DE2418672A1 - N-substituierte asparaginyl-peptidamide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

N-substituierte asparaginyl-peptidamide und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2418672A1
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tryptophyl
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Jun David Ackley Jones
Robert Henry Mazur
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Description

WL WAlHR ΒΙΑ
U April 1974
A/A
Unsere Nr. 19 24l Ec/tk
G.D. Searle & Go.
Skokie, 111., V.St.A.
N-3ubstituierte Asparaginyl-peptidamide und- Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Peptidamide der folgenden Strukturformel:
CH2-SCH3
CH2 O
I Il
X-(Y)-NHCHCONHCHC-NH-AIk-Q
n I
CH2COOH
worin X ein Wasserstoffatom oder einen N-t-Butoxycarbonylrest bedeutet, Y einen Tryptophylrest darstellt, η 0 oder 1 bedeutet, Q ein Wasserstoffatom oder einen Cyclohexyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halogenphenyl-, Puryl- oder Indolylrest darstellt und Alk eine Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls mit sich selbst oder mit Q cyclisiert sein kann.
Beispiele für die vorstehend genannten Alkylengruppen sind die Äthylen-, Propylen-, 1,1-Dimethyläthylen-,
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Ij^-Dimethylpentainethylen- und die 1-Methylhexamethylengruppe. Beispiele für Halogenphenylgruppen sind die Fluorphenyl-, Chlorphenyl- und die Brompheny!gruppen.
Beispiele für die durch Q-Alk-NH dargestellten Amine sind 5~Methyl-2-aminohexan, 2-Aminoheptan, 1-Methylphenäthylamin, i-Methylphenoxyäthylamin, 1,1-Dimethylphenäthylamin, 1-Methy1-4'-fluorphenäthylarain, l-Methyl-2-(2-furyl)-äthylamin, Tryptamin, l-Methyl-2-cyclohexyläthylamin und cyclische und bicyclische Amine, wie z.B. 2-Phenylcyclopropylamin und Indanylamin. Die zuletztgenannten beiden Amine sind Beispiele für Amine, bei denen Alk mit sich selbst bzw. mit Q cyclisiert ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig in einer Folge von Reaktionen hergestellt,- die die Kupplung eines Asparaginsäureamids der Formel
0
Il
H0N-CH-C-NH-AIk-Q
d \
CH2COOH
worin Alk und Q die vorstehende Bedeutung haben, mit einem am N-Atorn, geschützten aktiven Methiony!ester, z.B. dem 2,4,5-Trichlorphenylester, und die anschließende Entfernung der Schutzgruppe am N-Atom mit einer geeigneten Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure oder Salzsäure, unter Bildung einer Verbindung der Formel
CH9 0
! Π
H2M-CHCONHCPI-C-NH-AIk-Q
CHoCOOH
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umfaßt. Dieses Methionyl-asparaginyl-amid wird· anschliessend mit einem N-geschützten aktiven Tryptophänester gekuppelt, woran sich die Entfernung der Schutzgruppe am N mit einer geeigneten Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure oder Salzsäure, anschließt. Ein Beispiel für diese Verfahrensweisen ist die Umsetzung von L-a-Asparaginyltryptamid mit N-(t-Butoxycarb.onyl)-L~methionin-2,il,5~trichlorphenylester in Gegenwart von N-Methylmorpholin unter Bildung von N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methionyl-L-a-asparaginyltryptamid und Entfernung der N-t-Butoxycarbony!gruppe durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure in Essigsäure unter Bildung von L-Methionyl-L-a-asparaginyltryptamid. Die Umsetzung der letztgenannten Verbindung in Form des Trifluoracetatsalzes mit N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophan-2,4,5-trichlorphenylester ergibt das N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy1-L-methionyl-L-a-asparaginyltryptamid, das anschließend durch Umsetzung mit 80 #-iger wäßriger Trifluoressigsäure in Essigsäure in das Tryptophy1-L-methionyl-L-a-asparaginy ltryptamid umgewandelt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar aufgrund ihrer wertvollen.pharmakologischen Eigenschaften. Sie sind beispielsweise gastrische antisekretorische Mittel, wie durch ihre Fähigkeit zur Verhinderung der durch Verabreichung von Pentagastrin induzierten Magensäure-Sekretion gezeigt werden kann. Der zur Bestimmung dieser Eigenschaft angewandte Versuch ist eine Modifikation des von Ghosh und Schild in J. Physiol., London, Bd. 128 (1955), S. 35-36 P; Br. J. Pharmacol. Chemother., Bd. 1300 (1958), S. 5^-61 und von Smith und Mitarbeitern in Br. J. Pharmacol., Bd. (1970), S. 206-213, beschriebenen Verfahrens. Die Einzelheiten des Verfahrens sind die folgenden:
