DE2422718A1 - Neue roentgenkontrastmittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

dr. o. dutmann

K. L. SCHIFF dr. A. ν. FÜNER

DIPL. ING. P. STREHL

dr. TJ. SCHÜBEL-HOPF Dipl. ing. D. EBBINGHATJS

BRACCO INDUSTRIA CHIMICA

TJ-e mCnci-:ew go

MA^IAHILFPIi^^TZ i. &

POSTADRESSE D-8 MÜNCHEN Θ5 POSTFACH 95 0160

TELEFON (Ο89) 4583S4

TELEGR. AUROMARCPAT MÜNCHEN TELEX 5-23565 AURO D

10. Mai 1974 DA-15290

Neue Röntgenkontrastmittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung.

(Priorität: 17. Juli 1973 - Schv/eiz - 10450/73)

Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Komponenten die neuen 3-Alkoxycarbonylaminomethyl-5-acylamino-2,4_ir6-trijod-benzoesäuren der allgemeinen Formel I

R₂-CO-NH

CH₂-NH-CO-O-R₁

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worin ***

R, Niederalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dihydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-,

oder einen zweiwertigen Alkylen-rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [= -(CHp)- Q-] oder einen entsprechenden Mono-, Di- oder Poly-oxa-alkylen-rest und

R„ Niederalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl-, mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

bedeuten, bzw. deren physiologisch gut verträgliche Alkali-, Erdalkali- und Alkanolamin-Salze enthalten.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Verbindungen und das Verfahren zu deren Herstellung.

Die Alkoxycarbonylaminomethyl-Gruppe: R₁-O-CO-NH-CH₂- bildet das charakteristische Merkmal der vorliegenden neuen Kontrastverbindungen der Formel I. Verbindungen mit Urethan (Carbamat)-Gruppen sind bisher in Röntgenkontrastmitteln nicht verwendet worden. Es wurde befürchtet, dass Urethane gegenüber hydrolytischen Einflüssen zu wenig stabil seien und etwa in wässriger Lösung eine Hitzesterilisation nicht vertragen würden. Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der Formel I überraschend stabil sind. Ihre wässrigen Lösungen lassen sich sterilisieren und etwa gleichzeitig im Molekül vorhandene

Il

Ester- und sogar leicht spaltbare Ather-funktionen lassen sich hydrolysieren ohne dass die Urethan-gruppe dabei in Mitleidenschaft gezogen wird (siehe Verfahrensbeschreibung und Ausführungsbeispiele Nr. 4, 8, 11, 12, 13, 14, u.a.m. und Seiten 18/19.

Die neuen Verbindungen werden gewöhnlich in Form ihrer physiologisch gut verträglichen, sehr leicht wasserlöslichen, injizierbaren Alkalimetall- und Aminsalz-Lösungen verwendet, welche etwa 45 - 5OO mg J/ml enthalten.

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Als Alkalimetallsalze kommen in Betracht: Das Natriumsalz und in wenigen Spezialfallen auch das Lithiumsalz, die eventuell einen geringen Zusatz an Calcium- und/oder Magnesiumsalz aufweisen können.

Als Aminsalze werden vorzugsweise Salze von Alkanolaminen verwendet, beispielsweise von N-Methylglukamin., N-Methylxylamin (= l-Methylamino-l-desoxy-[D]-xylit), l-Methylamino-2,3-propandiol, Diäthanoiamin, Monoäthanolamin, Tris-(hydroxyme thyl)—aminomethan u.a.m.

Es können auch Mischungen der genannten Salze verwendet werden.

Die einwertigen S-Alkoxycarbonylaminomethyl-S-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren gemäss der allgemeinen Formel II

II

R₂-CO-NH ^Y^ CH₂-NH-CO-O-R|

Ri Niederalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dihydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und

R„ die bei der Formel I definierte Bedeutung hat,

bzw. deren physiologisch gut verträgliche Salzlösungen stellen Röntgenkontrastmittel' dar, welche besonders für die Gefässdarstellung (Vasographie) und die Urographie hervorragend geeignet sind,.

Sie zeichnen sich insbesondere aus durch ihre ausserordentlich gute, den besten gebräuchlichen Uro/Vasographiemitteln in der Regel überlegene. Verträglichkeit und ihre ausge-

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zeichnete Harngängigkeit, welche zwar eine hohe Konzentrierung undpamit eine optimale Schattendichte in den Ausscheidungsorganen erzeugt, aber den Organismus durch die grosse Ausscheidungsgeschwindigkeit nur minimal belastet.

Die Verbindungen der Formel I, welche einen zweiwertigen Alkylen-rest R, aufweisen, nämlich die Bis-(3-carboxy-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-alkane, können anschaulicher wiedergegeben werden durch die allgemeine Formel III

R₂-CO-NH

III

CH₂-NH-CO-O-Alkylen-O-CO-NH-C^ ^V^y^' NH-CO-R, J J

worxn ^R2

die bei der Formel I definierte Bedeutung hat und

Alkylen einen zweiwertigen Alkylen-rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 1 bis 4 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann.

Die Verbindungen der Formel III werden nach intravenöser Applikation stark überwiegend in den Gallenorganen konzentriert und über diese ausgeschieden. Nur ein verhältnismässig geringer Anteil wird rasch über die Harnorgane eliminiert. Diese Verbindungen vermögen aufgrund dieses ausgeprägten Organotropismus dichte, gut differenzierte und langanhaltende Röntgenschatten der Gallenblase und gleichzeitig aussergewöhnlich gute Abbildungen der Gallengänge zu liefern.

Trotzdem sind diese Verbindungen weit besser verträglich als alle heute gebräuchlichen intravenös verabreichbaren Gallenkontrastmittel. Die besten Verbindungen erreichen

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ähnlich hohe Verträglichkeiten wie die besten heute gebräuchlichen Uro/Vaso-graphiemittel, welche bereits sehr gut verträglich sind.

Dies ist sehr ungewöhnlich, da eine hohe Gallengängigkeit regelmässig mit einem Verlust an Verträglichkeit erkauft werden muss.

Aus den dargelegten Gründen sind die Verbindungen der Formel III bzw. deren physiologisch gut verträgliche! wässrigen Salzlösungen als Cholezysto- und Cholangio-graphiemittel bestens geeignet und den bestehenden Mitteln in der Regel überlegen. Einige Vertreter davon sind aufgrund ihrer optimalen Verträglichkeit auch als Vasographiemittel verwendbar, beispielsweise die Verbindungen E, F und besonders G, welche sich gegenüber den Vasographiemitteln, weiche etwa eine Verbindung der allgemeinen Formel II enthalten, zusätzlich noch durch einen geringeren osmotisctien Druck bei identischer Jod-Konzentration - mg Jod/ml - auszeichnen.

In den folgenden Tabellen sind die massgebenden pharmakologischen Eigenschaften der heuen schattengebenden 3-Alkoxycarbo= nylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren und die der besten heute gebräuchlichen Röntgenkontrastmittel aufgeführt.

Die Daten wurden in allen Fällen nach identischen Methoden und unter gleichen Bedingungen bestimmt. Sie sind daher unmittelbar untereinander quantitativ vergleichbar.

Es bedeuten:

1 : S-Methoxycarbonylaininomethyl-S-acetylamino^^je-trijod-

benzoesäure (Beispiel 1)

2 : S-Methoxycarbonylaininomethyl-S-propionylamino^,^ 6-trijod-

benzoesäure (Beispiel 2)

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3 : S-Methoxycarbonylaminomethyl-S-hydrqxyacetylamino^^, 6-

trijod-benzoesäure (Beispiel 4)

Il

4 : S-Athoxycarbonylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino^^ie-

trijod-benzoesäure (Beispiel 8)

. Il

5 : S-Athoxycarbonylaminomethyl-S-methoxyacetylamino^^, 6-

trijod-benzoesäure (Beispiel 9)

6 : S-iß-HydroxyäthoxycarbonylJ-aminomethyl-S-acet.ylamino-

2,4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel 11)

7 : a-iß-HydroxyäthoxycarbonylJ-aminomethyl-S-hydroxyacetyl-

amino-2,4_#6-trijod-benzoesäure (Beispiel 13)

8 : S-iß-MethoxyäthoxycarbonylJ-aminomethyl-S-acetylamino-

2,4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel 17)

9 : S-iß-MethoxyäthoxycarbonylJ-aminomethyl-S-methoxyacetyl-

amino-2_/4,6-trijod-benzoesäure (Beispiel 18c)

: 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-trijod-benzoesäure [Freiname (international non-proprietary name INN) = AMIDOTRIZOAT] (Schweizerische Patentschriften Nr. 332.648 und Nr. 337.613)

11 : S-Acetylaminomethyl-S-acetylaminc—2,4,6-trijod-benzoe

säure [INN = JÖDAMID] (Schweizerische Patentschrift Nr. 414.063)

12 : 5-Acetylamino-2_i4_#6-trijod-N-methylisophthalamidsäure

[INN = ACIDUM IOTALAMICUM] (Schweizerische Patentschrift Nr. 424.751)

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Tabelle 1 Verbindungen der allgemeinen Formel II.

Verbindung	Toxizität DL 50	mgj/kg	Ausscheidung in %	Dose von am Kanin- 3 h.
	intravenös	7 800	der i.v. 1 100 mg/kg chen nach	Harn
	mgS/kg	6 900	Galle	88
1	13 2OO	7 700	4	85
2	11 9OO	7 600	3	93
3	13 3OO	6 9OO	5	80
4	13 450	7 000	7	83
5	12 470	6 900	4	-
6	12 4OO	7 300	-	74
7	12 5OO	7 000	11	97
8	13 200	6 800		73
9	13 200	7 050	10	71
IO		6 300		83
11			80
12

Erläuterungen:

Die Verbindungen gelangten in Form ihrer wässrigen N-Methylglukamin (MGA)-Salzlösungen zur Verabreichung.

Toxizität: Dazu wurden weisse männliche Mäuse verwendet.

Dosisangaben sind auf Säure (S) und Jod (J) bezogen.

Harn- & Gallenausscheidung: Anästhesierten Kaninchen wurden durch Katheterisieren der Ureter bzw. des. Gallenganges Harn und Galle laufend abgefangen. In diesen Sekreten wurde der Gehalt der verabreichten jodierten Verbindungen durch Bestimmung des Jod-Gehaltes mit einem Autoanalyzer ermittelt. Aus den Messdaten wurde die Ausscheidungsgeschwindigkeit und -quote berechnet.

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Ergebnisse:

Aus der Tabelle 1 ist klar ersichtlich, dass die einwertigen S-Alkoxycarbonylaminomethyl-S-acylamino^ ,4,6-trijod-benzoesäuren Nr. 1 - 9 im allgemeinen eine ganz hervorragende intravenöse Verträglichkeit und gleichzeitig eine maximale Harnausscheidungsgeschwindigkeit und -quote aufweisen.

Sie erreichen mühelos das entsprechende Niveau der besten in der Praxis bewährten modernen ürographiemittel Nr. 10, 11 und 12.

Die Verbindungen Nr. 1, 3, 4 und 8 übertreffen sogar die bereits ganz ausgezeichneten Verträglichkeiten dieser bewährten Mittel.

Auch die Harnausscheidungsgeschwindigkeiten der neuen ürethan-Derivate Nr. 1 - 9 (Mittelwert = 84 %) übertreffen in der Regel die der besten vorbekannten Ürographiemittel Nr. IO, 11 und 12 (Mittelwert =78*).

Schliesslich überragt bereits die einfachste Verbindung Nr. alle vergleichbaren bekannten Verbindungen sowohl hinsichtlich Verträglichkeit als auch Harnausscheidung.

Die nachfolgend aufgeführten Bis-(3-carboxy-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy) -alkane - Verbindungen A-G-werden mit den besten heute in der Praxis verwendeten intravenösen Gallenkontrastmitteln H und I und mit der unmittelbar vor der Einführung in die Praxis stehenden in der Klinik ebenfalls gut bewährten Verbindung K verglichen: Tabelle 2.

Es bedeuten:

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A : l₁2-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2_i4_/6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-äthan (Beispiel 19)

B : l,3-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4,6-trijod-ben2ylaminocarbonyloxy)-propan (Beispiel 2O)

C : l_J4-Bis-(3-earboxy-5-acetylamino-2_i4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-butan (Beispiel 21)

D : l_l6-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2_f4_f6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-hexan (Beispiel 22)

E : I₁5-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2_#4_f6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3-oxa-pentan (Beispiel 23)

P : l,8-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4_i6-trijod-benzylarainocarbonyloxy)-3,6-dioxa-octan (Beispiel 24)

G : l,2-Bis-(3-carboxy-5-hydroxyacetylamino-2_#4,6-trijodbenzylamino-carbonyloxy)-äthan (Beispiel 25)

H : Adipinoyl-bis-(3-carboxy-2₁4_#6-trijod-anilid) [INN = ADIPIODON(E)_f Iodipamide] (U.S.A. Patentschrift Nr. 2.776.241)

I : Diglycoloyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) [INN = ACIDUM IOGLACAMICUM] (U.S.A. Patentschrift Nr. 2.776.241)

K : 4,7_f10,13-Tetraoxyhexadecan-l,16-dioyl-bis-(3-carboxy-2, 4, 6-trijod-anilid)
[INN = ACIDUM IODOXAMICUM]
(U.S.A. Patentschrift Nr. 3.654.272)

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Tabelle 2 Verbindungen der allgemeinen Formel III.

