückstand in Wasser. Die Lösung v;ird mit Aktivkohle entfärbt, dann mit Eisessig angesäuert. Das ausgefallene ölige Produkt kristallisiert beim Reiben. Es wird aus Chloroform/Benzin umkristallisiert. F. 198-202⁰C; Ausbeute

Beispiel 3

l~[3-Cya-nopropyl-{i)J -5-phenyl~6-aza-7-chlor-l, 2-dihydro-3H-1 ben_Zodiazeponon.(2)

CH₉-CH₉-CN

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25

In eine Mischung von 27g 5-Phenyl-6-aza—7-chlo.r-l,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) , 200 ml Dioxan und 5 ml Dimethylformamid trägt man unter Rühren und Stickstoff 4,5 g Natriumhydrid (57$ in Weißöl) ein. Die Temperatur steigt auf 30°C. Dann erhitzt man die Mischung auf 90⁰C und tropft 15g y-Broinbutyronitril zu. Die Mischung wird 5 Stunden bei 90 - 95° C gerührt, dann wird vom anorganischen Salz abgesaugt und das Piltrat im Vakuum eingedampft. Der sirupöse Rückstand wird in 400 ml Chloroform gelöst, 3mal mit 5% Natronlauge und 2mal mit Wasser ge\-.^raschen, die Chloroformschicht getrocknet und bis zur Trübung mit Benzin versetzt. Über Nacht kri-.stallisiert d,
Ausbeute 20g.

.stallisiert das Produkt rein aus. F. 170-174°C;

Beispiel 4 . -

1—Benzoylmethy-l-5-(o-clilorphenyl-)-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-1 > *l-benzodiazepinon-(2)-4-oxid

Zu einer Mischung von 16,1 g (0.05 Mol) 5-(o-Chlorphen3^rl-)-6-aza-7-chlor-i,2-dihydro-3H-^:J ,^l-benzodiazepinon-(2}-4-oxid 200 ml Dioxan und 20 ml Dimethylformamid gibt man bei Zimmertemperatur unter Rühren und Stickstoff 1,7 g Natriumhydrid (80^e/o in tteißöl). Dann werden 8,6 g Phenacylchlorid zugefügt und das Gemisch 4 Stdn; bei 50⁰C gerührt. Es wird im Vakuum von den ausgefallenen Salzen abgesaugt, das Filtrat mit Eisessig angesäuert und im Vakuum auf ein Drittel konzentriert. Der Rückstand kristallisiert. Er v/ii-d aus Diinethylforinamid/Äthanol umkristallisiert. Γ. 240°C; Ausbeute 15g. 409851/1102

26

Beispiel 5

chlor-l,2-dihydro-3H-1,^/f-benzodiazepinori-(2)

/Λ

Diese Substanz wird, ausgehend von 15,3 g (0,05 Mol) 5-(o-Cüloii)henyl-)-6-aza-7-chlor-l,2-äihydro-3H-''l ,4-benzodiaze-' piiion-(2) analog dem vorangehenden Beispiel hergestellt., F.16I-3 C; Ausbeute 13,5g. . - ·

Deispiel 6 ' · _t

l-Acetylmethyl-^-phenyl-ö-aza-T-chlor-1,2-dihydro-3H-1,4-benzodiazepinon-(2) .- -'

.-■·■ ι ³

. - CH,

Zu einer Mischung von 27 g (0,1 Mol) S-Phenyl-ö-aza-T-ehlor-l,2-dihydro-311-Ί ,4-berizodiazepinon-(2) , hOO ml Dioxan und ^O inl Dimethylformamid gibt man unter Stickstoff und Rühren bei Zimmertemperatur 3,3 g Natriuinhydrid (80$ in Veißöl). Nach · 30 Minuten fügt man 15,1 g Broraaceton zu und erwärmt unter Rühren 6 Stunden auf ko° C, wobei im Abstand von 2 Stunden jeweils noch weitere 3 g Bromaceton zugefügt werden. Die Mischung wird im Vakuum

40 9 851/1102

^:. 27

eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst, die Ätherlösung mehrmals mit 5% Natronlauge ausgeschüttelt, getrocknet, auf 100 ml eingeengt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert langsam aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert. .—-:P..- i76°C; Ausbeute 2g.