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-A-
O / 1 Q C "7 O
Ik lob/«:
Eine Gruppe von männlichen Charles-River-Ratten mit einem Gewicht von jeweils 220 bis 280 g werden durch intramuskuläre Verabreichung von Urethan in einer Dosis von 1,5 g/kg Körpergewicht anästhesiert. Die Luftröhre wird bloßgelegt und mit einer Kanüle versehen, und ein Polyäthylenschlauch wird durch die Speiseröhre in die Magengrund-Verbindung des Magens geführt und an Ort und Stelle im Hals abgebunden, wobei die Vagusnerven ausgeschlossen werden. Die äußere Jugularvene wird bloßgelegt und mit einer Kanüle versehen, um die intravenöse Verabreichung zu erleichtern. Die Arteria femoralis wird bloßgelegt und mit einer Kanüle versehen, um den Blutdruck aufzuzeichnen. Das Abdomen wird geöffnet. Eine kleine Glaskanüle wird durch einen Einschnitt im Duodenum vorsichtig in den Magen eingeführt und durch Anlegen einer Ligatur um den Pylorusring befestigt. Parallel zur großen Kurvatur wird in den Magen ein kleiner länglicher Einschnitt vorgenommen. Das Mageninnere wird mit warmer Salzlösung gewaschen, bis alle Nahrung entfernt ist. Der Einschnitt wird anschliessend mit einer kontinuierlichen Naht verschlossen, und der Magen wird wieder in die Bauchhöhle gebracht. Die Körpertemperatur wird bei 30 C gehalten, indem man über dem Tier eine 100-Watt-Lampe anbringt und die Temperatur mit einem Rektalkontaktthermometer kontrolliert. Der Magen wird kontinuierlich durch die Speiseröhren-Kanüle mit einer 1/1IOOO n-Natriumhydroxidlösung bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 1 bis 2 ml pro Minute durchströmt, um im Magenausfluß der Pylorus-KanuIe einen pH-Wert von 6,0 bis 6,5 aufrechtzuerhalten. Ein direkt aufzeichnendes pH-Meßgerät wird mit dem Physiographen verbunden, um den pH-Wert des Magensaftes zu messen. Pentagastrin, ein Stimulans der Magensäure-Sekretion, wird intravenös in einer Standard-Dosis von 0,1 γ pro Ratte verabreicht. Die
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- JJ -
Testverbindungen werden auf ihre Fähigkeit, der durch Verabreichung von Pentagastrin induzierten Sekretionswirkung entgegenzuwirken, ausgewertet. Eine Testverbindung vrird als wirksam angesehen, wenn- die normalerweise erreichte Pentagastrinwirkung in einem Ausmaß von mindestens 50 % blockiert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin brauchbar aufgrund ihrer antibiotischen Wirksamkeit gegenüber einer Vielzahl von Organismen. So hemmen sie beispielsweise das Wachstum von Protozoen, wie Tetrahymena pyriformis, Pilzen, wie Trichophyton meritagrophytes, und von Algen, wie Chlorella vülgaris. Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen mit verschiedenen bekannten Excipienten und Adjuvantien in Form, von Staubpräparaten, Lösungen, Suspensionen, Salben und Spraypräparaten zu Zubereitungen formuliert werden, die für Desinfektionszwecke brauchbar sind.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. In diesen Beispielen sind die Temperaturen in •'C, die Stoff mengen in Gewicht st eilen, sofern nicht speziell Volumenteile angegeben sind, und die Konzentrationen (c) bei den spezifischen Drehungen in g/ccm angegeben. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen! ist das gleiche wie das zwischen Gramm und ml.
