DE2410492A1

DE2410492A1 - Neue bornanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2410492A1
Application number: DE19742410492
Authority: DE
Inventors: Peter John May
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1973-03-06
Filing date: 1974-03-05
Publication date: 1974-09-26
Also published as: LU69557A1; AT353247B; ATA179774A; JPS5029547A; IE39712B1; NL7402940A; AU6628074A; FR2220260B1; FR2220260A1; CA1064928A; IE39712L; CH616646A5

Description

. TELEFON: SAMMEL-NR. 2253 41

POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139-809, BLZ 7001008O

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER KTO.-NR. 397997. BLZ 70030600

8 MÜNCHEN 2.

53/My
Antivirais 21/22

GMXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex / England

Neue Bornanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und

ihre Verwendung

Die Erfindung betrifft neue Bornanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und insbesondere 10-Bornanamin und 7,7-Diraethylnorbornan-1-amine und deren Derivate.

7,7-Dimethylnorbornan-1-amin (d.h. 1-Amino-7,7-dimethyl[2,2,1 bicycloheptan) ist eine bekannte Verbindung und besitzt die Formel

10-Bornanamin (d.h. 1-Aminomethyl-7,7-dimethyl[2,2,1]bicycloheptan) ist ebenfalls eine bekannte Verbindung und besitzt die Formel

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II

Diesen beiden Verbindungen wurden bis jetzt noch keine pharmazeutischen Aktivitäten zugeschrieben.

Eine antivirale Aktivität unterschiedlichen Ausmaßes wurde bis Jetzt in Verbindungen festgestellt, die eine große Vielzahl von Strukturen aufweisen, insbesondere ist Aktivität gegen Rhinoviren nicht ungewöhnlich, Aktivität gegen die wichtigsten : 'Influenzaviren ist jedoch selten. Bei Versuchen, die die Anmelderin durchgeführt hat, wurde überraschenderweise eine gute Aktivität in den 10-Bornanamin- und 7,7-Dimethylnorbornan-1-amin-Reihen gegen Influenzavirenj insbesondere gegen H2N2-und H3N2-Arten, beispielsweise Iksha, Hong Kong 1/68-und England 42/72-Stämme, gefunden.

Es wurde beispielsweise eine besonders bedeutungsvolle antivirale Aktivität dieser Art bei 10-Bornanamin und 7_f7-Dimethylnorbornan-1-amin und deren Derivaten mit einem basischen Stickstoffatom gefunden.Die .Verbindungen dieser Reihen sind auch wegen ihrer Aktivität auf das zentrale Nervensystem,z.B.wegen ihrer an-

algetischen Aktivität, wichtig.

Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Mittel, die einen pharmazeutischen Träger oder ein Verdünnungsmittel und ein 7f7-Dimethyl[2,2,1jbicycloheptan, das in der 1-Stellung eine Gruppe R enthält, worin R eine Amino- oder Aminomethylgruppe bedeutet,oder ein Derivat davon, das ein basisches Stickstoffatom enthält, und/oder ein physiologisch annehmbares Salz davon enthalten, wobei das Derivat eine Verbindung ist, worin R am Aminostickstoff und/oder am 10-Kohlenstoffatom durch eine oder mehrere aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder Aryl-Gruppen substituiert ist oder , im Falle

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der Aminogruppe, durch eine heterocyclische Gruppe substituiert ist, worin das Stickstoffatom der Aminogruppe Teil eines heterocyclischen Rings bildet, oder,im Fall einer N-subst.Aminomethylgruppe,durch eine Oxogruppe am 10-C-Atom substituiert ist. Die gerade beschriebenen Verbindungen, worin R substituiert ist, sind selbst neue Verbindungen und Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Aminogruppe kann beispielsweise eine mono- oder disubstituierte Gruppe sein, wobei die Substituenten im allgemeinen bis insgesamt 12 Kohlenstoffatome am Stickstoffatom enthalten können.

Solche aliphatischen Gruppen können verzweigt oder geradkettig, gesättigt oder ungesättigt und substituiert oder unsubstituiert sein. Sie enthalten bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome und können beispielsweise sein Alkylgruppen (beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl und n-Butyl), Alkenylgruppen (beispielsweise Allyl) oder Alkinylgruppen (beispielsweise Propargyl). Die aliphatische Gruppe kann an das Stickstoffatom der Aminogruppe durch eine Doppelbindung gebunden sein wie im Falle einer Alkylidengruppe wie Propyliden.

Diese aliphatischen Gruppen und insbesondere die Alkylgruppen können beispielsweise substituiert sein durch Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Imino-(beispielsweise wie in Amidino-), Hydroxy-, verätherte oder veresterte Hydroxy- (beispielsweise Alkyloxy- oder Alkanoyloxy-), Thiol- oder veresterte oder verätherte Thiol- (beispielsweise Alkylthio-) Gruppen.

Wenn ein basischer Substituent wie eine Aminogruppe an dem N-aliphatischen Substituenten vorhanden ist, kann eine Oxogruppe in der α-Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom der R-Gruppe, vorhanden sein, wobei eine basisch substituierte Acylaminogruppe, beispielsweise eine Aminoacetamidogruppe, gebildet wird. Wenn R eine substituierte Aminomethylgruppe bedeutet, kann die Oxogruppe in jeder α-Stellung, bezogen

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auf das Stickstoffatom, vorhanden sein.

Cycloaliphatische Substituenten können beispielsweise sein Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 oder mehr (beispielsweise bis zu 10) Kohlenstoffatomen wie Cyclohexyl und 7,7-Dimethylnorbornan-1-yl.

Araliphatisehe Substituenten können beispielsweise sein monocyclische Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylgruppen wie Benzyl-, Styryl- und Phenyläthinylgruppen. Die araliphatische Gruppe kann an das Stickstoffatom der Aminogruppe durch eine Doppelbindung gebunden sein wie beispielsweise in einer Benzylidengruppe. Die aliphatischen Teile von solchen araliphatischen Gruppen enthalten bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatome.

Arylsubstituenten können beispielsweise sein monocyclische Arylgruppen wje Phenyl-oder heterocyclische Arylgruppen, die beispielsweise 5 oder 6 Ringglieder enthalten und die ein oder mehrere Heteroatome, beispielsweise N, 0 oder S, enthalten.

Substituierte Aminogruppen, worin das Aminostickstoffatora Teil eines heterocyclischen Rings bildet, können beispielsweise gesättigt oder ungesättigt sein und 4 bis 8, bevorzugt 5 oder 6, Ringglieder enthalten, und sie können ein weiteres, beispielsweise ein zweites, Heteroatom wie N, 0 oder S enthalten. Beispiele von solchen Gruppen sind Piperidino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, Pyrrolidino-, Azetidino- und Piperazino-Gruppen. Der heterocyclische Ring kann selbst su¹— p-i-.rtuiort isyin, beispielsweise durch Hydroxy- oder Alkylgruppen wie eine Methylgruppe wie in einer 4-MethylpiperazJno-Grvppe oder durch eine Hydroxygruppe wie in einer 3-Hydr».:-;sjazetidinogruppe. Der heterocyclische Ring kann ebenfalls rii einem zweiten Ring kondensiert sein_s beispielsweise einem Benzolring, wie in einer Isoindolinogruppe.

Der heterocyclische Ring kann ebe.-if.alls durch eine Cycl -.;?}. yl~ : Vl.'' ohcii beschrieben substituiert sein, beiirpicj?jwei-°-e

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in 1,3_f5-Tris-(bornan-10-yl)-hexahydro-1,3,5-triazin.

Die Aminogruppe, die in der Gruppe R der erfindungsgemäßen

1 2

Verbindungen vorhanden ist, kann die Formel -NR R besitzen,

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worin R und R , die gleich oder unterschiedlich sein können, Wasserstoffatome oder aliphatisch^, cycloaliphatische, araliphatische oder Aryl-Gruppen wie oben beschrieben bedeuten

1 2
oder worin R und R zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring wie oben beschrie-

1 2

ben bilden, oder worin R und R zusammen eine zweiwertige

aliphatische oder araliphatische Gruppe bedeuten.

Wenn R eine Aminomethylgruppe bedeutet, können ein oder beide der Methylwasserstoffatome an dem 1O-Kohlenstoffatom durch einen Substituenten ersetzt sein, der beispielsweise sein kann ein aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder Aryl- (insbesondere Phenyl-)Substituent, wie er oben allgemein beschrieben wurde. Es können insbesondere ein oder zwei CL _g-Alkylsubstituenten wie Methyloder Äthylgruppen vorhanden sein. Wenn das 1O-Kohlenstoffatom substituiert ist, wird die Aminogruppe üblicherweise, aber nicht notwendigerweise, unsubstituiert sein.

Säureadditionssalze und insbesondere physiologisch annehmbare Säureadditionssalze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Acetate, Ascorbate, Lactate, Maleate und Succinate.

