DE2409436A1 - Steroid-(halogenalkyl)-nitroso-carbamat- und -allophanat-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Steroid-(halogenalkyl)-nitroso-carbamat- und -allophanat-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
- Publication number
- DE2409436A1 DE2409436A1 DE2409436A DE2409436A DE2409436A1 DE 2409436 A1 DE2409436 A1 DE 2409436A1 DE 2409436 A DE2409436 A DE 2409436A DE 2409436 A DE2409436 A DE 2409436A DE 2409436 A1 DE2409436 A1 DE 2409436A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- group
- groups
- chloroethyl
- carbon
- steroid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0044—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an estrane or gonane skeleton, including 18-substituted derivatives and derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to another carbon atom and not being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Dr.Be/ba
l*fc"tten tan wait«
Dr. E. Boettrer O / Π Π / O r»
ÜKpL-Ing. H. J. KüIIea Z H U CJ 4 O U
Dr. Th. Bereu Jt
■ ■- D 8 München 30
Koeile-Graha-Str. 3O1 TeL 4? 51SS
■ ■- D 8 München 30
Koeile-Graha-Str. 3O1 TeL 4? 51SS
Aktiebolaget Leo, Hälsovägen,"252 42 Helsingborg
(Schweden)
Steroid-(halogenalkyl)-nitroso-carbamat- und -allophanatverbindungen,
Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue N-Halogenalkyl-lT-nitrosocarbamate
und IP-Halogenalkyl-l -nitroso-allophanate
von Steroidverbindungen mit Antitumorwirkung, sowie
ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten,
sowie Behandlungsmethoden mit diesem Arzneimittel.
Auf dem Hintergrund von .Ähnlichkeiten physiologischer
Wirkungen, die bei niederen aliphatischen H-(2-Chloräthyl)-H-nitroso-carbamaten
und Senfgas beobachtet wurden, wurden solche Carbamate als Mittel gegen Tumoren untersucht. Die berichteten Ergebnisse sind in der
folgenden Tabelle I zusammengestellt und zeigen, dass die untersuchten Verbindungen stark toxisch sind und
keine Wirkungen gegen diejenigen Tumoren zeigen, gegenüber denen sie geprüft wurden.
- 2 409837/1060
Toxizität und fehlende Antitumorwirkungen von li-Chloräthyl-H-nitroso-carbamaten
ClCH2CH2N - COOR
ITO
E LD5o mg/kg a^
CH3(CH2)2CH2- 11 - 15 ;
Phenyl 3 - 7d'
ß-lTaphthyl 42d^
a) Akute intraperitoneale Toxizität bei Mäusen.
b) K.A. Hyde et al. in J. Med. and Pharm. Chem. Bd. £ (1962), Seite 1. Diese Verbindung war gegen
folgende untersuchte Tumoren inaktiv: lymphoide Leukämie (L 121o), Sarcom 18o und
Adenocarcinom 755.
c) W.C.J. Ross in J.Med. Chem. Bd. 1ο_ (1967),
Seite Io8. Diese Verbindung wurde als inaktiv gegenüber folgenden untersuchten Tumoren befunden:
Walker 256 und lymphoide Leukämie
(L 121o).
d) S.P. Kramer et al. in Cancer, Bd. 12. (1959),
Seite 446.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass N-Halogenalkyl-lT-nitroso-carbamate von Steroidverbindungen
eine geringe Toxizität besitzen und auch gegen tierische Tumoren sehr aktiv sind. Es wurde
ebenfalls gefunden, dass IT -Halogenalkyl-H -nitrosc
allophanate von Steroidverbindungen die gleichen
- 3 Α09837/106Π
wertvollen Eigenschaften aufweisen.
Je nach der Art des Steroids zeigen diese Verbindungen ebenfalls pharmakologische Wirkungen, die
sich von den Steroiden selbst ableiten, zum Beispiel östrogene, androgene, anabolische, gestogene
und corticoide Wirkungen. Da viele Steroide in Verbindung mit der Behandlung von Krebskrankheiten verwendet
werden, kann der Steroidteil des Moleküls bezüglich der Art des behandelnden Tumors ausgewählt
werden.
Es ist bekannt, dass die Wirkung von Steroiden geändert werden kann, z.B. verlängert werden kann,
indem geeignete Hydroxygruppen in den Molekülen verestert und veräthert werden und es können auch
Steroide in Form von Salzen von Säureestern solcher Hydroxygruppen wasserlöslich gemacht werden. Wenn
die H-Halogenalkyl-N-nitroso-carbamate und IT-Halogenalkyl-li
-nitroso-allophanate eines Steroids gemäss der Erfindung eine oder mehrere restliche
freie Hydroxygruppen aufweisen, die für die Veresterung und Verätherung geeignet sind, können daher
solche Hydroxygruppen in den erfindungsgemässen Verbindungen in Form von anorganischen oder organischen
Estern und organischen Ithern vorliegen, wodurch den IT-Halogenalkyl-N-nitroso-carbamaten
und 35P"-Halogenalkyl-li -nitroso-allophanaten solcher
Steroide Eigenschaften, wie die oben genannten, verliehen werden können.
Die neuen IT-Halogenalkyl-IT-nitroso-carbamate und
IT -Halogenalkyl-IT -nitroso-allophanate gemäss der
Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel I, wie sie unten angegeben ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigten eine "Wirkung "bezüglich der Inhibierung des Wachstums
verschiedener Tumoren, z.B. Ehrlich Ascites, Hepatom AH 13o, lymphocytische Leukämie (1 121o)
und Walker Carcinom 256 gemäss den Verfahren des
Cancer Chemotherapy National Service Center (vgl. Cancer Chemotherapy Reports, Dezember 1962 und
September 1972).
Die erfindungsgemässen Verbindungen können bei Gesundheitsstörungen verwendet werden, die von
einer Behandlung mit Krebsheilmitteln verursacht sind, sowie mit immunsuppressiven liitteln als
solche oder in Kombination mit festen oder flüssigen Trägern oder Verdünnungsmitteln und sie können
in wechselnden Mengen verfügbar gemacht werden in therapeutischen Dosierungsformen, wie z.B. Tabletten,
Pillen, Kapseln, Dragees, Pulvern, Salben, Suppositorien und wässrigen oder nichtwässrigen Suspensionen
und Lösungen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung neuer Zwischenprodukte der unten angegebenen allgemeinen'
Pormel III. Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung neuer Zwischenprodukte mit
der unten angegebenen allgemeinen Formel II, in der m gleich 1 ist und von welcher die neuen Verbindungen
der allgemeinen Formel I mit m gleich 1 hergestellt werden können, sowie Verfahren für
die Herstellung dieser Zwischenprodukte. Weitere Verbindungen innerhalb des Umfangs der allgemeinen
Formel II sind neue Verbindungen und ebenfalls brauchbar.
Erfindungsgemäss werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel
ARn (I)
4098 3 7/1060
240: 436
oder deren funktionelle Derivate geschaffen, in der R eine Gruppe der Formel
O O
-O-^-C-N-^C-N-NO
Iq ' 1
darstellt, in welcher R eine ß- oder T-halogensubstituierte
Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einschliesslich ist und das Halogen von R Fluor,
Chlor oder Brom darstellt,
und wobei m den Wert ο oder 1 hat,
R , wenn m gleich 1 ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus R , Wasserstoff, niederen Alkylgruppen,
5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylgruppen, substituierten 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylgruppen,
Phenylgruppen und substituierten Phenylgruppen, wobei höchstens zwei Substituenten im Ring vorhanden sind,
die aus der Gruppe der Halogenatome, wie Fluor- oder Chloratome, niederen Alkylgruppen und niederen Alkoxygruppen
ausgewählt sind,
η den Wert 1 oder 2 hat und ·
η den Wert 1 oder 2 hat und ·
A der Rest eines SteroidmoleküTs aus der Gruppe bestehend
aus Östrogenen, Androgenen, Gestogenen, Corticoiden und Sterolen darstellt und wobei jede
etwa im Steroidmolekül vorhandene Hydroxygruppe entweder eine freie Hydroxygruppe ist oder eine solche,
die mit einer aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäure,
einer alicyclischen Säure, einer arylaliphatischen Säure, einer aromatischen Mono- oder Dicarbonsäure,
einer niederen Monoalkyl- oder Monophenylphosphorsäure
oder einer anorganischen mehrbasischen Säure verestert ist oder mit einem aliphatischen oder alicyclischen
Alkohol verätbert ist. Wenn diese Hydroxygruppen mit einer mehrbasischen Säure verestert sind,
v/obei ein oder mehrere saure Ester erhalten werden,
_ g _ ORIGiNAL !HSPECTED
409837/1060
2403436
können diese sauren Ester in der Form von freien Säuren oder deren Salzen vorliegen. Jede veresternde
oder veräthernde Gruppe enthält vorzugsweise
maximal 15 Kohlenstoffatome und jede veräthernde Gruppe enthält insbesondere maximal 6 Kohlenstoffatome .
maximal 15 Kohlenstoffatome und jede veräthernde Gruppe enthält insbesondere maximal 6 Kohlenstoffatome .
Somit kann A der Rest eines Steroids mit einem
Cyclopentanophenanthren-Kohleiistoff -Kohlenstoff-Skelett sein, der bis zu einem Maximum von 4o
Kohlenstoffatomen einschliesslich der Substituenten enthält und wobei dieses Kohlenstoff-Kohlen— stoff-Skelett einen Kern umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten Gonankernen mit maximal bis zu 4
Doppelbindungen und wobei dieser Steroidrest an R in wenigstens 1 und nicht mehr als 2 der 3->ll—» 16-,17- und 21-Stellungen gebunden ist, wobei diese Stellungen gemäss der üblichen Steroid-Homenklatur bezeichnet sind.
Cyclopentanophenanthren-Kohleiistoff -Kohlenstoff-Skelett sein, der bis zu einem Maximum von 4o
Kohlenstoffatomen einschliesslich der Substituenten enthält und wobei dieses Kohlenstoff-Kohlen— stoff-Skelett einen Kern umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten Gonankernen mit maximal bis zu 4
Doppelbindungen und wobei dieser Steroidrest an R in wenigstens 1 und nicht mehr als 2 der 3->ll—» 16-,17- und 21-Stellungen gebunden ist, wobei diese Stellungen gemäss der üblichen Steroid-Homenklatur bezeichnet sind.
Der Steroidrest gemäss obiger Definition hat ein Kohlenstoff-Kohlenstoff-Skelett, das vorzugsweise
aus der Gruppe folgender Kohlenstoff-Kohlenstoff-Skelette ausgewählt ist: Östra-l,3,5(lo)-trien,
Östra-l,3,5(lo), 16-tetraen, Androstan,
Androst-4-en, Androst-5-en, Östr-4-en, Östr-5(lo)-en, Pregn-4-en, Pregna-4,6-dien, Pregn-5-en, Pregna-1,4-dien, Cholestan, Cholest-5-en, Cholesta-5,22-dien und Cholesta-5,7,22-trien.
Androst-4-en, Androst-5-en, Östr-4-en, Östr-5(lo)-en, Pregn-4-en, Pregna-4,6-dien, Pregn-5-en, Pregna-1,4-dien, Cholestan, Cholest-5-en, Cholesta-5,22-dien und Cholesta-5,7,22-trien.
Die oben erwähnten Kohlenetoff-Kohlenstoff-Skelette
stehen jeweils mit einer biologischen Aktivität
wie folgt in Verbindung: Östrogene: Östra-l,3t5(lo)-trien und Östra-1,3,5(Io),16-tetraen.
Androgene: Androstan, Androst-4-en, Androst-5-en und Östr-4-en.
wie folgt in Verbindung: Östrogene: Östra-l,3t5(lo)-trien und Östra-1,3,5(Io),16-tetraen.
Androgene: Androstan, Androst-4-en, Androst-5-en und Östr-4-en.
— 7 —
409837/1060
G-estogene: Östr-4-en, Östr-5(lo)-en, Pregn-4-en und Pregna-4>6-dien.
Corticoide: Pregn-4-en, Pregn-5-en und Pregna-1,4-dien.
Sterole: Cholestan, Cholest-5-en, Cholesta-5,22-dien
und Cholesta-5,7|22-dien.
Bevorzugte Eerne von diesen Typen von Steroiden sind die folgenden:
östrogene: Östra-l,3,5(lo),l6-tetraen-3-ol, Östral,3,5(lo)-trien-3-ol-17-on,
Östra-l,3,5(lo)-trien-3,16-diol-17-one,
Östra-1,3,5(Io)-trien-3,17-diol-16-one,
Östra-1,3,5(Io)-trien-3,16,17-triole und
Östra-l,3,5(lo)-trien-3,17-diole. Androgene: Androstan-3-ol-17-one, Androstan-17-ol-3-one,
Aiidrostan-3»17-diole, Androstan-3,16-diol-17-one,
Androst-4-en-3-ol-17-one, Androst-4-en-17-ol-3-one, Androst-4-en-3,17-diole, Androst-4-enll,17-diol-3-one,
Androst-J-en-S-ol-^-one, Androst—
5-en-17-ol-3-one, Androst-5-en-3,17-diole, Östr-4-en-17-ole
und Östr-4-en-17-ol-3-one.
G-estogene: Östr-4-en-17-ole, Östr-4-en-17-ol-3-one,
Östr-4-en-3,17-diole, Östr-5(Io)-en-17-ol-3-one,
Androst-4-en-17-ol-3-one, Pregn-4-en-17-ol-3-one, Pregn-4-en-17-ol-3,2o-dione, Pregna-4,6-dien-17-ol-3,2o-dione
und Pregna-4,6-dien-3,17-diol-2o-one. Corticoide: Pregn-5-en-3-ol-2o-one, Pregn-4-en-21-ol—3»2o-dione,
Pregn-4-en-ll,21-diol-3,2o-dione, Pregn-4-en-21-ol-3*11,2o-trione, Pregn-4-en-17,21-diol-3,11,2o-trione,
Pregn-4-en-ll,17,21-triol-3,2o-dione,
Pregn-4-en-ll,16,17,21-tetraol-3,2odione,
Pregna-1,4-dien-17,21-diol-3,11,2o-trione,
Pregna-l,4-dien-ll,17,21-triol-3,2o-dione und Pregna-1,4-dien-ll,16,17,21-tetraol-3,2o-dione.
Sterole: Cholestan-3-ole, Cholest-5-en-3-ole, Cholesta-5,22-dien-3-ole und Cholesta-5,7,22-trien-3-ole.
- 8 - ORlGiHAL INSPECTED
409837/mfin
Wenn diese Kerne gemäss obiger Definition Hydroxygruppen
sowohl in 16- wie in 17-Stellung aufweisen, können diese Hydroxygruppen in Form eines 16,17-Acetonids
vorliegen.