Beispiel 1
Eine Suspension aus 9,7 Teilen L-a-Asparaginyltryptamid in 100 Volumenteilen Dimethylformamid wurde mit 5,6 Volumenteilen 6,17 molarem Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt, um eine Lösung zu erreichen. Diese Lösung wurde anschließend mit 16,5 Teilen N-(t-ButoxycarbonyI)-L-
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methionin-2,4,5-trichlorphenylester und 7,8 Voluinenteilen N-Methylmorpholin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 24 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend vorsichtig in etwa 900 Volumenteile kalter verdünnter Salzsäure gegossen, wodurch eine Abtrennung eines gummiartigen Produktes erreicht wurde. Die wäßrige Schicht wurde abgegossen und mit Äthylacetat extrahiert, und das Gummi wurde ebenfalls in Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünntem .wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Die konzentrierte Lösung wurde mit Hexan versetzt, wodurch die Abtrennung eines gummiartigen Niederschlages erreicht wurde, der anschliessend unter vermindertem Druck getrocknet und dann durch Gegenstromverteilung zwischen Methanol:WasserChloroform: Tetrachlorkohlenstoff (37:10:26:27) gereinigt wurde. Man erhielt reines N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methionyl-L-aasparaginyl-tryptamid mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) bei etwa 70 bis 900C und CaDn = -18° in Dimethylformamid (c =.1).
Nach der vorstehenden Arbeitsweise wurden unter Anwendung von N-t-Butoxycarbonyl-L-methiony1-2,4,5-trichlorpheny1-ester und dem geeigneten Amin die folgenden Produkte erhalten:
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methionyl-L-a-asparaginyl-DL-l-methyl-2-(2-furyl)-äthylamid mit einem Schmelzpunkt bei 94 bis 106°C und Ca]^ = -28° in Dimethylformamid (c = 1).
N-(t-But oxycarbony1)-L-methiony1-L-a-asparaginy1-DL-methylhexylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 82°C und CaJ0 = -30° in Dimethylformamid (c = 2).
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- ψ'
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methiony1-L-a-asparaginy1-DL-I,4-dimethylpentylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 95 bis 96°C und £aj^ = -28° in Dimethylformamid (c = 1).
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methiony1-L-a-asparaginy1-DL-2'-phenylcyclopropylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 76 bis 78°C und [aj^ - -25° in Dimethylformamid (c = 1).
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methiony1-L-a-asparaginy1-L-indanylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa IM9 bis 151°C und faj^ = -14° in Dimethylformamid (c = 1).
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methiony1-L-a-asparaginy1-DL-l-methyl-4f-fluorphenäthylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 83 bis 880C und &7q = 31° in Dimethylformamid (c = 1). ■ '
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methiony1-L-a-asparaginy1-L-1-methylphenäthylamid mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) von etwa 70°C und /a7D = -4° in Dimethylformamid (c = 1).
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methiony1-L-a-asparaginy1-DL-1-methylpheno.xyäthylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 89 bis 91°C und IaJ^ - -30° in Dimethylformamid (c = 1).
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methiony1-L-a-asparaginy1-L-l-methyl-2-cyclohexyläthylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 101 bis 103°C und Zo7p8 = -41° in Dimethylformamid (c = 1) .
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methiony1-L-a-asparaginy1-1,1-dimethylphenäthylamid mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) von etwa 96 bis 100°C und faj^ - -27° in Dimethylformamid (c = 1).
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-β -
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methiony1-L-a-asparaginy1-DL-2-phenyl-3-methylmorpholid.