Ver	Toxizität	Ausscheidung	Harn	Q	Cholezvstographie	1/2	1	2	4	6	8	Cholangiographie	1	2	4
bin dung	DL 50 mg/kg Maus	in % der i.v. Eingabe von 100 mg/kg an Kaninchen(3h)	19	2,9		1 0	1 0.5	1 0,5	1.5 2	2 2,5	1,5 2	Bewertung nach h. (siehe Erläuterungen)	1 1	O 1.5	0 1
	i.v.	Galle	21	2,6	1) Hund 2) Katze Dosis: 100 mg Säure/kg als MGA-SaIz Hoppe Indizes nach h.	2 1	2 1.5	NJ CO ta ta Ui CO	3 2,8	3 2,8	NJ NJ ta ta 00 cn	1/2	3 .3,3	4 2,5
A	8100	56	12	5,5		H H ta ta CO 00	2 2,3	2,3 2,3	co ro	NJ NJ *. ta cn cn	2,5 2,5	1 0,5	cn in ta ta CO CM	1 2	1
B	74OO	54	7	11	D 2)	0,8 1	NJ H	2 2,5	2 2,5	1.8 2.5	NJ H cn oo	3 3,3	1 2,5	NJ O te te co cn	O O
C	3950	66	13	4,6	1) 2)	1.5 1	HNJ te te	2,5 2,3	2,5 2,8	NJ NJ ta ta cn cn	NJ NJ ta ta Ui Ui	3 2,8	2,8 3	3	2
D	3700	78	19	3,2	D 2)	0,5	1,5	2,3	2,5	2,8	2,5	2,3 2,5	2,8	4	4
E	10500	60	13	5,8	D 2)	Q25	1	2	2>5	2,8	2,8	ro co	1	1.5	1.5
P	10200	60	38	1	D 2)	0,9	1.4	1,8	2,3	2		1	1,8	0,5	0,9
G	12270	76	41	0,7	2)	0,8	1.3 1.7 0.3 O,7	H H ta ta NJ 00	1.9 2	2,5		0,7f	0,5	0,3
H	2400	38	17	4,6	2)	1.8	2,d 2,8 I 2	2,8 2	2,7 1		2,3	2,2	0,8	O, 8
I	3750	30	1)		1.5
K	4850	77	D 2)		2,4
D 2)

Erläuterungen:

Toxizität und Gallen/Harn-Ausscheidunq wurden nach den zur Tabelle 1 erläuterten Methoden bestimmt. ^{a e} „ = Q.

Cholezvstoqraphische Wirkung

Bewertung von Schattendichte und Qualität der Kontrastabbildung:

0 = negativ

1 = schwach

2 = genügend

3 = gut

4 = ausgezeichnet

(J.0. Hoppe: J.Amer.Pharm.Assoc., Sei.Ed.48.,S.368-379[l959].

Cholanqioqraphische Wirkung Bewertung nach folgendem Massstab:

0 = kein Schatten

1 = Gallenblasengang (ductus cysticus) sichtbar

2 = Ausführungsgang der Leber (ductus choledochus) sichtbar

3 = Lebergang (ductus hepaticus) sichtbar

4 = intrahepatische Gallengänge (ductus biliferi) sichtbar

Ergebnisse:

Die Verträglichkeit der Bis-(3-carboxy-5-acylamino-2_l4_#6-trijöd-benzylaminocarbonyloxy)-alkane A, B, C, D, E, F und G ist 2 bis 5 mal grosser als die von Verbindung H, dem bisher am weitaus häufigsten benutzen intravenösen Gallenkontrastmittel .

Verbindungen A, B₁ E₁ F und G sind lh bis 2% mal besser verträglich als die verträglichsten vorbekannten Gallenkontrastmittel I und K. Der Bilitropismus - ausgedrückt im Gallen/Harn-

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Quotient Q - ist bei den Verbindungen A, B₁ C, D, E, F und G im allgemeinen ebenfalls stärker ausgeprägt, als bei den bewährten Verbindungen H₁ I und K: Durchschnittswerte für Q 5,1 respektive 2,1. Die neue Verbindung (B) mit dem schwächsten Quotienten übertrifft sogar noch den Durchschnittswert der bewährten Verbindungen. Die Gallenblase und die Gallengänge der Versuchstiere werden mit den neuen Verbindungen ebenfalls besser abgebildet als mit den bewährten Mitteln.

Die Verwendung jodierter organischer Verbindungen als Röntgenkontrastmittel ist seit langem üblich: Vergleiche R. Barke, Röntgenkontrastmittel, Georg Thieme Leipzig 197Ο; P.K. Knoefel, Radiocontrast agents. International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Pergamon Press Oxford 1971. Trotzdem lassen selbst die neueren Kontrastmittel noch viele Wünsche offen. Insbesondere ist eine weitere Steigerung der Verträglichkeit sowohl bei den Uro/Vaso-graphiemitteln als besonders auch bei den intravenösen Cholezystographiemitteln sehr erwünscht. Bei den Uro/Vaso-graphiemitteln ist ausserdem eine maximale Harnausscheidung notwendig. Die Summe der Harn— und Gallenausscheidung sollte nach 3 h etwa 90 % erreichen, womit Spätschäden durch das Kontrastmittel a priori ausgeschlossen werden könnten.

Bei den intravenösen Gallenkontrastmitteln ist es notwendig, gleichzeitig hohe Verträglichkeit und Gallengängigkeit zu erreichen, Eigenschaften also, die sich in der Regel gegenseitig ausschliessen.

Mit der vorliegenden Erfindung werden, wie gezeigt, diese Wünsche weitgehend befriedigt.

Das Verfahren zur Herstellung der als schattengebende Komponenten in Röntgenkontrastmitteln und als Zwischenprodukte

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für Röntgenkontrastmittel verwendbaren 3-Alkoxycarbonylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren und deren Salze ist dadurch gekennzeichnet, dass man in beliebiger Reihenfolge die 3-Aminomethyl-5-amino-2,4_#6-trijod-benzoeäsure oder ein Zwischenprodukt zu dessen Synthese der allgemeinen Formel IV

CH₂-NH₂

^X4

worin A eine Amino- oder Nitro-gruppe und X₂, X₄ und X_ß Jod-, Chlor-;· oder Wasser stoff-atome bedeuten, mit einem reaktiven Kohlensäureester der allgemeinen Formel V

R^-O-CO-Y V

Y ein Halogenatom, Chlor , Brom, Jod, oder Aryloxy- und

R!¹ einen Niederalkyl-rest, einen Hydroxyalkyl- oder Dihydroxy alkyl-rest, deren Hydroxy-gruppen gewöhnlich

durch Veresterung, eine leicht spaltbare Äther-funktion oder durch Acetal- oder Ketal-funktionen maskiert sind, einen Alkoxyalkyl-rest oder schliesslich einen zweiwertigen Alkylen-rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen entsprechenden Mono-, Di- oder Poly-oxa-alkylenrest

bedeutet,

oder mit Phosgen und einem Alkohol RV-OH zu einem N-(3-Carboxybenzyl)-urethan der allgemeinen Formel VI

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VI.

CH₂-NH-CO-O-R^

^X4

umsetzt, nötigenfalls A und X-, X₄ und/oder X_fi durch Reduktion in eine Amino-gruppe bzw. in Wasserstoff überführt und den aromatischen Kern trijodiert, und die aromatische Aminogruppe acyliert durch Umsetzung mit einer Säure der allgemeinen Formel VII,

R£ - COOH VII₁

R" einen Niederalkyl-rest, einen Hydroxyalkyl-rest, dessen Hydroxy-gruppe durch Veresterung oder eine leicht spalt-

bare Atherfunktion maskiert ist oder einen Alkoxyalkylrest darstellt,

und mit wasserentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Chlorid dieser Säure.

Der reaktive Kohlensäureester der Formel V kann also sein, ein entsprechendes Kohlensäure-halbester-halogenid oder ein gemischter Kohlensäureester mit einer aliphatischen Alkoxylgruppe Ri-O- und einer aromatischen Aryloxy-gruppe, beispielsweise eine Phenoxy-, Tolyloxy- oder Nitrophenoxygruppe.

Das bevorzugte Verfahren besteht darin, dass man als Ausgangsmaterial 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure und als Kohlensäureester der Formel V ein Kohlensäure-halbesterchlorid (= Chlorameisensäureester). verwendet, das damit erhaltene N-(3-Carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzyl)-urethan anschliessend am aromatischen Stickstoff acyliert und schliesslich das gewünschte N-(3-Carboxy-5-acylamino-2,4,6-trijod~

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benzyl)-urethan isoliert, wobei gleichzeitig allfällige Schutzgruppen, welche Hydroxy-funktionen maskieren, hydrolytisch abgespalten werden, vorzugsweise durch leichtes Erwärmen in alkalischem Milieu.

Die Bis-(3-carboxy-5-äcylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-alkane werden erhalten, indem man 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäüre mit einem Bis-(chlorformyloxy)· alkan der allgemeinen Formel VIII

Cl-CO-O-Alkylen-0-CO-Cl VIII,

worin Alkylen einen zweiwertigen Alkylen-rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der durch 1 bis 4 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, darstellt, umsetzt und das erhaltene Bis-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-alkan acyliert.

Die Reihenfolge der Umsätze gemäss vorliegender Erfindung kann auch in der Weise umgestellt werden, dass man die Urethan-gruppe schon in einem früheren Stadium der Synthese einführt, indem man bereits ein Zwischenprodukt der Synthese von S-Aminomethyl-S-amino^^ie-trijod-benzoesäure, welches allerdings bereits eine vorgebildete 3-Aminomethyl-gruppe aufweisen muss, mit einem reaktiven Kohlensäureester, vorzugsweise mit einem Kohlensäure-halbester-chlorid, umsretzt und das erhaltene Produkt, nach an sich bekannten Methoden in die entsprechende S-Alkoxycarbonylami.nomethyl-S-amino^,4,6-trijod-benzoesäure überführt.

Als geeignete Zwischenprodukte der Synthese von 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure kommen insbesondere in Be- , tracht S-Aminomethyl-S-amino-benzoesäure, 3-Aminomethyl-5-nitro-benzoesäure oder ein 2,4 oder 6 Mono- oder Dihalogen-

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-/t

Derivat davon: E. Felder et al, Helvetica chimica Acta 48. 259-274 (1964). Siehe Beispiel 10a.

In diesem Fall muss man gegebenenfalls das Umsetzungsprodukt mit dem Kohlensäure-halbester-chlorid reduzieren, wobei die 5-Nitro-gruppe in die 5-Amino-gruppe übergeführt und eventuell vorhandene Halogenatome durch Wasserstoff ersetzt werden, und anschliessend das erhaltene Reaktionsprodukt trijodieren. Beispielsweise durch Umsatz mit Jodchlorid oder einem Alkalijoddichlorid: Beispiel 10 b.

Die Umsetzung mit dem Chlorameisensäureester wird in gewöhnlich wässriger Lösung oder einem mit Wasser mischbarem Lösungsmittel und bei einem Temperaturbereich von etwa 0 C bis etwa 4O°C durchgeführt.

Wie auf Seiten 13 und 15 erwähnt, werden Hydroxy-Funktionen in den Resten Ri¹ - und Ri! - gewöhnlich durch Veresterung, eine leicht spaltbare Ather-Funktion oder bei Dihydroxy-Verbindungen auch durch eine Acetal- oder Ketal-Funktion reversibel maskiert, Dies ist manchmal notwendig, um unerwünschte Nebenreaktionen der Hydroxy-Funktion auszuschliessen.

Dazu kommen in Betracht: Als Estergruppen vorzugsweise niedrige Acyloxy-gruppen, Halogen-Funktionen Chlor, Brom oder Jod (= Halogenwasserstoffsäureester); als leicht spaltbare

Ather-gruppe: Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-(= Trityl-) oder Trimethylsilyl-äthergruppeni als Acetal- bzw. Ketal-gruppen: Acetale mit Formaldehyd, Acetaldehyd oder Benzaldehyd oder Ketale etwa des Acetons. Diese Schutzgruppen lassen sich in der Regel durch das nach Acylierungen mit Anhydriden bei der Aufarbeitung ohnehin notwendige leichte Erwärmen in alkalischer Lösung, durch saure Hydrolyse oder durch Umesterung (Beispiel lic) leicht wieder spalten. Gewöhnlich ist dazu keine besondere Reaktionsstufe erforderlich.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, die eine Alkoxyalkoxy-

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carbonylamxnomethy1- oder eine Alkoxyacylamino-gruppe aufweisen, können auch aus entsprechenden Halogenalkoxycarbonylaminomethyl- bzw. Halogenacylamino-Verbindungen durch Umsetzung mit einem Alkoholat erhalten werden.