Beispiel 7

i-(2-p-Chlorphenyl-2-;oxö -äthyl )-5-phenyl-6~aza-7-chlor-i, 2-dihydro-3H-l,4L-benzodiazepin-on-(2)

Zu einer Mischung von 27,2g (0,1 Mol) 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,^-benzodiazepin-on-(2), 200 ml Dioxan und 25 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren und unter Stickstoff bei 20°C 5g Natriumhydrid (57$ in Weißöl). Nach 30 Minuten werden 25g (^»p-Dichloraeetophenon zugefügt und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit Wasser verrührt. Die entstandenen Kristalle werden abgesaugt und aus Dimethylformamid/Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 30g;

F. 216-218°C. „ ,„.,„„

409851 /1102

ee

Beispiel 8

l-Cyanomethyl-5-phenyl~6-aza-7-chlor-l,2-dihydro~3II-l,kbenzodiazepin-on-(2) ,

CH₂-CN

C1<<^N

13,5g (0,05 MoI) 5-Phenyl-6-aza-7-chlor-l,2-dihydro-3H-l,4-benzodiazepin-on-(2) und 6g Chloracetonitril werden analog dem vorangehenden Beispiel umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird 2mal aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 6g; t._t 222-22^°C.

29 409851/1102

Beispiel 9 *£0»

l-Carbäthoxymethyl-S-phenyl-o-aza-y-ehlor-i,2-dihydro-3H-i,4-benzodiazepin-on-(2) (nach Verfahren b)

CH₀-COOC₀H,-

¹ V

70 g 2-Benzoyl-3-N-_i/^carbobenzoxyamino-)-acetyl--7-N-carb~ äthoxyniethyl-6-chlorpyridin werden in 140 ml einer 40$£igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig eingetragen, wobei die Substanz sich unter starker Gasentwicklung löst. Darm wird eine Stunde nachgerührt und mit 1 Liter Äther versetzt. Ein dickes Öl fällt aus, von dem abdekantiert wird. Das Cl wird in 100 ml Methanol gelöst, mit wässrigem Ammoniak alkaliseh gestellt, worauf nach kurzer Zeit das gewünschte Produkt auskristallisiert.
Ausbeute 14g; P. 184-186°C.

Die Ausgangssubstanz wird wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung· von 130 g 2~Benzoyl~3*"'Uniⁿo-'6-chlox*pyridin in 2jjO nil Chloroform tropft man bei Raiuateraperatur 120 ml Trifluoressigsäureanliydrid. Nach Abklingen dex* exothermen Reaktion wird noch 30 Minuten gerührt, dann 5OO ml Benzin (60 bis 80 C) zugefügt, vorauf das 2-Benzoy!-3-trifluoracetyl· ainino-6-chlorpyridin auskristallisiert. Dieses wird abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute 124 gj F. 134 bis I36⁰ C.

66 g (0,2 Hol) 2-Benzoyl-3-trifluoracetylamino-6-chlorpyridin werden in 5OO ml Dimethylformamid gelöst, dann bei Zimmertemperatur 10 g Natriumhydrid (57 /^ in Welßöl) sugefügt und

409851/1102. ₃₀

3© -

30 Minuten gerührt· Dann werden 40 ml Bromessigsäureathylester zugetropft und 5 Stunden auf 80 bis 90° C unter Rühren erwärmt. Darauf werden 50 ml Äthanol zugetropft, die Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 400 ml Äthanol verrührt, eine Lösung von 30 g Kaliumhydroxid in I50 ml Wasser zugegeben und 30 Minuten auf dem Wasserbad unter Rühren erwärmt. Beim Abkühlen beginnt das Kaliumsalζ der Säure auszukristallisieren. Die Mischung wird mit 3 1 Wasser verrührt und mit Eisessig angesäuert. Die ausfallenden Kristalle der Säure werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute der Säure: 46 g. Die Säure wird ohne weitere Reinigung verestert. Hiex^zu löst man die erhaltenen 46 g in 5OO ml Äthanol und leitet bei. 60 C unter Rühren Chlorwasserstoff bis zur Sättigung ein. Danach wird die Lösung auf 200 ml eingeengt und unter Rühren gekühlt. Die, ausgefallenen Kristalle des S-Benzoyl-^-carbäthoxjTnethylamiiio-ö-chlorpyridins werden abgesaugt und mit Äthanol gewaschen.
Ausbeute 35 g; F. 88 bis 90° C.