Verbindungen, die für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt sind, sind solche, worin R eine Amino-, Mono- oder Dialkylamino-, Aminomethyl-, Mono- oder Dialkylaminomethyl-, Mono- oder Dialkenylaminomethyl- oder 1-Aminoäthylgruppe oder eine Gruppe (insbesondere a ine Aminomethylgruppe) bedeutet, worin das Stickstoffatom einen Teil eines gesättigten 5- oder 6.-gliedrigen heterocyclischen Rings bildet, welcher ein zweites Heteroatom oder einen oder mehrere

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Substituenten enthalten kann oder der mit einem zweiten (beispielsweise einem Benzol-)Ring kondensiert sein kann. Am meisten bevorzugt enthalten die Alkylgruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome und insbesondere sind Methyl- oder Äthylgruppen bevorzugt.

Spezifische Verbindungen, die besonders wegen ihrer Aktivität bevorzugt sind, sind solche, worin R eine Aminomethylgruppe oder die Monomethyl-, Monoäthyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Monoailyl-, Mono-n-butylamino-substituierten Derivate davon oder eine 4-Methylpiperazinomethyl-, Piperidinomethyl-, Isoindolinomethyl- oder Morpholinomethylgruppe oder die aminosubstituierten Derivate, eine 1-Aminoäthylgruppe oder eine Amino-, Methylamino-, Äthylamino- oder Dimethylaminogruppe bedeutet.

In durchgeführten Gewebekulturversuchen zeigen Verbindungen, worin R Aminomethyl, Mono- oder Dimethylaminomethyl, Mono- oder Diäthylaminomethyl, Mono-n-butylaminomethyl, N-Methylpiperazinomethyl, Piperidinomethyl, Morpholinomethyl,'Isoindolinomethyl, 1-Aminoäthyl, Amino oder Monomethylamino bedeutet, eine hohe Aktivität gegen den Iksha-Stamm von Influenza-Hy^-Virus.

Die Verbindungen, worin R Aminomethyl, Mono- und Diäthylaminomethyl-, Mono-n-butylaminomethyl, N-Methylpiperazinomethyl, Allylaminomethyl, 1-Aminoäthyl, Amino, Mono- oder Dimethylamino oder Äthylamino bedeutet, zeigen eine hohe Aktivität gegen den England 42/72-Stamm von Influenza H₂N₂-Virus.

Versuche, die an Mäusen durchgeführt wurden, zeigen, daß bestimmte Verbindungen Schutz gegen Influenza England 42/72 H3N2-Virus ergeben, wenn sie oral verabreicht werden. Diese Verbindungen sind besonders bevorzugt und sind solche, worin R eine Aminomethylgruppe bedeutet oder die Methyl-, Äthyl- oder Dimethylamino-substituierten Derivate davon, eine 1-Aminoäthyl-, Dimethylamino- oder Morpholinomethylgruppe bedeutet. Es wurde weiterhin gefunden, daß die Diäthylaminomethyl-, 4-Methylpiperazinomethyl- und Isoindolinomethylverbindungen einen Schutz ergeben, wenn sie Mäusen intraperitoneal verabreicht werden.

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Die physiologisch aktiven erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung gewünsentenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen (einschließlich Veterinär-) Arzneimittelträgerstoffen oder Verdünnungsstoffen oder anderen medizinischen Mitteln formuliert werden, die beispielsweise für die orale, topische, rektale oder parenterale Verabreichung geeignet sind.

Sie können zusammen mit anderen Arzneimitteln, beispielsweise mit antiinflammatorischen Mitteln wie mit Steroiden, beispielsweise ß-Methason-21-phosphat, oder mit Antibiotika wie Tetracyclin verwendet werden. Die Mittel liegen zweckdienlich in Dosiseinheitsform vor und jede Dosiseinheit sollte im allgemeinen über 0,025 , beispielsweise 0,05 bis 4 g und bevorzugt 0,1 bis 1,0 g an aktiver Verbindung bei 1- bis 5facher üblicher täglicher Verabreichung oder für intranasale oder Inhalationsverabreichung, beispielsweise 6 bis 8 Mal täglich, enthalten.Diese gesamte Tagesdosis sollte im allgemeinen über 0,05 g liegen und beispielsweise von 0,10 bis 7 g betragen. Als Träger oder Arzneimittelverdünnungsmittel wird man im allgemeinen einen festen Träger oder ein festes Verdünnungsmittel, eine sterile Flüssigkeit oder eine Flüssigkeit, die einen oder mehrere Stabilisatoren, Geschmacksmittel, Suspensionsmittel, Süßstoff, Emulgiermittel oder Konservierungsmittel enthält, verwenden.

Wenn das Mittel in Form eines Aerosols vorliegt, sollte es so sein, daß jeder Spray ungefähr 1/20-1/40 der oben angegebenen Dosiseinheitsmengen ergibt.Die gesamte tägliche Dosis ist üblicherweise 1/8 der oben angegebenen Dosisbeträge. Die oben angegebenen Dosen sind jene für Erwachsene (Körpergewicht ungefähr 70 kg) und sie können natürlich für Kinder oder Tiere entsprechend dem Körpergewicht variiert werden.

Feste Präparationen für den oralen Verbrauch werden üblicherweise in Dosiseinheitsform vorgesehen und umfassen beispiels-

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weise Tabletten, Kapseln, Lutschbonbons, Kaugummi, Flüssigkeiten, die das Medikament enthalten. Bekannte Träger für solche Präparationen können sein Zucker, Stärken, Zuckeralkohole, Gelatine, Chiclegummi, Kakaobutter usw. zusammen mit anderen Verarbeitungsmitteln, die als Bindemittel, Schmiermittel, Stabilisatoren, Überzüge, Geschmacksmittel und Farbstoffe erforderlich sind. Die Mittel können ebenfalls als flüssige orale Präparationen für die Aufnahme wie in Form von Lösungen, Suspensionen, Sirupen, Elixieren, Emulsionen, Körnchen für die Rekonstitution vor der Verwendung vorliegen, die auch Suspensions-, Emulgier-, Stabilisations- und Konservierungsmittel enthalten können und sie können ebenfalls annehmbare Süßstoffe, Geschmacksmittel oder Farbstoffe enthalten. Die Verbindungen können für die lokale Anwendung auf die Schleimhautmembranen der Nase und der Kehle bzw. des Rachens formuliert werden und sie können in Form flüssiger Sprays, Aerosole oder Pulvereinblasungsmittel, als Nasentropfen oder -salben, als Halsaufstreichmittel, Gurgelwasser oder in Form ähnlicher Präparationen formuliert werden. Topische Formulierungen für die Behandlung der Augen können in öligen oder wäßrigen Medien in Form bekannter Augenpräparationen und Augenwässer, beispielsweise als Cremes, Salben, Augentropfen und Lotionen formuliert sein. Suppositorien können übliche Grundstoffe, beispielsweise Theobroma-Öl, Polyglykole, gegebenenfalls zusammen mit oberflächenaktiven Mitteln, enthalten. Die injizierbaren Präparationen können in Form wäßriger öliger Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Feststoffen für die Rekonstitution vor der Verwendung vorliegen. Geeignete Trägerstoffe umfassen beispielsweise steriles, pyrogenfreies Wasser, parenteral annehmbare Öle, ölige Ester oder andere nichtwäßrige Medien wie Propylenglykol, die gewünscht enf alls Suspensions-, Dispersions-, Stabilisations-, Konservierungs-, Solubilisierungs-, Emulgier- oder Puffermittel enthalten können.

Besonders geeignete Formen für die Verabreichung sind Tabletten, Lösungen für die Injektion, Nasensprays oder Tropfen, Sprays

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für den Atmungstrakt, beispielsweise Aerosole für die Inhalation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in α-Stellung, beizogen auf das Stickstoffatom der R-Gruppe,' eine Methylengruppe enthalten, können durch Reduktion des entsprechenden Amids
hergestellt werden.

Diese Umsetzung kann beispielsweise mit einem Hydridreagens
durchgeführt werden, welches in der Lage ist, Amide zu Aminen zu reduzieren wie Lithiumaluminiumhydrod oder Diboran, in
einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel wie Benzol oder Toluol oder
in einem Ätherlösungsmittel wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Umsetzung mit Lithiumaluminiumhydrid wird geeigneterweise bei Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt, obgleich gewünschtenfalls niedrigere Temperaturen verwendet werden können. Die Umsetzung mit Diboran kann beispielsweise bei Temperaturen von -10 bis +30⁰C, geeigneterweise bei Zimmertemperatur, durchgeführt werden. Das gebildete Amin wird zweckdienlich in Form eines Salzes, beispielsweise des Hydrochlorids isoliert.

Man kann so beispielsweise Aminoverbindungen, die einen araliphatischen Substituenten oder einen aliphatischen Substituenten enthalten, durch Reduktion der entsprechend substituierten Amidverbindung herstellen (d.h. eine Verbindung,
worin R eine Acylamino- oder Acylaminomethylgruppe bedeutet).