Beispiel 2A
Eine Lösung aus 10,6 Teilen N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methionyl-L-a-asparaginyltryptamid und 6l Volumenteilen eines Gemisches aus Trifluoressigsäure und Essigsäure im .Verhältnis von 1:1 wurde etwa 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck konzentrierta wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieses Material wurde in Methanol extrahiert, und die Methanollösung wurde mit aktiver Kohle entfärbt und anschließend mit etwa 300 Volumenteilen kalten Äthers behandelt, um eine Ausfällung des Produktes zu bewirken. Das ausgefallene Produkt wurde getrocknet und ergab L-Methiony1-L-a-asparaginyItryρtamid-trifluoracetat mit einem Ca.}^ = +3° in Dimethylformamid (c = 1).
Durch gleiche Behandlung von N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methiony1-L-a-asparaginyl-DL-2'-phenylcyclopropylamid wurde das L-Methiony1-L-a-asparaginyl-DL-21-phenylcyclopropylamid erhalten.
Beispiel 2B
Eine Lösung von 2,5 Teilen N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methionyl-L-a-asparaginyl-DL-l-methyl-4'-fluorphenäthylamid in 17 Volumenteilen Eisessig wurde mit 8 Volumenteilen einer 6 η-Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt, und das Gemisch wurde etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, und der ölige Rückstand vrurde mit Äther zerrieben, wobei ein festes Produkt erhalten
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wurde, das durch Filtration abgetrennt, auf dem Filter mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Auf diese Weise wurde L-Methionyl-L-a-asparaginyl-DL-l-methyl-V-.fluorphenäthylamid-hydrochlorid-hemihydrat mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) von etwa 170 bis 173°C und /<x7q6 = +3° in Dimethylformamid (c = 0,5) erhalten.
Wenn nach der vorstehenden Arbeitsweise die entsprechende Butoxycarbonylverbindung mit Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt wurde, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
L-Methionyl-L-a-asparaginyl-DL-1-methylphenoxyäthylamid-hydrochlorid-tetartohydrat mit einem Schmelzpunkt von etwa I6I bis l65°C und /a7p6 = 0° in Methanol (c = 1).
L-Methionyl-L-a-asparaginyl-l,1-dimethylphenäthylamid-hemihydrat mit /ct7D = -13^° in Dimethylformamid (c = 0,5). In diesem Fall wurde das Hydrochloridsalz in wäßrigem Methanol gelöst und auf einen pH-Wert von 6,5 angesäuert, wonach der ausgefallene Feststoff abgetrennt wurde.
Beispiel 2C
Eine Lösung aus 7,1 Teilen N-(t-Butoxycarbonyl)-L-methionyl-L-a-asparaginyl-2-indanylamid und 40 Volumenteilen 80 %-iger wäßriger Trifluoressigsäure wurde etwa 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter vermindertem Druck zur Teockene konzentriert, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde. Dieses Material wurde durch Gegenstromverteilung unter Verwendung von Chloroform: Tetrachlorkohlenstoff:Methanol:Wasser (26:27:37:10) ge-
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reinigt. Auf diese V/eise wurde das L-Methionyl-L-aasparaginyl-2-indanylamid-hemihydrat mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) von etwa 188 bis 1890C und /cx/p ° in Essigsäure (c = 1) erhalten.
Wenn die vorstehende Arbeitsweise unter Verwendung entsprechender Butoxycarbonylverbindungen wiederholt wurde, wurden die folgenden Produkte erhalten:
L-Methionyl-L-a-asparaginyl-DL-1-methylhexylamidtetartohydrat mit einem Schmelzpunkt von etwa 183 bis 184,5°C und /a_7p6 = +3° in Essigsäure (c = 2).
L-Methionyl-L-a-asparaginyl-DL-lj^-dimethylpentylamid-hydrat mit einem Schmelzpunkt von etwa 187S5 bis 189,5°C und /a/^6 = +5° in Essigsäure (c =1).
L-Methionyl-L-a-asparaginyl-L-l-methylphenäthylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 210,5 bis 212°C und 6 = -9° in Essigsäure (c = 1).
L-Methionyl-L-a-asparaginyl-L-l-methyl-2-cyclohexyläthylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 203 bis 2O4°C und /a_7p6 = -12° in Essigsäure (c = 1).
Die zuletztgenannten beiden Verbindungen wurden in der Praxis zuerst als Trifluoracetatsalze erhalten, die in wäßrigem Methanol gelöst wurden, worauf der pH-Wert auf etwa 6,5 eingestellt wurde, um eine Ausfällung des freien Amins zu bewirken.