Nun werden 37 g Carbobeiizoxyglycin in 600 ml Äther aufgeschlämmt und unter Rühren bei Zimmertemperatur 40 g Phosphorpentachlorid zugegeben. Es wird 30 Minuten gerührt, wobei alles in Lösung geht. Hierzu tropft man eine Lösung von 35 g 2-Benzoyl-3~ carbäthoxymethylaniiiio-6-chlorpyridin in 100 ml Chloroform und kocht unter Rühren 12 Stunden am Rückfluß. Das Gemisch wird einen Tag und eine Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird die Lösung mit Eiswasser und darauf mit 5 Jo Natriumhydroxidlösung und dann wieder mit Wasser mehrmals ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das hinterblcibende Öl, welches in der Hauptsache aus dom 2-Benzoyl-3~N-/(Varbobenzoxyamino )~acetyl_7~N-carbäthoxymethyl-6-chlorpyridin besteht (enthält noch 20 £ ununigesetztes ^-Benzoyl^-carbäthoxy-methylamino-ö-chlorpyridin) wird direkt zur Weiterreaktion eingesetzt.

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   Verbindungen der allgemeinen Formel

   i—^
   l CII- R

   η die Zahlen 1 bis k bedeutet,

   I*., eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe oder eine durch Alkylei-uppcn mit 1 bis 6 C-Atomen, Alkoxy gruppen mit 1 bis 6 C-Atomen,Trifluormetnyl, Fluor oder Chlor substituierte Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,

   409851/1 102

   32

   yz

   ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Irnino-Gruppe odei eine Alkyliniino gruppe mit 1 bis 6 C-Atomen m i-a ιa oder, falls R. eine Phenyl- beziehungsweise substituierte Phenylgrujipe ist, auch zwei Alkoxygruppen mit jeweils 1 bis 6 C-Atomen oder eine Alkylendioxygruppe mit 2 bis C-Atomen bedeutet oder die ganze Gruppe -c(P. )=A .auch die Cyangruppe darstellen

   B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Iminogruppe oder Alkyliininogruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,

   R ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe, eine AlJcyleruj)pe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Alkox^'grmppe mit 1 bis 6 C-Atomen, oder die Gruppe -0-(CII₂)_n-C(=A)-R₁

   N ein Stickstoffatom oder eine NO-Gruppe und die Reste

   R„ und R. die gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Fluor, die Trifluormethylgrupps, Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis C-Atomen bedeuten

   deren tautomere beziehungsweise isomeren Formen und deren Salzen.

   33 409851/1102

   2« Verbindungen der Formel I_f worin η die Zahlen 1 bis 4 bedeutet, A und B Sauerstoff sind, N ein Stickstoffatom oder die NO-Gruppe ist, R Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, R. Wasserstoff, R„ Wasserstoff oder Chlor oder Fluor ist und R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch Chlor, Fluor, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, substituiert ist, bedeutet und deren Salze.

   3. Verbindungen der Formel I, worin η die Zahlen 1 bis h bedeutet, A und B Sauerstoff sind, N₀ ein Stickstoffatom oder die NO-Gruppe ist, R„ Wasserstoff odor eine Hydroxygruppe oder eine Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe ist, El Wasserstoff, R„ Wasserstoff, Chlor oder Fluor ist und R eine Alk3^rlgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Phenylgruppe, eine Chlor-phenylgruppe, eine Hydroxy gruppe, eine Phenylgruppe, eine Chlor-pheiiylgruppe, eine Fluor-phenylgruppe, eine Trifluormethyl-phenylgxnippe, eine Methyl-phenylgruppe oder eine Methoxy-phenylgruppe darstellt und deren Salze.

   h. Verbindungen nach Anspruch 1, worin die Gruppe C(R^)=A die Cyangruppe ist und die übrigen Symbole B, R„, R„, R. und η die Bedeutungen haben, die in den Ansprüchen 2 und/ oder 3 genannt sind und deren Salze.