Die Amide, die als Ausgangsmaterialien für die letztere Umsetzung erforderlich sind» werden leicht durch Acylierung der Stamm-Aminoverbindung, beispielsweise mit einem Säurehalogenid, das dem gewünschten Substituenten entspricht, erhalten. Diese Umsetzung wird geeigneterweise in Anwesenheit eines Mittels
zum Binden der Säure durchgeführt, und geeignete basische Bedingungen können ausgewählt werden, indem man einen Überschuß an der Ausgangsaminoverbindung verwendet und bevorzugt in An-

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Wesenheit einer zugefügten Base arbeitet.

Erfindungsgemäße Verbindungen, worin R eine substituierte Aminomethylgruppe bedeutet (beispielsweise Verbindungen mit einem 1-Substituenten der Formel -CHpNR R ), können zweckdienlich durch Reduktion des entsprechenden 7»7-Dimethylnorbornan-1-carbonamide hergestellt werden.

Die 1-Carbonamide, die als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung_t der Aminomethylverbindungen

verwendet werden, sind neu und sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Gegenstand der Erfindung sind somit N-substituierte 7,7-Dimethyl-norbornan-i-carbonamide. Die N-Substituenten können natürlich die gleichen sein wie sie unter Bezugnahme auf die aminosubstituierten 1O-Bornanamine beschrieben wurden.

Wie oben angegeben, besitzen bestimmte dieser Amide antivirale Aktivität ähnliche wie die Amine zusätzlich dazu, daß sie als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen 1O-Bornanamine verwendet werden können. Diese sind Amide, worin der N-Substituent selbst einen basischen Substituenten, beispielsweise einen aliphatischen Substituenten, wie eine Alkylgruppe, die durch eine Aminogruppe substituiert ist, enthält. Ein Beispiel einer solchen Verbindung ist eine Verbindung, worin R eine 4-Methylpiperazinocarbonylgruppe bedeutet.

Die 1-Carbonamide können beispielsweise durch Umsetzung von 7,7-Dimethyl-norbornan-1-carbonsäure oder bevorzugt einem reaktiven Derivat davon wie einem Halogenid (beispielsweise 7,7-Dimethyl-norbornan-i-carbonylchlorid) mit einem primären oder sekundären Amin entsprechend der im Amid gewünschten mono- oder disubstituierten Aminogruppe erhalten werden.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur, beispielsweise bei -80 bis 10⁰C, in Anwesenheit eines Mittels,

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um die Säure zu binden, (beispielsweise einer Base) durchgeführt. Diese basischen Bedingungen können ebenfalls durch Verwendung eines Überschusses an dem Amin erhalten werden. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem nichtpolaren, organischen Lösungsmittel wie in einem Ätherlösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, durchgeführt.

Das T^-Dimethyl-norbornan-i-carbonylchlorid, das bevorzugt bei der letzteren Reaktion verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung und wird leicht aus 7,7-Dimethyl-norbornan-i -carbonsäure hergestellt.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die einen Monomethylamin©- Substituenten enthalten, können beispielsweise durch Reduktion eines Esters der entsprechenden Carboxyaminoverbindung hergestellt werden. Dieser Ester ist geeigneterweise eine Alkoxycarbonylaminoverbindung.

Die Reduktion wird wünschenswerterweise mit einem Hydrid-Reduktionsmittel, bevorzugt Lithiumaluminiumhydrid, in beispielsweise einem Ätherlösungsmittel wie Diäthyläther durchgeführt. Die Umsetzung wird bevorzugt bei Rückflußtemperatur des Mediums durchgeführt. Das gebildete Amin wird zweckdienlich als Salz durch Zugabe einer Säure, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, isoliert.

Methylaminoverbindungen können ebenfalls durch Methylierung (beispielsweise reduktive Methylierung mit Formaldehyd in Anwesenheit von Ameisensäure oder Natriumborhydrid) des Grundamins hergestellt werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen, worin das Stickstoffatom der Aminogruppe durch eine Doppelbindung mit einem aliphatischen oder araliphatischen Substituenten verbunden ist, können hergestellt werden, indem man die unsubstituierte Aminoverbindung (die in Form eines Salzes vorliegen kann) mit einem Aldehyd

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oder Keton (beispielsweise Aceton oder Benzaldehyd) in einem geeigneten Medium, bevorzugt unter azeotroper Entfernung von Wasser, beispielsweise unter Verwendung von Toluol oder Benzol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel, hergestellt werden. Bei der Verwendung von Formaldehyd bei dieser Umsetzung erhält man das zuvor erwähnte Triazin.

Verbindungen, worin R eine Aminomethylgruppe bedeutet, worin eins der Wasserstoffatome an dem Methylkohlenstoffatom durch einen Substituenten ersetzt ist und worin die Aminogruppe unsubstituiert ist, können durch Reduktion des entsprechenden 10-Hydroxyimino-(ketoxim)-bornans hergestellt werden. Diese Reduktion kann beispielsweise durch Hydrierung über einen Nickelkatalysator oder durch Reduktion mit Zink und Essigsäure, Lithiumaluminiumhydrid oder Natrium in Anwesenheit eines niedrigen Alkanols, beispielsweise Äthanol, durchgeführt werden.

Die 10-Hydroxyiminoverbindung, die als Ausgangsmaterial bei der obigen Umsetzung erforderlich ist, kann durch Kondensation des entsprechenden Ketons (d.h. einer Verbindung der Formel II oben, die in der 1 -Stellung die Gruppe -COR"^ enthält, worin R der gewünschte 10-Substituent bedeutet) mit Hydroxylamin erhalten werden. Diese Umsetzung wird zweckdienlich in einem wäßrigen Medium, bevorzugt bei Rückflußtemperatur des Mediums, durchgeführt. Das Hydroxylamin wird üblicherweise in Form eines Salzes, beispielsweise des Sulfats oder Hydrochlorids, in Anwesenheit einer Base verwendet.

Die Ketone, die für die letztere Reaktion erforderlich sind, können beispielsweise aus 7,7-Dimethyl-norbornan-i-carbonsäure durch Umsetzung mit einem Metall (beispielsweise Lithium-)-Derivat der Formel MR hergestellt werden, worin M das Metall und R der gewünschte Kohlenwasserstoffsubstituent in 10-Stellung bedeuten.

Die Aminoverbindungen mit einem Arylsubstituenten können bei-

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spielsweise durch Behandlung der AminogrundverMndung ("beispielsweise in Form eines Salzes, beispielsweise eines Lithiumsalzes) mit einem Benzyn hergestellt werden. Das für diese Umsetzung erforderliche Benzyn kann geeigneterweise durch Umsetzung eines Arylhalogenids (beispielsweise Chlorids oder Bromids) mit einem Überschuß an Lithiumsalz der entsprechenden Grundaminoverbindung hergestellt werden.

Verbindungen, worin die Aminogruppe durch eine aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Gruppe substituiert ist, können ebenfalls durch Umsetzung des Grundamins mit einer Verbindung der Formel RX, worin R der gewünschte Substituent und X eine leicht eliminierbare Gruppe bedeuten, wie ein Halogenatom, beispielsweise Chloratom oder eine Toluolsulfonylgruppe hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in einem polaren Lösungsmittel (wie.Dimethylformamid) oder in Aceton in Anwesenheit einer Base, beispielsweise Natriumhydrid, bevorzugt unter Verwendung eines Überschusses an Amin durchgeführt werden. Die Umsetzung ist besonders bei der Herstellung von disubstituierten Aminen geeignet, sie kann ebenfalls zur Herstellung von monosubstituierten Verbindungen verwendet werden. Alternativ ergibt die Verwendung eines Epoxyds bei dieser Reaktion ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxyalkylaminoverbindungen.

Verbindungen, worin das Aminostickstoffatom ein Glied eines heterocyclischen Rings ist, können durch Cyclisierung solcher Hydroxyalkylaminoverbindungen, die eine Gruppe, die fähig ist, eliminiert zu werden, enthalten, hergestellt werden. Ein solches Produkt kann beispielsweise durch Umsetzung des Amins mit Epichlorhydrin hergestellt werden. Die Cyclisierung kann beispielsweise durchgeführt werden, indem man die Ausgangsmaterialien in Lösung erwärmt.

Verbindungen,- worin R eine Aminomethylgruppe bedeutet und das 1O-Kohlenstoffatom substituiert ist, können durch Reduktion der entsprechenden Nitromethylverbindung hergestellt werden.