Der Steroidrest A weist den Steroidkern auf, "bei welchem von wenigstens einer und nicht mehr als
zwei der genannten 3-» 11-» 16-, 17- und 21-Stellun-
7 e-i.no ^TyöroxyrruTjpe
gen/entfernt ist' wo"be
gen/entfernt ist' wo"be
7 e-i.no ^TyöroxyrruTjpe
gen/entfernt ist,' wo"bei der Rest B. an diesen Steroidkern
in wenigstens einer und nicht mehr als zwei dieser Stellungen gebunden ist.
Torzugsweise ist jede weitere Substitution, wie sie in den Kohlenstoff-Kohlenstoff-Skeletten des Steroidkerns
vorliegt, höchstens eine letrasubstitution, wobei die Stellungen des Steroid-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Skeletts,
die substituiert sind, ausgewählt sind aus den 2-, 4-, 6-, 7-, 9-, 16-, 17-, 18 und
24-Stellungen und wobei die Substitution, sofern eine solche vorhanden ist, wenigstens einen Substituenten
umfasst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methyl-, Äthyl-, Methylen -,
Athinyl-, Allylgruppen, Fluor- und Chloratomen.
Wenn dieser Steroidkern solche weiteren Substituenten aufweist, sind folgende Bedingungen bevorzugt:
Dass die obengenannten Östrogene eine Äthinylgruppe in 17-Stellung aufweisen;
dass die Androgene gemäss obiger Definition Substituenten in Form einer Methylgruppe in einer
oder zwei der 2-, 4-, 6-, 7- und 17-Stellung/ oder eine Äthylgruppe in 17-Stellung und ein Fluoratom
in 9-Stellung aufweisen;
dass die Gestogene gemäss obiger Definition eine Methylgruppe in einer oder beiden 6- und 18-Stellungen
oder eine Äthinyl- oder Allylgruppe in 17-Stellung und ein Chloratom in 6-Stellung aufweisen;
dass die Corticoide gemäss obiger Definition eine Methylgruppe in einer oder beiden der 6- und 16-Stellungen
oder eine Methylengruppe in der 16-Stellung und ein Pluoratom in einer oder beiden der 6- und 9-Stellungen
aufweisen und
dass die Sterole gemäss obiger Definition eine Methyloder Äthylgruppe in 24-Stellung aufweisen.
In dieser Beschreibung sind die Steroide gemäss den Regeln für die Nomenklatur von Steroiden der
I.U.P.A.C. von 1957 numeriert.
In der allgemeinen Formel AE ist bevorzugt, dass
η den Wert 1 hat. Wenn η den Wert 2 hat, sind die bevorzugten Steroide Östrogene und Androgene.
Bezüglich R ist es bevorzugt, dass das Halogen im Rest R1 in ß-Stellung steht.
Das Halogen von R ist vorzugsweise Chlor oder Pluor und insbesondere Chlor.
Die Alkylgruppe von R ist vorzugsweise eine Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe und von diesen insbesondere
eine Äthylgruppe.
Verbindungen in denen R1 die Gruppe Cl-CH2-CH2-darstellt,
sind besonders bevorzugt.
2
Wenn R eine substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt, ist bevorzugt, dass die Substitution eine Monosubstitution ist, vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung mit einem Halogen, z.B. mit Fluor oder Chlor, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkoxygruppe.
Wenn R eine substituierte Cyclopentyl- oder Cyclohexyl- oder Phenylgruppe darstellt, ist bevorzugt, dass die Substitution eine Monosubstitution ist, vorzugsweise in 3- oder 4-Stellung mit einem Halogen, z.B. mit Fluor oder Chlor, einer niederen Alkylgruppe oder einer niederen Alkoxygruppe.
- Io 409 8 37/10 60
2 1
Verbindungen, in denen R eine Gruppe R , eine niedere Alkylgruppe, eine Cyclohexylgruppe oder eine
substituierte Cyelohexylgruppe ist, sind bevorzugt und insbesondere bevorzugte Verbindungen sind sol-
2
ehe, bei denen H eine Cyclohexylgruppe oder eine ^■-ITiederalkyl-Cyclohexylgruppe ist.
ehe, bei denen H eine Cyclohexylgruppe oder eine ^■-ITiederalkyl-Cyclohexylgruppe ist.
Bevorzugte Steroidhormone, von welchen A abgeleitet sein kann, sind die folgenden:
Östrogene in dem Pail, wenn der lebende menschliche
oder tierische Körper von Krebskrankheiten befallen ist, von denen bekannt ist, dass sie auf eine Behandlung
mit Östrogen-Hormoiien ansprechen, vorzugsweise
Östra-1,3,5(lo),16-tetraen-3-ol, und substituierte Östra-l,3,5(lo)-triene, wie :
Östra-1,3,5(Io)-trien-3-ol-17-on (Östron)
Östra-1,3,5(Io)-trien-3,17ß-diol (Östradiol-17ß)
Östra-1,3,5 (Io ) -trien-3,11JiZ -diol ( Östradiol-17<t)
Östra-1,3,5(Io)-trien-3,16a:, 17ß-triol (Östriol)
Östra-1,3,5(Io)-trien-3,16ß,17ß-triol (16-Epi-östriol)
Östra-1,3,5(lo)-trien-3,l6x,17o:-triol (17-Epi-östriol)
Östra-1,3,5 (Io)-trien-3, l6<2-diol-17-on
östra-1,3,5(Io)-trien-3,17ß-diol-l6-on
17a-Äthinyl-östra-l,3,5(Io)-trien-3,17ß-diol (17or
Ithinyl-östradiol),
Unter den genannten Östrogenen sind die folgenden insbesondere bevorzugt:
Östron, Östradiol-17ß, Östriol und 17orÄ'thinyl-Östradiol.
Androgene, wenn der lebende menschliche oder tierische Körper an Krebskrankheiten leidet, von denen
bekannt ist, dass sie auf eine Behandlung mit Androgenhormonen ansprehen, vorzugsweise substituierte
Androstane, wie:
Androstan-3CL-O1-17-OI1 (Androsteron)
Androstan-3ß-ol—17-on (Epiandrosteron)
Androstan-3ß» I6ci.-diol-l.7-on (l6il~Hydroxyepiandrosteron)
Androstan-17o,-ol-3-on (Epidihydrotestosteron)
Androstan-17ß-ol-3-on (Dihydrotestosteron) 2a-Methylandrostan-17ß-ol-3-on (2or-Methyl-dihydrotestosteron)
4ttr-Methylandrostan-17ß-ol-3-on (4a;-Methyl-dihydrotestosteron)
6ci--Methylandrostan-17ß-ol-3-on ( 6a-Methyl-dihydrotestosteron)
6ß-Methylandrostan-17ß-ol-3-on (6ß-MethyI-dihydrotestosteron)
17a-Methylandrostan-17ß-ol-3-on (17u.-Methyl-dihydrotestοsteron)
Androstan-3a» 17cL-diol Androstan-3C£,17ß-diol (Androstan-diol)
Androstan-3ß,17ß-diol 17a-Methylandrostan-3a, 17ß-diol
17cC-Methylandrostan-3ß, 17ß-diol
Etiocholan-30.-ol-17-on (Etiocholanolon) Etiocholan-3ß-ol-17-on und
substituierte Androst-4-ene, wie:
Androst-4-en-3ß-ol-17-on Androst-4-en-17ß-ol-3-on (Testosteron)
Androst-4-en-3ß,17ß-diol 4-Methylandrost-4-en-17ß-ol-3-on (4-Methyltestosteron)
6a-Methylandrost-4-en-17ß-ol-3-on (βα-Methyltestosteron)
17a-Methylandrost--4-en-17ß-ol-3-oii (17Ü.-Methyltestosteron)
17cL-Äthylandrost-4-en-17ß-ol-3-on (17cc-ithyltestosteron)
17a-Methylandrost-4-en-9o.-f luor-llß, 17ß-diol-3-on
(9a-i1luor-llß-hydroxy-17a-me thylt e st ο st er on)
7a, 17a-Dimethylandrost-4-en-17ß-ol-3-on (7ol, 17a-Dimethyltestosteron)
und substituierte Androst-5-ene, wie:
-IZ-
8^7/1060
Andro st-^-en-3<3L-ol-17-on
Androst-5-en-3ß-ol-17-on (Dehydroepiandrosteron)
Androst-5-en-17ß-ol-3-on
Androst-5-en-3&,17ß-diol
Androst-5-en-3ß,17ß-diol (Androstendiol)
17QL-Methylandrost-5-en-3ß, 17ß-diol (17flL-Methylandrostendiol)
und
substituierte Östr-4-ene wie;
Östr-4-en-17ß-ol-3-on (19-lTortestosteron)
17&-Äthyl-östr-4-en-17ß-ol-3-on (l7cC-Äthyl-19-nortestosteron)
17dL-Äthyl-östr-4-en-17ß-ol
Von den oben genannten Androgen sind die folgenden insbesondere bevorzugt:
Androsteron, Epiandrosteron, Dihydrotestosteron, Androstandiol, Testosteron, 17d-Methyltestosteron,
9d-i1luor-llß-hydroxy-17dL-methyltestosteron, Dehydroepiandrosteron,
Androstendiol, 19-Nortestosteron und Btiocholanolon.
Am meisten bevorzugte Androgene sind die folgenden: Androsteron, Epiandrosteron, Dihydrotestosteron,
Androstandiol, Testosteron, Dehydroepiandrosteron und Androstendiol.
Gestogene werden verwendet, wenn der lebende menschliche
oder tierische Körper von Krebskrankheiten befallen ist, von denen bekannt ist, dass sie auf
eine Behandlung mit Gestogen-Hormonen ansprechen, vorzugsweise
substituierte Östr-4-ene, wie:
17tfr-Äthinyl-östr-4-en-17ß-ol
rM-Allyl-östr-4-en-17ß-ol
17tfr-Äthinyl-östr-4-en-17ß-ol
rM-Allyl-östr-4-en-17ß-ol
17Ä-Äthinyl-östr-4-en-3ß,17ß-diol (Äthinodiol)
17#--Äthinyl-östr-4-en-17ß-ol-3-on (17K-Ä'thinyl-19-nortestosteron)
- 13 £098 3 7/1OB0
2ΛΠΡΑ36
17^-Allyl-östr-4-en-17ß-ol-3-on
nortestosteron)
17d.-lthinyl-18-methyl-östr-4-en-17ß-ol-3-on
Äthinyl-18-methyl-19-nort e stο steron) und
substituierte Östr-5(lo)-ene, wie:
17c^-lthinyl-östr-5(lo)~en-17ß-ol-3-on (lloräthinodrel),
substituierte Androst-4-ene, wie:
lT^-Äthinyl-androst-4-en-17ß-ol-3-on (17^-Äthinyltestosteron)
substituierte Pregn-4-ene, wie:
Pregn-4-en-17(A-ol-3, 2o-dion (17^-Hydroxyprogesteron)
63UMethyl-pregn-4-en-175t-ol-3, 2o-dion ( 6Cl-Me thyl-17iK--hydroxyprogesteron),
und
substituierte Pregna-4,6-diene, wie:
6-Methyl-pregna-4,6-dien-17^.-ol-3,2o-dion (6-Methyl-6-dehydro-17i^-hydroxyprogesteron)
6-Chlor-pregna-4,6-dien-17^ -ol-3,2o-dion (6-Chlor-6-dehydro-17(S--hydroxyprogesteron)
6-0hlor-pregna-4,6-dien-3ß, 17Ti--diol-2o-on.
Von den genannten Gestagenen sind die folgenden besonders bevorzugt:
Ä'thinodiol, 17c(.-lthinyl-19-nortestosteron, IToräthinodrel,
17cL-Hydroxyprogesteron und 6-Chlor-pregna-4,6-dien-3ß,17^-diol-2o-on.
Corticoide werden bevorzugt, wenn der lebende menschliche
oder tierische Körper von Krebskrankheiten oder Autoimmunkrankheiten befallen ist, von denen bekannt
ist, dass sie auf eine Behandlung mit Gorticoidenhormonen ansprechen, vorzugsweise
Pregn-5-en-3ß-ol-2o-on (Pregnenolon) substituierte Pregn-4-ene, wie:
Pregn-4-en-21-ol-3»2o-dion (Deoxycorticosteron) Pregn-4-en-llß,21-diol-3,2o-dion (Corticosteron)
Pregn-5-en-3ß-ol-2o-on (Pregnenolon) substituierte Pregn-4-ene, wie:
Pregn-4-en-21-ol-3»2o-dion (Deoxycorticosteron) Pregn-4-en-llß,21-diol-3,2o-dion (Corticosteron)
- 14 409837/1060
2409/.36
Pregn-4-en-21-ol-3,11,2o-trion (11-Dehydrocorticoste-
Pregn-4-en-17d,21-diol-3,11,2o-trion (Cortison)
Pregn-4-en-llß,17λ,21-triol-3,2o-dion (Kydrocortison)
9äL-i'luor-pregn-4-en-llß, 17^, 21-triol-3, 2o-dion (9£-
Fluor-hydrocortison)
ö^rPluor-löK, 17ir-isopropylidendioxy-pregn-4-enllß,21-diol-3,
2o-dion (6i-:Fluor-l6X-hydroxyhydroeortison-16,17-acetonid),
und
substituierte Pregn-1,4-diene, wie:
Pregna-l,4-dien-17^,21-diol-3,ll,2o-trion (Prednison)
Pregna-l,4-dien-llß,17^,21-triol-3,2o-dion (Prednisolon) 6Är-Methyl-pregna-l, 4-dien-llß, 171, 21-triol-3, 2o-dion
(ejL-methyl-prednisolon)
16-Methylen -pregna-1,4-dien-llß,17i,21-triol-3,2odion
(16-Hethylenprednisolon)
GOL-Pluor-lG.Krmethyl-pregna-l, 4-dien-llß, 171,21-triol-3,2o-dion
(S^-Pluor-löX-methylprednisolon)
6K-Pluor-l6i,, 17iL-isopropylidendioxypregna-l, 4-dienllß,
21-diol-3, 2o-dion (61.-Fluor-l6,i-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid)
9^r-?luor-l6X-methyl-pregna-l, 4-dien-llß, 17X, 21-triol-3,2o-dion
(9A.-Pluor-167^-methy!-prednisolon)
9'Är^luor-l6ß-inethyl-pregna-l, 4-dien-llß, 17^1,21-triol-3,2o-dion
(9^-I1IuOr-Ioß-methy!prednisolon)
SK-^luor-pregna-l, 4-dien-llß, Ιβτκ, 17 λ., 21-tetrol-3,2odion
(gAr-Fluor-ie^-hydroxyprednisolon)
9Är3?luor-l6^, ^X-isopropylidendioxypregna-l, 4-dienllß,
21-diol-3, 2odion (gl-ITluor-lGAr-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid)
St9 9X.-Difluor-l6Armethyl-pregna-l, 4-dien-llß, 171,21-triol-3,
2o-dion (SK, 9X--DifIuor-l6v-methylprednisolon)
61,9H-Dif luor-pregn-1,4-dien-llß, 161,17^, 21-t etrol-3,
2o-dion (6Ά-, 9^-Difluor-löX-hydroxy-prednisolon)
6Jt, 9.A.-Dif luor-ΐβλ, 17A.-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-llß,21-diol-3,2o-dion
(6X,9^-Difluor-16lhydroxy-prednisolon-16,17-acetonid)*
2ΑΠΡΛ36
6LSj-3?luor-16/k-methylen-pr egna-1,4-di en-llß, 17Ί, 21-triol-3,
2o-diorx.