   - 34 409851-/1 102

   5. Verbindungen der Formel I, worin η die Zahlen 1 oder 2 ist und alle übrigen Symbole die in den Ansprüchen 2 bis k genannten Bedeutungen haben und deren Salze.

   6. Verbindungen der Formel I, worin A und B Sauerstoff bedeuten, N₀ Stickstoff ist, R₂ Wasserstoff ist, η die Zahl. 1, 2 oder 3 ist, R^ Wasserstoff und R_ Wasserstoff oder Chlor oder Fluor ist und R eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe oder Butylgruppe oder Hydroxygruppe oder eine Methoxy- oder Äthoxy- oder Propoxy- oder Butoxygruppe oder eine Fheny!gruppe oder eine ChIοrphenylgruppe, Fluorphenylgruppe, Trifluorinethylphenylgruppe.oder eine Tolylgruppe oder Äthylphenylgruppe oder Methoxyphenylgruppe oder eine Äthoxyphenylgrupi>e bedeutet und deren Salze.

   7· Verbindungen der Formel I, worin A und B Sauerstoff bedeuten, No Stickstoff ist, R₀ eine Methoxygruppe ist, η die Zahl 1, 2 oder 3 ist, Ri Wasserstoff und R„ Wasserstoff oder Chlor oder Fluor ist und R₁ eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe oder Butylgruppe oder Hydroxygruppe oder eine Methoxy- oder Äthoxy- oder Propoxy- oder Butoxygruppe oder eine Phenylgruppe oder eine Chlorphenylgruppe, Fluorphenylgruppe, Trifluormethylphenylgruppe oder eine Tolylgruppe oder Äthylphenylgruppe oder Methoxyphenylgruppe oder eine Äthyoxyphonylgruppe bedeutet und deren Salze.

   8. Verbindungen der Formel I, worin A und B Sauerstoff bedeuten, N₀ Stickstoff ist, R„ eine Äthoxygruppe ist, η die Zahl 1, 2 oder 3 ist, R^ Wasserstoff und R„ Wasserstoff oder Chlor oder Fluor ist und R eine Metlrylgruppe,

   35

   409851/1102

   Äthylgruppe, Propylgruppe oder Butylgruppe oder Hydroxygruppe.oder eine Methoxy- oder Äthoxy- oder Propoxy- oder Butoxygruppe oder eine Phenylgruppe oder eine Chlorphenylgruppe, Fluorphenylgruppe, Trif luormethylphenylgrtrppe oder eine Tolylgruppe oder Äthylphenylgruppe oder Methoxyphenylgruppe oder eine Äthoxyphenylgruppe bedeutet und deren Salze.

   9. Verbindungen der Formel I, worin Λ und B Sauerstoff bedeuten, N₀ Stickstoff ist, R₂ eine Butoxygruppe ist, η die Zahl 1, 2 oder 3 ist, Rj, Wasserstoff oder Chlor oder Fluor¹ ist und R₁ eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Fropylgruppe oder Butylgruppe oder Hydroxygruppe oder eine Methoxy-- oder Äthoxy- oder Propoxy- oder Butoxygruppe oder eine Phenylgruppe oder eine Chlorphonylgruppe, Fltioi*phen3^rlgruppo, Trifluormethylphenylgruppe oder· eine Tolylgruppe oder Athylphenylgruppe oder Me tlioxyphenyl gruppe oder eine Äthoxyphenylgruppo bedeutet und deren Salze.

   10. Verbindungen der Formel I, worin A und B Satierstoff bedeuten, N₀ Stickstoff ist, R„ eine Propoxygjruppe ist, η die Zahl 1, 2 oder 3 ist, Rr Wasserstoff oder Chlor oder Fluor ist und R. eine Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppo oder Butylgruppe oder Hydroxygruppe oder eine Methoxy- oder Äthoxy- oder Propoxy- oder Butoxygruppc oder eine Phenylgruppe oder eine ChIοrphenylgruppe, Fluorplienylgruppe, Trifluormothylphenylgruppe oder eine Tolylgiuppc oder Äth3>-lphenylgruppe oder Methoxyphenylgruppe oder eine Äthoxyphcnylgruppe bedeutet und deren Salze.