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Die Reduktion kann beispielsweise mit einem Hydrid-Reduktionsmittel (wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran) erfolgen. Die Reaktion ist im allgemeinen für die Herstellung von Ver-

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bindungen geeignet, worin R-CR^R NH₂ bedeutet, worin.R die oben gegebene Bedeutung besitzt und R ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Gruppe bedeutet. Es ist bevorzugt, daß R eine niedrige Alkyl-, beispielsweise eine Methylgruppe und R ein Wasserstoffatom od.eine niedrige Alkyl-,z.B.Methylgruppe,bedeuten.Am meisten bevorzugt sind R-⁵ und R° beide Methylgruppen. Die Nitroderivate, die für die letztere Umsetzung erforderlich sind, können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel R^X mit einer entsprechenden Nitroverbindung umsetzt, worin das Kohlenstoffatom der Gruppe R unsubstituiert oder monosubstituiert ist; (d.h. eine Verbindung, worin R

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-CHR NO₂ bedeutet, worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt.) Die Reaktionsbedingungen sind im allgemeinen ähnlich

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wie oben bei der Umsetzung von RX mit einem- Amin beschrieben und wünschenswerterweise arbeitet man wasserfrei. Eine starke Base wie ein Alkalimetallhydrid wird vorteilhafterweise zugegeben, um die reagierenden Species, welches ein Nitronsäureanion ist, zu bilden.

Die monosubstituierten oder nichtsubstituierteh Nitroverbindungen können selbst durch Oxydation eines entsprechenden Amins oder Ketoxims (d.h. einer Verbindung, worin R -CHR NHp oder -CR =N0H bedeutet) hergestellt werden. Die Oxydation kann beispielsweise mit einer Persäure (beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure oder Pertrifluoressigsäure) in einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel bevorzugt bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Die Herstellung geeigneter . Ketoxime wird oben beschrieben.

Verbindungen, worin das Stickstoffatom der Gruppe R durch eine Aminoacryl- oder Mono- oder Dialkylaminoacylgruppe substituiert ist, können durch Umsetzung_rder entsprechenden HaIogenacyl-(beispielsweise Bromacyl-)Verbindung mit Ammoniak oder

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oder Mono- oder Dialkylamin erhalten werden. Ein geeignetes Lösungsmittel für diese Umsetzung ist ein Alkohol, beispielsweise Methanol. Ein Überschuß an Ammoniak ist bevorzugt.

Verbindungen, worin das Stickstoffatom von R durch eine Halogenacylgruppe substituiert ist, worin das Halogenatom von der Carbonylgruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt ist, können cyclisiert werden, wobei man ein entsprechendes Lactam erhält. Die cyclische Amidgruppe kann dann . reduziert werden, wobei man eine erfindungsgemäße basische Verbindung erhält. Die Cyclisierung kann unter basischen Bedingungen, d.h. unter Verwendung von Natriumhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd erfolgen. Die Reduktion der cyclischen Amidgruppe kann beispielsweise unter Verwendung eines Hydrid-Reduktionsmittels wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran durchgeführt werden. ,

Verbindungen, worin das Aminostickstoffatom ein Glied eines heterocyclischen Rings ist, können ebenfalls durch Umsetzung des Grundamins mit einer Verbindung hergestellt werden, die zwei leicht eliminierbare Gruppen wie oben erwähnt enthält. Die

letztere Verbindung kann beispielsweise die' Formel XR¹X be-

7 sitzen, worin X die oben gegebene Definition besitzt und R' eine zweiwertige Alkylengruppe bedeutet (die durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein kann) oder eine cyclische Gruppe, die zwei einwertige Alkylengruppen enthält (beispielsweise eine o-Xylenylgruppe). Die Umsetzung kann beispielsweise wie oben bei der Umsetzung von R^X mit einem Amin durchgeführt werden.

Verbindungen, die eine Aminogruppe substituiert an einer aliphatischen oder araliphatischen Gruppe enthalten, können ebenfalls durch Reduktion der entsprechenden Verbindung, worin das Aminostickstoffatom an den Substituenten übere ein^ Doppelbindung gebunden ist, hergestellt werden. Die Reduktion kann beispielsweise mit einem Metallhydridf beispielsweise wie oben beschrieben, durchgeführt werden.

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Beispiele 1 bis 8

Herstellung von T^-Dimethyl-norbornan-i-carbonamiden

Die acht Amide, deren Eigenschaften in der folgenden Tabelle I zusammengefaßt sind, werden entsprechend dem folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt. Änderungen des Verfahrens sind in der Fußnote der Tabelle aufgeführt.

Eine Lösung aus frischhergestelltem 7,7-Dimethyl-norbornan-icarbonyl-chlorid ( 10 mMol) in trockenem Äther (üblicherweise ungefähr 10 ml) wird in einem Eisbad gekühlt und gerührt, während das geeignete Amin (2 Äquiv.) tropfenweise während 5 bis 10 Minuten zugegeben wird. Nach Beendigung der Zugabe kann die Mischung auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 1 bis 2 Stunden wird die Reaktionsmischung zwischen Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure geteilt und der organische Extrakt wird mit verdünntem Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eindampfen des organischen Lösungsmittels ergibt das Rohamid, welches durch Sublimation bei ungefähr 0,1 mm und/oder durch Kristallisation gereinigt wird.

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Tabelle I 7,7-Dimethyl-norbornan-i-carbonamide

Amid	IvI (Kofier)	Empirische Formel	ι gefun den	C	gefun den	H	1	gefun den	berecfc net	ro
Beispiel No.	X	C₁₁H₁₉NO 72.85	berech net	10.8	berech net	7.5	7.75	0 5.9X- LD
1	NHM₆Cl) ₁₁₆.₁₁₇(2)	C₁₂H₂₁NO 73.4	72.9	10.5	10.55	7.1	7.2	11.2
2	NHEt 113-114.5^	C₁₄H₂₅NO	73.8		10.8
3	NHBu 72.5-73.5	C₁₂H₂₁NO j 73.4		10.6		6.9	7.2
4	(4) " (5) NMe₂ ^v ' 91-92^W'	C₁₄H₂₅NO 75.0	73.8	11.2	10.8	6.05	6.3
5 ·	NEt₂ 38-40^	C₁₅H₂₅NO	75.3		11.3
6	■ O	C₁₄H₂₃NO₂ 70.5		9.85		5.75
7	Qd 117-118	C₁₅H₂₆N₂O 71.6	70.9	10.2	9.8	11.2
8	NNMe 113-114	71.9	10.5

Fußnoten zu Tabelle I

(1) Das Säurechlorid (25 mMol) in Äther (25 ml) wird bei -70° gerührt, während ein großer Überschuß (10 ml) an flüssigem Methylamin zugegeben wird.

(2) Nach der Kristallisation aus Äther.

(3) Das rohe Amin wird durch Chromatographie über Siliciumdioxyd vor der Sublimation und Kristallisation aus Petroläther gereinigt.

(4) Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 1 Woche stehengelassen.

(5) Nach der Kristallisation aus Petrolather.

(6) Das rohe Amind wird durch Chromatographie üb.er Siliciumdioxyd vor der Sublimation gereinigt.

(7) Die Re.aktionsmischung wird zwischen Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoffsäure geteilt und zu der wäßrigen Schicht fügt man Natriumcarbonat bis zur basischen Reaktion und extrahiert mit Chloroform. Eindampfen des organischen Lösungsmittels ergibt einen Feststoff, der durch Sublimation gereinigt wird.

Beispiele 9 bis 16

Acht 10-Bornanamine werden entsprechend dem'folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt. Ihre Eigenschaften sind in Tabelle II aufgeführt. Änderungen des Verfahrens sind in der Fußnote zu Tabelle II angegeben.

Eine Lösung des geeigneten Amids in dem gewählten Lösungsmittel (vergl. Tabelle II) wird sorgfältig zu einer Suspension aus einem Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid im gleichen Lösungsmittel gegeben und die entstehende Mischung wird am Rückfluß erwärmt, bis die Umsetzung, die man durch Dünnschichtchromatographie verfolgt, beendigt ist. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch sorgfältige Zugabe von Wasser zerstört, weiteres Benzol (oder weiterer Äther oder Chloroform) wird zugegegeben und das unlösliche anorganische Material wird durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und im Vakuum eingedampft. Das

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restliche rohe Amin wird in Äther gelöst, ungefähr 8n äthanolischer Chlorwasserstoff wird zugegeben und dann wird das ausgefallene Aminhydrochlorid durch Filtration abgetrennt und getrocknet.

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Amir'

10 NHEt

16

Reductions-Lösungsmittel

Bsp. R
No.

9 NHMe Tetrahydrofuran

Benzol.

. (D

11 NHBu Tetrahydrofuran

12 NMe₉ Tetrahydrofuran

13 NEt₂ ' Benzol

1'+' Ny Tetrahydrofuran

15, \_ß Tetrahydrofuran

BenzPl

Tabelle II 1Q-Bornanamin-hydroChlorid

Empirische
Formela

gef.

^C14^H28^C1N

64.3

66.5

68.05

68.25

69.4

64.6

.2H₂O 51.7

berech

ige*.;

64.85

66.2

68.4

69.85

64.7

52.] s \).S

?erech

10.5

11.3

11.55

10.15

10.9 11.1 11.5

11.5 10.95 10.1 9.9

Cl

17.3 15.4 14.4

14.4

13.75

13.7

berech

17.4 16.3 14.4

14.4

13.75

13.65

.gef. tae-

6.9 6.0 5.55

5.55

5.2

5.45

8.0

rech.