Ton den genannten Gorticoiden sind die folgenden besonders bevorzugt:
Pregnenolon, Deoxycorticosteron, Kydrocortison, Prednisolon, 9&-I)luor-16/)(,-methylprednisolon,
Eluor-löß-methyl-prednisolon, ^-I'luor-löTL
prednisolon und 9l-3?luor-16:K-hydroxy-prednisolon-16,17-acetonid.
Am meisten bevorzugte Gorticoide sind die folgenden:
Pregnenolon, Deoxycorticosteron und Prednisolon.
Sterole werden dann angewendet, wenn kein hormonaler Effekt erwünscht ist, vorzugsweise
5ß-Cholestan-3ß-ol (Ooprosterol) 5i-Cholestan-3ß-ol (Cholestanol)
Cholest-5-en-3ß-ol (Cholesterol) 24i-lthylcholesta-5,22-dien-3ß-ol (Stigmasterol)
24ß-Methylcholesta-5,7-,22-trien-3ß-ol (Ergosterol)
Unter den oben genannten Sterolen ist Cholesterol besonders bevorzugt.
Verbindungen der lormel I, in der m den Wert ο hat,
sind für einige Zwecke bevorzugt, während Verbindungen, in deren lOrmel m den Wert 1 hat, für andere
Zwecke bevorzugt sind, jedoch sind beide durch die genannten Eigenschaften, Wirksamkeit und
Brauchbarkeit gekennzeichnet.
Die Verbindungspunkte zwischen einer oder zwei Gruppen R und einem culörzwei Kohlenstoffatomen des
Steroidskeletts von A werden jeweils vorzugsweise ausgewählt aus:
Den 3-, 16- und 17-Steilungen, wenn A ein Östrogenrest
iet;
den 3- und 17-StelIlungen, wenn A ein Androgen- oder
ein G-estogenrect ist;
den 3-, 11- und 21-Stellungen, wenn A ein Corticoidrest
ist: und
-16- 4 09837/1060 Om>-y..*.i lvsr»=CT2D
-ie- 2409Λ36
der 3-Stellung, wenn A ein Sterolrest ist.
Unter den Säuren, die zur Bildung von Estern mit einer oder mehreren restlichen Hydroxygruppen verwendet
werden, welche an Kohlenstoffatome des Steroidskeletts von A- gebunden sind, sind die folgenden
bevorzugt:
Alkanmonocarbonsäuren, die gradkettig oder verzweigt sind und höchstens Io Kohlenstoffatome aufweisen,
wie Essigsäure, Propionsäure, Taleriansäure,
Pivalinsäure, Capronsäure, Oenanthsäure und Caprinsäure.
Alkandicarbonsäuren mit höchstens vier Kohlenstoffatomen,
wie Oxalsäure, Malonsäure und Bernsteinsäure.
Alicyclische Carbonsäuren mit sechs oder sieben Kohlenstoffatomen, wie Cyclopentylcarbonsäure u.Cyclohexylcarbonsäure.
Aromatische Benzolmono- oder -Dicarbonsäuren, wie Benzoesäure, Phthalsäure, Isophthalsäure und
Terephthalsäure.
Arylaliphatische Säuren mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen,
wie Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, p-Propoxyphenylpropionsäure und p-Hexoxyphenylpropionsäure.
Mono-lliederalkyl- und Monophenylpho sphor säur en.
Anorganische mehrbasische Säuren, wie Phosphorsäure und Schwefelsäure.
- 17 409837/ 1 060
Besonders "bevorzugte niedere Alkanmonocarbonsäuren sind Essigsäure und Propionsäure.
Um lipophile Ester zu erhalten, sind die folgenden Säuren besonders bevorzugt:
Valeriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Caprinsäure,
p-Propoxy-phenylpropionsäure, p-Hexoxyphenylpropionsäure
und Benzoesäure.
Um hydrophile Ester zu erhalten, die saure Estergruppen aufweisen, sind die folgenden Säuren besonders
bevorzugt:
Bernsteinsäure, Phosphorsäure, Eiederalkylphosphorsäure
und Phenylphosphorsäure.
Zu den Alkoholen, die verwendet werden können, um Äther mit einer oder mehreren restlichen Hydroxygruppen
zu bilden, welche an Kohlenstoffatome des Steroidskeletts von A gebunden sind, sind die folgenden
bevorzugt:
Aliphatische Alkohole, die höchstens 3 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methanol und Ithanol.
Alicyclische Alkohole, die 5 oder 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Cyclopentanol und Cyclohexanol.
Besonders bevorzugte Alkohole von den genannten sind Methanol und Cyclopentanol.
Wenn in der Formel I A veresterte Hydroxygruppen enthält, befinden sich solche Gruppe vorzugsweise
in einer oder zwei der 3-, 16-, 17- und 21-Stellungen.
Wenn A verätherte Hydroxygruppen enthält, sind solche Äther vorzugsweise in 3- oder 17-Stellung
gebunden.
- 18 -
Λ^-vt! !M3FECTED
409837/1080
Wenn A eine oder mehrere mit einer mehrbasischen Säure veresterte Hydroxygruppen enthält, liegen
die restlichen sauren Gruppen vorzugsweise in der Form pharmazeutisch verträglicher Salze mit geeigneten
anorganischen oder organischen Kationen vor, wie solchen, die von folgenden Metallen und Aminen
abgeleitet sind:
Metalle: Calcium, Kalium und Uatrium; Amine: Monoäthanolamin, Diäthanolamin, Dimethylaminoäthanol,
Ii-Me thylglucamin, Trishydroxymethylmethylamin, Morpholin und ähnliche.
In der folgenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "nieder", dass die damit bezeichnete Gruppe 1 bis
4 Kohlenstoffatome einschliesslich enthält.
Somit umfassen die Bezeichnungen "Hiederalkyl" und
"Miederalkoxy" Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, sek.-Butyl-, Iso-butyl-, tert.-Butyl-,
Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy- und tert.-Butoxygruppen.
Bezüglich R in der allgemeinen Formel I sind Verbindungen
bevorzugt, in denen m den Wert O hat, in solchen Fällen, in denen die Verwendung der Verbindungen
in wässrigen Lösungen vorgesehen ist und eine gute Wasserlöslichkeit zweckmässig erscheint.
Die in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen, die im Bereich der Formel I liegen, sind
von besonderem Interesse für die vorgesehenen Zwecke,
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue
Verbindungen der allgemeinen Formel
(II)
- 19 409837/1OBO
13 " 2Α09Λ36
■7.
oder deren funktioneile Derivate, in der R eine Gruppe
O O
(II)
R2 R1
1 2 ist, in der A, m, n, R und R die obengenannte Bedeutung
haben und wobei der Steroidrest A an R in
wenigstens einer und nicht mehr als zwei der 3-, 11-, 16-, 17- und 21-Stellungen gebunden ist, falls
m den Wert 1 hat, und in wenigstens einer und nicht mehr als zwei der 3-, 11-, 16- und 17-Steilungen
gebunden ist, falls m den Wert 0 hat.
Andere neue Verbindungen, die für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I brauchbar
sind, sind Verbindungen der allgemeinen Formel
(in)
oder deren funktionelle Derivate, in der R eine
Gruppe der Formel
O O
, Il Il
-O-(-C-I
2 1I
1 2 ist, in der A, m, η, R und R die oben genannte
Bedeutung haben und der Steroidrest A an R^ in
- 2o -
A09837/10R0
- 2ο - 2409Λ36
wenigstens einer und nicht mehr als zwei der 3-,11-, 16-, 17- und 21-Stellungen gebunden ist.
In den allgemeinen Formeln II und III ist der genannte Steroidrest A ein Steroidkern mit
einer von wenigstens einer und nicht mehr als zwei der genannten Stellungen entfernten Hydroxy
gruppen, wobei die genannten Reste E und R an den Steroidkern in wenigstens einer und nicht
mehr als zwei der genannten Stellungen gebunden ist.
Verbindungen der Formel I können nach arisich bekannten Methoden hergestellt werden, vgl. z.B.
Sandler, Karo, "Organic Funtional Group Preparations",
Bd. 2, Kapitel 17: N-Eitroso compounds.
Ein allgemeines Verfahren (Methode l) zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist das folgende:
Methode 1
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird in eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch
H-ITi tr ο si erung überführt.
Die lT-Mtrosierung kann nach bekannten Methoden
durchgeführt werden, z.B. solchen, die in der genannten Literaturstelle angegeben sind.
Unter den vorbeschriebenen Verfahren können die folgenden genannt werden:
a) Nitrosierung in wässrigem Medium mit einem Metallnitrit, wie einem Alkalimetallnitrit,
und einer geeigneten Säure,
b) l'Iitrosierung in einem organischen lösungsmittel
mit einem Metallnitrit, wie einem Alkalimetallnitrit und einer geeigneten Säure
or!q:mal smgpected
_ 2i - 409837/1060
c) Nitrosierung mit Distickstofftrioxyd (N2CL),
d) Nitrosierung mit Nitrosylchlorid (NOCl)
e) Nitrosierung mit Distickstofftetroxyd (NpO,),
f) Nitrosierung mit Nitrosylschwefelsäure,
g) Nitrosierung mit einem Alkylnitrit,
h) Nitrosierung mit Nitrosoniumtetrafluorborat.
Die Nitrosierungen gemäss c) bis h) werden vorzugsweise
unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.
Von anderen Methoden zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden die folgenden
genannt:
Methode 2
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird in eine Verbindung der allgemeinen Formel I in zwei
Stufen überführt, mittels/einer N-Nitrierung, z.B. mit Salpetersäure, zweckmässig in Gegenwart von
Essigsäureanhydrid (vgl. z.B. Curry, Mason J.Am.Chem.Sec. Bd. Tl (1951), Seite 5o43) und anschliessende
Reduktion der erhaltenen Nitroverbindung III z.B. durch Reduktion durch sich lösendes
Metall, wie mit Zink und Essigsäure (vgl. z.B. Sabetta - J.Am.Chem.Sec. Bd. 5J7 (1935), Seite
2478).
0 0
(II) i> A-(-0 (- C-1%- O-lJ-liOg)^ (I)
I 2 I 1
(III)
- 22 -
409837/1060
1 2
Hierbei haben A, n, m, Il und R die bei der allgemeinen
Pormel I angegebene Bedeutung.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsmaterial bei der Herstellung von Verbindungen
der allgemeinen Pormel I brauchbar sind, können nach anjsich bekannten Verfahren hergestellt
werden. Unter den vorbeschriebenen Verfahren können die folgenden genannt werden:
Methode 5
Eine Verbindung der allgemeinen Pormel II wird durch Reaktion eines Steroids der allgemeinen
Formel A -f-OH) mit einem geeigneterweise substituierten
Allophanoylhalogenid oder Carbamoylhalogenid
erhalten (vgl. z.B. Ulrich - J.Org. Chem. Bd. 2i (1967):12, Seite 3958).
O O
» (II)
η ι ία ,
R1
1 2 Hierbei haben A, η, m, R und R die für die allgemeine Pormel I angegebene Bedeutung und Hai
bedeutet ein Halogenatom ausgewählt aus Chlor und Brom.
Substituierte Allophanoylctüoride werden zum Beispiel
gemäss Ulrich - J. Org. Chem. Bd. 2£ (1964):8,
Seite 24ol aus einem geeignet substituierten Harnstoff und Phosgen erhalten und substituierte Carbamoylcloride
werden z.B. gemäss Tomelia - J.Heterocycl. Chem. 4 (1967):2, Seite 178 aus einem geeignet
substituierten Aziridin und Phosgen erhalten.
- 23 409837/1060
Methode 4
Me Herstellung eines Steroid-Halogenformylderivats der allgemeinen Pormel A—(--O-CO-Hal) wird nach
anjsich bekannten Verfahren durchgeführt, z.B. durch
Reaktion eines Steroids der allgemeinen Formel A-4-0H) mit Phosgen oder dessen Halogenanalogem
gemäss Mischer - Iielv.Chim.Acta Bd. 2o_ (1937),
Seite 1237 oder Rips - Ghim.Ther. Bd. £ (l97o),
Seite 418.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II wird durch Reaktion des obengenannten Steroid-Halogenformylderivats
mit einem geeignet substituierten Harnstoff oder einem geeignet substituierten Amin
erhalten (vgl. z.B. G-leim - J.Am.Chem.Soc., Bd.76
(1954), Seite Io7 und Wertheim - J.Am.Chem.Soc. Bd. 5J5 (1931), Seite 2oo).
0 0
il Il
A-4-0-C-Hal)n + η K-4-K-C^-lT-H >
(il)
I 2 ' 1
RZ R1
1 2
Hierin haben A, n, R und R die bei der allgemeinen Pormel I angegebene Bedeutung, m ist 0 oder 1
und Hai bedeutet ein Chlor- oder Bromatom.
Methode 5
Eine Verbindung der allgemeinen Pormel II, in der m den Wert 1 hat, wird durch Reaktion eines Steroid-Carbama-tföA-4-O-CO-NH-R2)n,
das z.B. durch ein geeignetes Verfahren wie oben oder im folgenden angegeben
erhalten worden ist, und einem geeignet substituierten Isocyanat (vgl. z.B. Cooley - J.Med.
Chem. Bd. 8 (1965):6, Seite 887) hergestellt.
■ - 24 -40983 7/10ßf]
| O I |
h η | O=C=Ii-R1 | 0 0 Il Il |
| Α-4-ο-σ-ΐίΐΐ)η η | -fr A-4-0-0-K-C-KH) | ||
| R2 | I2 Ι R^ RX |
||
1 ?
Hierbei haben A, η, R und R" die bei der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung.
Ein geeignet substituiertes Isocyanat wird durch anjsich bekannte Verfahren hergestellt, vgl. z. B.