Röntgenkontrastmittel gemäss der vorliegenden Erfindung enthalten beispielsweise mindestens eine der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel II oder III bzw. deren physiologisch gut verträgliche Salze:

A) Allgemeine Formel II:

2) 3) 4) 5) 6) 7) 8) 9)

10) H) 12) 13) 14) 15)

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— OtT T3 - -CH3 R2	= -CH3
= -CH3 .	= -CH2-CH3
= -CH3	= -CH2-OH
= -CH3	= -CH9-O-CH-
~ ~CH2"CH3	= .-CH—
= -CH2-CH3	= -CH2-CH3
= -CH2-CH3	= -CH2-OH
= -CH2-CH3	= -CH2-O-CH3
= -CH2-CH2-OH	= -CH3
= -CH2-CH2-OH	= -CH2-CH3
= -CHd(CH2OH)2	~ -CH3
= -CH2-CH(OH)-CH2-OH	= -CH3
= -CH2-CH2-O-CH3	= -CH3
= -CH2-CH2-O-CH3	= -CH2OH
= -CH2-CH2-O-CH3	= -CH2-O-CH3

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-ir

B) Allgemeine	Formel III:	-CH3
1) Alkylen	= -CH2-CH2- R2 =	-CH3
2)	= -CH^-CH0-CH0-	-CH3
3)	= -CH2-CH2-CH2-CH2-	-CH3
4)	= -(CH2J6-	-CH3
5)	= -CH2CH2-O-CH2-CH2-	-C2H5
6)	= -CH2CH2-O-CH2-CH2-	-CH2-OH
7)	= -CH2CH2-O-CH2-CH2-	-CH2-O-CH3
8)	= -CH2CH2-O-CH2-CH2-	-CH3 oder -CH2OH
9/10)	= -(CH2CH2O)2CH2CH2-	-CH3 oder -CH2OH
11/12)	= -(CH2CH2O)3CH2CH2-	-CH3 oder -CH2OH
13/14)	= -(CH2CH2O)4CH2CH2-	-CH2-O-CH3
15/16/17)	= -(CH2CH2O)2-4CH2CH2-
Stabilität

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen sich als überraschend stabil.

Ihre wässrigen Salzlösungen, die als Röntgenkontrastmittel verwendet werden, lassen sich ohne Schwierigkeiten hitzesterilisieren.

Quantitative Untersuchungen ergaben, dass beim Erhitzen von wässrigen Lösungen von Verbindungen der Formel I während 150* auf 120 C in der Regel keine oder nur eine minimale Hydrolyse der Urethan-gruppe R,O-CO-NH-CH»- eintritt, während unter gleichen Bedingungen bei entsprechenden Harnstoff derivaten die Ureido-gruppe R-NH-CO-NH-CH₂- zu IO - 15 % hydrolysiert wird.

Die Hydroxyalkoxycarbonalaminomethyl-verbindungen - Tabelle Nr. 3 und 4 - sind unter denselben Bedingungen sogar wesentlich stabiler als vergleichbare ß-Hydroxyäthyl-amide mit klassischer Struktur - Tabelle 3 Nr. 5.

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1 1 O /τνπτι

Tabelle 3

A-NHCH

NHCO-B

Nr.	Verbindung A =	B =	Hydrolyse der A-NH-Funktion nach: Erhitzen von Salzlösungen	150'/12O0C
			30'/12O0C	stabil
1	CH3-CH2-O-CO-	-CH3 '	stabil	stabil
2	(CH3J2CH-O-CO-	-CH3	stabil	1 %
3	HO-CH2CH2-O-CO-	-CH3	0,5 %	JL 1,8 %
4	HOCH-CH0CH0-O-CO-	-CH3	0,7 %	~ 30 %'
5	I OH CH3CO-	-CH2CH2-OH	10 %'	12-15%
6	H2N-CO-	-CH3	3-5 %	10 %
7	CH3NH-CO-	-CH3	2 %

)* Hydrolyse der -NH-CO-B-Funktion zu -

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VERFAEiRENS- und SUBSTANZBEISPIELE

A) Trijod-Verbindungen: Allgemeine Formel II.

Beispiel 1

S-Methoxycarbonylaminomethyl-S-acetylamino^,4,6-trijod— benzoesäure = N-(3-Acetylamino-5-carboxy-2,4,6-trijodbenzyl)-carbaminsäuremethylester

Allgemeine Formel II: R£ = R« = Methyl-

a) 3-Methoxvcarbonylaminomethvl-5-amino-2,4,6-tri jod-benzoesäure.

100 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,184 Mol) - E. Felder et al, Helvetica chimica Acta 48.259 (1965), Schweizer Patent 415.668 - werden in 750 ml Wasser suspendiert und durch Zusatz von 184 ml IN wässriger Natronlauge in Lösung gebracht.

In diese Lösung werden nun gleichzeitig eine Lösung von 18,5 ml Chlorameisensäuremethylester (0,24 Mol) in 50 ml Aceton und 1 N Natronlaugef184 mitunter Rühren innert 1-2 Stunden eingetropft, wobei das pH der Lösung zwischen 10,5 und 11 gehalten wird.

Die Reaktionslösung wird klarfiltriert und in verdünnte Salzsäure eingerührt. Das ausgefallene rohe Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und durch Zusatz von wenig Natriumhydrogencarbonat in Lösung gebracht. Durch Zusatz von gesättigter Kochsalz-Lösung wird das Natrium-Salz von 3-Methoxy-carbonylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure auskristallisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, in Wasser gelöst und durch Zusatz von verdünnter Salzsäure wird die freie Säure ausgefällt.

Ausbeute: 89,5 g (81,3 % der Theorie). Schmelzpunkt: 121 - 122° C.

C₁₀H₉J₃N₃O₄ ber. C 19,95% J 63,25% gef. C 19,74% J 63.8O%. Aquivalentgewicht: ber. 601,9 gef. 601.

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Dünnschichtchromatogramm (D.C.) auf Kieselgel mit Butanol/ Eisessig/Wasser =3:1:2. R_f = O_#5O.

b) S-Methoxycarbonylaminomethyl-S-acetylamino^,4,6-trijodbenzoesäure.

18 g S-Methoxycarbonylaminomethyl-S-amino^^.e-trijodbenzoesäure (0,03 Mol) in 40 ml Eisessig und IO m 1 Essigsäureanhydrid werden nach Zusatz von 0,1 ml Schwefelsäure 4 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach Stehen über Nacht wird der entstandene Niederschlag abgenutscht, mit Wasser gewaschen und durch Umfallen mit Natronlauge/Salzsäure gereinigt'.

Ausbeute: 16,9 g (87 % der Theorie). Schmelzpunkt: 175 - 180° C.

^C12^H11^J3^N2°5 ^ber* ^{C 22}'^{38% J} 59,12% gef. C 22,06% J 59,57% Aquivalentgewicht: ber. 643,94. gef. 642.

D.C. auf Kieselgel mit Butanol/Eisessig/Wasser =3:1:2 R_f = 0,48.

Löslichkeiten: Wenig löslich in Wasser, Methanol und Chloro-

form, leicht löslich in heissem Äthanol. Na- und N-Methyl-glucaminsalz: spielend leicht löslich in Wasser.

Die freie Säure nimmt an feuchter Luft 1 Kristallwasser auf und bildet ein Hydrat.

Beispiel 2

3-Methoxycarbonylaminomethyl-5-propionylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure. II: R| = -CH-, R_ = C₂H_g

22,5 g S-Methoxycarbonylaminomethyl-S-amino^, 4,6-trijodbenzoesäure (0,0374 Mol) werden 45 ml Propionsäureanhydrid

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mit 3-4 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 2-6 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erwärmt. Man dampft das überschüssige Propionsaureanhydrid im Vakuum ab und behandelt den Rückstand mit Wasser. Das rohe Produkt wird in verdünnter Natronlauge gelöst und die Lösung bei pH 10 - 10,5 während 20 - 40 Minuten auf 5O°C erwärmt. Durch Zusatz von verdünnter Salzsäure wird das Produkt ausgefällt und über das Ammoniumsalz gereinigt.

Ausbeute

: 22 g (90 % der Theorie). D.C: R_f = 0,5,

Schmelzpunkt: 166 - 167°C.

^C13^H13^J3^N2°5 ^ber* ^{C 23}'^{73% J 57}»⁸⁶% 9^ef- ^c 23,73% J 57,98% Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser, Benzol, Chloroform und

Il

Athylacetat, leicht löslich in Methanol und

Il

Äthanol.

Natrium(Na)-Salz: 50 g/100 ml Wasser bei 20°C. N-Methylglukamin (MGA)-Salz :,> lOO g/lOO ml Wasser bei 2O°C.

Beispiel 3

3-Methoxyc arbonyl aminomethyl-5-butyrylamino-2,4,6-tri jodbenzoesäure. II: Ri = -CH-, R- = C₃H₇

Herstellung analog Beispiel 2 unter Verwendung von Buttersäur eanhydrid .

Schmelzpunkt: 165 - 166°C. D.C: R_f = 0,53.

C₁₄H₁₅J₃N₃O₅ ber. C 25,02% J 56,65% gef. C 25,27% J 56,75%

Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser, Benzol und Chloroform,

leicht löslich in Methanol.

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Beispiel 4

S-Methoxycarbonylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino^,4,6-trijodbenzoesäure. II: R₁ ¹ = -CH-, R' = -CH--OH

Χη — — V^iX- , XX— —\^ίί~~

Zu 22,5 g S-

benzoesäure (0,037 Mol) in 90 ml Dimethylacetamid werden bei 0° C innert-^-20 Minuten 10,9 g Acetoxyessigsäurechlorid (0,08 Mol) getropft. Man rührt noch während 15 Stunden bei R.t. und rührt danach die Reaktionsmischung in 250 ml Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird in 150 ml Wasser suspendiert, auf 50 C erwärmt und mit 1 N Natronlauge auf pH 9,5 gebracht und durch weiteren Natronlauge-zusatz auf diesem pH-Niveau gehalten, wobei die 5-Acetoxyacetylamino-gruppe in die 5-Hydroxyacetylaminogruppe hydrolysiert wird. Die Reaktionslösung wird mit Aktivkohle entfärbt und in verdünnte Salzsäure eingetropft, wobei das gewünschte Endprodukt ausfällt.

Ausbeute: 21,7 g (88,3 % der Theorie). Schmelzpunkt: 196 - 199°C. D.C:R = 0,405.

^C12^H11^J3^N2°6 ^ber· ^c 21,84% J 57,68 % gef. C 21,67% J 57,65 %. Aquivalentgewicht: ber. 659,94. gef. 661.

Löslichkeiten: 25 C Siedetemperatur

Wasser 0,7 % 8 %

Methanol 5 % 45 %

' Äthanol 4 % 10 %

Na-SaIz > 100 %

MGA-SaIz 60 %

Diese Säure lässt sich aus Wasser Umkristallisieren.

Beispiel 5

3-Methoxycarbonylaminomethyl-5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure. II: R£ = -CH₃, R- = -CH₂-O-CH₃

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24 g 3-Methoxycarbonylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,04 Mol) werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst. Aus der Lösung destilliert man etwa 20 ml Lösungsmittel ab, um die Feuchtigkeit vollständig zu eliminieren: Lösung 1. In einem zweiten Reaktionsgefäss werden zu 9 g Methoxyessigsäure (0,1 Mol) in 50 ml Dimethylformamid bei 2 - 3° C in 25 Minuten 11,9 g Thionylchlorid (0,1 Mol) getropft. Nach weiteren 3O Minuten wird diese Lösung zur vorbereiteten Lösung 1 gefügt und während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Ausgangsmaterial verschwindet allmählich: Nachweis mittels Dünnschichtchromatographie. Nun giesst man die Reaktionsmischung in 400 ml Wasser.

Ausbeute: 24,8 g (92%) Schmelzpunkt: 245° C DjC.: R_f = 0,46 Mykroanalyse nach Reinigung über das Cyclohexylammonium-salz: ^C13^H13^J3^N2°6 ^ber* ^{C 23}'^{16% J} 56,48% gef. C 23,29% J 58,49% Na- und MGA-SaIz sehr leicht löslich in Wasser bei 20° C.

Beispiel 6

S-Athoxycarbonylaminomethyl-S-acetylamino^,4,6-trijod-benzoesäure. II: R^ = ^C2^H5' ^R2 ⁼ ~^CH3

a) 3-Athoxycarbonvlaminomethvl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure

218 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,4 Mol) in 1500 ml Wasser und 4OO ml 1 N Natronlauge werden bei Raumtemperatur und pH IO - 11 gleichzeitig tropfenweise mit einer Lösung 43,2 g Chlorameisensäureäthylester (0,4 Mol) in 150 ml Aceton und 400 ml 1 N Natronlauge versetzt. Man rührt noch k - 1 Stunde, stellt auf pH 7, extrahiert danach die Reak-

It

tionslösung mit Athylacetat und Chloroform. Die wässrige Phase- wird durch Evakuieren von anhaftendem Lösungsmittel befreit und in 1100 ml verdünnte Salzsäure eingerührt. Das rohe Produkt wird in 200 ml Wasser und 40 ml IO N Natronlauge gelöst. Durch Zusatz von Kochsalz wird das Natriumsalz ausgesalzt und ähnlich wie im Beispiel la) beschrieben aufgearbeitet.

H2/INT 5 0 9 8 0 7/1176

Ausbeute: 201 g (83 % der Theorie)
Schmelzpunkt: 225 C zersetzen. D.C: R_f = O,6O. C₁₁H₁₁J₃N₂O₄ ber. C 21,45% J 61,81% gef. C 21,32% J 61,7O%.

Il

b) S-Athoxycarbonylaminomethyl-S-acetylamino^,4,6-trijodbenzoesäure. ·

Herstellung ,analog Beispiel Ib).

Ausbeute: 73 % der Theorie Schmelzpunkt: 150 - 155° C. D.C: R_f = 0,54.

^C13^H13^J3^N2°5 ^ber· ^{C 23}'^{73% J} 57,86% gef. C 23,52% J 57.65%. Aquivalentgewicht: ber. 657,96. gef. 655.

Löslichkeiten: Wenig löslich in Wasser und Chloroform, leicht

Il

löslich in Methanol und Äthanol.

Na- und MGA-SaIz:>1OO g/100 ml Wasser bei 2O° C.

Beispiel 7
AlIg. Formel II.

a) R£ =-C₂H(-, R₂ = ~^C2^H5

Herstellung:analog Beispiel 2. Ausbeute: 9O % der Theorie Schmelzpunkt: 233 - 235° C. D.C: R_f = 0,57.