6.9 ^ O

6.4 ^ω . ro

5.7

5.4:

5.4

8.1

It

I O) •Η Ή O ft CQIO

OJ

IA

σν in c- in <l· σ\ co in co co <t· co in <i-

(N (M CM CvJ CvJ (M CvI

VO

t in

CvI I

CvI

σ\ ο

cm <j· in vo

409839 / 1 0 1.6

Fußnoten zu Tabelle II

(1) Nach der Zerstörung von überschüssigem Hydrid und nach der Entfernung des anorganischen Materials wird die Benzollösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure Lösung wird bis zur basischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert, wobei man das rohe Amin als Öl erhält, welches in sein Hydrochlorid überführt wird.

(2) Änderung der kristallinen Form ungefähr 170°.

(3) Nach Zerstörung des überschüssigen Hydrids und nach Entfernung des anorganischen Materials wird die Reaktionsmischung zwischen Chloroform und verdünnter Chlorwasserstoff säure geteilt. Die saure Lösung wird basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert, wobei man das rohe Amin erhält, welches in sein Hydrochlorid überführt wird.

(4) Änderung in der kristallinen Form bei ungefähr

(5) Nach der Kristallisation aus Chloroform.

(6) Das rohe Amin wird durch präparative Dünnschichtchromatographie über Siliciumdioxyd gereinigt, in das Dihydrochlorid überführt und aus Äthanol kristallisiert.

Beispiel 17

1-(1'-Aminoäthyl)-7.7-dimethyl-norbornan-hydrochlorid (i) 7f7-Dimethylnorbomyl-1-methyl-ketonoxim

Eine Lösung aus 7,7-Dimethylnorbornan-1-carbonsäure (2,54 g) in Äther (60 ml) wird tropfenweise unter Stickstoff mit einer 2 M Lösung aus Methyllithium in Äther (24 ml) behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 2,5 Stunden am Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Mischung wird mit 2n Chlorwasserstoffsäure, Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen des Äthers ergibt 7,7-Dimethylnorbornyl-1-methylketon als schwachgelbes Öl (2,49 g);

max (^{in CHBr}3^ ^{1682 cm}~¹· Dieses Öl (2,42 g) in Äthanol (60 ml) wird mit Hydroxylamin-hydroChlorid (1,29 g) und N-Natriumhydroxydlösung (63 ml) behandelt und- die Mischung wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und dann 0,5 Stunden

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am Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung wird mit Chloroform extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na^SOi) und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, wobei man das rohe, kristalline Produkt erhält (2,65g^welches aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert wird, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 109 bis 111° (Kofier).

Eine ähnliche Probe, Fp. 109,5 bis 110,5° (Kofier) zeigte folgende Analyse:

berechnet: C 72,9% H 10,55% N 7,75% gefunden : 73,05 10,7 7,4

(ii) 1-(1'-Aminoäthyl)-7,7-dimethyl-norbornan-hydrochlorid

Eine Lösung aus 7,7-Dimethyl-norbornyl-1-methylketonoxim (253 mg) in Äthanol (20 ml), die Raney-Nickel-Katalysator enthält, wird mit Wasserstoff während 22 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und die Lösung wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein Öl erhält, welches zwischen Chloroform und Wasser verteilt wird. Die Chloroformschicht wird mit 2n Chlorwasserstoffsäure (50 ml) extrahiert und mit Natriumcarbonatlösung bis zur basischen Reaktion versetzt und mit Chloroform extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^₊) und eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält. Dieses Öl wird in Äther gelöst, äthanolischer Chlorwasserstoff wird zugegeben und der Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, wobei man die Titelverbindung erhält, die bei ungefähr 263° (Kofier) sublimiert.

Beispiel 18

1-Methylamino-7,7-dimethyl-norbornan-hydrochlorid

Eine Lösung aus 1-(Methoxycarbonylamino)-7,7-dimethyl-norboman (197 mg) in Äther (5 ml) wird zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (80 mg) in Äther (5 n4) gegeben und die entstehende Mischung wird 3 Stunden am Rückfluß erwärmt. Über-

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schüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird durch Zugabe von Wasser zersetzt und das ausgefallene anorganische Material wird durch Filtration entfernt. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und das Lösungsmittel wird eingedampft. Behandlung des zurückbleibenden Öls in Äther mit 8n äthanolischem Chlorwasserstoff ergibt i-Methyl-amino^^-dimethylnorbornan-hydrochlorid, Sublimationspunkt 260° (Kofier) Analyse: C₁₀H₂₀ClN

berechnet: C 63,3% H 10,65% Cl 18,7% N 7,4% gefunden : 63,1 10,4 18,7 7,4

Beispiel 19
1-Äthylamino-7',7-dimethyl-norbornan-hydrochlorid

Eine Lösung aus 1-Amino-7,7-dimethyl-norbornan (1,022 g) in Pyridin (10 ml) wird in einem Eisbad gekühlt und während man Acetylchlorid (1 ml) tropfenweise zugibt gerührt. Das Eisbad wird entfernt und die Mischung wird bei Zimmertemperatur bis zur Beendigung der Umsetzung stehengelassen. Verdünnung mit Wasser, Ansäuern mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Extraktion mit Äther ergibt das Rohprodukt, das durch Filtration durch eine kleine Säule aus neutralem Äluminiumoxyd gereinigt wird und das aus Äther-Petroläther kristallisiert wird, wobei man das 1-Acetamido-7,7-dimethyl-norbornan, Fp. 133 bis 134° (Kofier), nach vorherigem Erweichen erhält.

Die obige N-Acetylverbindung (776 mg) in trockenem Äther (25 ml) wird zu einer Mischung aus Alithiumaluminiunihydrid (1 g) in Äther (75 ml) gegeben und die Mischung wird am Rückfluß 2 Stunden erwärmt. Überschüssiges Reagens wird durch Zugabe von Wasser (5 ml) zerstört und das ausgefallene Material wird durch Filtration entfernt. Extraktion des Filtrats mit Äther ergibt die rohe Äthylaminoverbindung, die in Äther gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wird. Das unlösliche Aminhydrochlorid wird durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol-Äther kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält; sublimiert über 150°.

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Analyse: C₁₁H₂₂ClN berechnet: C 64,85% H 10,9% N 6,85% Cl 17,4 % gefunden 65,0 11,0 6,95 17,4

Beispiel 20

1O-Allylamino-bornan-hydrobromid und 10-Diallylamino-bornan-hydrochlorid

Eine Mischung aus 1Q-Bornanamin (1 g), Natriumhydrid (0,16 g) und Dimethylformamid wird 15 Minuten gerührt. Sie wird dann in einem Eisbad gekühlt und Allylbromid (0,55 ml) wird zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand wird der präparativen DünnschichtChromatographie unter Verwendung einer Mischung aus 5%igem Methanol in Chloroform zur Entwicklung der Platten unterworfen. Die stärker polare Fraktion (0,6 g) wird in trockenem Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man 10-Allylamino-bornan-hydrobromid (0,65 g) erhält.

Die v/eniger polare Fraktion (0,34 g) wird in trockenem Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man 10-Diallylamino-bornan-hydrochlorid (0,25 g), Fp. 163 bis 164°, erhält.

^C16^H28^C1N'¹/^{4 H}2° berechnet: C 70,0% H 10,65% Cl 12,9% N 5,1% gefunden : 70,3 10,7 13,2 5,2

Beispiel 21

(i) 10-Bromacetamido-bornan

10-Bornanamin (0,5 g) in trockenem Äther (30 ml), der Pyridin (0,45 ml) enthält, wird bei -80° mit einer Lösung aus Bromacetyl-bromid (0,3 ml) in Äther (5 ml) während 1 Minute unter Rühren behandelt. Die Mischung kann sich auf Zimmertemperatur erwärmen und nach weiteren 30 Minuten wird sie zwischen Äther und Wasser geteilt. Die organische Schicht wird mit 2n Chlorwasserstoff Säurelösung und dann mit Wasser gewaschen. Sie wird

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getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand (0,73 g) wird durch präparative Dünnschichtchromatographie und durch Kristallisation aus Petrolather (Kp. 60 bis 80°) gereinigt, wobei man die Titelverbindung erhält (0,48 g), Fp. .89°. C₁₂H₂₀BrNO

berechnet: C 52,55% H 7,35% Br 29,1% N 5,1% gefunden : 52,4 7,3 28,9 5,0

(ii) 1O-Aminoacetamido-bornan-hydrochiorid

10-Bromacetamido-bornan (0,36 g) wird zu einer 15%igen Lösung aus Ammoniak in Methanol (10 ml) gegeben und bei Zimmertemperatur während 20 Stunden aufbewahrt. Die Mischung wird dann eingedampft und der Rückstand wird zwischen 2n Chlorwasserstoff Säurelösung und Äther verteilt. Die wäßrige Schicht wird mit Natriumhydroxyd bis zur basischen Reaktion versetzt und in Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO,) und eingedampft. Der Rückstand (0,18 g) wird in trockenem Äther gelöst und. mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält (0,19 g), Fp. 233 bis 235°.