Saunders - Chem.Rev. 4J. (1948), 2o3, Arnold - Chem,
Rev. Bd. £7_ (1957, Seite 47 und Ulrich - Angew.
Chem. Int.Ed.EQgI. Bd. £ (I966), Seite 7o4.
Hethode 6
Die Reaktion eines Steroids der Formel Α—(-0H)
mit einem geeignet substituierten Isocyanat ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der
R gleich R ist (vgl. z.B. Kogon - J.Org. Chem. Bd. 26. (1961), Seite 3oo4 und Fritz - Tetrahedron
Bd. 26 (I97o), Seite 5821).
1-1 I -1
R1 R1
Hierin haben A, m, η und R die für die allgemeine
Formel I angegebene Bedeutung.
Die bei der Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II gemäss der Erfindung verwendeten
Hethoden müssen derart ausgewählt v/erden, dass alle Gruppen in den Ausgangsstoffen, die
- 25 -
£09 8 3 7/1060
240F-A36
"betroffen sind, mit der verwendeten Methode verträglich
sind oder es müssen gegebenenfalls empfindliche Gruppen während der !Reaktion geschützt und anschliessend
in die gewünschten Gruppen überführt werden, so dass Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten
werden (vgl. z.B. C. Djerassi - Steroid Reactions, Kapitel 1, Seite 87 und McQmie - Protective Groups
in Organic Chemistry).
Die oben für die Herstellung der Ausgangsstoffe genannten Methoden werden derart ausgeführt, dass jede
betroffene Gruppe der Verbindungen mit diesem Verfahren verträglich ist oder, falls erforderlich,
geschützt ist.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind allgemein durch die bereits genannte pharmakologische Wirksamkeit
charakterisiert, wodurch diese Verbindungen als Mittel gegen bestimmte physiologische Anomalitäten
im lebenden menschlichen oder tierischen Körper brauchbar sind. Wirksame Mengen der pharmakologiseh
aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung können einem lebenden menschlichen oder tierischen
Körper in verschiedener Weise verabreicht werden, z.B. oral wie in Kapseln oder Tabletten,
parenteral in Form von sterilen Lösungen, Suspensionen und durch Implantation von Dragees. Zu den
Wegen der parenteralen Verabreichungen gehören die intravenöse, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale,
intraartikulare und intradermale Injektion. Andere Verabreichungsweisen sind vaginal,
rektal und äusserlich, z.B. in der Form von Salben, Suppositorien und Pulvern. Repräsentativ für lebende
tierische Körper, die mit den Verbindungen und Zubereitungen gemäss der Erfindung behandelt
werden können, um die genannten und/oder ähnliche Krankheitszustände zu beseitigen, sind die folgenden:
ORlCiNAL INSPECTED 409837/1060
Haustiere, wie Hunde und Katzen, Zuchttiere, wie Pferde, Kühe, Schafe und Ziegen.
Therapeutische Formulierungen v/erden gewöhnlich aus
einer vorbestimmten Menge von einer oder mehreren
der erfindungsgeraässen Verbindungen hergestellt. Solche
Formulierungen können die Form eines Pulvers, von Sirupen, Suppositorien, Salben, Lösungen, Pillen,
Kapseln, Dragees oder Tabletten, Suspensionen, Emulsionen,
Öllösungen usw. mit oder ohne, aber vorzugsweise mit einer grossen Zahl von therapeutisch unbedenklichen
Hilfsstoffen oder Trägerstoffen annehmen.
Wenn der Wirkstoff in einem Gemisch mit einem pharmazeutischen Hilfsstoff oder Träger vorliegt,
so beträgt seine Menge gewöhnlich etwa o,ol bis etwa 75 Gew.-%, gewöhnlich etwa o,o5 bis etwa 15 Gew.-^,
bezogen auf die Zubereitung. Träger,wie Stärke, Zucker, Talkum, üblicherweise verwendete synthetische
und natürliche Gummen, Wasser und dergleichen können in solchen Formulierungen verwendet werden.
Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, und Schmiermittel, wie Natriumstearat, können zum Formen von
Tabletten verwendet werden.Zerfallsfördernde Mittel, wie liatriumbicarbonat, können auch in Tabletten mitverwendet
werden.
Obwohl relativ kleine Mengen der Wirkstoffe gemäss der Erfindung, bis herunter zu 5,ο mg, in Fällen
der Verabreichung an Lebewesen mit einem relativ geringen Körpergewicht verwendet werden können,
sind vorzugsweise die Einheitsdosierungen 5 mg oder darüber und vorzugsweise 25,5o oder loo mg oder
sogar noch höher, je nachdem, welches Lebewesen behandelt und welches bestimmte Resultat erwünscht
ist, wie sich dem Fachmann erschliesst. Weitere
- 27 409 837/106
2400436
Bereiche sind 1 bis looo mg je Dosierungseinheit.
Die wirksamen Stoffe gemäss der Erfindung können zur Verabreichung mit anderen pharmakologisch wirksamen
Mitteln kombiniert werden, wie Analgetika, Steroiden oder Hormonen oder dergleichen sowie mit
Puffern, säureentgegenwirkenden Stoffen und dergleichen und die Menge des Wirkstoffs oder der
Wirkstoffe in den Zubereitungen kann in weiten Grenzen schwanken. Es ist lediglich erforderlich,
dass der Wirkstoff gemäss der Erfindung eine wirksame Menge darstellt, das heisst derart, dass eine
geeignete wirksame Dosis erhalten wird, die mit der angewandten Dosierungsform übereinstimmt.
Offenbar können mehrere Dosierungseinheiten in mehreren !Formen etwa gleichzeitig verabreicht werden.
Die genauen Einzeldosierungen sowie die täglichen Dosierungen in einem bestimmten Pail werden
natürlich gemäss gut fundierten medizinischen und/oder veterinärmedizinischen Gegebenheiten bestimmt.
In der Regel können jedoch bei der therapeutischen Anwendung die erfindungsgemässen Verbindungen
in einer Menge von 1 bis looo mg, vorzugsweise 1 - loo mg je Tag und Lebewesen, geteilt
in eine oder mehrere Dosierungen, über einen geeigneten Zeitraum und je nach der Art des lebenden
Körpers und Körpergewichts, der behandelt werden soll, verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
erläutern, ohne sie zu beschränken.
Es wurde eine Lösung von 13,8 g ITatriumnitrit in
25 ml Wasser langsam unter heftigem Rühren zu
einer Lösung von 19,7 g Dehydroepiandrosteron-3ß-n-(2-chloräthyl)
carbamat (hergestellt gemäss Beispiel 6) in 38o ml Ameisensäure zugesetzt. Die
- 28 - ORE-".HAL ii ^PuGTE
o 9 8 :r / /10 ß η
Temperatur wurde zwischen ο und +5° C während der Zugabe gehalten.
Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemische eine Stunde bei +5° C stehen gelassen, wonach der gebildete
Niederschlag gesammelt und mit Eiswasser gewaschen wurde.
Als Produkt wurde Dehydroepiandrosteron-3ß-H-(2-ehloräthyl)-IT-nitroso-carbamat
erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Wasser einen Schmelzpunkt von 172 bis 174° C aufweist und chromatographisch
rein war.
Die Struktur der Verbindung wurde durch IE Spektroskopie und Elementaranaiyse auf Chlor und Stickstoff
bestätigt.
In analoger V/eise wurden aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien
(hergestellt gemäss den Beispielen 6, 7 oder 8) die folgenden Verbindungen hergestellt:
Östradiol-3-acetat-17ß-n-(2-chloräthyl)-li-nitrosocarbamat,
Έ. 164° C,
Androsteron-3d-H-(2-chloräthyl)-H-nitroso-carbamat,
Έ. 96° C,
Epiandrosteron-3ß-H- (2-chloräthyl) -IT-nitroso-carbamat,
Έ. 138° C,
Testosteron-17ß-lT-( 2-chloräthyl)-lT-nitroso-carbamat,
Έ. llo° C,
Androstendiol-3ß-acetat-17ß-lJ-(2-chloräthyl)-lT-nitroso-carbamat,
E. 117° C,
Dehydroepiaiidrosteron-5ß-n-(2-bromäthyl)-£F-nitrosocarbamat,
Έ. 161 C,
Dehydroepiandrosteron-3ß-H-(3-chlorpropyl)-lI-nitrosocarbamat,
i1. 980C,
- 29 409837/1060
2Λ0ί /,36
Dehydroepiandrosteron-;5i3-ii- ( 3-brompropyl) -H-nitroso-earbamat,
I?. lol° C,
Pregnenolon-3ß-K-(2-chloräthyl)-lT-nitroso-carl)amat,
P. I6o° C,
Cholesterol^ß-lT-^-chloräthy^-Ii-nitroso-carbamat,
F. 127° C.
Zu Vergleichzweekezi für die biologischen Versuche
wurde Dehydroepiandrosteron-3ß-H-äthyl-r7-nitrosocarbamat,
Έ. 177 - 179° G in analoger V/eise aus dem entsprechenden Ausgangsmaterial, das gemäss
Beispiel 6 hergestellt wurde, erhalten.
Zu einer Lösung von 3,8 g Dehydroepiandrosteron-3ß-If-(2-chloräthyl)-car'bamat
(hergestellt gemäss Beispiel 6) in einem Gemisch von 6o ml Essigsäure und 6o ml Essigsäureanhydrid wurden 15 g ITatriumnitrit
unter Kühlen und heftigem Rühren über einen Zeitraum von 5 Stunden zugegeben. Die Temperatur
wurde während der Zugabe auf 0° C gehalten.
Das Eeaktionsgemisch wurde bei 0° C 12 Stunden
stehen gelassen und anschliessend auf ein Eis-Wasser-G-emisch
gegossen. Mach dem Schmelzen des Eises wurde der !Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Das Produkt war Dehydroepiandrosteron-3ß-N-(2-chloräthyl)-ET-nitroso-carbamat,
das nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Wasser einen Schmelzpunkt
von 172 - 174° C hatte und chromatografisch rein war.
Die Struktur wurde durch IH-Spektrosk-opie und
Analyse auf Chlor und Stickstoff bestätigt.
3O ORIGINAL INSPECTED
409837/1080
In analoger Weise v/urden die folgenden Verbindungen
aus den entsprechenden Ausgangsstoffen (hergestellt gemäss den Beispielen 6, 7 oder 8) erhalten.
östron-3-N-(2-chloräthyl)-!T-nitroso-carbamat, P. 171° G,
Östradiol-17ß-acetat-3-U-( 2-chloräthyl )-li-nitrosocarbamat,
P. 13o° C,
Östradiol-3-methyläther-17ß"li-(2-chloräthyl)-lT-nitroso-carbamat,
P. 85° C,
Östradiol-3-benzoat-17ß-Ii- (2-chloräthyl )-H-nitrosocarbamat,
P. 14o°0,
Androst eron-3(l-Ii- (2-chloräthyl) -IT-nitro so-carbamat,
P. 96° C,
Dihydrotestosteron-17ß-iT-( 2-chloräthyl )-N-nitrosocarbamat,
P. Ho0 C,
19-lTortesto st eron-17ß-'i«-( 2-chloräthyl )-E-nitro socarbamat,
P. 97° C,
Androstendiol-17ß-acetat-3ß-N-(2-chloräthyl)-]J-nitroso-carbamat,
P. 14o C,
Androstendiol-3ß,17ß-bis-/Jl-(2-chloräthyl)-N-nitrosocarbomat7,
P. 12o° C,
Androstandiol-3-X, 17ß-bis-/N-( 2-chloräthyl)-li-nitro socarbama^
, P. 83° C,
Dehydroepiandrosteron-3ß-K-(2-chlorpropyl)-H-nitrosocarbamat,
P. 13o° C,
Pregnenolon-3ß-N-( 2-chloräthyl )-Ii-nitro so-carbamat,
P. I6o° C,
Cholesterol-3ß-ll- (2-chloräthyl) -H-nitro so-carbamat,
P. 127° C
Es wurden 7,6 g Dehydroepiandrosteron-3ß-H-(2-chloräthyl
)-earbamat (hergestellt gemäss Beispiel 6) in einem Gemisch aus 45 ml Essigsäure und 5 ml Essigsäur
e-anhydrid gelöst. Die Lösung wurde auf einem Eis-Salz-Gemisch gekühlt und es wurde durch die Lösung
- 31 409837/1060
in schnellem Strom Stickstofftrioxyd durchgeperlt,
bis die Lösung gesättigt war. Die Lösung wurde 24 Stunden auf 0° C gehalten, wonach sie auf ein Eis-Wasser-Gemisch
gegossen wurde.
Das Reaktionsprodukt wurde mit Ähter extrahiert und die Ätherlösung wurde mit 5 %-iger KatriumMcarls
onat lösung und schliesslich mit Wasser gewaschen.
Nach dem !Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft.
Das hinterbliebene gelbe Öl war Dehydroepiandrosteron-3ß-lT-(2-chloräthyl)-N-nitroso-carbamat,
das nach dem Trocknen im Vakuum ausreichende analytische Reinheit hinsichtlich der Analyse auf Chlor und Stickstoff
zeigte und chromatografisch rein war.
Die Struktur wurde durch IR-Spektroskopie und Protonenresonanzspektroskopie
bestätigt.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsstoffen (hergestellt
gemäss den Beispielen 6, 7 oder 8) erhalten.
östron-3-H-(2-chloräthyl)-N-nitroso-carbamat, F. 171° G,
Pregnenolon-3ß-N-(2-chloräthyl)-IT-nitro so-carbamat,
I1. I6o° G,
Cholesterol-3ß-N-( 2-chloräthyl )-lT-nitro so-carbamat,
Έ. 127° C,
Zu einer Lösung von 12,3 g Cholesterol-3ß-N-(2-chlorathyl)-carbamat
(hergestellt gemäss Beispiel 6) in 6oo ml Ameisensäure und 15o ml Essigsäureanhydrid wurden
5,9 g Kaliumacetat und o,5 g Phosphorpentoxyd gegeben. Zu dem Gemisch wurde unter Kühlen und heftigem
Rühren eine Lösung von 4,1 g iiitrosylchlorid
_ 32 - ORIGINAL INSPECTED
409837/1ORD
in 8,5 ml Essigsäureanhydrid gegeben.
Nach der Zugabe wurde das Gemisch 2o Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend
auf ein Eis-Wasser-Gemisch gegossen, wonach der gebildete Niederschlag gesammelt und mit Eiswasser
gewaschen wurde.
Das Produkt war Cholesterol-3ß-N-(2-chloräthyl)-N-nitroso-carbamat,
das nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Wasser einen Schmelzpunkt von 127 C hatte und chromatografisch rein war.
Die Struktur wurde durch IR-Spektralanalyse und
Elementaranalyse auf Chlor und Stickstoff bestätigt.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen
aus den entsprechenden Ausgangsstoffen (hergestellt gemäss den Beispielen 6, 7 oder 8) hergestellt.