C₁₄H₁₅J₃N₃O₅ ber. C 25,02% J 56,65% gef. C 24,9O% J 56,62%.

Wenig löslich in Wasser und Chloroform, leicht löslich in Methanol.

b) R^ =-C₂H₅, R₂ = -C₃H₇

Herstellung: Analog Beispiel 2/3. Ausbeute: 73 % Schmelzpunkt: 146 - 147° C. D.C: R_f = 0,66 C₁₅H₁₇J₃N₃O₅ ber. C 26,86% J 55,5O% gef. C 26,36% J 55,38% Wenig löslich in Wasser und Chloroform, leicht löslich in Methanol. Nimmt an feuchter Luft 1 Mol Kristallwasser auf.

112/ int S098Q7/1 176

η-

Beispiel 8

S-Athoxycarbonylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino^,4,6-trijodbenzoesäure. II: Ri =? -C₃Hg, R₃ = -CH₂-OH

If

24,8 g S-Athoxycarbonylaminomethyl-S-amino^^.ö-trijod-benzoesäure gelöst in 50 ml Dimethylacetamid werden mit 13,6 g Acetoxyacetylchlorid (0,1 Mol) versetzt und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nun wird die Reaktionsmischung in 4OO ml Eiswasser eingerührt. Die gebildete 5-Acetoxyacetylamino-Verbindung fällt aus. Sie wird abgenutscht, mit wenig Wasser gewaschen und in verdünnter Natronlauge gelöst. Die Lösung wird auf 6O C erwärmt und durch Zusatz von verdünnter Natronlauge auf pH 10 gehalten, wobei die Acetoxy-gruppe verseift wird. Nachdem der Nat ronlauge-Verbrauch beendet ist, wird mit 18 %iger Salzsäure angesäuert. Die 5-Hydroxyacetyl-Verbindung fällt aus.

Ausbeute: 25 g (93 % der Theorie).
Schmelzpunkt: 140 - 145° C. D.C: R_f = 0,48. C₁₃H₁₃J₃N₃O₆ ber. C 23,17% J 56,49% gef. C 22,99% J 56,OO%. Nimmt an feuchter Luft 1 Mol Kristallwasser auf. Löslichkeiten: Löslich in siedendem Wasser, in Methanol und

Il

Äthanol, wenig löslich in kaltem Wasser und

Chloroform.

Na- und MGA-SaIz: Spielend leicht löslich in Wasser.

Beispiel 9

S-Athoxycarbonylaminomethyl-S-methoxyacetylamino^, 4,6-trijodbenzoesäure. II: R^ = -C₂Hc/ ^₂ ⁼ -^CH2~°"^CH3

Zu 9 g Methoxyessigsäure (0,1 Mol) gelöst in 5O ml Dimethylformamid werden in 15 Minuten 11,9 g Thionylchlorid (O,l Mol) unter Eiswasserkühlung getropft. Die Lösung wird noch

112/iNT

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% - 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und danach mit

13

24,8 g S-Äthoxycarbonylaminomethyl-S-amino^^iö-trijodbenzoesäure (0,04 Mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wird nun etwa 12 Stunden turbiniert und danach in 300 ml Wasser eingerührt. Nach einigen Stunden wird der entstandene Niederschlag abgenutscht, mit kaltem Wasser gewaschen und aus verdünnter natronlauge mit Salzsäure umgefällt.

Ausbeute: 21,2 g {76 % der Theorie). Schmelzpunkt: 227 - 223° C₀ D.Cs R- = 0,4.

C₁ „H,-J₀Ii₀O^ ber. C 24,44% J 55_C34% gef. C 24,26% J 55,54% Äquivalentgewicht: ber. 688,0. gef. 685.

Löslichkeiten: Wenig löslich in Wasser und Chloroform, lös-

lieh in»siedendem Methanol und Äthanol.

Ha- und MGA-SaIz: spielend leicht wasserlöslich,

Beispiel 10

S-Isopropoxycarbonylaminomethyl-S-acetylamino^,4,6-trijodbenzoesäure. II: R| = -CH<CH₃J₃, R₃ =

a) S-Isopropoxvcarbonylaminomethyl-S-nitro-benzoesäure.

17,1 g 3-Aminomethyl-5-nitro-benzoesäure (O,08 Mol) in lOO ml Wasser, 5O ml Äthanol und 40 ml 2 N Natronlauge werden unter Eiswasserkühlung gleichzeitig tropfenweise bei pH IO - 11 mit einer Lösung von 10 g Chlo.rameisensäure-isopropylester (O,O8 Mol) in 40 ml Aceton und 40 ml 2 N Natronlauge versetzt.

Die Reaktionslösung wird im Vakuum auf 150 ml eingedampft und mit Salzsäure angesäuert. Das rohe Produkt fällt aus. Es kann aus Äthanol umkristallisiert werden.

Ausbeute: 19,2 g (85 % der Theorie); Schmelzpunkt: 162-163°C, C₁₂H₁₄N₂O₆ ber. C 51,O6% N 9,93 % gef. C 51,31% N 9,96%.

112/lNT

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^2β/

b) 3-Isopropoxycarbonylaminomethyl-5-amino--2,4,6-trijodbenzoesäure.

O,O2 Mol der obigen Substanz 3a) in 150 ml Wasser und 20 ml 1 N Natronlauge werden in Gegenwart von O₁5 g 10 %igem Palladium-Aktivkohle-Katalysator bei Raumtemperatur hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff (1350 ml) zur Reduktion der Nitrogruppe aufgenommen ist, wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit 1000 ml Wasser und so viel verdünnter Salzsäure versetzt, bis ein pH von 2 erreicht ist.

Nun tropft man unter gutem Rühren bei Raumtemperatur 70 ml 1 N Kaliumjoddichlorid (KJCl.) zu und rührt weitere 12 Stunden.

Das ausgeschiedene rohe Produkt wird abgenutscht in 30 ml Wasser und möglichst wenig 20 %iger Natronlauge gelöst. Durch Zusatz von gesättigter Kochsalzlösung wird das Natrium-Salz ausgefällt. Dieses wird bei 0° C abfiltriert, mit wenig gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und danach in 200 ml Wasser gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und in verdünnte Salzsäure eingetropft, wobei das Produkt ausgefällt wird.

Ausbeute: 8,7 g (69 % der Theorie). Schmelzpunkt: 209-210° C.

C₁₂H₁₃J₃N₃O₄ ber. C 22,88% J 60,44% gef. C 23,03% J 59,65%. Aquivalentgewicht: ber. 629,99. gef. 632.

c) S-Isopropoxycarbonylaminomethyl-S-acetylamino^,4,6-trijodbenzoesäure.

Herstellung analog Beispiel Ib).

Ausbeute: 62 % der Theorie.

Schmelzpunkt: 238 - 240° C. Beim Umkristallisieren

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Il

aus Äthanol wird die Kristallform geändert. Sie schmilzt nun

bei 195°C.

D.C. auf Kieselgel mit Butylacetat/Eisessig/Wasser =5:1:1

R_f = 0,18

C₁₄H₁₅J₃N₃O₅ ber. C 25,02% J 56,66% gef. C 24,66% J 56,72%

Aquivalentgewicht: ber. 672. gef. 671. Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser, löslich in siedendem

Il

Äthanol.

Na- und MGA-SaIz: 1OO g/lOO ml Wasser von 2OC.

Beispiel 11

3-(ß-Hydroxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-S-acetylamino^,4,6-trijodbenzoesäure. II: R-J = -CH₂CH₂-OH₁ R₂ = -CH₃

a) 3-(ß-Benzyloxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-S-amino^,4,6-tri jod-benzoesäure.

In eine Lösung von 54,3 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure (O,l Mol) in 100 ml Wasser und 1OO ml 1 N Natronlauge werden unter Rühren bei 10 - 15 C und unter Einhaltung eines pH-Bereiches von IO bis 11 gleichzeitig 21,5 g Benzyloxyäthoxycarbonylchlorid [= Chlorameisensäurebenzyloxyäthylester] (0,1 Mol) und 100 ml 1 N Natronlauge eingetropft. Die Natronlauge dient zur Neutralisation bei der Umsetzung freiwerdender Chlorwasserstoffsäure.
Die Reaktionslösung wird auf pH 7 gestellt und mit Chloro-

Il

form und Athylacetat extrahiert. Das Extrakt wird verworfen. Die wässrige Phase wird durch Evakuieren vom restlichen organischen Lösungsmittel befreit und in verdünnte Salzsäure eingerührt. Das ausgefallene rohe Produkt wird durch Umfallen aus verdünnter Natronlauge mit verdünnter Salzsäure gereinigt. Dabei wird beim Lösen in verdünnter Natronlauge ein pH von 7 nie überschritten. Vor dem Fällen wird der ungelöst gebliebene Anteil abfiltriert.
Ausbeute: 54,75 g (76 % der Theorie).

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Schmelzpunkt: 141 C unter Zersetzung.

D.C. mit Butanol/Eisessig/Wasser = 3:1:2. R_f = 0,85.

G₁₈H₁₇J₃N₃O₅ ber. C 29,94% J 52,73% gef. C 29,44% J 53,15%. Aquivalentgewicht: ber. 722,06. gef. 720.

b) 3-(ß-Benzyloxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6—trijod-benzoesäure.

Herstellung analog Beispiel Ib), Schmelzpunkt: 115 - 117°C.

c) 3-(ß-Hydroxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-S-acetylamino^,4,6-trijod-benzoesäure.

80,6 g 3-(ß-Benzyloxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (O,12MoI) in 17O ml Eisessig und 25 ml Essigsäureanhydrid werden auf 95°C erwärmt und unter Rühren mit 1,7 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Es entsteht eine klare Lösung die noch 2-4 Stunden auf 95 C gehalten und anschliessend im Vakuum zur Trockene ver-

Il

dampft wird. Beim Verreiben mit Athyläther kristallisiert der Rückstand. Er wird in verdünnter Natronlauge gelöst

Il

und mit Chloroform und Athylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird vollständig von organischen Lösungsmitteln befreit (durch Evakuieren) und anschliessend in verdünnte wässrige Salzsäure eingerührt. Die entstehende Fällung (58,8 g) besteht aus einer Mischung von 3-(ß-Hydroxyäthoxycarbonyl )-aminomethyl-S-acetylamino-^,4,6-trijod-benzoesäure (R_f = O,36) und der entsprechenden 3-(ß-Acetoxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-Verbindung (R_f = 0,43). Diese Mischung wird in 3OO ml Wasser und 9O ml 1 N Natronlauge gelöst, auf 50 C erwärmt und so lange mit verdünnter Natronlauge versetzt, bis das pH konstant bleibt. Die Lösung wird filtriert und sehr vorsichtig angesäuert. Die ersten amorphen Anteile der Fällung werden verworfen. Schliesslich wird die Lösung stark angesäuert, wobei das gewünschte Produkt auskristallisiert.

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Ausbeute: 56 - 65 % der Theorie. Schmelzpunkt: 155°C sintern, 174°C Zersetzung. D.C: R_f = 0,36.

C₁₀H₁₀J₀N₀O^ ber. C 23,17% J 56,49% gef. C 23,OO% J 56,11%. Aquivalentgewicht: ber. 673,97. gef. 679.

Löslichkeiten: Löslich in siedendem Wasser, leicht löslich in

91

Methanol und Äthanol, wenig löslich in Chloroform.

Na- und MGA-SaIz: Spielend leicht löslich in

Wasser von 20°C.

Bemerkung: Unter der Einwirkung von überschüssigem Essigsäur eanhydr id erfolgte eine Umacylierung an der 3-(ß-Benzyloxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-gruppe gemäss:

-CH₂NHCOOCH₂CH₂-O-CH₂Ph + AC₂O-^-CH₂NHCOOCH₂CH₂-O-Ac -^==*. . .-0H Ac = CH₃CO- + Ac-O-CH₂Ph

Beispiel 12

3-(β-Hydroxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-5-propionylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure. II: R! - -CH₂-CH₂-OH, R₂ = -C₃H₅

a) 3-(ß-Chloräthoxycarbonyl)-aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure. II: R! = -CH₂-CH₂-Cl.

Zu einer Lösung von 128 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure (0,25 Mol) in lOOO ml Wasser und 250 ml 1 N Natronlauge tropft man unter Einhaltung eines pH-Bereiches von 10 - 11 gleichzeitig eine Lösung von 35,8 g Chlorameisensäure-ß-chloräthylester [= 1-Chlorformyloxy-äthylchlorid] (0,25 Mol) in 2OO ml Aceton und 250 ml 1 N Natronlauge. Nach 30 Minuten fügt man Salzsäure bis zum pH 7 zu. Das organische Lösungsmittel (Aceton) wird im Vakuum abgedampft. Die wässrige Lösung wird filtriert und in stark verdünnte

112/lNT

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Salzsäure eingetropft. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgelöst. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat mit ICX) g Kochsalz versetzt, wodurch das Na-SaIz des Produktes ausgesalzen wird. Dieses Salz wird abgenutscht, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, in Wasser gelöst und durch Zusatz von Salzsäure zerlegt.

Ausbeute: 137 g (84,5 % der Theorie). Schmelzpunkt: 139 C sintern, 175° C zersetzen.