   - 36

   409851 /1102

   -M-

   11. Verbindungen der Formel I, worin B Sauerstoff ist,

   N₀ Stickstoff ist, die Gruppe -C die Cyangruppe iöt,

   ^R1

   Ri Wasserstoff ist, R~ Wasserstoff oder Chlor oder Fluor ist, R₂ Wasserstoff oder eine Methoxygruppe oder Äthoxygruppe oder Propoxygruppe oder Butoxygruppe bedeutet und . η die Zahl 1, 2 oder' 3 darstellt.

   12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   worm

   η die Zahlen 1 bis k bedeutet,

   R₁ eine Hydroxygruppe, eine Aminogruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe oder eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, AIkoxygruppen mit 1 bis 6 C-Atomen, Trifluormethyl, Fluor oder Chlor substituierte Phenylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,

   409851/1102 - 37 -

   ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-Gruppe oder eine Alkyliminogruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder, falls R₁ eine Phenyl- beziehungsweise substituierte Plienylgruppe ist, auch zwei Alkoxygruppen mit jeweils bis 6 C-Atomen oder eine Alkylendioxygruppe mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet oder die ganze Gruppe -C(R )=A auch die Cyangruppe darstellen kann,

   B ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Iminogruppo oder Alkyliminogruppe mit 1 bis 6 C-Atomen,

   R ein ¥asserstoffatora, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen, eine Alkoxygruppe rait 1 bis 6 C-Atomen, oder die Gruppe -0-(CII₂) -Cf=A)-R₁

   N ein Stickstoffatom oder eine KO-Gruppe und die ο

   Reste

   R und R₁ die gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Chlor, Fluor, die Trifluormethylgruppe, AlkyJ gruppen rait 1 bis 6 C-Atomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis C-Atomen bedeuten

   deren tautoraeren beziehungsweise isomeren Formen und deren Salze·, η, dadurch gekennzeichnet, daß man

   409851/1 102

   - 38

   a) eine Verbindung der Formel

   CIIR

   II

   mit einer Verbindung der Formel

   in

   worin Λ, ΊΙ und η die genannten Bedeutungen naben und X iii Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Azidogruppe ist,

   er χ und H₁ zusammen auch eilt Sauex'stoiTatom (-Ü-) in einoin Lactoniing bedenk en, falls η 2, 3 oder H ist, umsetzt,
   oder

   b) eine Verbindung der Formel

   A Il

   (ClI₂)^C-R₁
   Nil

   4 0 9 8 51/110

   IV

   39

   ■Mo

   mit einer Verbindung der Formel

   B
   Il
   Y-C-CIIR₂-NH₂

   worin R„ und B die genannten Bedeutungen haben und Y eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe, eine Mercaptogruppe, eine Alkylmercaptogruppe, eine Aminogruppe oder eine Alkylaminogruppe ist, gegebenenfalls unter Zusatz säurebindender Mittel kondensiert
   oder

   c) in einer Verbindung der Formel I eines oder melirere der Symbole R , H _f A oder N in andere der Formel I entsprechende Bedeutungen umwandelt.

   oder

   d) eine Verbindung der Formel IVä.

   IVa

   oxydiert.

   409851/1102 - ko

   12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die in Reaktion tretenden basischen Aminogruppen in den Ausgangssubstanzen Schutzgruppen enthalten und diese gegebenenfalls nach der Reaktion abgespalten werden.

   13« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß dem Verfahren b) zuerst eine Zwischenverbindung der Formel VI isoliei^t und diese anschließend in die Verbindung der Formel I überführt wird*

   -Jl^. Verfahren nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.

   15· Arzneimittel enthaltend Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.

   16. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung nach einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmakologischen Träger und/oder einem Verdünnungsmittel enthält.

   17, Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen beziehungsweise Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.

   18« Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln.

   PL/Dr.Stm-he
   20.5ilh

   40 9851/1102