CI/4 H₂O

berechnet: C 57,35% H 9,4% Cl 14,1% N 11,15% gefunden : 57,5 9,2 13,6 11,2

Beispiel 22

(i) 1-Bromacetamido-7,7-dimethyl-norbornan

1-Amino-7,7-dimethyl-norbornan (1 g) in trockenem Äther (50 ml), der Pyridin (1 ml) enthält, wird bei -80° mit einer Lösung aus Bromacetylbromid (0,7 ml) in Äther (10 ml) behandelt. Die Mischung kann sich dann auf Zimmertemperatur erwärmen und sie wird 1 Stunde gerührt. Sie wird dann zwischen Äther und 2 η Chlorwasserstoffsäurelösung geteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft. Der Rückstand (1,48 g) wird aus Petroläther (Kp. 60 bis 80°) kristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält (1,35 g),

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Fp. 97 bis 98°.
C₁₁H₁₈BrNO

berechnet: C 50,8% H 7,0% Br 30,7% N 5,4% gefunden : 51,0 7,1 30,5 5,2

(ii) 1-Aminoacetamido-7 ^-dimethyl-norbornan-hydrochlorid

1-Bromacetylamino-7,7-dimethyl-norbornan (1,12 g) wird zu einer 15%igen Lösung aus Ammoniak in Methanol (50 ml) gegeben und bei Zimmertemperatur 20 Stunden aufbewahrt. Die Mischung wird dann eingedampft und der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Der Rückstand (0,43 g) wird in trockenem Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält (0,44 g), Fp. 179 bis 182°. C₁₁H₂₁ClN₂O-IA H₂O

berechnet: C 55,7% H 9,1% "Cl 14,9% N 11,8% gefunden : 55,8 9,1 15,1 11,9

Beispiel 23
N-Äthyl-10-bornanamin-hydrochlorid

Eine Lösung aus Bortrifluorid-ätherat (5,75 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wird tropfenweise im Verlauf von 5 Minuten zu einer gerührten Mischung aus Natriumborhydrid (1,14 g) in trockenem Tetrahydrofuran (18 ml) bei-10° zugegeben. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt und dann wird eine Lösung aus N-Äthyl^^-dimethyl-norbornan-i-carbonamid (0,5 g) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben. Nach weiteren 20^Stunden wird die Mischung zu Eis-Wasser (50 ml) zugefügt. Konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (10 ml) wird zugegeben und die Mischung wird 30 ..Minuten am Rückfluß erwärmt. Sie wird dann gekühlt und zwischen Äther und verdünnter Natriumhydroxydlösung verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO^) und eingedampft. Der Rückstand wird in trockenem Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man die Titelverbindung (0,5 g) er-

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7 L 1 -'.9 2 erhält, sublimiert über 285°.

Beispiel 24

1 - (1 -Amino-äthyl) -7., 7-dimethyl-norbornan-hydrochlorid

Eine kochende Lösung aus 7,7-Dimethylnorborn-i-yl-methylketonoxim (2,9 g) in absolutem Äthanol (100 ml) wird mit Natrium (8 g) behandelt. Nachdem das gesamte Natrium reagiert hat, wird die Mischung gekühlt und zwischen Äther und Wasser geteilt. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO/) und eingedampft. Der Rückstand (1,89 g) wird in trockenem Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man die Titelverbindung (2,16 g) erhält, sublimiert über 260°.

Beispiel 25
N-(iO-Bornyl)-isoindolin-hydrochlorid

Eine Lösung aus 10-Bornanamin (1,274 g) in Dimethylformamid (10 ml), das Triäthylamin (2,31 ml) enthält, wird in Eis gekühlt und gerührt, während eine Lösung aus a,a'-Dibrom-o-xylol (2,195 g) in Dimethylformamid (5 ml) zugegeben wird. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur während 24- Stunden gehalten und dann mit Wasser verdünnt und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden gut mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO/) und im Vakuum eingedampft, wobei man ein oranges Öl (3,16 g) erhält. Dieses Öl in Äthanol (15 ml) wird mit einem geringen Überschuf3 an äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt, Äther wird zugegeben und das ausgefallene Hydrochlorid durch Filtration abgetrennt und aus Äthanol-Äther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung (1,4 g) erhält, Fp. über 300° nach einer Änderung der kristallinen Form bei ungefähr 260°.

berechnet: C 74,1% H 9,0% Cl 12,15% N 4,8% gefunden : 74,4 9,1 12,2 4,65

OFUGmA INSPECTED

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2AK'A92

Beispiel 26 10-Allylaminobornan-hydrobromid

Eine Lösung aus 10-Bornanamin (hergestellt durch Versetzen bis zur basischen Reaktion mit Natriumhydroxyd von 1,517 g 10-Bornanamin-hydrochlorid) in Aceton (20 ml), das Allylbromid (0,68 ml) enthält, wird bei Zimmertemperatur 3,5

Tage aufbewahrt, wobei während dieser Zeit eine geringe Menge an Feststoff kristallisiert. Die Lösung wird auf ungefähr ein Drittel ihres ursprünglichen Volumens eingedampft, auf 0° gekühlt und das kristalline Material v/ird durch Filtration gesammelt, wobei man die Titelverbindung, Fp. über 295° unter langsamer Zersetzung, erhält.
C₁₃H₂₄BrN

berechnet: C 56,95% H 8,8% N 5,1% gefunden : 56,6 8,6 5,1

Beispiel 2?

1,3,5-Tris-(bornan-10-yl)-hexahydro-1,3,5-triazin

10-Bornanamin (824 mg) in Benzol (10 ml) wird mit Formaldehyd (37%, 0,44 ml) behandelt und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Kleinzerteilte Pellets aus Natriumhydroxyd werden zu der heterogenen Mischung gegeben, die dann von der wäßrigen Schicht abgetrennt wird. Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt einen kristallinen Feststoff, der aus Äther-Methanol umkristallisiert v/ird, wobei man die Titelverbindung erhält (490 mg), Fp. 175 bis 180° (versiegelte Kapsel).
C₃₃H₅₇N₃

berechnet: C 79,9% H 11,6% N 8,45% gefunden : 79,7 11,4 8,25

Beispiel 28,

1O-Benzylamino-bornan-hydrochlorid

10-Bornanamin (824 mg) in Toluol (20 ml) wird mit Benzaldehyd

409839/1016 orksinal inspected

(0,55 ml) behande3-t und die Lösung wird am Rückfluß mit einer Dean und Stark-Wasserfalle während 4 Tagen erwärmt. Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum ergibt unreines 10-Benzyliden-10-bornanamin, welches in Dimethoxyäthan (10 ml), das Lithiumaluminiumhydrid (112 mg) enthält, gelöst wird. Die entstehende Mischung wird 2,25 Stunden am Rückfluß erwärmt, gekühlt und überschüssiges Hydrid wird durch Zugabe von Wasser zersetzt. Das ausgefallene anorganische Material wird durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft. Der zurückbleibende Gummi wird mit 2n Chlorwasserstoff säure verrieben, wobei man unlösliches Hydrochlorid erhält, welches durch Filtration gesammelt und dann zwischen Äther und 2n Natriumhydroxyd verteilt wird. Die getrocknete Ätherschicht wird im Vakuum eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält, welches in Äther gelöst und mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wird. Der ausgefallene Feststoff wird gesammelt und aus Wasser umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 310°.
C₁₇H₂₆ClN

berechnet: C 72,95% H 9,35% Cl 12,65% N 5,0% gefunden : 72,65 9,65 13,3 4,95

Beispiel 29

1-Dimethylamine-7,7-dimethylnorbornan-hydrochlorid

Eine Mischung aus 1-Amino-7,7-dimethylnorbornan (71Qng), Ameisensäure (98%ig, 1,4 ml) und Formaldehyd (37%, 2,4 ml) wird auf einem Dampfbad 15,5 Stunden erwärmt. Die gekühlte Lösung wird in 2n Natriumhydroxydlösung gegeben und mit Äther extrahiert. Der gewaschene Extrakt wird eingedampft, wobei man ein mobiles Öl erhält, welches in Äther gelöst und mit einem geringen Überschuß an äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt wird. Das ausgefallene Hydrochlorid wird durch Filtration gesammelt und aus Äthanol-Äther kristallisiert, wobei man die Titelverbindung,erhält (627 mg), sublimiert über 150°, Fp.208 bis 209°.