Östron-3-1ί-(2-οη1οΓαΐ1ι^ΐ)-Η-ηίΪΓθ3θ-θ3Γ58ΐΐΐ3Ϊ, Έ.
171° C,
Dehydroepiandrosteron-3ß-N-(2-chloräthyl)-N-nitrosocarbamat,
F. 172-174° C,
Pregnenolon-3ß-N-(2-chloräthyl)-H-nitroso-carbamat,
F. I6o° G.
Es wurden 3,8 g Dehydroepiandrosteron-3ß-H-(2-chloräthyl)-carbamat
(hergestellt nach Beispiel 6) langsam unter heftigem Rühren bei O ° C zu einer Lösung
von 1,38g Stickstofftetroxyd und 2,46 g wasserfreiem
Natriumacetat in loo ml Essigsäure zugegeben.
Nach dem Rühren eine Stunde bei O C wurde das Gemisch
auf überschüssiges Wasser mit Eis gegossen.
- 33 -
L 0 9 8 3 7 / 1 0 6 0
Das Eeaktionsprodukt wurde mit Äther extrahiert und die Itherlösung wurde mit 5 5&-iger Hatriumbicarbonatlösung
gewaschen. Nach dem Trocknen der lösung über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel
abgedampft.
Das erhaltene gelbe Öl war Dehydroepiandrosteron-3ß-N-(2-chloräthyl)-If-nitroso-carbamat,
das nach dein Trocknen im Vakuum ausreichende analytische Reinheit hinsichtlich der Analyse auf Chlor und
Stickstoff zeigte.
Die Struktur wurde durch IR-Spektroskopie und Protonenresonanzspektroskopie bestätigt.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen aus dem entsprechenden Ausgangsmaterial (hergestellt
gemäss den Beispielen 6, 7, 8 oder 9) erhalten.
17ß-Östradiol-3-N-(2-chloräthyl)-H-nitroso-carbamat
Östradiol-3-lT-(2-chloräthyl)-H-nitroso-carbamat-17
ß- ( p-propoxyphen/L-propionat) Östradiol-3-N-(2-chloräthyl)-N-nitroso-carbamat-17ß-dihydrogenphosphat
Östradiol-3-N-(2-chloräthyl)-N-nitroso-carbamat-17ß-natriumsulfat
Östradiol-17ß-H-(2-chloräthyl)-U-nitroso-carbamat-3-cyclopentyläther
Östradiol-3,17ß-bis^H-(2-chloräthyl )-lT-nitrosocarbamat/
Östradiol-17ß-acetat-3^2, N4-bis( 2-chloräthyl )-IH-nitroso-allophanatT"
Östradiol-3-acetat-17ß-i/""lT2-cyclohexyl-lI4'- (2-chloräthyl
)-N -nitroso-allophanat/
Östriol-16oC, 17ß-diacetat-3-N- (2-chloräthyl) -N-nitroso-carbamat
Östriol-16oC, 17ß-diacetat-3-N- (2-chloräthyl) -N-nitroso-carbamat
_ 34 _ OR!Q!NAL INSPECTED
409837/1060
Östriol-3-lT-( 2-chloräthyl )-IT-nitroso-carbainat- .
16S^, r/ß-bishemisuccinat
Östriol-3-acetat-l6a, 17ß-bis-/f-(2-chloräthyl)-H-nltrο
so-c art amat]
Östriol-3, l6oL-diacetat-17B-/"H2-cyclohexyl-]!i4-(
2-chloräthyl) -Ii -nitro so-allophanatj
I7o(-Äthinylöstradiol-17ß-acetat-3-lI-(2-chloräthyl)-IT-nitroso-carbaniat
17l-lthinyl ostradiol-3-acetat-17ß-H-(2-chloräthyl)-jj-ni
t r ο s ο - c ar b araa t
17l-Äthinylöstradiol-17ß-acetat-3-/~N2, IT4 -Ms(2-
chloräthyl) -IT -nitro so-allophanat7
Dihydrotestosteron-17ß-/~li -cyclohexyl-N -(2-chloräthyl)
-IT -nitroso-allophanat/"
Testost eron-17 ß-^f"N2-cyclohexyl-H4- ( 2-chloräthyl) lP"-nitro
so-allophanat/"
19-iiortestosteron-17ß-£lT2-cyclohexyl-N4-( 2-chloräthyl
) -Ή -nitrο so-allophanat/7*
17ii-Äthyl-19-nortesto steron-17ß-M- (2-chloräthyl) H—nitrοsο-carbamat
Aaärostandiol-3X-li-( 2-chloräthyl )-li-nitroso-carbaiiiat
Aziärostandiol-3i.-lT-(2-chloräthyl)-];I-nitroso-carbamat-17ß-o
enanthat
Ändrostandiol-31r-lT-( 2-chloräthyl) -N-nitroso-carbamat-17ß-dihydrogenpho
sphat
Etiocholanolon-SöC-H-C 2-chloräthyl) -IT-nitroso-carbamat
Dehydro epiandr ο st eron-3 ß-lT- (2-f luoräthyl) -N-ni tro soearbamat
Dehydrοepiandrοsteron-3ß-/Tr-(2-chloräthy1)-Έ nitroso-allophanatT"
Dehydroepiandrosteron-3ß-^~lT -methyl-N -(2-chloräthyl
) -U -nitrο so-allophanatT"
Dehydroepiandrosteron-3ß-/~fr -n-butyl-N -(2-chloräthyl
) -N -nitro so-allophanat/"
I3ehydroepiandrosteron-3ß-£"i« , IT -bis(2-chloräthyl)-2i^-nitroso-allophanat7"
- 35 409 8 3 7/1060
Dehydroepiandro st eron-3ß-/["~N -cyclohexyl-lT-(2-chloräthyl)-K
-nitrοso-allophanatT"
Dehydroepiandrosteron-3ß-/,~H -phenyl-Er-( 2-chloräthyl)-IT
-nitroso-allophanat7 Dehydroepiandro st eron-3ß-/, IT -(p-ehlorphenyl)-IT
-(2-chloräthyl)-N^-ni tr ο so-allophanat7
Dehydroepiandro st eron-3ß-/7"lT - (p-methoxjrphenyl) IT
-(2-chloräthyl)-II -nitroso-allophanat/
17d~Hydroxy-proge st eron, 17^j-IT- ( 2-chloräthyl) -IT-nitroso-car"bamat
17^-Äthinyl-19-nort e st ο st er on-17ß-Ii-( 2-chloräthyl )-IT-nitroso-carbamat
17Ä-lthiny"l-19-nortestosteron-17ß-^~lT2, IT^-bis
(2-chloräthyl) -IT -nitro so-allophanatT"
IToräthinodrel-^ß-N-i 2-chloräthyl )-U-nitroso-car-
Äthinodiol-17ß-acetat-3ß-N- (2-chloräthyl) -IT-nitroso-carbamat
lthinodiol-17ß-acetat-3ß-/.iT2-c5rclohexyl-lT4'-(2-chloräthyl)-N
-nitroso-allophanatj Deoxycortico st eron-21-lT-( 2-chloräthyl )-lT-ni trosocarbamat
Hydrocortison-21-lT-( 2-chloräthyl )-lT-nitroso-car-
Prednison-21-N- (2-chloräthyl) -E-nitroso-carbaniat
Prednisolon-21-H-( 2-chloräthyl )-Ii-iiitroso-carbamat
Prednisolon-21-/7H2,H4-bis(2-chloräthyl)-I4-nitrosoallophanatT"
Cholesterol-3ß-^,~H2-cyclohexyl-N4-(2-chloräthyl)-IT
-nitroso-allophanatT"
Östron-3-/""lT2- (4-methylcyclohexy 1) -N^- ( 2-chloräthyl)
IT -nitroso-allophanat/
Östradiol-3-methyläther-17ß-^T"H2-methyl-IT/'"- (2-chloräthyl)-li
-nitroso-allophanat7
- 36 -
ORIGINAL !NCPECTED
0 9 8 3 7 / 1 0 6 Π
2^-Methyl-dihydrotestosteron-17ß-N-(2-chloräthyl)-li-nitro
so-carbamat
17^-Methylte sto st eron-17ß-N- (2-chloräthyl) -lT-nitroso-earbaraat
9^-I1IuOr-IlB-IIy droxy-lT^-methyltesto st er on-17ß-N-(2-chloräthyl)-H-nitroso-carbamat
Anarostendiol-3ß-Z,ir~( 2-chloräthyl )-li-ni troso-car-■bamat7-17ß-phenylhydrogenphosphat
AndrostendIol-3ß-^~(2-chloräthyl)-li-iiitroso-carbamat7-17ß-dihydrogenphosphat
Androstendiol-3ß-^i- (2-chloräthyl)-li-nitroso-carbamat7-17ß-dihydrogenphosphat
wird auch in folgende Salze überführt: Mononatriumsalz, Dinatriumsalz land
E-Me thy lgiucamiiisalz.
Androstendiol-3ß-/^T-( 2-chloräthyl )-lT-ni troso-carbamat/r-17ß-äthylhydrogenphosphat
Androstendiol-3ß-^T-(2-chloräthyl)-lI-nitroso-carbamat7"-17ß-natriumsulfat
Andro st endiol-3ß-ZTlT2-niethyl-ll'!!'-( 2-chloräthyl)-Ii
-nitro so-allophanat7-17ß-dihydrogenphosphat Androstendiol-17ß-hemisuccinat-3ß-N-(2-chloräthyl)-IT-nitroso-carbamat
Dehydroepiandrosteron-3ß-/~H -(4-methylcyclohexyl)-K
(2-chloräthyl)-H -nitroso-allophanatT" 175C-AlIy 1-e str-4- en-17 ß-o 1,17 ß-N- (2-chloräthyl) -Iinitrο
so-carbamat
6-Chlor-pregna-4,6-dien-3ß, 17^r-diol-2o-on, 3ß-H-(
2-chloräthyl )-li-nitroso-carbamat Äthinodiol-17ß-acetat-3ß-/~li2-methyl-iJ'!l'-(2-chloräthyl)-K
-nitroso-allophanat7"
Äthinodiol-17ß-IT- (2-chloräthyl) -F-nitr ο so-carbamat
Äthinodiol-17ß-F-(2-chloräthyl)-H-nitroso-carbamat-3ß-dihydrogenphosphat
■■a O
Athinodiol-17ß-acetat-3ß-/ N -(4-iaethylcyclohexyl)-
Ή -(2-chloräthyl)-H -nitroso-allophanat7"
- 37 409837/1060
methylpr e dni s ο lon- 21-11- ( 2- chloräthyl)-E-nitrοso-carbamat
9X-I1luor-16ß-methylprediiisolon-21-H-(2-chloräthyl)
-ϊΓ-nitr ο so-carbamat
9lri1luor-l61.-hydroxyprednisolon-21-17- ( 2-chlora/bhyl)-lT-nitroso-earbamat-l6;l,
17l-acetonid Pregnenolon-3ß-£""N2-methyl-ir - (2-chloräthyl) Ii
-nitroso-allophanat7"
Pregnenolon-3ß-£~iT -cyclohexyl-N - (2-chloräthyl) lP"-nitroso-allophanat7"
Brgosterol-3ß-N-(2-chloräthyl)-lT-nitroso-car'bamat
Corticosteron-21-acetat-llß-li-( 2-chloräthyl)-H-nitroso-carbamat
Prednisolon-llß-H- ( 2-chloräthyl) -IT-nitro so-carba-
Prednisolon-llß-^'-(2-chloräthyl)-H-nitroso-carbamat7-21-dihydrogenpho
sphat
Prednisolon-llß-^-(2-chloräthyl)-H-nitroso-car-■bamat7'-21-pivalat
Es wurde eine Lösung von 12,8 g 2-Chloräthylaminhydrochlorid
in 8o ml "Wasser mit 58 ml 2n-Iiatronlauge
behandelt. Die Lösung wurde mit vier mal 5o ml Chloroform extrahiert, lach dem [Trocknen über
wasserfreiem Natriumsulfat wurden 15 ml Triäthylamin zu der Chloroformlösung zugegeben. Die Lösung wurde
tropfenweise unter Eühren und Kühlen zu einer Lösung von 35,1 g Dehydroepiandrosteron-3ß-chloroformat
(erhalten aus Dehydroepiandrosteron und Phosgen) in Lösung in 25o ml Chloroform) zugegeben.
ITach der Zugabe wurde das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Lösung wurde
409837/1060
mit 2 χ 15o ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft
.
Der Hückstand war Dehydroepiandrosteron-3ß-N-(2-chloräthyl)-carbamat,
das nach dem Kristallisieren aus siedendem Aceton einen Schmelzpunkt von I6o - 162° 0 hatte und chromatografisch rein
war.
Die Struktur wird durch IR-Spektroskopie, Protonenresonanzspektroskopie
und Elementaranalyse auf Chlor und Stickstoff bestätigt.
Es wurde auch Dehydroepiandrosteron-3ß-N-(2-chloräthyl)-carbamat
mit ilatriumborhydrid zu Androstendiol-3ß-H-(2-chloräthyl)-carbamat,
Έ. 198 - 2ol° G reduziert .