^C11^H1O^C1J3^N2°4 Aquiv^entgewicfct^{1 ber}· 65O,37; gef. 654. D.C. mit Laufmittel Chloroform/Methyläthylketon/Eisessig = 10 : 5 : 2. R_f = 0,61.

b) 3-(ß-Hydroxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure. II. R' = -CH₂-CH₂-OH

21,5 g 3-ß-Chloräthoxycarbonylaminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,033 Mol) werden in 45 ml Wasser enthaltend 8,5 g 85 %iges Kaiiumhydroxid (0,1 Mol) gelöst und über Nacht bei 0° C stehen gelassen und danach durch Eintropfen in überschüssige verdünnte Salzsäure gefällt. Durch Einwirkung von KOH wird die ChIoräthoxyverbindung verseift:

KTiTT
Cl-CH₂CH₂- HO-CH₂CH₂- + KCl

Das rohe Produkt wird in verdünnter Natronlauge gelöst, auf pH 6 gestellt, von ungelöstem Nebenprodukt (3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure) durch Filtration befreit

und mit Salzsäure gefällt.

Eine weitere Reinigung erfolgt durch Ausfällen des Cyclohexylammoniumsalzes:

18 g vorgereinigtes Produkt werden in 2O ml Methanol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt, filtriert und mit 3 ml Cyclohexylamin in 20 ml Methanol versetzt, wobei eine Fällung entsteht.

112/INT

509807/117 6

Das Cyclohexylammoniumsalz wird abgenutscht, mit Methanol gewaschen, in Wasser suspendiert und durch Zusatz von 2 N Natronlauge in Lösung gebracht. Das freigesetzte Cyclohexylamin wird

Il

mit Athylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wird angesäuert, wobei das Produkt ausfällt.

Ausbeute: 14,3 g (68 % der Theorie). Schmelzpunkt: 125 C sintern, 174 C zersetzen.

Il

^C11^H11^J3^N2°5 Äquivalentgewicht: ber. 631,93; gef. 625.

D.C. mit Laufmittel Chloroform/Methyläthylketon/Eisessig = 10 : 5 : 2. . R_f = O,4O.

c) S-fß-HydroxyäthoxycarbonyJjaminomethyl-S-propionylamino-2,4,6-tri jod-benzoesäure.

12,6 g 12b) (O,02 Mol) suspendiert in 25 ml Propionsäureanhydrid werden mit einigen Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach Stehen über Nacht wird das kristalline Produkt abgenutscht, in verdünnter Natronlauge gelöst, auf 5O° C erwärmt, durch Zutropfen von Natronlauge auf pH 11 gehalten, danach abgekühlt und in wenig verdünnte Salzsäure getropft. Das Produkt fällt aus.

Ausbeute: 6,7 g (49 % der Theorie) Schmelzpunkt: 172 C sintern, 193° C zersetzen.

D.C. mit Laufmittel Chloroform/Methyläthylketon/Eisessig = 10 : 5 : 2. R^ = 0,09.

Il J-

^C14^H15^J3^N2°6 Aquivalentgewicht: ber. 688; gef. 693. Löslichkeiten: Wenig löslich in Wasser und Chloroform, sehr

Il

leicht löslich in Methanol und heissem Äthanol Na- und MGA-SaIz: > 100 g/100 ml Wasser bei 2O° C.

112/INT

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Beispiel 13

3-(ß-Hydroxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure. II: R| = -CH₂-CH₂-OH, R₂ = -CH₂-OH

25,3 g 12b (0,04 Mol) in 50 ml Dimethylacetamid werden bei Raumtemperatur mit 21,8 g (0,16 Mol) Acetoxyacetylchlorid umgesetzt und wie im Beispiel 8 beschrieben aufgearbeitet.

Man erhält ein klebriges Produkt. Vor dem Abtrennen der wässrigen Phase wird die M;
Kristallisation ein.

gen Phase wird die Masse auf ca 8O - 95°C erwärmt. Dabei tritt

Das rohe Produkt (25 g) wird in 75 ml trockenem Äthanol gelöst und mit 4 ml Morpholin versetzt, wobei sofort das Morpholin-SaIz des gewünschten Produktes ausfällt. Dieses wird nach 2 h genutscht, in Wasser gelöst und durch Eintropfen in 5O°C warme verdünnte Salzsäure zerlegt. Nach Erhitzen der erhaltenen Suspension auf 80 C wird die neue Säure, abgenutscht.

Ausbeute: 23 g (83,5 % der Theorie) Schmelzpunkt: 186 C Zersetzung

D.C. auf Kieselgel mit Methyläthylketon, Eisessig, Wasser, Äthanol = 20 : 3 : 3 : 3. R^ = 0,48 Aquivalentgewicht: ber. 690. gef. 685.

C₁₃H₁₃J₃N₃O₇ ber. C 22,63% J 55,18% gef. C 22,35% J 54,69% Löslichkeiten: Wenig löslich in Wasser und Chloroform, leicht

Il

löslich in Äthanol, sehr leicht löslich in

Methanol.

Na- und MGA-SaIz: Sehr leicht löslich in

Wasser von 2O°C.

Beispiel 14

* 3-(1·-Hydroxy-2 *-butoxycarbonyl)-aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure.
AlIg. Formel II: R^ = -CH(C₂H₅)-CH₂-OH, R₂ = -CH₃

112/lNT

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a) 3- (1'-Benzyloxy-2·-butoxycarbonyl )^minomethyl-5-amino-2,4,6-tri jod-benzoesäure.

54,3 g 3-Aminomethyl-5-amino-2_#4,6-trijod-benzoesäure (O₄I Mol) in IOO ml Wasser und 100 ml 1 N Natronlauge werden bei 10 - 15° C unter Rühren tropfenweise gleichzeitig versetzt mit 15O ml einer 16 %igen Lösung von l-Benzyioxy-2-chlorformyloxybutan (= Chlorameisensäure-l-benzyloxy-2-butylester) in Aceton und 100 ml 1 N Natronlauge unter Einhaltung eines pH-Bereiches von 10 - 11.

Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel lla) beschriebenen Methode.

Ausbeute: 65,5 % der Theorie.

Schmelzpunkt: 81° C (sintern bei ca 60° C). D.C: R_f = 0,70

^C2O^H21^J3^N2°5 ^ber· ^{C 32}'^{02% J 5O}»⁶⁷% 9^ef· ^c 32,16% J 50,52%. Aquivalentgewicht: ber. 750,11. gef. 750.

b) 3-(1'-Hydroxy-2'-butoxycarbony^aminomethyl-S-acetylamino-2,4,6-tri jod-benzoesäure.

30 g 3-(1'-Benzyloxy-2'-butoxycarbonyl)-aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure in 2OO ml Eisessig und 16 ml Essigsäureanhydrid werden auf 95° C erhitzt, mit 2 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und anschliessend nach der im Beispiel lic) beschriebenen Methode behandelt.

Ausbeute: 15 g (53,5 % der Theorie). D.C: R_f = 0,39. Schmelzpunkt: 147° C sintern, 176° C Zersetzung.

Il

(Nach Suspendieren in siedendem Äthylacetat sintert das Produkt bei 162 C und zersetzt sich bei 186° C.)

C₁₅H₁₇J₃N₂O₆ ber. C 25,66% J 54,23% gef. C 25,55% J 54,45%. Aquivalentgewicht: ber. 7O2,O3. gef. 704.

Löslichkeiten: Löslich in siedendem Wasser, leicht löslich

Il

in Methanol und Äthanol.

Na- und MGA-SaIz: Spielend leicht löslich

in kaltem Wasser.

^{112/ INT} 509807/1176

Beispiel 15

3-(I^J,3•-Dihydroxyiscpropoxycarbonyl J-aininoniethyl-S-acetylamino^^O-trijod-benzoesäure. II: R₁* = -CH(CH₂OH)₂, R₂ = -CH₃

a) 5-Chlorformyloxv-1,3-dioxan

{liS-Formal-glycerin-chlorfonniat = Chlorameisensäure-3,5-dioxacyclohexylester)

Il

Zu 99 g Phosgen (1 Mol) in lOOO ml Athyläther werden bei - 10 bis + 10 C unter Rühren 83,2 g 1,3-Pormalglycerin

[= 5-Hydroxy-l,3-dioxan] (0,8 Mol) getropft.

Man lässt die Temperatur langsam auf 2O C ansteigen

und erhitzt danach noch 2 Stunden am Rückfluss.

Das Lösungsmittel wird bei Normaldruck abdestilliert und der Rückstand anschliessend im Vakuum destilliert.

Siedepunkt: 106 - 108° C / 14 mm Hg Ausbeute: 95 g (71,5 % der Theorie).

b) 3-(3',5'-Dioxacyclohexyloxycarbonyl)-aminomethyl-5-amino-

.,CH-O_x 2,4,6-trijod-benzoesäure. II: R₁ = -CH CH,

Eine Lösung von 1O8,6 g S-Aminomethyl-S-amino-2,4,6-trijodbenzoesäure (0,2 Mol) in 1000 ml Wasser und 2OO ml 1 N Natronlaugo wird bei Raumtemperatur und pH IO - 11 unter Rühren gleichzeitig mit einer Lösung von 33,3 g 5-Chlorformyloxy-1,3-dioxan (0,2 Mol) in lOO ml Aceton und mit 2OO ml 1 N Natronlauge versetzt.
Man rührt noch einige Zeit und extrahiert danach die Reak-

Il

tionslösung mit Athylacetat. Die wässrige Phase wird abgetrennt und in überschüssige verdünnte Salzsäure eingetropft,

112/INT

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Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht, in stark verdünnter Natronlauge gelöst, wobei darauf geachtet wird, dass ein pH von 7 nie überschritten wird. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und in stark verdünnte Salzsäure eingetropft„ wobei das Produkt ausfällt.

Ausbeute: 117 g (87 % der Theorie)

Schmelzpunkt: (nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol)

174 - 183° C zersetzen.

C₁₃H₁₃J₃N₃O₆ ber. C 23,17% J 56,49% gef. C 23,46% J 54,68%.

c) 3-(1',3'-Dihydroxyisopropoxycarbonyl)-aminomethyl-5-acetvlamino-2,4, 6-triiod-benzoesäure. -

23,7 g 15b (0,035 Mol) werden in 70 ml Eisessig mit 7O ml Essigsäureanhydrid und 0,1 ml H^SO. in üblicher Weise acetyliert.

Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand"wird in Wasser suspendiert, mit 2 N Natronlauge auf pH 11 gestellt und durch Zutropfen von Natronlauge während 15 Minuten auf diesem pH gehalten. Nun erhitzt man 2O - 3O Minuten auf 70 - 80° C wobei praktisch vollständige Lösung eintritt.

Die Lösung wird filtriert und auf pH 2 angesäuert. Ein geringer Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene verdampft.

Der Eindampfrückstand wird wiederholt mit Methanol extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Aktivkohle entfärbt und vollständig eingedampft. Der Rückstand (24 g; Schmelzpunkt

ο "

94 - lOO C) wird in absolutem Äthanol gelöst,' mit 2,4 ml Cyclohexylamiη versetzt, worauf das Cyclohexylammoniumsalz des gewünschten Produktes ausfällt.

J -..· -J \J j 1 ' ' >"■■

-ν-

Il

Dieses Salz wird abgenutscht, mit wenig Äthanol gewaschen, in Wasser gelost und durch eine mit 200 ml saurem Kationenaustauscherharz IR-120 beschickte Säule laufen gelassen. Das Eluat wird im Vakuum zur Trockene verdampft.

Der Rückstand besteht aus der gewünschten 3-(1',3·-Dihydroxyisopropoxycarbonyl)-aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-tri jod-benzoesäure.

Ausbeute: 14,5 g (59 % der Theorie) Schmelzpunkt 106° C.

Il Il

D.C. mit Laufmittel Athylacetat/Athanol/Ammoniak (25 %ig)/ = 11 : 7 : 6. R_f =s O,4O.

C₁₄H₁₅J₃N₃O₇ ber. C 23,89% J 54,08% gef. C 23,64% J 53,81% Aquxvalentgewicht: ber. 7O4.OO; gef. 714,OO.

Löslichkeiten: Löslich in Wasser, Methanol und Äthanol.

112/INT

Beispiel 16

3- {2,·3 ⁸-Dihydroxypropoxycarbonyl)-aminoraethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure. Ils R| = --CH₂-CH(OH)-CH₂OH, R₂ = -CH₃

a) 3- (2⁸,3 *-Dihydroxypropoxycarbonyl)-aminomethyl-S-amino^ ,4,6-triiod-benzoesäure. ,

54.3 g 3-Äminometliyl-5-ainino-2,4,6-trijod-benzoesäure (0,1 Mol) in 500 ml Wasser und 100 ml 1 N Natronlauge werden bei IO - 15 ° C und pH 10 - 11 gleichzeitig tropfenweise mit 19,5 g Chloraimeisensäure-l, 2-isopropyliden-glycerinester (= 4-Chlorformyloxymethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan) in 100 ml Aceton und mit 100 ml 1 N Chloroform versetzt. Das entstandene rohe Produkt wird wie im Beispiel 6a) beschrieben isoliert, in verdünnter Natronlauge gelöst, auf pH 11 gebracht und nach 1 Stunde durch Eintropfen in verdünnte Salzsäure wieder gefällt. Dabei wird ohne weitere besondere Massnahmen die Ketal-Schutzgruppe - der Isopropyliden-rest - abgespalten und die Hydroxy-funktionen werden freigestzt. Das abgespaltene Aceton wird beim ohnehin notwendigen Trocknen automatisch entfernt.