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berechnet: C 64,85% H 10,9% Cl 17,4% N 6,7% gefunden : 64,75 10,85 17,5 6,7

Beispiel 30

7,7-Dimethyl-1-morpholino-norbornan-hydrochlorid

Eine gerührte Mischung aus 1-Amino-7,7-dimethyl-norbornan (0,7.g), Kaliumcarbonat (0,77 g) und 2,2'-Dichlordiäthyläther (3 ml) wird bei 130° während 2 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt und zwischen Äther und 2n Chlorwasserstoff säure verteilt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, basisch gemacht und in Äther extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (0,8 g)nach der Reinigung durch Chromatographie wird in .trockenem Äther gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man die Titelverbindung erhält (0,33 g), Fp. 243 bis 246°.

Beispiel A Tabletten

7,7-Dimethylnorbornan-i-amin-hydrochlorid . 250 mg

Lactose 30 mg

Gummiarabikum 15 mg

Magnesiumstearat 5 mg

Zu dem aktiven Bestandteil fügt man ausreichend Wasser, um eine Granulierflüssigkeit zu bilden, und dann wird der pH-Wert auf ungefähr 5,0 mit Hilfe con Citronensäure eingestellt. Das Gummiarabikum wird gelöst und diese Lösung wird verwendet, um die Lactose zu granulieren. Die Bestandteile werden dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von ca. 0,8 mm (20 mesh) (B.S.) gegeben, getrocknet, mit Magnesiumstearat geschmiert und gepreßt.

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Beispiel B Injektion

Antivirale Verbindung 1,0% Gew./Vol.

Natriumchlorid 0,80%

Wasser für die Injektion auf 100%

Das Natriumchlorid und die antivirale Verbindung werden in Wasser für die Injektion gelöst. Wasser wird bis zum Volumen von 100% zugegeben und dann wird die Lösung gemischt. Sie wird filtriert und in Ampullen gefüllt, die dann versiegelt und im Autoklaven sterilisiert werden.

Man kann ähnliche Präparationen, die 2,0% Gew./Vol. Antivirus-Verbindung enthalten, herstellen.

Beispiel C Augentropfen

Antivirale Verbindung 2,0% Gew./Vol.

Propylenglykol 5,0%

Natriumchlorid 0,6%

Uatriumedetat ... ...., L. λ. 0,01%

Thiomersal 0,01%

Methyl-p-hydroxy-benzoat 0,03%

Propyl-p-hydroxy-benzoat 0,02%

Butyl-p-hydroxy-benzoat 0,01%

destilliertes Wasser auf 100%.

Die p-Hydroxy-benzoate werden in dem Propylenglykol gelöst und die Lösung wird in Wasser gegeben und dann wird vermischt. Das Thiomersal , Natriumchlorid und die antivirale Verbindung werden zugegeben und gelöst. Dann füllt man auf 100% auf und vermischt. Die Lösung wird durch Filtration sterilisiert und aseptisch in Polyäthylen-Augentropfenflaschen eingefüllt, die man zuvor mit γ-Strahlen sterilisiert hat.

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Beispiel D Nas entropfen

antivirale Verbindung 2,0% Gew./Vol.

Chlorbutol 0,5%

Natriumchlorid . 0,7%

destilliertes Wasser · auf 100%

Das Chlorbutol wird in Wasser gelöst, die Lösung wird auf 60⁰C erwärmt, abgekühlt und dann werden das Natriumchlorid und die antivirale Verbindung zugegeben. Man füllt bis zum Endvolumen auf, klärt durch Filtration und füllt in geeignete Glasflaschen, die mit einer Tropfpipette ausgerüstet sind.

Beispiel E Nasenaerosol

Beispiel (i) (für Dosen von 1000 /Ug)

antivirale Verbindung 1,17% Gew./Gew.

Äthanol 30%

Dichlordifluormethan 35%

Dichlortetrafluoräthan auf 100%

Die antivirale Verbindung wird in Äthanol gelöst. Die erforderliche Menge dieser Lösung wird in Aluminiumaerosolflaschen oder mit Kunststoff beschichtete Glasaerosolflaschen gefüllt, mit einem Meßventil versiegelt, welches 85 mg/Spray abgibt, und unter Druck stellt, indem man durch das Ventil die erforderliche Menge der erforderlichen Mischung aus Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluoräthan einführt.

Beispiel (ii) (für Dosen von 1 mg)

antivirale Verbindung 1,17% Gew./Gew.

Sorbitan-trioleat 0,59% Gew./Gew.

Dichlordifluormethan 50,0%

Trichlorfluormethan auf 100%

Die antivirale Verbindung wird mikronisiert. Das Sorbitantrioleat wird, mit dem Trichlorflourmethan (welches auf +10⁰C gekühlt ist) vermischt und dann wird die antivirale Verbindung

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in diese Mischung dispergiert. Die erforderliche Menge dieser Mischung wird in Behälter(wie oben)mit einem Meßventil(wie oben)eingefüllt und mit Dichlordifluomethan(wie oben)unter Druck gestellt.

Beispiel F Inhalationsaerosol

Beispiel (i) (Dosen von 1 mg)

antivirale Verbindung 1,17% Gew./Gew.

Dichlordifluormethan 70%

Äthanol auf 100%

Verfahren

Man kann entweder das Verfahren A oder das Verfahren B durchführen.

A. Die antivirale Verbindung wird in dem Alkohol gelöst, Die Lösung wird zu Dichlordifluormethan (abgekühlt auf -50⁰C) gegeben, die Reaktionsmischung wird vermischt und in Aerosolflaschen oder -büchsen gefüllt und mit Ventilen wie oben für die Nasenaerosole beschrieben verschlossen.

B. Die antivirale Verbindung wird in dem Alkohol gelöst. Die erforderliche Menge wird in Flaschen oder Büchsen wie oben beschrieben eingefüllt und mit geeigneten Meßventilen wie oben beschrieben versehen. Die Mischung wird wie oben beschrieben mit der erforderlichen Menge an Dichlordifluormethan unter Druck gestellt.

Beispiel (ii) (Dosen von 1 mg)

antivirale Verbindung 1,17% Gew./Gew.

Sorbitan-trioleat 0,59%

Dichlordifluormethan 70,0%

Trichlorfluormethan - auf 100%

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Verfahren wie bei Beispiel E (ii).

Beispiel G Suppositorien

antivirale Verbindung . 200 mg

Suppositoriengrundmasse auf 2,0 g

( Diese kann aus einer großen Vielzahl von natürlichen und semisynthetischen medizinischen Markengrundmassen hergestellt werden.)

Die antivirale Verbindung wird mikronisiert und in der geschmolzenen Suppositoriengrundmasse (bei 50⁰C) dispergiert. Man kühlt auf 35 bis 37⁰C und füllt in geeignete Suppositorienformen.

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Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend einen pharmazeutischen Trägerstoff oder ein Verdünnungsmittel und als aktives Material ein 7,7-Dimethyl[2,2,1jbicycloheptan, das in der 1-Stellung eine Gruppe R besitzt, wobei R eine Amino- oder Aminomethylgruppe bedeutet, oder ein Derivat davon, das ein basisches Stickstoffatom enthält, und/oder ein physiologisch annehmbares Salz davon, wobei das Derivat eine Verbindung ist, worin R am Aminostickstoffatom und/oder am 1O-Kohlenstoffatom durch eine oder nehrere aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder Aryl-Gruppen substituiert ist oder, im Falle der Aminogruppe, durch eine heterocyclische Gruppe substituiert ist, worin das Stickstoffatom der Aminogruppe einen Teil des heterocyclischen Rings bildet, oder, im Falle einer N-substituierten Aminomethylgruppe, durch eine Oxogruppe am 10-Kohlenstoffatom substituiert ist.

2. " Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R substituiert ist mit einer CL_/--Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann, mit einer Amino-, Imino-, Hydroxy-, Thiolgruppe, mit einer veresterten oder verätherten Hydroxy- oder Thiolgruppe oder, wenn, an der Gruppe ebenfalls eine basische Gruppe vorhanden ist, mit einer Oxogruppe in α-Stellung, bezogen auf das 1- oder 10-Stickstoffatom, einer CUg-Cycloalkylgruppe, einer monocyclischen Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylgruppe, einer Phenylgruppe oder einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Arylgruppe oder worin das Stickstoffatom von R Teil eines 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Rings bildet, der unsubstituiert oder durch eine C,g-Alkylgruppe substituiert sein kann.

3· Mittel nach Anspruch 1 in Dosiseinheitsform.

4. Mittel nach Anspruch 3, worin Jede Dosiseinheit 0,05 g bis 4 g aktives Material enthält.

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5. Mittel nach Anspruch 3» worin jede Dosiseinheit 0,025 g bis 4 g aktives Material enthält.

6. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, das für die Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen geeignet ist oder in Form eines Aerosols für die Inhalation.

7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 6, worin R eine Amino- oder substituierte Aminogruppe bedeutet.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4 od.6,worin R eine Aminomethyl- oder substituierte Aminomethylgruppe bedeutet.