Beispiel 3
Eine Lösung aus 6,9 Teilen L-Methionyl-L-a-asparaginyltryptamid-trifluoracetat, 7a2 Teilen N-(t-Butoxycarbonyl)-
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L-tryptophan-2,1l,5-trichlorphenylester> 3,2 Voluinenteilen N-Mefehylmorpholin und 45 Volumenteilen Dimethylformamid wurde etwa 12 bis 20 Stunden lang bei Raumtemperatur, gerührt und am Ende dieser Zeitspanne mit 0,5 Volumenteilen 2-Dimethylaminoäthylamin versetzt, um den überschüssigen aktiven Ester zu zersetzen. Nachdem das Reaktionegemisch etwa 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es mit 500 Volumenteilen kalter verdünnter Salzsäure versetzt, was zur Bildung eines gummiartigen Produktes führte. Die wäßrige Schicht wurde abgegossen und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert, und das gummiartige Material wurde in diesen organischen Extrakten gelöst. Die Äthylacetatextrakte wurden nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser und verdünntem wäßrigen Natriumchlorid gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Durch Zugabe von kaltem Hexan zu der konzentrierten Lösung erhielt man einen Niederschlag eines rohen Produktes, das durch Filtration abgetrennt, auf dem Filter mit Hexan gewaschen und sodann an der Luft getrocknet wurde. Die Reinigung des Materials wurde durch Gegenstromverteilung unter Verwendung von Chloroform:Tetrachlorkohlenstoff: Methanol:Wasser (26:2707:10) bewirkt, wonach man ein N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginyltryptamid mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) von etwa 102 bis 1200C und Zcjjp = -20° in Dimethylformamid (c = 1) erhielt.
Die vorstehende Arbeitsweise wurde unter Verwendung von M-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophan-2,4,5-trichlorpheny1-ester und den entsprechenden Methxonylasparaginylamiden (in Form des freien Amins und nicht des Trifluoracetatsalzes) wiederholt, wobei die folgenden Produkte erhalten wurden:
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Λ. C-.
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginyl-DL-1-methylhexylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 148 bis 150°C und CoJ^ = -28° in Dimethylformamid (c = 1).
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginyl-DL-1j4-dimethylpentylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 149 bis 151°C und LoJ^ = -25° in Dimethylformamid (c = 1).
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginyl-DL-2'-phenylcyclopropylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 179 bis 181°C und Ä7p5 = -24° in Dimethylformamid (c = 1).
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginyl-2-indanylamid.
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginyl-DL-l-methyl-4'-fluorphenäthylamid-hemihydrat mit einem Schmelzpunkt von etwa l60 bis l63°C und CaJ^ - -24° in Dimethylformamid (c = 1).
M-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginyl-DL-1-methylphenoxyäthylamid-hemihydrat mit einem Schmelzpunkt (unter Zersetzung) von etwa 16O°C und Ä7D = -17° in Dimethylformamid (c = 1).
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophyl-L-methiony1-L-a-asparaginyl-L-l-methyl-2-cyclohexyläthylamid-tetartohydrat mit einem Schmelzpunkt von etwa l6l bis l63°C.und ZaJ^5 = -35° in Dimethylformamid (c = 1).
N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginy 1-1,1-dimethylphenäthylamid mit ^ijp = -26° in Dimethylformamid (c = 1).
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N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginyl-L-1-methylphenäthylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 172,5 bis 174,5°C und fc]^ = -36° in Dimethylformamid te = 1) sowie -
N-(t-Butoxycarbonyl)-D-tryptophy1-L-methionyΪ-L-a-asparaginyl-L-i-methylphenäthylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 159,5 bis 162,50C7^p5 = -27° in Dimethylformamid (c = 1).