Ausbeute: 47,25 g (71,5 % der Theorie). Schmelzpunkt: 125° C sintern, 187° C zersetzen. C₁₂H₁₃J₃N₂O₆ ber. C 21,77% J 57,51% gef. C 22,21% J 56,36%.

b) 3-(2'„3^s-Dihydroxypropoxycarbonyl)-aminomethyl-5-acetylamino-2.4,6-tri jod-benzoesäure.

36.4 g 3-C 2^s„3⁹-Dihydroxypropoxycarbonyl)-aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod -benzoesäure (6,055 Mol) in 260 ml Eisessig und 28 g Essigsäureanhydrid (0,275 Mol) werden unter Rühren auf 95 C erhitzt, mit 10 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure versetzt, 1-3 Stunden weiter erhitzt und danach im

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Vakuum zur Trockene verdampft. Der Rückstand kristallisiert beim Verreiben mit Wasser. Er wird abgenutscht, in verdünnter Natronlauge gelöst, auf pH 11 gebracht und auf 50°C erwärmt. Durch Zusatz von Natronlauge wird ein pH von 11 aufrechterhalten bis die Acetoxygruppen vollständig verseift sind. Danach wird die Lösung angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt kristallisiert allmählich. Es wird aus Wasser umkristallisiert.

Ausbeute: 23,5 g (61 % der Theorie). Schmelzpunkt: 172°C sintern, 185 C Zersetzung.

C₁₄H₁₅J₃N₃O₇ ber. C 23,89% J 54,08% gef. c 23,28% J 53,44% Aquivalentgewicht: ber. 704,OO. gef. 7OO.

D.C: Laufmittel wie bei Beispiel Ib. R_f = 0,29. Löslichkeiten: Wenig löslich in kaltem, leicht löslich in

siedendem Wasser, löslich in kaltem Äthanol, leicht löslich in Methanol und siedendem

Il

Äthanol, wenig löslich in Chloroform. Na- und MGA-SaIz: Spielend leicht löslich in

kaltem Wasser.

Beispiel 17

3-(ß-Methoxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure. II: R£ = -CH₂-CH₂-O-CH₃, R₂ = -CH₃

a) 163,2 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (O₁3 Mol) in lOOO ml Wasser und 3OO ml 1 N Natronlauge werden bei pH 10 - 11 mit 41 g Chlorameisensäure-ß-methoxyäthyl-ester (0,3 Mol) in 1OO ml Aceton und 3OO ml 1 N Natronlauge versetzt.

Das erhaltene Produkt wird nach einer ähnlichen Methode wie im Beispiel lla) beschrieben isoliert und gereinigt.

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Ausbeute: 181 g (94 % der Theorie). Schmelzpunkt: 182°C. R_f = O,63.

C₁₂H₁₃J₃N₃O₅ ber. C 22,31% J 58,94% gef. C 22,29% J 58,69%

b) 3-(ß-Methoxyäthoxycarbonyl)-aminomethyl-5-acetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure.

39 g S-Methoxyäthoxycarbonylaminomethyl-S-amino^^,6-trijodbenzoesäure in 180 ml Eisessig und 30 ml Essigsäureanhydrid werden mit 0,1 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt und 3-5 Stunden auf dem Dampfbad gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt nach der im Beispiel 2 beschriebenen Methode. Die Reinigung erfolgt über das Ammoniumsalz, welches in konzentrierter wässriger Lösung mit Ammoniumchlorid ausgesalzen wird.

Ausbeute: 29,2 g (7O. % der Theorie). Schmelzpunkt: 13O-135°C. D.C: R_f = 0,46.

C-, „H, eJ-N-O, ber. C 24,44% J 55,34% gef. C 24,13% J 55,82%. 14 15 326,, * * ■» ι

Aquivalentgewicht: ber. 687,99. gef. 690. Löslichkeiten: Löslich in siedendem Wasser, in Methanol und

Il

Äthanol.

Na- und MGA-SaIz: Spielend leicht löslich in

kaltem Wasser.

Beispiel 18

Analog wurden erhalten die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel II:

a) R£ = -CH₂-CH₂-O-CH₃, R₂ = ~^C2^H5 Ausbeute: 73 %. R_f = 0,56.

Il

Schmelzpunkt: (nach Suspendieren in siedendem Athylacetat)

205 - 210°C.

112/lNT

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^C15^H17^J3^N2°6 ^ber* ^{C 25}'^{66% J} 54,23% gef. C 25,88% J 54,O3%. Aquivalentgewicht: ber. 702,03. gef. 704.

Wenig löslich in Wasser, löslich in Äthanol, leicht löslich in Methanol.

b) R£ = -CH₂-CH₂-O-CH₃, R₂ = -CH₂-OH Ausbeute: 91 %. Schmelzpunkt: 206 - 208° C. R_f = 0,49.

C₁₄H₁₅J₃N₃O₇ ber. C 23,89% J 54,08% gef. C 23,78% J 53,81%

If

Aquivalentgewxcht: ber. 7O3,99. gef. 7Ο7.
Löslich in siedendem Wasser, leicht löslich in Methanol und

Äthanol.

Na- und MGA-SaIz: Spielend leicht löslich in kaltem Wasser.

c) Rj = -CH₂-CH₂-O-CH₃, R₂ = -CH₂-O-CH₃ Ausbeute: 85 % der Theorie. Schmelzpunkt: 193 - 195° C. R_f = O,57.

C₁₅H₁₇J₃N₃O₇ ber. C 25,O9% J 53,O2% gef. C 24,84% J 52,37% Aquivalentgewxcht: ber. 718,02. gef. 718.

Wenig löslich in Wasser und Chloroform, leicht löslich in

Äthanol.

Na- und MGA-SaIz: Spielend leicht löslich in kaltem Wasser.

112/lNT

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B) Hexajod-Verbindungen: Allgemeine Formel III.

Beispiel 19

1,2-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy )-äthan. Ill: Alkyl en = -CH₂-CH₂-, R₂ = -^CH ₃

a) 1,2-Bis-(3-carboxy-5-aminq-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)· äthan. ; .

54,5 g 3-Aminomethyl-5-amino-2_J4,6-trijod-benzoesäure suspendiert in 80 ml Dimethylacetamid werden unter Rühren tropfen-

Il

weise mit 1O,25 g 1,2-Bis-(chlorformyloxy)-äthan [^Α^γ1^θη-glykol-bischlorformiert] (0,055 Mol) versetzt. Es entsteht sofort eine klare Lösung. Diese wird während 3-5 Stunden auf 70 C erwärmt, danach im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingedampft, \md in 400 ml Wasser eingerührt. Das ausfallende Produkt kristallisiert allmählich. Es wird in wässriger Ammoniumhydrogencarbonat-Lösung gelöst und mit Salzsäure wieder ausgefällt. Durch Suspendieren in heissem Isopropanol und verdünnter Salzsäure wird das Produkt gereinigt.

Schmelzpunkt: 145 C.

D.C: Laufmittel wie bei Beispiel la/b usw. R_f = 0,43. ^C2O^H16^J6^N4°8 ^ber* ^{C 19}'^{99% J} 63,36% gef. C 20,85% J 62,72%.

b) 1,2-Bis-O-carboxy-S-acetylamino^,4,6-trijod-benzylaminocarbonvloxy)-äthan.

20 g der oben beschriebenen Verbindung gemäss Beispiel 19a) werden in 80 ml Eisessig und 2 ml Essigsäureanhydrid suspendiert, unter Rühren auf 95°C erwärmt und mit O,l ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Man rührt noch 2 Stunden bei 95°C. Das Edukt löst sich dabei rasch auf und später kristallisiert die acetylierte Verbindung aus. Diese wird aus wässriger Ammoniumhydrogencarbonat-Lösung mit Salzsäure umgefällt, danach in heissem Isopropanol

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suspendiert, abgenutscht und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 14,4 g (67,5 % der Theorie). Schmelzpunkt: 246°C (Zersetzung). D.C: R_f = 0,39. ^C24^H20^J6^N4°10 ^ber* ^{C 22}'^{42% J} 58,29% gef. 21,73% J 57,57%.

Il

. Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser, Methanol, Äthanol und

Chloroform.
Na- und MGA-SaIz: >lOOg/lOOml Wasser von 2O° C,

Beispiel 20

1,3-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-propan. III: Alkylen = -CH₂CH₂CHj, R₂ = -

a) 1,3-Bis-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-propan.

54,3 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure werden mit 11,O5 g 1,3-Bis-(chlorformyloxy)-propan [l,3-Propylenglykol-bis-chlorformiat] analog Beispiel 19a) umgesetzt. Reinigung: Rohprodukt in wässriger Natronlauge lösen, dabei pH von 7 nicht überschreiten, Unlösliches abfiltrieren.

Il '

Lösung 4 mal mit Chloroform und 3 mal mit Athylacetat extrahieren, wässrige Phase von organischem Lösungsmittel befreien und Produkt durch Ansäuern mit Salzsäure ausfällen, danach in siedendem Isopropanol suspendieren und aus verdünnter Natronlauge mit verdünnter Salzsäure umfallen.

Ausbeute: 48,2 g (79,5 % der Theorie).

Schmelzpunkt: 145° C sintern, 194° C Zersetzung. R_f = O,67.

^C21^H18^J6^N4°8 ^ber* ^{C 2O}'^{7596 J} 62,63% gef. C 2O,8O% J 62,36%. Aquxvalentgewicht: ber. 607,91. gef. 610.

112/INT

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b) Bis-5-acetylamino-Verbindung:

Herstellung analog Beispiel 19b). Das Suspendieren in heissem Isopropanol wird hier unterlassen.

Ausbeute: 82,5 %.

Schmelzpunkt: 190° C sintern, 210° C Zersetzung. R_f = O,49. ^C25^H22^J6^N4°1O ^ber* ^{C 23}'^{1O% J} 58,57% gef. C 22,85% J 58,65%. Löslichkeiten: Wenig löslich in Wasser und Chloroform, sehr

leicht löslich in Methanol und Äthanol.

Na- und MGA-SaIz: j. lOOg/lOOml Wasser von 20° C.

Beispiel 21

1,4-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4,6-trijöd-benzylaminocarbonyloxy)-butan. Ill: Alkylen = -(CH₂)₄-, R₂ = -CH₃

a) !Ansetzen von 3-Aminomethyl-5-~amino-2,4,6-trijod-benzoesäure (54,5 g) mit 1,4-Bis-(chlorformyloxy)-butan (11,8 g) analog Beispiel 19a) und 2Oa). -

Ausbeute: 28,1 g (45,6 % der Theorie). Schmelzpunkt: 235° C Zersetzung. D.C: R_f = 0,39. ^C22^H2O^J6^N4°8 ^ber· ^{C 21}'^{48% J} 61,93% gef. C 21,95% J 61,3O%.

b) Umsetzen von 24,6 g 21a) mit Essigsäureanhydrid (8 ml) in 96 ml Eisessig in Gegenwart von 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure analog Beispiel 19b). Reinigung: Lösen in 15 %iger Ammoniumhydroxyd-Lösung, Fällen durch Eintropfen in verdünnte Salzsäure, Lösen in wenig Ammoniumhydroxyd, Aussalzen des Ammoniumsalzes durch Zusatz von Ammoniumchlorid, Abfiltrieren des Salzes, Lösen in Wasser, Zersetzen mit verdünnter Salzsäure, Lösen in wenig Natronlauge (bis pH 7), filtrieren, Filtrat mit Kohle entfärben und mit Salzsäure ansäuern.

112/lNT

5 0 9 8 0 7/1 176

Ausbeute: 15,3 g (53 % der Theorie).

Schmelzpunkt: 178° C sintern, 212° C zersetzen. R_f = O,46. ^C26^H24^J6^N4°1O ^ber* ^{C 23}'⁷⁶^ J 57,94% gef. C 23,43% J 58,06%.

Aquxvalentgewicht: ber. 656,96. gef. 648.

Löslichkeiten: Wenig löslich in Wasser und Chloroform, leicht

Il

löslich in Methanol und Äthanol. Na-SaIz: -z. 100 g/lOO ml Wasser von 20° C. MGA-SaIz: λ_ 50 g/lOO ml Wasser von 2O° C.

Beispiel 22

1,6-Bis-(3-carboxy-5-äcetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-hexan. Ill: Alkylen = -(CH₂),-, R_ =

a) 54,5 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4_/6-trijod-benzoesäure werden mit 13,9 g 1,6-Bis-(chlorformyloxy)-hexan analog Beispiel 20a) umgesetzt.

Ausbeute: 32 g (51 %), Schmelzpunkt: 234° C zersetzen,R_f= 0,43, C_.H-.JJN₇₁O₀ ber. C 22,92% J 60,54% gef. C 22,61% J 6O₁42%.

ζ* Δηγ ο ft σ „

Aquxvalentgewicht: ber. 628,96. gef. 633.

b) 28,8 g 22a) werden in 112 ml Eisessig mit 9,2 ml Essigsäureanhydrid in Gegenwart von 0,5 ml Schwefelsäure umgesetzt.

Ausbeute: 21 g (68 % der Theorie). D.C: R_f = 0,47. Schmelzpunkt: 170° C sintern, 220 - 225° C zersetzen. C₀₀H₀₀JcN-O,_Λ ber. C 25,06% J 56,74% gef. C 25,23% J 56,71%.

Zo £.0 O 4 XU n

Aquxvalentgewicht: ber. 67O,99.gef. 672. Löslichkeiten: Unlöslich in Wasser und Chloroform, sehr leicht

Il

löslich in Methanol und Äthanol.

Na- und MGA-SaIz:> lOO g/10O ml Wasser von 2O° C.