9. Mittel nach Anspruch 1, worin d.as Stickstoffatom von R Teil eines heterocyclischen Rings ist, der 4 bis 8 Ringglieder enthält und der durch eine Hydroxy- oder C^^Q-Cycloalkylgruppe substituiert ist oder der mit einem zweiten Ring kondensiert ist, oder worin R durch eine Mono- oder Dialkylamino-(C.i g)-alkylgruppe substituiert ist.

10. Mittel nach Anspruch 7, worin R eine Mono- oder Dialkylaminogruppe oder eine Gruppe bedeutet, worin das Stickstoffatom Teil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings ist, der ein zweites Heteroatom enthalten kann.

11. Mittel nach Anspruch 8, worin R eine Aminomethyl-,Mono- oder Dialkyl- oder Alkenylaminomethyl-oder 1-Aminoäthylgruppe bedeutet oder worin das Stickstoffatom von R einen Teil eines 6- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings bildet, der ein zweites Heteroatom enthalten kann.

12. Mittel nach Anspruch 1, worin R eine Aminomethylgruppe oder die Monomothyl-, Monoäthyl-, Monoallyl-, Mono-nbutyl-, Dimethyl- oder Diäthylamino-substituierten Derivate davon, eine 4-Methylpiperazinomethyl-, Morpholinomethyl-,

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Piperidinomethyl- oder 1-Aminoäthyl-Gruppe bedeutet.

13. Mittel nach Anspruch 1, worin R eine Amino-, Methylamine?-, Äthylamino- oder Dimethylaminogruppe bedeutet.

14. Mittel nach Anspruch 1, worin R eine Isoindolinomethylgruppe bedeutet.

15. 7,7-Dimethyl[2,2,1]bicycloheptane, die in der

1-Stellung eine Gruppe enthalten, und die physioligisch annehmbaren Salze davon, worin R eine Amino- oder Aminomethylgruppe bedeutet, die ein basisches Stickstoffato.m enthält und an dem Aminostickstoffatom und/oder an dem 1O-Kohlenstoffatom durch eine oder mehrere aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder Aryl-Gruppen substituiert ist oder, im Falle der Aminogruppe, durch eine heterocyclische Gruppe, worin das Stickstoffatom der Aminogruppe Teil eines heterocyclischen Rings ist,oder im Fall einer N-substituierten Aminogruppe, durch eine Oxogruppe am 10-C-Atom substituiert ist.

16. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R durch eine CL _/--Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe ,

die substituiert oder unsubstituiert sein kann durch eine Amino-, Imino-, Hydroxy-, Thiol-

gruppe, eine veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Thiolgruppe oder (wenn eine basische Gruppe ebenfalls an der Gruppe vorhanden ist) eine Oxogruppe in α-Stellung, bezogen auf das R-Stickstoffatom, eine CUg-Cycloalkylgruppe, eine monocyclische Aralkyl-, Aralkenyl- oder Aralkinylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Arylgruppe substituiert ist,oder worin das Stickstoffatom von R Teil eines 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Rings ist, der unsubstituiert sein kann oder durch eine C, g-Alkylgruppe substituiert sein kann.

17. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R eine substitutierte Aminogruppe bedeutet.

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18. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R eine substituierte Aminomethylgruppe bedeutet.

19. Verbindungen nach Anspruch 15, worin das Stickstoffatom von R einen Teil eines heterocyclischen Rings mit 4 bis 8 Ringgliedern bildet, der durch eine Hydroxy- oder C,_₁₀-Cycloalkylgruppe substituiert ist oder mit einem zweiten Ring kondensiert ist,oder worin R durch eine Mono- oder Dialkylaminogruppe substituiert ist.

20. Verbindungen nach Anspruch 17 oder 18, worin R eine Gruppe bedeutet, in der das Stickstoffatom Teil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings ist, der ein zweites Heteroatom enthalten kann.

21. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R eine Mono-oder Dialkyl-öder Alkenylaminomethyl- oder 1-Aminoäthylgruppe bedeutet oder worin das Stickstoffatom von R ein Teil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings ist, der ein zweites Heteroatom enthalten kann.

22. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R eine Monomethyl-, Monoäthyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Monoallyl- oder Mono-nbutylaminomethylgruppe oder eine 4-Methylpiperazinomethyl-,

Morpholinomethyl-, Piperidino-methyl- oder 1-Aminoäthylgruppe bedeutet.

23. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R eine Isoindolinomethylgruppe bedeutet.

24. Verbindungen nach Anspruch 15, worin R eine Methyl-, Äthyl- oder Dimethylaminegruppe bedeutet.

25. . Verbindungen nach Anspruch 15, die eine nichtbasische N-substituierte 1-Carbonamidgruppe enthalten.

26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man

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(a) wenn die Gruppe R eine Methylengruppe in α-Stellung, bezogen auf das Stickstoffatom, enthält, das entsprechende Amid reduziert,

(b) wenn' R eine Methylaminogruppe bedeutet, einen Ester der entsprechenden Carboxyaminoverbindung reduziert,

(c) wenn R eine Methylaminogruppe bedeutet, das entsprechende Amin reduktiv methyliert,

(d) wenn das Stickstoffatom von R durch eine Doppelbindung an einen aliphatischen oder araliphatischen Substituenten gebunden ist, das entsprechende Amin mit einem Aldehyd oder Keton kondensiert,

(e) wenn das Stickstoffatom von R Teil eines 1,3>5-Hexahydrotriazin-Rings bildet, man eine Verbindung, worin die Aminogruppe von R unsubstituiert ist, mit Formaldehyd umsetzt,

(f) wenn R eine Aminomethylgruppe bedeutet, worin eines der Wasserstoffatome an dem Methylkohlenstoffatom substituiert ist, das entsprechend Ketoxim reduziert,

(g)wenn das Stickstoffatom einen Arylsubstituenten enthält, das entsprechende Amin mit einem Benzyn umsetzt,

(h) wenn das Stickstoffatom von R durch eine aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Gruppe substituiert ist, das entsprechende Amin mit einer Verbindung der Formel R^X umsetzt, worin R^ eine aliphatische, cycloaliphatische oder araliphatische Gruppe und X eine leicht eliminierbare Gruppe bedeuten,

(i) wenn das Stickstoffatom von R einen Teil eines heterocyclischen Rings bildet, man eine Verbindung nach Anspruch 15» worin das Stickstoffatom von R durch eine Hydroxy alkylgruppe, die mindestens 3 Kohlenstoffatome enthält und die eine eliminierbare Gruppe besitzt, substituiert ist, cyclisiert,

(j) wenn R eine Aminomethylgruppe bedeutet, worin die Methylgruppe substituiert ist, die entsprechend substituierte Nitromethylverbindung reduziert,

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(k) wenn das Stickstoffatom von R durch eine Aminoacylgruppe substituiert ist, eine entsprechende Halogenacylverbindung mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt,

(l) wenn das Stickstoffatom von R einen Teil eines heterocyclischen Rings bildet, man das entsprechende unsubstituierte Amin mit einer Verbindung, die zwei leicht eliminierbare Substituenten enthält, umsetzt, oder

(m) wenn das Stickstoffatom von R durch eine aliphatische oder araliphatische Gruppe substituiert ist, man die entsprechende Verbindung, worin das Stickstoffatom an die Gruppe über eine Doppelbindung gebunden ist, reduziert.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach Anspruch 17 gemäß einem Verfahren nach Anspruch 26(a), (b), (c), (d) oder (g) hergestellt wird.

28. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung nach Anspruch 18 gemäß einem Verfahren nach Anspruch 26 (a) durch Reduktion des entsprechenden 1-Carbonamide oder gemäß einem Verfahren nach Anspruch 26 (d) oder (f) hergestellt wird.

29. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 1-Carbonsäure oder ein reaktives Derivat davon mit einem primären oder sekundären Amin umsetzt.

30. Mittel wie in Beispiel Λ beschrieben.

31. Mittel wie in den Beispielen B bis G beschrieben.

32. Verbindung nach Anspruch 15, hergestellt wie in den Beispielen 8 bis 17 beschrieben.

33. Verbindung nach Anspruch 15, hergestellt wie in den Beispielen 18 oder 19 beschrieben.

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34. Verbindung nach Anspruch 15, hergestellt wie in den Beispielen 20 bis 30 beschrieben.

35· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 15, durchgeführt wie in den Beispielen 8 bis 17 beschrieben.

36. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 15, durchgeführt wie in den Beispielen 18 oder 19 beschrieben.

37. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 15, durchgeführt wie in den Beispielen 20 bis" 30 beschrieben.

38. Verbindung nach Anspruch 25, hergestellt wie in den Beispielen 1 bis 7 beschrieben.

39· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 25, durchgeführt wie in den Beispielen 1 bis 7 beschrieben.

40. Verbindung, hergestellt gemäß einem Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 29, 35 bis 37 oder 39.

41. Verfahren, um Virusinfektionen in Tieren einschließlich von Menschen zu behandeln, dadurch gekennzeichnet, daß man dem Tier oder Menschen ein Mittel nach Anspruch 1 verabreicht.

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