In praktisch gleicher Weise wie Dehydroepiandrosteron-3ß-H-(2-chloräthyl)-carbamat
wurden die folgenden Verbindungen, deren Struktur durch IR-Spektroskopie,
Protonenresonanzspektroskopie und Elementaranalyse auf Chlor und Stickstoff bestätigt wurde
und die chromatografisch rein waren, aus den entsprechenden substituierten Aminen und Steroid—Chlorο—
formaten erhalten:
Östron-3-N-(2-chloräthyl)-carbamat wird mit Hatriumfcorhydrid
zu 17ß-Östradiol-3-N-(2-chloräthyl)-carbamat,
P. 9o° C, reduziert.
Östradiol-17ß-acetat-3-H-(2-chloräthyl)-carbamat,
P. 172° C,
Östradiol-3-methyläther-17ß-lT-(2-chloräthyl)-carba-
mat, i1. 151° C,
östradiol-3-acetat-17ß-H-(2-chloräthyl)-carbamat,
P. llo - 112° C,
- 39 409837/106
, - 39 -
Östradiol-3-benzoat-17ß-Ii-( 2-chloräthyl) -earbamat,
F. I6o° G,
Androsteron-33(-li-( 2-chloräthyl )-carbamat, P. 124 126°
C,
Androsteron-3^-N-(2-chloräthyl)-carbamat wird auch
mit Eatriumborhydrid zu Androstandiol-3^-ii-(2-chloräthyl)-carbamat,
3?. 2oo - 2o4° C reduziert. Epiaiidrosteron-3ß-K-( 2-chloräthyl)-carbamat, F. 12o 122
° G,
Dihydrotestosteron-17ß-IT- (2-chloräthyl) -carbamat,
F. 12o - 125° C,
TeGtosteron-17ß-H-(2-chloräthyl)-carbamat, F. 192° G,
Androstendiol-17ß-acetat-3ß-H-(2-chloräthyl)-carbamat,
P. 141° C,
Ändrostendiol-3ß-acetat-17ß-lT-(2-chloräthyl)-carbamat,
F. 185° C,
Androstendiol-3ß,1Ί ß-hls/ß- (2-chloräthyl)-carbama^,
Έ. Io5 - llo° G,
Androstandiol-30L, 17 ß-bis/H-( 2-chloräthyl )-carbamat7",
P. 134° C,
Dehydroepiandrosteron-3ß-H-(2-bromäthyl)-carbamat,
P. 179 -1δο° C,
Oehydroepiandrosteron-3ß-H-(2-chlorpropyl)-carbamat,
F. 158 - I6o° C,
Dehydroepiandrosteron.-3ß-lT-(3-chlorpropyl)-carbamat,
P. 14o° G,
Dehydroepiandrosteron-3ß-N-(3-brompropyl)-carbamat,
P. 132 - 135° C,
Pregnenolon-3ß-H-(2-chloräthyl)-carbamat, P. 158° C,
Hydrocortison-21-I:I-(2-chloräthyl)-carbamat, P. 164 166°
G,
. Prednisolon-21-l!-(2-chloräthyl)-carbamat, P. 155 16o°
G,
Cholesterol-3ß-n-(2-chloräthyl)-carbamat, P. 127° G,
Dehydroepiandrosteron-3ß-Ii-äthylcarbamat, P. 179 181°
C,
carbamat, P. 1640C
Dehy droepiaiidrost eron-3ß~ii- (2-chloräthyl) -IT-methyl-
"»»Mi. »ePscB,
0 9 %g 7_/ 1 0 6 (I
Zu einer Lösung von 3,5 g Dehydroepiandrosteron in 5o ml 3-Chlorpropylisocyanat werden o,3 g DABCO
zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde 48 Stunden auf 6o° C gehalten.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das zurückbleibende Öl in einem Gemisch von Chloroform
und Benzol gleich 1:9 gelöst und auf neutralem Aluminiumoxyd chromatografiert. Unerwünschte Verunreinigungen
wurden durch Elution mit dem gleichen lösungsmittel-gemisch entfernt. Das gewünschte Produkt
wurde dann mit Chloroform-Benzol gleich 4ί6
eluierfc.
Das Sluat v/urde verdampft und das zurückbleibende
öl wurde im Vakuum getrocknet. Es wurde Dehydroepiandrosteron-3B-Ii-(3-chlorpropyl)-carbamat
erhalten, das bezüglich Chlor und Stickstoff von ausreichender analytischer Reinheit war und chromatografisch
rein war.
Die Struktur wurde durch IR-Spektrografie und Protonenresonanz
spektrografie bestätigt.
In analoger Weise wurde die folgende Verbindung als Öl , falls nichts anderes erwähnt ist, aus dem
entsprechenden substituierten Isocyanat und Steroid hergestellt, wobei die Struktur durch IR-Sprektroskopie,
Protonenresonanzspektroskopie und Analyse auf Chlor und Stickstoff bestätigt wurde und deren
Reinheit chromatografisch bestimmt wurde.
Östradiol-3,17ß-bis-U-(2-chloräthyl)-carbamat, P. 13o - 1350C
- 41 -
409837/1060
Es wurde eine lösung von 4,25 g Dehydroepiandrosteron-Jß-cyclohexyl-carbamat
(hergestellt gemäss Beispiel 7) und 1,5 g 2-Chloräthylisocyaiiat in 5o ml trockenem
Methylenchlorid 48 Stunden am Rückfluss erwärmt. Das lösungsmittel wurde verdampft und das zurüekbleibende
blassgelbe Öl wurde in einem Gemisch aus Äther-Benzol gelöst und auf neutralem Aluminiumoxyd zur
Entfernung unerwünschter Verunreinigungen chroinatografiert. -Das Eluat wurde verdampft und das zurückbleibende Öl im Vakuum getrocknet.
Entfernung unerwünschter Verunreinigungen chroinatografiert. -Das Eluat wurde verdampft und das zurückbleibende Öl im Vakuum getrocknet.
Es wurde Dehydroepiandrosteron-3ß-^~i:! -cyclohexyl-IT
-(2-chloräthyl)-allophanat7" erhalten, das bezüglich Chlor und Stickstoff ausreichende analytische
Reinheit hatte und chromatografisch rein war.
Die Struktur wurde durch IR-Spektroskopie und Protonenresonanzspektroskopie
bestätigt.
Es wurden Ιο,οο g Prednisolon in loo ml trockenem
ρ /
Pyridin gelöst und hierzu 8,65 g IT ,1T -Bis(2-chloräthyl)-allophanoylchlorid
in loo ml Pyridin zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Tage
stehen gelassen. Das dunkelrote Reaktionsgemisch
wurde mit etwa Io g Eis hydrolisiert und danach
tropfenweise in ein Gemisch aus 25o ml konzentrierter Salzsäure und loo g Eis unter heftigem Rühren
gegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur
auf Io bis.15° 0 gehalten. Das ausgefallene Öl
wurde aus der wässrigen Phase mit 3 x 2oo ml
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit 2 χ loo ml entionisiertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem [Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
stehen gelassen. Das dunkelrote Reaktionsgemisch
wurde mit etwa Io g Eis hydrolisiert und danach
tropfenweise in ein Gemisch aus 25o ml konzentrierter Salzsäure und loo g Eis unter heftigem Rühren
gegeben. Während der Zugabe wurde die Temperatur
auf Io bis.15° 0 gehalten. Das ausgefallene Öl
wurde aus der wässrigen Phase mit 3 x 2oo ml
Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit 2 χ loo ml entionisiertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem [Natriumsulfat getrocknet und das lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
- 42 409837/1060
Das zurückbleibende blassgelbe Öl war Prednisolon-21-£~1J
,IT -bis(2-chloräthyl)-allopi^anat, das chromatografisch
rein war. Die Struktur' Reinheit wurden durch IR-Spektroskopie, Protonenresonaiizspektroskopie
und Analyse auf Chlor und Stickstoff bestätigt.
Es wurden 3,94 g Androstandiol-3cv.,17ß-bis^1-(2-chloräthyl)-carbamate
in 4o ml konzentrierter Salpetersäure (Dichte 1,39) suspendiert. Zu dieser Aufschlemmung
wurden 5 ml rauchender Salpetersäure (Dichte l,5o) zugegeben, wonach das Gemisch unter
Rühren erhitzt wurde, bis die Verbindung vollständig gelöst v/ar. Das Erhitzen wurde 2 Stunden bei
maximal 5o° C fortgesetzt. Die lösung wurde dann auf 2oo g Eis gegossen und der gebildete niederschlag
wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Das Produkt, Androstandiol-3(t,17ß-bis /W-(2.-chloräthyl)-U-nitro-carbamat7'
wurde in 2oo ml Wasser suspendiert und die Suspension wurde heftig gerührt, während 3 g Ammoniumchlorid zugegeben wurden.
Als das Amoniumchlorid gelöst war, wurden 6 g Zinkstaub in kleinen Mengen mit derartiger Geschwindigkeit
zugegeben, dass die !Temperatur der Lösung unter 5o C gehalten wurde.
!lach vollständiger Reduktion wurde die erhaltene
Substanz abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Das Produkt war Androstandiol-3d, 17B-Ms^JT-( 2-chloräthyl)-iT-nitroso-carbamat7r
das nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Wasser einen Schmelzpunkt von 83° C hatte und chromatografisch rein
war.
- 43 40S837/1Ö8Ö
2 A O 9 4 3
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen
als Öle hergestellt, falls nichts anderes erwähnt ist unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsstoffe
(hergestellt gemäss den Seispielen 6, 7 oder
S) und deren Struktur durch IR-Spektroskopie, Protonenresonanzspektroskopie
und Analyse auf Chlor und Stickstoff "bestätigt.
Androstendiol-3ß, 17ß-M s-/ß- ( 2-chloräthyl) -IT-nitroso-carbamat,
3?. 12o° C,
Androstendiol-3ß-^H-(2-chlorät?ayl)-IT-iiitroso-carbamat7-17ß-dihydrogenphosphat
Androstendiol-3ß-Z.""H2-methyl-lT4"- ( 2-chloräthyl) -
Ή -nitroso-allophaiiatT-^ß-dihydrogenphosphat
An drostendiol-17ß-heinisuccinat-3ß--T-( 2-chloräthyl )-B-nitroso-carbamat
Athinodiol-17ß-acetat-3ß-/~lI2-cyclohexyl-l·^'- (2-chloräthyl)
-M -nitroso-allophanat7"
Cholesterol-3ß-H-( 2-chloräthyl)-iT-nitroso-car'bamat,
P. 127° C.
Dieses Beispiel erläutert öle Wirkung von erfindnagsgemässen-Verbindungen
bezüglich der Inliibierung des Wachstums von Verschiedenen lunoren. Aus
den erhaltenen Ergebnissen ergibt sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine sehr geringe
!Eoxizität aufweisen.
Die hohe Aktivität gegen Tumoren wird weiter in diesen Versuchen durch Vergleiche mit bekannten
Antitumoriaitteln erläutert, die in der Therapie verwendet werden. Die therapeutischen Indizes
(T.I.), das heisst das Verhältnis H)5o/ED5o liegen in allen Vergleichsversuchen wesentlich günstiger
bei den erfindungsgemässen Verbindungen.
- 44 409837/1060
- 44 -
Die IiD5o ist diejenige Dosis, die eine Letalität
von 5o ^ bei den Versuchstieren verursachte. Die
ED5o ist diejenige Dosis, die eine 5o ?&-ige Reduktion
der Tumorgrösse versachte»
Es zeigen auch andere Auswertungsverfahren die überlegene Wirkung, die mit den neuen Verbindungen
erhalten werden kann.
Die experimentelle Auslegung und Interpretation der Ergebnisse entsprach den Standards der CCNSC
(Cancer Chemotherapy Reports, Januar 1959 und Dezember 1962), und DR&D (Cancer Chemotherapy Reports,
September 1972, Bd. 3, Hr. 2).
Die Verbindungen wurden in jedem 3?all intraperitoneal
verabreicht.
Einige der erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1-4 wiedergegeben.
Dieses Beispiel zeigt, dass die neuen Verbindungen bei der Verhütung des xumorwaehstums wirksam sind
und daher zur Behandlung von lebenden menschlichen oder tierischen Körpern verwendet werden können,
die an Störungen leiden, die auf die Behandlung mit Antikrebsmitteln und Immunsuppressiven Mitteln
zurückzuführen sind.
Tumor: Hepatoma AH 13o
Versuchstieres' SPP Wistar-Ratten.
Implantierter Tumor: 5 x Io Tumorzellen intraperitonial.
- 45 -
409837/1060
2408436
[Therapie: Eine Injektion i.p. an dem der Implantation
folgenden Tag.
Yersuchsende: Die Tiere wurden am 8. Tag getötet
Auswertung: Es wurden die Tumorgewichte der Versuchstiere mit denen der Vergleichstiere verglichen.