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Beispiel 23

1,5-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3-oxa-pentan. III: Alkylen = -CH₂CH₂-O-CH₂-CH₂-, R₂ = CH₃

a) 0,1 Mol 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure in 500 ml Wasser und 100 ml 1 N Natronlauge werden bei 10 15 C unter Rühren gleichzeitig mit O,O5 Mol frisch destilliertem 1,5-Bis-(chlorformyloxy)-3-oxa-pentan [= Diäthylenglykol-bis-chlorformiat] in 50 ml Aceton und 1OO ml 1 N Natronlauge versetzt, wobei das pH der Lösung zwischen IO und 11 gehalten wird. Man rührt noch 1/2 - 1 Stunde bei Raumtemperatur, stellt das pH auf 7 ein und extrahiert mit

Il

Chloroform und Athylacetat. Die wässrige Phase wird von anhaftendem organischen Lösungsmittel durch Evakuieren befreit und danach angesäuert, wobei das Produkt ausfällt.

Ausbeute: 62,6 g (99 % der Theorie). Schmelzpunkt: 135° C sintern, 191° C zersetzen. C₂₂H₂₀J₆N₄O₉ ber. C 21,21% J 61,12% . gef. C 20,76% J 60,39%.

Il

Aquivalentgewicht: gef. 635, ber. mit 1,5MoI Kristallwasser636,24. Wassergehalt: gef. 1,9 %, ber. für 1,5H₂O: 2,2 %.

b) 56 g 23a) werden acetyliert.

Ausbeute: 47 g (78,5 % der Theorie). R_f = 0,48. Schmelzpunkt: 183°C sintern, 21O°C zersetzen.

C₂₆H₂₄J₆N₄O₁₁ ber. C 23,48 % J 57,25 % gef. C 23,20 % J 57,10%.

Aquivalentgewicht: ber. 664,96, gef. 660.

Löslichkeiten: Wenig löslich in Wasser und Chloroform,

spielend leicht löslich in Methanol und

Il

Äthanol.

Na- und MGA-SaIz:> lOOg/lOO ml Wasser von 2O° C.

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4M/

Beispiel 24

1,8-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzylamino

carbonyloxy) -3,6-dioxa-octan. III. Älkylen = -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-O-Ch₂CH₂-, R₃ = -CH₃

a) 1,8-Bis-(chlorformyloxy)-3,6-dioxa-octan [= Triäthylenglykolbis-chlorformiat1.

Zu 199,5 g Phosgen (2 Mol) in lOOO ml Athyläther tropft man unter Rühren bei - 10 bis 0° C 120 g Triathylenglykol (0,8 Mol).

Anschliessend hält man die Temperatur noch während je ca 3O Minuten bei O° C, 1O° C, 20° C und 2 Stunden bei 35° C. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum zweimal fraktioniert destilliert.

Siedepunkt: 16O - 161° C / 2 mm Hg Ausbeute: 104 g (47,5 % der Theorie).

b) 1,8-Bis-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3,6-dioxa-octan ♦

54,3 g 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure

(0,1 Mol) werden analog Beispiel 23a) mit 13,75 g (O,O5 Mol) 1,8-Bis-(chlorformyloxy)-3,6-dioxa-octan (24a) umgesetzt.

Ausbeute: 52,25 g (81 % der Theorie)

Das erhaltene Rohprodukt wird beim Verreiben mit Wasser kristallin. Es wird aus verdünnter Natronlauge durch Eintropfen in verdünnte Salzsäure umgefällt: 47 g gereinigtes Produkt.

Schmelzpunkt: 112° C sintern, 133° C zersetzen. D.C: R_f= O,63 ^C24^H24^J6^N4°1O ^ber* ^{C 22}'^{35% J 59}/°3% gef. C 22,38% J 59.30%.

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c) 44 g 24b) (Ο.Ο34 Mol) werden in 19Ο ml Eisessig mit 13,6 ml Essigsäureanhydrid und 0,7 ml konzentrierter Schwefelsäure' acetyliert.

Das rohe Produkt wird aus verdünnter Natronlauge mit verdünnter Salzsäure umgefällt und über das Cyclohexylammoniumsalz gereinigt, indem man eine alkoholische Lösung der Säure mit 5,5 ml Cyclohexylamin versetzt, das gebildete Salz 14 - 24 Stunden kristallisieren lässt, abnutscht, in Wasser löst und mit Salzsäure fällt.

Ausbeute: 31 g (65 % der Theorie) Schmelzpunkt: 203° C zersetzen. D.C: R_f = 0,46 C__QH_OQJ\.N,.0, _ ber. C 24,48% J 55,42% gef. G 24,58% J 54,55%

zo zö b 4 Xz n

Aquivalentgewicht: ber. 686,99; gef. 697. Löslichkeiten: Sehr wenig löslich in Wasser und Chloroform,

Il

sehr leicht löslich in Methanol und Äthanol. Na- und MGA-SaIz:> 100 g/100 ml Wasser von 20° C.

Beispiel 25
l_/2-Bis-(3-carboxy-5-hydroxyacetylamino-2,4_l6-trijod-benzyl-

aminocarbonyloxyl-äthan. III: Alkylen = -CH₃-CH₂-, R_? = CH^OH

10 g l_J2-Bis-(3-carboxy-5-amino-2_/4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-äthan (Beispiel 19a) (0,008 Mol) in 60 ml Dimethylacetamid werden durch partielles Abdestillieren des Lösungsmittels entwässert und danach bei 2 - 3°C tropfenweise mit 4,35 g Acetoxyacetylchlorxd (O_#O32 Mol) versetzt. Die Reaktionslösung wird 10 Stunden gerührt, hierauf in 150 ml Wasser gegossen, durch Zusatz von 35 ml 1 N Natronlauge auf pH gebracht, 1 Stunde bei 4O°C gehalten, anschliessend filtriert und in 5O ml verdünnte Salzsäure eingerührt. Das Produkt fällt aus.

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Ausbeute: 9 g (85 % der Theorie).

Schmelzpunkt: 22O°C Zersetzung. D.C: R_f = 0,33.

^G24^H2O^J6^N4°12 * 2^H2° ^ber* ^{C 21}'^{29% J} 56,23 % H₃O 2,66%

gef. C 21,18% J 55,75 % H₃O 2,72%

Na- und MGA-SaIz: spielend leicht löslich in Wasser.

Beispiel 26

1,2-Bis-(3-carboxy-5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-äthan. III: Alkylen = -CH₂-CH₂-, R₃ = -CH₃-O-CH₃

12 g 1,2-Bis-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyl oxy)-äthan in 60 ml Dimethylacetamid werden analog Beispiel 25 mit 2,7 g Methoxyacetylchlorid umgesetzt.

Ausbeute: 13,1 g (97 % der Theorie). Schmelzpunkt: 19O°C Zersetzung. D.C: R_f = 0,42.

^C26^H24^J6^N4°12 ^ber* ^{C 23}'^{2O% J 56}#⁵?% gef. C 22,94% J 56,85% Na- und MGA-SaIz: spielend leicht löslich in Wasser.

Beispiel 27

1,5-Bis-(3-carboxy-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3-oxa-pentan. III: Alkylen = -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-, R₂ = -CH₃OH

12,45 g 1,5-Bis-(3-carboxy-5-amino-2,4_/6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3-oxa-pentan (Beispiel 23a) werden analog Beispiel 25 mit 6,8 g Acetoxyacetylchlorid umgesetzt und aufgearbeitet.

Ausbeute: 11,6 g (85,3 % der Theorie). Schmelzpunkt: 213 - 214°C. D.C: R_f = 0,27.

Co_CH_n>1J_c N.O, _ ber. C 22,93% J 55,9O% gef. C 22,54% J 55,22% Zo ZQc D 4 XJ „

Aquivalentgewicht: ber. 681, gef. 675. Na- und MGA-SaIz: spielend leicht löslich in Wasser.

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In analoger Weise zu den vorhergehenden Beispielen könnenfolgende weitere Wirkstoffe hergestellt werden:

3-Methoxycarbonylaminomethyl-5-a-hydroxypropionylainino-2,4,6-trijod-benzoesäure,

1,5-Bis-(3-carboxy-5-propionylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3-oxapentan,

1,5-Bis-(3-carboxy-5-methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3-oxapentanj

1,5-Bis-(3-carboxy-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodbenzylaminocarbonyloxy)-3-oxapentan,

1,8-Bis-(3-carboxy-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3,6-dioxaoctan,

1,8-Bis-(3-carboxy-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-trijodbenzylaminocarbonyloxy)-3,6-dioxaoctan.

1,11-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3,6,9-trioxaundecan,

1,11-Bis-(3-carboxy-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3,6,9-trioxaundecan,

1,14-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3,,6,9,12-tetraoxatetradecan,

1,14-Bis-^-carboxy-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-3,6,9,12-tetraoxatetradecan.

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2/

FORMUNGSBEISPIELE

Die weiter vorne beschriebenen neuen 3-Alkoxycarbonylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren der allgemeinen Formel I werden entsprechend ihrer bevorzugten Verwendung als Uro/Vasographie- oder intravenöse Cholezystographie-mittel in der Regel zu injizierbaren oder infundierbaren Salzlösungen verarbeitet.

Dazu eignen sich besonders gut Lösungen von Natrium- oder Alkanolamin-Salzen, im besonderen Mono-, Di- und Poly-hydroxyalkylamin-Salze, wie beispielsweise die N-Methylqlukamin-, N-Methyl-xylamin-, l-Methylamino-2,3-propandiol-, Diäthanolamin—, Monoäthanolamin-Salze der in den vorstehenden VERFAHRENS- und SUBSTANZBEISPIELEN beschriebenen Säuren.

Öfters werden auch Mischungen von Natrium- und Alkanolamin-Salzen angewendet, beispielsweise N-Methylglukamin-Salze mit einem Zusatz von Natrium-Salz oder Mischungen eines N-Methylglukamin- und Monoäthanolamin-Salzes mit dem Ziel, möglichst gut verträgliche und gleichzeitig möglichst niedrig viskose Injektionslösungen zu schaffen.

Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan wird gelegentlich in kleiner Menge zur Pufferung zugesetzt.

Durch Wahl des Kations und der Salzkonzentration kann jeweils auch eine optimale Anpassung an die verschiedenen spezifischen Verwendungszwecke erreicht werden.

Beispiel 1 Uroqraphiemittel

Für die Urographie verwendet man wässrige Salzlösungen einwertiger 3-Alkoxycarbonylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure der allgemeinen Formel II auf Seite 3 mit einem Jodgehalt von etwa 150 - 4OO mg/ml.

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Rezept, la

134,	4	g
4,	0	g
ο,	1	g
1000	ml

1. S^ß-MethoxyäthoxycarbonyJjaminomethyl-S-äcetylamino-

2,4,6-trijod-benzoesäure 542,5 g

2. N-Methyl-glukamin

3. Natriumhydroxid

Il

4. Athylendiamintetraessigsäure-di-natrium-salz (EDTA-Na₂)

5. Wasser (bidestilliert) ad

Die Salzlösung wird gemä'ss obigem Rezept bereitet, indem man Substanz 4 in wenig Wasser auflöst, nach einander mit den Substanzen 1, 2 und 3 versetzt, die nach !Anrühren erhaltene Lösung auf pH 7,1 - 0,2 einstellt, auf 1000 ml auffüllt, filtriert, in Ampullen von IO, 20 und 30 ml abfüllt, unter Stickstoff zuschmilzt und anschliessend in der Hitze sterilisiert: 10 - 20 Minuten 11O° C
Jodgehalt: 300 mg/ml.

Rezept Ib Il

S-Athoxycarbonylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino-

2,4,6-tri jod-benzoesäure 6Ο2 g

Methylglukamin 97,6g

Monoäthanolamin 23,7 g

EDTA-Na₂ 0,1 g

Wasser (bidestilliert) ad lOOO ml

Herstellung der Lösung analog la.
Jodgehalt: 34Ο mg/ml.

Beispiel 2 Vasoqraphiemittel

Diese bestehen in der Regel ebenfalls aus Salzlösungen von Verbindungen der allgemeinen Formel II, in einigen Fällen aber auch

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2Λ22718

aus Salzlösungen zweiwertiger Säuren der allgemeinen Formel III auf Seite 4. Die letzteren haben den Vorteil

eines etwas geringeren osmotischen Druckes bezogen auf denselben Jodgehalt. Die Konzentration und die Zusammensetzung der Kationen in diesen Vasographiemitteln variert sehr stark, zwecks optimaler Anpassung an die verschiedenen Zielsetzungen der Vasographie: Angiocardiographie, cerebrale Angiographie, Aortographie,
Phlebographie (Venographie), Lymphographie, Hystero-Salpingiographie, Splenoportographie u.a.m.
Jodgehait etwa 150 - 500 mg/ml.

Bei Infusionslösungen kommen gewöhnlich verdünnte Salzlösungen zur Anwendung: 45 - 15O mg j/ml.

Rezept 2a S-Methoxycarbonylaminomethyl-S-hydroxyacetylamino-

2,4,6-trijod-benzoesäure 693,5 g

Methylglukamin 78,1 g

Natriumhydroxid 24 g

Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan 6,3g

EDTA-Na₂ O,l g

Wasser (bidestilliert) ad lOOO ml Jodgehalt: 400 mg/ml.

Rezept 2b 3-{ß -Me thoxy ä thoxy c arbony 3)ami nome thy 1 - 5 -hy dr oxy-

acetylamino-2,4,6-trijod-benzoesäure 555 g

Methylxylamin 47,7 g

l-Methylamino-2,3-propandiol 26,3g

Natriumhydroxid 10 g

EDTA-Na₂ O,l g

Wasser (bidestilliert) . ad lOOO ml Jodgehalt: 300 mg/ml.