Beispiel 4A
Eine Lösung von 7,9 Teilen N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginyl-DL-l-methylhexylamid in 37 Volumenteilen 80 #-iger wäßriger Trifluoressigsäure wurde etwa 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, und am Ende dieser Zeitspanne wurde die überschüssige Säure durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Durch Verdünnen des konzentrierten Gemisches mit Wasser erhielt man einen Peststoff, der in Wasser suspendiert wurde, worauf der pH-Wert der erhaltenen Lösung durch Zusatz einer wäßrigen Natrxumhydroxidlösung auf 7 eingestellt wurde. Das erhaltene feste Produkt wurde durch Filtration abgetrennt, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und durch Umkristallisätion aus wäßrigem 2-Propanol gereinigt. Man erhielt L-Tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginyl-DL-lmethylhexylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 208,5 bis 210,5°C (Zers.) und CaJ^5 = 0° in Essigsäure (c = 1).
Durch Wiederholung der vorstehenden Arbeitsweise unter Verwendung von Trifluoressigsäure und der entsprechenden Butoxycarbonylverbindung wurden die folgenden Produkte erhalten:
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L-Tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginy1-DL-l,4-dimethylpentylamid mit /α_7η = -11° in Dimethylformamid
O er ** U
(c = 1) und faj^ = -0,5° in Essigsäure (c = 1).
L-Tryptophyl-L-methiony1-L-a-asparaginy1-2-indanylamid mit einem Schmelzpunkt von etwa 207 bis 2O9°C und p5 = -2° in Dimethylformamid (c =1).
L-Tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginyl-DL-2'-phenylcyclopropylamid-hemihydrat mit IaJn = -29° in Dimethylformamid (c = 0,5) und CxJ^P - +3° in Essigsäure (c = 1).
L-Tryptophyl-L-methionyl-L-a-asparaginyl-L-l-methylphenäthylamid mit /α/π = "37° in Dimethylformamid (c = 1) und /a/D = -13° in Essigsäure (c = 1).
L-Tryptophy1-L-methiony1-L-a-asparaginyltryptamidhemihydrat mit einem Schmelzpunkt von etwa 192 bis 0 und /o7q = -20° in Dimethylformamid (c = 1).
Beispiel 4B
Eine Lösung von 3,5 Teilen N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy 1-L-methiony 1-L-a-äsparaginyl-DL-l-methyl-4'-fluorphenäthylamid in 17 Volumenteilen Essigsäure wurde unter Rühren mit 8 Volumenteilen einer 6,3 η Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde etwa 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der ölige Rückstand wurde mit wasserfreiem Äther zerrieben. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei das Produkt als Amin-hydrochlorid erhalten v/urde. Dieses Material v/urde anschließend in 20 Volumenteilen Methanol
409846/1056
2418572
mit einem Gehalt von 5 Volumenteilen 1 η wäßriger Natriumhydroxidlösung gelöst, und der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration getrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Mari erhielt das L-Tryptophyl-L-methionyl-L-a-asparaginyl-DL-l-methyl-4'-fluorphenäthylamid mit einem Wassergehalt von 3/H Mol. Diese Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von etwa 215°C und £aJO - -21° in Dimethylformamid (c = 1).
Wenn nach der vorstehenden Arbeitsweise die entsprechende Butoxycarbonylverbindung mit Chlorwasserstoff in Dioxan behandelt wurde, so wurden die folgenden Produkte erhalten:
L-Tryptophyl-L-methionyl-L-a-asparaginyl-DL-1-methylphenoxyäthylamid mit /öj^ = -22° in' Dimethylformamid (c = 1).
L-Tryptophyl-L-methionyl-L-a-asparaginy1-1,1-dimethylphenäthylamid mit einsm Schmelzpunkt von etwa 160 bis 162°C und JsQ^ = -28° in Dimethylformamid (c = 1),
L-Tryptophyl-L-methionyl-L-a-asparaginyl-L-lmethyl-2-cyclohexyläthylamid-hydrochlorid-hydrat mit ^ - -18° in Methanol (c = 1).