Ergebnisse:
| Verbindung | ED5o mg/kg |
ED5o mg/kg |
T. I. (iD5o/ ED5o) |
| Östron-3-χΤ- (2-chloräthyl) -IT- nitroso-earbamat |
>lxl.ooo | lxo,5 | > 2.0OO |
| 17ß-Östradiol-3-N-(2-chlor äthyl ) -ll-ni tr ο so-carbamat |
^lxl.ooo | < lxo,25 | > 4.OOO |
| Östradiol-17ß-acetat-3-N-(2- chloräthyl)-lT-nitroso-earba- mat |
^1x1.ooo | < lxo 1 25 | > 4-OOO |
| Östradiol-17ß-IT-( 2-chloräthyl)- N-nitroso-carbamate-3-methyl- äther |
►Ixl.ooo | lxo r 5 | > 2.000 |
| östradiol-3-acetat-17ß-]Sr-(2- chloräthyl)-H-nitroso-carba- mat |
>lxl.ooo | 1x96 | > Io |
| Östradiol-3-benzoat-17ß-N- (2-chloräthyl) -IT-ni troso- carbamat |
>lxl.ooo | <lx63 | > 16 |
| Androsteron-3gC-lT-( 2-chlor äthyl)-H-ni tr ο so-carbamat |
>lxl.ooo | lxlo | > loo |
| Epiandrosteron-3ß-li-( 2-chlor äthyl )-U-nitro so-carbamat |
^lxl.ooo | lxo.2 | > 5ooo |
- 46 409837/1080
| Verbindung | I ID5o mg/kg |
SD5o mg/kg |
T.I. (LD5o/ ED5o) |
| Dihydro te stο st eron-17ß-K-(2- chloräthyl)-H-nitroso-earbamat |
?Ίχ1.οοο | 1x1 | > l.ooo |
| Te sto st eron-17ß-Iff-(2-chlor- äthyl) -IT-ni tro so-carbamat |
>lxl.ooo | 1x8 | > loo |
| 19-ITort es to st eron-17ß-E- ( 2- chloräthyl)-IT-nitroso-carbamat |
Ixl5o | lxo,5 | 3oo |
| Androstendiol-17ß-acetat-3ß-H- ( 2-chloräthyl)-IT-ni troso-car- bamat |
>lx25o | IxO125 | > l.ooo |
| Androstendiol-3ß-acetat-17ß-ii- (2-chloräthyl)-U-nitroso- carbamat |
>lx25o | lxo,25 | > l.ooo |
| Androstendiol-3ß, 17ß-Ms/I-(2- chloräthyl)-IT-ni tro so-earbamatT" |
?lx25o | lxo;25 | > l.ooo |
| Androstandiol-3*, 17ß-bis^- ( 2- chloräthyl) -IT-ni tro so-carbamat/7" |
>lxl.ooo | 1x1 | > l.ooo |
| Dehydroepiandrost eron-3ß-lf-( 2- chloräthyl)-N-nitroso-carbamat |
>lxl. ooo | lxof4 | > 2.5oo |
| Dehydroepiandrosteron-3ß-H-(2- br omäthyl) -IT-ni troso-carbamat |
>lxl. ooo | Ix7o | > 14 |
| Dehydroepiandrosteron-3ß-H-(2- chlorpr opyl) -IT-ni troso-carbamat |
?lxl. ooo | lxloo | > Io |
| Dehydroepiandrosteron-3ß-iT-( 3- chlorpr opyl) -IT-ni troso-carb amat |
>lxl.ooo | 1x375 | > 2.7 |
409837/TÄ60
| Verbindung | LD5o mg/kg |
ED5o mg/kg |
T.I. (3jD5o/ ED5o) |
| Pr egnenolon-3ß-xT- ( 2-ehlor- äthyl) -ll-nitro so-carbamat |
»lxl. ooo | 1x1,9 | > 526 |
| 3holesterol-3ß-H-(2-chloräthyl> tT-nitro so-carbamat j |
►1x1. ooo | Ix2oo | > 5 |
Bei Vorversuchen wurden bei folgenden Verbindungen
therapeutische Indices>■ Io gefunden:
Östradiol-3-H-(2-chloräthyl)-N-nitroso-carbamat-lTß-(p-propoxyphenyl-propionat),
Ös tradiol-3-N- ( 2-chloräthyl) -11-ni tr ο so-carbamat-17 ßdihydrogenphosphat,
Ös tradiol-3-H- ( 2-chloräthyl) -IT-nitr ο so-carbamat-17 ßnatriumsulfat,
Östradiol-17ß-H-(2-chloräthyl)-H-nitroso-carbamat-3-cyclopentyläther,
Östradiol-3,17ß-bis^-(2-chloräthyl)-K-nitroso-carba-
Ö stradiol-17ß-acetat-3-Z~N2,U4-bi s(2-chloräthyl)-IT
-nitroso-allophanat7
üstradiol-3-acetat-17ß-^"N2-cyclohexyl-H4"-(2-chlor-
äthyl)-Έ -nitroso-allophanatT",
Östriol-l6öL, 17ß-diacetat-3-H-( 2-chloräthyl )-l-ni tr ο socarbamat,
- 48 -
409837/1060
2A09436
Östriol-3-Κ- ( 2-chloräthyl) -li-nitroso-carbamat-löd,
173-bis-hemisiiccinat,
Östriol-3-acetat-16^17ß-Ms-^F-(2-ehloräthyl)-lT-nitroso-carbamatT",
östriol-3, l6ti-diacetat-17ß-£"H2-cyclohexyl-II4- (2-chloräthyl)
-IJ -nitroso-allophanat7",
17^-ithinylöstradiol-17ß-aeetat-3-H-(2-chloräthyl)-H-nitroso-carbamat,
17^-ithiiiylöstradiol-3-acetat-17ß-IT-( 2-chloräthyl )-li-nitro
so-carbamat,
171-Athinylö stradiol-17ß-ace tat-3-^~IT2, lT4-bis ( 2-chloräthyl)-IP-ni
tro GO-allophanat7", Dihydrotestosteron-17ß-/~ll -cyclohexyl-N -( 2-chloräthyl)
-ϊί -nitroso-allophanat/",
Testosteron-17ß-£~iT2-cyclohexyl-li^-(2-chloräthyl)-H
-nitroso-allophanat/,
19-Hortestosteron-17ß-Z~iT2~cyclohexyl-lT4-( 2-chloräthyl)-IT
-nitro so-allophanat7",
17CL-ithyl-19-nort e st ο st eron-17ß-lT- (2-chloräthyl) li-nitro
so-carbamat,
Androstandiol-3^-N-( 2-chloräthyl )-lT-nitroso-carbamat,
Androstandiol-3cL-H"-( 2-chloräthyl) -H-nitroso-carbamat-17ß-oenanthat,
Androstandiol-3>l-lT-(2-chloräthyl)-li-nitroso-carbamat-17ß-dihydrogenphosphat,
Etiocholanolon-3^,-U-( 2-chloräthyl) -H-nitroso-carbamat,
Dehydroepiandrosteron-3ß-"H-(2-fl"aoräthyl)-17-nitrosocarbamatj
Dehydr oepiandro st eron-3ß-/~il - (2-chloräthyl) -N-nitroso-allophanat7",
Dehydroepiandrosteron-3ß-/~H -methyl-N -(2-chloräthyl
)-N -nitroso-allophanatT",
Oehydroepiandrosteron-3ß-^7"lT -n-butyl-U^-( 2-chloräthyl
) -IT -nitro so-allophanatT",
- 49 -
409837/1060
Dehydroepiandrosteron-3ß-Z~N ,IT -bis(2-chloräthyl)-H
-nitroso-allophanat/,
Dehydroepiandrosteron-3ß-^~lT -cyclohexyl-li -(2-chloräthyi)-IT
-nitroso-allophanatT", Dehydroepiandrost eron-3ß-/~ii -phenyl-iT -(2-chloräthyl)-H
-nitroso-allophanat7, Dehydroepiandrosteron-3ß-^,""n - (p-chlorphenyl) -IT^-
(2-chloräthyl )-iT -nitroso-allophanat/,
Dehydroepiandrosteron-3ß-/~H -(p-methoxyphenyl)-ii
-(2-chloräthyl)-H -nitroso-allophanatT",
17d-Hydroxy-proge st eron-17(A.-n- (2-chloräthyl) -i\T-nitroso-carbamat,
17öy.-Äthinyl-19-nortestosteron-17ß-iT-(2-chloräthyl)-IT-nitroso-carbamat,
17^-lthinyl-19-nortestosteron-17ß-£"H2,N^-bis(2-chloräthyl)
-5Γ -nitroso-allophanatT",
Uoräthinodrel-17ß-H-(2-chloräthyl)-I-nitroso-car-"bamat,
ithinodiol-17ß-acetat-3ß-lT-( 2-chloräthyl )-lT-nitrosocarbaiaat,
lthinodiol-17ß-acetat-3ß-^"l72-cyclohexyl-IT4-(2-chloräthyl)-H
-nitroso-allophanat/", Deoxycorticosteron-21-H-(2-chloräthyl)-I\i-nitrosocarbamat,
Hydrocortison-21-H-( 2-chloräthyl )-lT-nitroso-carbamat,
Prednison-21-iI- ( 2-chloräthyl) -ü-nitroso-carbamat,
Prednisolon-21-H-( 2-chloräthyl ^N-nitroso-carbaniat,
Prednisolon-21-^Ιί2, II4-bis (2-chloräthyl )-lT4-nitrosoallophanat7",
Gholesterol-3ß-£""H2-cyclohexyl-lI4- (2-chloräthyl)-W
-nitroso-allophanat/,
Corticosteron-21-acetat-llß-li-( 2-chloräthyl)-IT-nitroso-carbaniat,
Prednisolon-llß-H-( 2-chloräthyl )-li-nitroso-carbaraat,
- 5o -
409837/1060
- 5ο -
östr adiol-3-metayläther-17ß-Z"lT2-me-chyl-174- ( 2-chloräthyl)-lT
-nitroso-allophanaifj 2,l-Methyl-dihydrotestosteron-17ß-IT-(2-chloräthyl)-Lr-nitroso-carbamat,
17i-Hethyltectosteron-17ß-iT-(2-chloräthyl)-N-nitroso-carbamat,
^-Pluor-llß-hydroxy-^Armethyltestosteron-^ß-IT-(2-chloräthyl)
-H-nitroso-carbamat, Androstendiol-3ß-^~iT- (2-chloräthyl)—H—nitrosocarbamat7-17ß-phenyl-hydrogenphosphat,
Andro st endiol-3ß-^/~~li- (2-chloräthyl) -N-nitrosocarbamat7"-17ß-dihydrogenphosphat,
Androstendiol-3ß-/n-(2-chloräthyl)-ß-nltroso-carbamat7--17ß-äthyl-hydrogenphosphat,
Andro st endiol-3ß-^-( 2-chloräthyl)-li-nitroso-carbainat7"-17ß-natriuiasulf
at,
Andro st endiol-3ß-</~H2-methyl-li4- ( 2-chloräthyl) -Ii4-nitroso-allophanat7"-i7ß-dihydrogenphosphat,
Androstendiol-17ß-hemisuccinat-3ß-lT-(2-chloräthyl)-IT-nitroso-carbamat,
Oehydroepiandrosteron-3ß-^,""lT -(4-metliylcyclohexyl)-IT-(
2-chloräthyl) -H -nitroso-allophanat7",
17Qi.-Allyl-östr-4-en-17ß-ol-17ß-N-(2-chloräthyl)-N-nitroso-carbamat,
6-Chlor-pr egna-4,6-dien-3ß, 17iL-diol-2o-on-3ß-H-(2-chloräthyl
)-lT-nitroso-carbamat, Äthinodiol-17ß-acetat-3ß-/~lT2-methyl-li4-(2-chloräthyl)
-II -nitroso-carbainatT',
Prednisolon-llß-£"ll-(2-chloräthyl)-lT-nitroso-carbamat7-21-dihydrogenphosphat,
Äthinodiol-17ß-K- ( 2-chloräthyl) -IT-nitroso-earbamat,
Äthinodiol-17ß-lT- ( 2-chloräthyl) -IT-nitroso-earbamat-3ß-dihydrogenphosphat,
lthiiiodiol-17ß-acetat-3ß-^""ii2- (4-methylcyclohexyl)-IT-(2-chloräthyl)-N
-nitroso-allophanatT",
- 51 409837/1060
Pregnenolon-3ß-£~lT2-methyl-lT - (2-chloräthyl) -
Έ -nitroso-allophanat/,
Pregnenolon-3ß-^£~lT -cyelohexyl-lT - (2-chloräthyl) IT
-nitro so-allophanat/,
Prednisolon-llß-^Jli- (2-chloräthyl) -IT-ni tro so-earbamat7-21-pivalat,
Ergosterol-5ß-K-( 2-ehloräthyl)-iT-nitroso-carbamat.
Im. Gegensatz zu den oben wiedergegebenen Ergebnissen
wurde gefunden, dass die folgenden Derivate von Dehydroepiandrosteron in den Dosierungen 1 χ
25o mg/kg, 1 χ 5oo mg/kg und 1 χ looo mg/kg inaktiv
sind:
Dehydroepiandrosteron-3ß-li- (2-chloräthyl) -carbamat
Dehydroepiandrosteron-^ß-ii-ätliyl-N-nitroso-carbamat
und Dehydroepiandrosteroii-3ß-l!-( 2-chloräthyl)-IT-methyl—earbamat.
Der Mangel an ¥irksamkeit bei diesen drei Verbindungen
zeigt, dass sowohl die IT-Hitroso-Gruppe als auch das Halogenatom in E. gemäss der allgemeinen
Formel I bei den neuen Verbindungen wesentlich sind, um sie gegen Tumoren aktiv zu machen.
libelle 2
liest Tumor: Walker Carcinosarcrom 256
Versuchstiere: Sprague Dawley-Ratteii Implantierter Tumor: Tumorstücke von 2 - 4 mm Durchmesser
subcutan.
Therapie: Tägliche Injektionen i.p. über 5 Tage, beginnend mit dem Tag nach der Implantation.
Versuchsende: Die Tiere wurden am 9. Tag getötet. Auswertung: Die Tumorgewichte der Versuchstiere wurden
mit denjenigen der Vergleiclistiere verglichen. Die Unterschiede in c/>
Tumorgewicht der Kontrolltiere ergibt die prozentuale Tumorinhibierung.
- 52 4098 3 7/1080
240P436
Die Letalität ist als Zahl der Versuchstiere, die
während des Versuches starben, geteilt durch die Zahl der verwendeten Versuchstiere wiedergegeben.
| Verbindung | I Dose |
I Letali tät |
Tumor- inhibie rung % |
| Östron-3-IT-( 2-chloräthyl)-K- nitroso-carbamat |
5x125 | o/S | 75 |
| 17ß-Östradiol-3-lT-( 2-chlor äthyl )-Ii-ni tr ο so-carbamat |
5x31 | o/S | 86 |
| üßtradiol-17ß-acetat-3-Ii- (2- chloräthyl)-K-nitroso-carbamat |
5x125 | 1/8 | 69 |
| Östradiol-17ß-N-(2-chloräthyl)- LT-nitroso-carbainat-3-methyl- äther |
5x25o | o/8 | 66 |
| Östradiol-3-acetat-17ß-iT-(2- chloräthyl)-lT-nitroso -carbamat |
5x2 5 ο | 1/8 | 74 |
| Östradiol-3-benzoat-17ß-U-(2- chloräthyl)-H-nitroso-carbamat |
5x125 | o/8 | 73 |
| &ndrosteron-3^-N-(2-chloräthyl) [T-nitroso-carbamat |
5x2 5 ο | o/8 | 62 |
| Epiandrosteron-3ß-K-(2-chlor äthyl ) -li-nitro so-carbamat |
5x125 | o/8 | 47 |
| Dihydrotestosteron-17ß-N-(2- chloräthyl)-ll-nitro so-carbamat |
5x2 5 ο | o/8 | 51 |
| Testosteron-17ß-lT-(2-chloräthy])- ίΤ-nitro so-carbamat |
5x25o | o/8 | 64 |
- 53 409837/1060
ORlDiMAL !MGPIECTED
2409A36
| Verbindung | Dose mg/kg |
Leta- lität |
Itunor- inhi- bierung 5& |
| 19-Nortestosteron-17ß-H-(2-chlor äthyl )-lT-ni tr ο so-carbamat |
5x63 | 1/8 | 65 |
| Androstendiol-17B-acetat-3J3--lI- (2-chloräthyl) -H-nitrο so-carbamat |
5x125 | o/8 | 59 |
| Androstendiol-5ß-acetat-17ß-/S- (2-chloräthyl)-N-nitroso-carbamat7 |
5x125 | o/S | 41 |
| Androstandiol-3öC ,17ß-Ms£F-(2- chloräthyl)-H-nitroso-carbamat7* |
5x25o | 1/8 | 75 |
| Dehydroepiandrosteron-3ß-N-(2- chloräthylJ-N-nitroso-cartiamat |
5x25o | o/16 | 66 |
| Dehydroepiandrosteron-3ß-N-(2- bromäthyl)-N-nitroso-carbamat |
5x25o | o/8 | 61 |
| Dehydroepiandrosteron-3ß-H-(3- chlorpropyl)-U-nitroso-carbamat |
5x5 ο ο | o/8 | 24 |
| DehydroepIandrosteron-3ß-N-(3- brompropyl) -IT-ni troso-carbamat |
5x125 | o/8 | 39 |
| Pregnenolon-3ß-H-(2-chloräthyl) M-nitrοso-carbamat |
5x5oo | o/8 | 55 |
| 0holesterol-3ß-lT-( 2-chloräthyl )- tT-nitro so-carbamat |
5x5oo | o/8 | 39 |
| behydroepiandrosteron-3ß-N-äthyl- p-nitroso-carbamat |
5x5oo | 1/8 | O |
| Dehydroepiandrosteron-3ß-lT- (2- chloräthyl)-U-methyl-carbamat |
5x5 ο ο | o/8 | <lo |
- 54*.