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Rezept 2c

1,2-Bis-(3-carboxy-5-hydroxyacetylamino-2,4,6-

trijod-benzylaminocarboriyloxy)-äthan.dihydrat 890 g

N-Methylglukamin 85,5 g

l-Methylamino-^iS-propandiol, 46,1 g

Natriuirihydroxyd 17,54 g

EDTA-Na₂ ■ O,2 g

Wasser (bidestilliert) ad 1250 ml. Jodgehaltt 400 mg/ml.

Beispiel 3 Cholezystographie-Zcholangiographie-mittel

Diese bestehen aus wässrigen Salzlösungen von Bis-(3-carboxy-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-alkanen der allgemeinen Formel III auf Seite 4 mit einem Jodgehalt von gewöhnlich etwa 150 - 400 mg/ml. Infusionslösungen sind verdünnter: 45 - 150 mg J/ml.

Rezept 3a

1,5-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzyl-

aminocarbonyloxy)-3-oxa-pentan N-Methylglukamin Natriumhydroxid EDTA-Na₂

Wasser (bidestilliert) ad

Jodgehalt: 3OO mg/ml.

Rezept 3b

1,4-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzyl-

aminocarbonyloxy)-butan N-Methylglukamin Natriumhydroxid EDTA-Na₂

Wasser (bidestilliert) ad

Jodgehalt: 15O mg/ml.

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112/lNT

524,3	g
115	g
8,0	g
O.l	g
lOOO	ml

259	,4	g
57	»o	g
4	,1	g
O	lOOO	g
	ml

Rezept 3c

1,8-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4, 6-trijod-benzyl-

aminocarbonyloxy)-3,6-dioxa-octan 271 g

N-Methylxylamin 32,1 g

Natriumhydroxid 8,O g

EDTA-Na₂ O,l g

Wasser (bidestilliert) ad lOOO ml Jodgehalt: 150 mg/ml.

Rezept 3d

1,3-Bis-(3-carboxy-5-acetylamino-2,4,6-trijod-benzyl-

aminocarbonyloxy)-propan N-Methylglukamin EDTA-Na₂

Wasser (bidestilliert) ad

Jodgehalt: 50 mg/ml.

85,	4	g
25,	7	g
O,	05	g
lOOO	ml

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Claims (21)

Il PATENTANSPRÜCHE

1. S-Alkoxycarbonylaminomethyl-S-acylamino^,4,6-trijodbenzoesäuren der allgemeinen Formel I

R₂-CO-NH ^f CH₂-NH-CO-O-R₁

worin

R, Niederalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dihydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-,

oder einen zweiwertigen Alkylen-rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen [= -(CH₀),, _o-] oder einen ent-

z z—o

sprechenden Mono-, Di- oder Poly-oxa-alkylen-rest und

R₂ Niederalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl-, mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

bedeuten, sowie deren physiologisch gut verträgliche Alkali-, Erdalkali- und Alkanolamin-Salze.

2. Einwertige S-

trijod-benzoesäuren nach Patentanspruch I₁ gekennzeichnet durch die allgemeine Formel II

II,

R₂-CO-NH ^Νγ^ CH₂-NH-CO-O-R^

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^5H/

worin

Niederalkyl-, Hydroxyalkyl-, Dihydroxyalkyl- oder Alkoxyalkyl- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten

und

die im Patentanspruch 1 definierte Bedeutung hat,

sowie deren physiologisch gut verträgliche Salze.

3. Bis-(3-carboxy-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)· alkane nach Patentanspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel III

R₂-CO-NH

CH₂-NH-CO-O-Alkylen-O-CO-NH-CH₂ J "J

Ill,

worin

2 die im Patentanspruch 1 definierte Bedeutung hat und Alkylen einen zweiwertigen Alkylen-rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 1 bis 4 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann,

sowie deren physiologisch gut verträgliche Salze.

4. Röntgenkontrastmittel, insbesondere zur intravenösen Applikation, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Komponenten S-Alkoxycarbonylaminomethyl-S-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren bzw. deren physiologisch gut verträgliche Alkali-, Erdalkali- und Alkanolamin-Salze gemäss Patentanspruch 1 enthalten.

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5. Röntgenkontrastmittel nach Patentanspruch 4, insbesondere geeignet zur Gefässdarstellung und zur Urographie, dadurch gekennzeichnet j dass sie als schattengebende Komponenten einwertige 3-Alkoxycarbonylaminomethyl-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren bzw. deren physiologisch gut .verträgliche Salze gemäss Patentanspruch 2 enthalten.

6. Röntgenkontrastmittel, insbesondere intravenöse Cholezystographie- und Cholangiographie-mittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Komponenten Bis-(3-carboxy-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-alkane bzw. deren physiologische gut verträgliche Salze gemäss Patentanspruch 3 enthalten.

7. Röntgenkontrastmittel gemäss Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet , dass es mindestens eine der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel II bzw. deren physiologisch gut verträgliche Salze enthält, worin jeweils

R„ = -CH.,

b) = -CH₃ = -CH₂-CH₃ c) = -CH₃ = -CH₂-OH d) = -CH₃ = -CH₂-O-CH₃ e) = -CH₂-CH₃ = -CH₃ f) = -CH₂-CH₃ = -CH₂-CH₃ g) = -CH₂-CH₃ = -CH₂-OH ^h> = -CH₂-CH₃. = -CH₂-O-CH₃ i) = -CH₂-CH₂-OH = -CH₃ k) = -CH₂-CH₂-OH = -CH₂-CH₃ 1) = -CH (CH₂OH)₂ = -CH₃ m) = -CH₂-CH(OH)-CH₂-OH = -CH₃ n) = -CH₂-CH₂-O-CH₃ = -CH₃ o) = -CH₂-CH₂-O-CH₃ = -CH₂OH P) = -CH₂-CH₂-O-CH₃ = -CH₂-O-CH₃ bedeutet.

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8. Röntgenkontrastmittel gemäss Patentanspruch 6, dadruch gekennzeichnet, dass es mindestens eine der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel III bzw. deren gut verträgliche Salze enthält, worin jeweils

a) Alkylen — ^^-1T-T f TT D = -CH₃ b) = -CH₃ c) = -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- = -CH₃ d) = -(CH₂)₆- = -CH₃ e) = -CH₂CH₂-O-CH₂-CH₂- f) = -CH₂CH₂-O-CH₂-CH₂- ⁼ ~^C2^H5 g) = -CH₂CH₂-O-CH₂-CH₂- = -CH₂-OH h) = -CH₂CH₂-O-CH₂-CH₂- = -CH₃-O-CH₃ i/k) __ / ΛΙΤΤ ^"ITT f\ \ /TfT /HTT = -CH₃ oder -CH₂OH 1/m) _ t ^1TT /HTT /^ \ /*ITT /HTT ^ = -CH₃ oder -CH₂OH n/o) = -(CH₂CH₂O)₄CH₂CH₂- ν = -CH₃ oder -CH₂OH p/q/r) = -(CH₂CH₂O)_2-4CH₂CH₂- = -CH₂-O-CH₃ bedeutet.

9. Verwendung von wässrigen Lösungen physiologisch verträglicher Salze von S-Alkoxycarbonylaminomethyl-S-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren gemäss Patentanspruch 1 mit einem Gehalt von 45 bis 5OO mg j/ml als Röntgenkontrastmittel .

10. Verwendung nach Patentanspruch 9 von Lösungen einwertiger 3-Alkoxycarbonylaminomethyl—5-acylamino-2,4,6-trijodbenzoesäuren gemäss Patentanspruch 2, zur Gefässdarstellung und Urographie.

11. Verwendung nach Patentanspruch 9 von Lösungen ν on Bis-(3-carboxy-5-acylamino-2,4₁6-trijod-benzylaminocarbonyloxy)-alkanen gemäss Patentanspruch 3, zur Cholezystographie und Cholangiographie oder Gefässdarstellung.

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12. Verfahren zur Herstellung der als schattengebende Komponenten in Rontgenkontrastmxtteln verwendbaren 3-Alkoxycarbonylaminomethy1-5-acylamino-2,4,6-trijod-benzoesäuren und deren Salze nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in beliebiger Reihenfolge die S-Aminomethyl-S-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure oder ein Zwischenprodukt zu dessen Synthese der allgemeinen Formel IV

IV,

^X4

worin A eine Amino- oder Nitro-gruppe und X₂, X- und X_g Jod-, Chlor- oder Wasserstoff-atome bedeuten, mit einem reaktiven Kohlensäureester der allgemeinen Formel V₁

RJ-O-CO-Y V,

worin

Y ein Halogenatom, Chlor, Brom, Jod, oder Aryloxy- und Ri¹ einen Niederalkyl-rest, einen Hydroxyalkyl- oder Dihydroxyalkyl-rest, deren Hydroxy-gruppen gewöhnlich

durch Veresterung, eine leicht spaltbare Äther-funktion oder durch Acetal- oder Ketal-funktionen maskiert sind, einen Alkoxyalkyl-rest oder schliesslich einen zweiwertigen Alkylen-rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einem entsprechenden Mono-, Di- oder Poly-oxaalkylen-rest
bedeutet,

oder mit Phosgen und einem Alkohol RJ-OH zu einem N-(3-Carboxybenzyl)-urethan der allgemeinen Formel VI

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VI₁

CH₂-NH-CO-O-R^

^X4

umsetzt, nötigenfalls A und X_, X. und/oder X_ß durch Reduktion in eine Amino-gruppe bzw. in Wasserstoff überführt und den aromatischen Kern trijodiert, und die aromatische Aminogruppe acyliert durch Umsetzung mit einer Säure der allgemeinen Formel VII,

R£ - COOH VII,

worin

R" einen Niederalkyl-rest, einen Hydroxyalkyl-rest, dessen Hydroxy-gruppe durch Veresterung oder eine leicht spalt-

Il

bare Atherfunktion maskiert ist oder einen Alkoxyalkylrest darstellt,

und mit wasserentziehenden Mitteln oder mit einem Anhydrid oder Chlorid dieser Säure.

13. Bevorzugtes Verfahren nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsmaterial 3-Aminomethyl-5-amino-2,4,6-trijod-benzoesäure verwendet.

14. Verfahren nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kohlensäure-ester der Formel V ein Kohlensäurehalbester-chlorid (= Chlorameisensäureester) verwendet, das damit erhaltene N-(3-Carboxy-5-acylamino-2,4,6-trijodbenzyl)-urethan isoliert, wobei gleichzeitig allfällige Schutzgruppen, welche Hydroxy-funktionen maskieren, hydrolytisch abgespalten werden, vorzugsweise durch leichtes Erwärmen in alkalischem Milieu.

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15. Verfahren nach Patentansprüchen 12, 13 und 14, dadurch gekennzeichnet , dass man 3~Aminomethyl-5-amino-2,4_#6-trijodbenzoesäure mit einem Bis-(chlor-formyloxy)-alkan der allgemeinen Formel VIII,

Cl-CO-O-Alkylen-O-CO-Cl VIII,

worin Alkylen einen zweiwertigen Alkylen-rest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der durch 1 bis 4 Sauerstoffatome unterbrochen sein kann, darstellt, umsetzt und das erhaltene Bis-(3-carboxy-5-amino-2,4,6-trijod-benzylamino-carbonyloxy)· alkan acyliert.

16. Verfahren nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Aminomethyl-S-amino-benzoesäure mit einem Kohlensäure-halbester-chlorid umsetzt, das erhaltene Produkt trijodiert und anschliessend die aromatische Amino-gruppe acyliert.

17. Verfahren nach Patentanspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man S-Aminomethyl-S-nitro-benzoesäure oder ein 2,4 oder 6 Mono- oder Dihalogen-Derivat mit einem Kohlensäurehalbester-chlorid umsetzt und das erhaltene Produkt reduziert, trijodiert und anschliessend die aromatische Aminogruppe acyliert.

18. Verfahren nach Patentansprüchen 12 - 17, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktives Säure-Derivat zur Acylierung ein entsprechendes Säureanhydrid, Säurehalogenid oder gemischtes Säureanhydrid verwendet.

19. Verfahren nach Patentansprüchen 14-17, dadurch gekennzeichnet , dass man die Umsetzung mit dem Chlorameisensäureester in wässriger Lösung oder einem mit Wasser mischbarem Lösungsmittel und bei einem Temperaturbereich von etwa 0⁰C bis etwa 40°C durchführt.

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20. Verfahren nach Patentansprüchen 12 und 14, dadurch gekennzeichnet , dass man als Schutzgruppen für die Hydroxy-Funktionen eine vorzugsweise niedrige Acyloxy-gruppe, eine leicht verseifbare Halogenfunktion oder eine leicht spalt-

Il '

bare Ather-gruppe wie eine Benzyl-, Diphenylmethyl-, Trityl- oder Trimethylsilyl-äther-gruppe oder bei Dihydroxy-Funktionen auch eine Acetal- oder Ketal-gruppe benutzt, welche bei der Isolierung des Endproduktes durch die gewöhnlich ohnehin notwendige alkalische oder saure Hydrolyse oder durch Umesterung wieder abgespalten wird.

21. Verfahren nach Patentansprüchen 12 und 20, dadurch gekennzeichnet , dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ die eine Alkoxyalkoxycarbonylaminomethyl- oder eine Alkoxyacylamino-gruppe aufweisen, herstellt, indem man entsprechende Halogenalkoxycarbonylaminomethyl- bzw. Halogenacylamino-Verbindungen mit einem Alkoholat umsetzt.

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