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Claims (14)

Patentansprüche
1. N-substituierte Asparaginyl-peptidamide der allgemeinen Formel
CH„ 0
I^ Il
X-(Y) -NHCHCONHCHC-NH-AIk-Q n i
CH2COOH
worin X ein Wasserstoffatom oder einen N-t-Butoxycarbonylrest bedeutet, Y einen Tryptophylrest darstellt, η 0 oder 1 ist, Q ein Wasserstoffatom oder einen Cyclohexyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halogenphenyl-, Puryl- oder Indolylrest darstellt und Alk eine Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls mit sich selbst oder mit Q cyclisiert sein kann. *
2. N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophy1-L-methionyl-L-a-asparaginyl-DL-2'-phenylcyclopropylamid.
3. N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophyl-L-methionyi-L-a-asparaginy1-DL-l-methylphenoxyäthylamxd.
M. L-Tryptophy1-L-methionyl-L-a-asparaginy1-DL-l-methy1-4'-fluorphenäthylamid.
5· L-Tryptophyl-L-methionyl-L-a-iasparaginyl-DL-l-methylphenoxyäthylamid.
A098A6/1056
24Ί8672
6. N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophyl-L-methiony1-L-a-asparaginy1-DL-l-methylhexylamxd.
7. N-(t-Butoxycarbonyl)-D-tryptophyl-L-methionyl-L-α-asparaginyl-L-i-methylphenäthylamxd.
8. L-Tryptophyl-L-methionyl-L-a-asparaginy1-L-l-methy1-phenäthylamid.
9· Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Asparaginyl-peptidamiden der allgemeinen Formel:
CH2S-CH3
-CH0 0
\d .1!
X-(Y J-NHCHCONHCH-C-NH-AIk-Q
CH2COOH
worin X ein Wasserstoffatom oder einen N-t-Butoxycarbonylrest darstellt, Y einen Tryptophylrest bedeutet, Q ein Wasserstoffatom oder einen Cyclohexyl-, Phenyl-, Phenoxy-, Halogenphenyl-, Puryl- oder Indoxylrest darstellt und Alk eine Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls mit sich selbst oder mit Q cyclisiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
CH0-SCH-
\ ά *
CH 0
I 2 Π
H N-CHCONH-CH-C-NH-AIk-Q
CH2COOH
409S46/1056
worin Alk und Q die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem am N geschützten aktiven Tryptophanester umsetzt und gegebenenfalls die Schutzgruppe am N mit einer geeigneten Säure entfernt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man'zur Herstellung von N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophyl-L-methionyl-L-a-asparaginyl-DL-2'-phenylcyclopropylamid das L-Methionyl-L-a-asparaginyl-DL-2'-phenylcyclopropylamid mit N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophan-2 j4,5-trichlorphenylester umsetzt.
11. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophyl-L-methionyl-L-a-asparaginyl-DL-1-methylphenoxyäthylamid das L-Methionyl-L-a-asparaginyl-DL-1-methylphenoxyäthylamid mit N-(t-Bütoxycarbonyl)-L-tryptophan-2,4,5-trichlorphenylester umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 99 dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophyl-L-methionyl-L-a-asparaginyl-DL-1-methylhexylamid das L-Methionyl-L-a-asparaginyl-DL-1-methylhexylamid mit N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophan-2,4,5-trichlorphenylester umsetzt,
13. Verfahren nach Anspruch 9f dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophyl-L-methionyl-L-a-asparaginyl-L-l-methylphenäthylamid das L-Methionyl-L-a-asparaginyl-L-lmethylphenäthylamid mit N-(t-rButoxycarbonyl)-L-tryptophan-2,i},5-trichlorphenylester umsetzt.
409846/1056
14. Verfahren nach Anspruch 9 s dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von L-Tryptophyl-L-methionyl-L-a-asparaginyl-L-1-methylphenäthylamid das L-methionyl-L-a-asparaginyl-L-1-methyl-phenäthylamid mit N-(t-Butoxycarbonyl)-L-tryptophan-2,4,6-trichlorphenylester umsetzt und das erhaltene Produkt anschließend mit Trifluoressigsäure behandelt.
Für: G.D. Searl$ & Co.
Skokie, ΐάΐ., V.St.A.
Dr.Hl/J.Wolff Rechtsanwalt
Α098Λ6/1056
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