409837/ 1060
409837/ 1060
CF.iC.'IAL
i-iGr-'wCs ED
-- R
2409A36
Wie sich aus dem Mangel an Wirksamkeit der beiden
letzten Verbindungen gegenüber der hohen Wirksamkeit der dritten Verbindung von Tabelle 2 ergibt,
sind sowohl die Il-Liitroso-Gruppe als auch das Halogenatom
in R der allgemeinen Pormel I bei den neuen Verbindungen wesentlich, um sie aktiv gegen Tumoren
zu machen.
Test Tumor: Ehrlich ascites Tumor, BLD hyperdiploid
mit 46 Chromosomen
Versuchstiere: Mäuse vom Stamm SPP HMEI Implantierter Tumor: 2 χ Io Tumorzellen i-p.
Therapie: Eine Injektion i.p. am Tag nach der Implantation
Versuchsende: Die Tiere wurden am 8. Tag getötet. Auswertung: Die Tumorgewichte der Versuchstiere
wurden mit denen der Vergleichstiere verglichen. Ergebnisse:
| Verbindung | LD5o mg/kg |
SD5o mg/kg |
T. I. (LD5o/ ED5o) |
| Dehydroepiandrosteron-3ß-ll- (2-chloräthyl)-lT-nitroso- carbamat |
>-lxl.ooo | 1x98 | xlo2 |
| Chlorambucil | 1x33 | 1x9 | 3,7 |
| Cyclofosfamid | Ix47o | 1x62 | 7,6 |
| Eriäthylen-thiophosphoramid | 1x22 | 1x15 | If .5 |
| Triäthylen-melamin | 1x2 j 7 | 1x1 to3 | 2,6 |
| Busulfan | 1x71 | 1x55 | 1,3 |
- 55 -
409837/1O80
Bei Yorversuchen wurde "bei den folgenden Verbindungen
therapeutische Indizes grosser als Io gefunden: östron-3-H-(2-chloräthyl)-I-nitroso-carbamat,
Östradiol-17ß-acetat-3-H-(2-chloräthyl)-iI-nitrosocarbamat,
Östradiol-3-methyläther-17ß-li- (2-chloräthyl) -IT-,nitroso-carbamat,
östradiol-3-acetat-17ß-H-(2-chloräthyl)-lT-nitrosocarbamat,
Östradiol-3-benzoat-17ß-H-(2-chloräthyl)-lI-nitrosocarbamat,
Androst eron- 3Tk-H- (2-chloräthyl )-lT-nitrcso-carbamat,
Epiandrosteron-3ß-K-(2-chloräthyl)—Π-nitroso-carbainat,
Dih3''drotestosteron-r7iB-H-(2-chloräth3''l)-I]'-riitrosocarbamat,
Testosteron-17ß-II~( 2-chlorätliyl)-H-nitro3o-carbamat,
19-Hortestosteron-17ß-lT-(2-chloräthyl)-lf-nitrosocarbamat,
Androst endiol-17ß-acetat-3ß-K-( 2-chloräthyl )-ϊΤ-nitroso-carbamat,
Androstendiol-3ß-acetat-17i3-li-(2-chloräthyl)-H-nitroso-carbamat,
Androstendiol-3ß, 17ß-bis-^F-( 2-chloräthyl)-lI-nitroso-carbamat/,
Androstandiol-3G(.i17ß-bis-^l-(2-chloräthyl)-K-nitroso-carbamat7',
Dehydroepiandrosteron-3ß-H-(2-bromäthyl)-K-nitrosocarbamat,
Dehydroepiandrosteron-3ß-K-(2-chlorpropyl)-i;i-nitroso-carbamat,
Dehy dr ο epi andr ο s t ero n- 3 ß-lT- (3- chlorpr opyl) -1-nitroso-carbamat,
Dehydroepiandrosteron-3ß-lI-(3-brompropyl)-U-nitroso-carbamat,
- 56 409837/1060
Pregnenolon-3ß-i.r-(2-Ciiloräthyl)-n-nitroso-carbaiaat,
Cholesterol-3ß-H-(2-chloräthyl)-lT-nitroso-carbamat,
17ß-Östradiol-3-N-(2-chloräthyl)-lT-nitroso-carbamat,
Östradiol-3-K-(2-chloräthyl)-H-nitroso-car'bamat-17ß-(p-propoxyphenyl-propionat),
Östradiol-3-Κ- ( 2-chloräthyl) -IT-ni tr ο so-carbamat-17ß-dihydrogenphosphat,
Östradiol-3-li-(2-chloräthyl)-U-nitroso-carbamat-17ß-natriumsulfat,
Östradiol-17ß-I7- (2-chloräthyl) -H"-ni tro so-carbamat-3-cyclopentylather,
Üstradiol-3,17ß-Ms^if-(2-chloräthyl)-IT-nitroso-carbamatT",
Östradiol-17ß-acetat-3Z,"N2, N4-bi s (2-chloräthyl )-iI4-nitroso-allophanat/1,
Östradiol-3-acetat-17ß-^7"lT -cyclohexyl-N4-( 2-chloräthyl)
-N -nitrosoallophanatT",
Östriol-16,OL, 17ß-diacetat-3-N-( 2-chloräthyl )-iT-nitroso-carbamat,
Östriol-3-N-( 2-chloräthyl)-IT-nitroso-carbamat-lö^, 17ßbis-hemisucciiiat,
üstriol-3- acetat-163t, 17ß-bis-^f-(2-chloräthyl)-IT-nitro
so-carbamatT",
Östriol-3, l6l-diacetat-17ß-^f"lT2-cyclohexyl-iT4'-( 2-chloräthyl)
-IT -nitro so-allophanat/",
17//rÄthinylöstradiol-17ß-acetat-3-N-( 2-chloräthyl) IT-nitroso-carbamat,
17d^-Äthinylöstradiol-3-acetat-17ß-N-(2-chloräthyl )-li-nitroso-carbamat,
17i-Äthinylöstradiol-17ß-acetat-3-/~lT2,K4-bis(2-chloräthyl)
-IT -nitroso-allophanat/,
Dihydrotestosteron-17ß-^,""lT -cyclohexyl-U -(2-chloräthyl
) -IT -nitroso-allophanatT",
Testosteron-17ß/,"N2-cyclohexyl-lT4-(2-chloräthyl)-IT
-nitroso-allophanatT",
(.„ ORiQlMAL !NGPEGTED
A09837/1060
57 " 2 Λ Ο 9 A 3 R
19-lTortestosteron-17ß-£~lT -cyclohexyl-H^-C 2-chlor-
äthyl)-Έ -nitrο so-allophanat/,
17r^-ltliyl-19-nortestosteron-17ß-iT-(2-cliloräthyl)-IT-nitroso-carbamat,
Androstandiol-3i)(j"^- (2-chloräthyl) -ϊϊ-nitro so-carbamat,
Androstandiol-^-IT-C 2-chloräthyl )-i\f-nitroso-carbamat-17ß-oenanthat,
Androstandiol-3K--lT-( 2-chloräthyl) -IT-nitroso-carbamat-17ß-dihydrogenphosphat,
Etiocholanolon-3^-N-(2-chloräthyl)-H-nitroso-carbamat,
Dehydroepiandrost eron-3ß-lT- (2-f luräthyl) -N-nitro socarbamat,
Dehydroepiandro st eron-3ß-^3F"- (2-chloräthyl) -IT-nitroso-allophanat7,
DehydroepiandrosterorL-3ß-^,"lT -methyl-Η -(2-chloräthyl
)-Έ -nitroso-allophanat/,
Dehydroepiandrosteron-3ß-/~I\T -n-butyl-lT -(2-chloräthyl
)-Έ -nitrο so-allophanat7,
ml O
A.
Dehydroepiandrosteron-3ß-/r"~N >N -bis(2-chloräthyl)-N
-nitroso-allophanat/,
Dehydroepiandrosteron-3ß-^~~lT -cyclohexyl-N -(2-chloräthyl)
-IT -nitroso-allophanat/,
Dehydroepiandrosteron-3ß-/~H -phenyl-N -(2-chloräthyl)-N
-nitroso-allophanat/,
Oehydroepiandrosteron-3ß-£~lT -(p-chlorphertyl)-l (2-chloräthyl)-N
-nitro so-allophanat7, Dehydroepiandrosteron-3ß-/~lT -(p-methoxyphenyl)-IT
-(2-chloräthyl)-IT '-nitroso-allophanat/1,
171-Hydroxy-proge st eron, 171-1T- (2-chloräthyl) -IT-nitroso-carbainat,
170l-Äthinyl-19-nort e s t ο s t er on-17 S-H- (2-chloräthyl) N-nitroso-carbamat,
- 58 409837/1080 ORIGINAL S.CFECTED
-5S-
2409Λ36
17^-lthinyl-19-nort e sto st er on-17B-/f"li2, L^-bi s (2-chloräthyl)
-N -nitro so-allophanatT",
iioräthinodrel-17ß-li'-(2-chloräthyl)-lT-nitroso-car'ba-
Äthinodiol-17ß-acetat-3ß-H-(2-chloräthyl)-IT-nitroso-carbamat,
Äthinodiol-17ß-acetat-3ß-/"n -cyclohexyl-H/}"-(2-chloräthyl)-ir-nitroso-allophanatT"
Deoxycorticosteron-21-li-(2-chloräthyl)-H-nitrosocarbainat,
Hydrocorti son-21-ΪΤ- (2-chloräthyl) -H-nitro so-carba-
Pr e dni son-21-ίϊ- ( 2-cliloräthyl) -li-nitroso-carbamat,
Pr e dni solon-21-ΙΪ- ( 2-chloräthyl) -N-nitroso-earbamat,
Pr e dni so2.on-21-/~lf2»Ii4-"bi s ( 2-ohloräthyl) -N4-ni troso-allophanatT",
Chole st er ol-3ß-/~N2-cyclohexyl-lT4- ( 2-chloräthyl) Ii
-nitroso-allophanat/"
Sesttumor: lymphatische Leukämie L 121ο
Versuchstiere: Mäuse vom Stamm CDF1 (C3HxDBA/2)P-,
Implantierter Sumor: Io Tumorzellen i.p.
Therapie: Eine Injektion i.p. am Sag nach der
plantation.
Auswertung: a) Die Überlebenszeit der Versuchstiere
(t) ausgedrückt als Prozentsatz derjenigen der Eontrolltiere (c)
Wirkung (j6) = t . loo
b) Gewichtsänderung bei den Versuchstieren (T) verglichen mit derjenigen
der Vergleichstiere (G) bis zum 5. Tag
- 59 409837/1060 "'^
~ 59 -
c) Die Mortalitätsrate darf "bei den Versuchstieren
35 % am 5. Sag der T-herapie nicht übersteigen.
Ergebnisse:
| Verbindung | Dosis mg/kg |
Morta lität |
Ge wicht s- änderun^ γ(α) |
Wir kung |
| Dehydroepiandrosteron—3ß-H- (2-chloräthyl)-B-nitroso- carbamat |
1x5 oo | o/4o | -2,5 | 143 |
| Andr ο s t er on-3Λ-1Τ-( 2-chlor- äthyl)-H-nitrο so-earbamat |
1x125 | o/2o | -2,4 | 153 |
| Bpiandrosteron-3ß-I-(2- chloräthyl)-H-nitroso-carbamat |
1x25 ο | o/2o | -1,6 | 13o |
| Dihydrotestosteron-17ß-lT-( 2- chloräthyl) -IT-nitroso-carbamat |
1x125 | o/2o | -o,9 | 135 |
| Te stο steron-17ß-N-i 2-ehlor- athyl)-U-nitroso-earbamat |
1x125 | o/4o | -1,8 | 125 |
| L9-Hort estosteron-17 S-IT-( 2- chloräthyl) -li-nitroso-carbamat |
1x31 | o/4o | -l,o | 142 |
| Pregnenolon-3ß-N-(2-ehlor- athyl)-H-nitro so-earbamat |
1x5 oo | o/2o | -o,8 | 136 |
In einem Dosisbereich von 25o bis 5oo mg/kg zeigen die folgenden Verbindungen ebenfalls eine erhebliche
Wirkung:
- 6o -
409837/1080
ORIGINAL IMSPECTED
- 6ο -
240SU36
üstron-3-IT-( 2-chloräthyl) -Ιί-nitroso-carbaiiiat t
Androsteron-3i,,17ß-bis^7-(2-chloräthyl)-]:r-nitrOSocarbamat/',
Prednisoloii-21-K-( 2-cliloräthyl) -K-nitro so-carbamat,
Prednisolon-2l£~i2,ii4"-Ms(2-chlorätliyl)-iT4-nitrosocarbamat7*
In einer Dosis von looo mg/kg sind die folgenden Verbindungen
ohne jede Wirkung:
Dehydroepiandro8teron-3ß-H-(2-chloräthyl)-carbamat,
Deliydroepiandrosteron^ß-K-äthyl-IT-nitroso-earbamat.
Wie sich aus dem Hangel an Wirksamkeit der beiden letzten Verbindungen ergibt, sind sowohl die Nitroso-G-ruppe
als auch das Halogenatom in E gemäss der allgemeinen Formel I wesentlich bei den neuen
Verbindungen, um diese gegen Tumoren wirksam zu machen.
Dieses Beispiel zeigt, dass die Verbindungen gemäss der Erfindung, wenn sie von einem Steroid mit hormonaler
Wirkung abgeleitet sind, immer noch diese Wirkung zeigen.
Viele Arten von Tumoren in lebenden Tieren, z.B. Brustkrebs, Prostatakrebs und Leukämie, sprechen
auf Hormonbehandlung an. Es ist daher eine wertvolle Eigenschaft der neuen Verbindungen, dass der
Steroidteil des Moleküls bezüglich der Tumorart, die behandelt werden soll, ausgewählt werden kann.
Die androgenen und östrogenen Wirkungen, wie sie im folgenden "beschrieben werden, werden mit anerkannten
Methoden bestimmt (vgl. z.B. Dorfman,R.: Methods in Hormone Research, Bd.II, Acad.Press,
ITew York und London 1962, Seiten 93 und 275).
- 61 409837/1060
Der androgene Effekt wird bei kastrierten männlichen Hatten geprüft. Zwei Wochen nach der Kastration wird
den Tieren eine tägliche Injektion der Verbindung 7 Tage lang verabreicht. Das Gewicht der ventralen
Prostata wird am 8. Tag bestimmt.
Der östregene Effekt wird bei unreifen weiblichen
Mäusen geprüft. Die Tiere erhalten die Verbindungen 1 χ täglich drei Tage hintereinander und am 4. Tag
wird das Uterusgewicht bestimmt.
Testosteron-17ß-H-(2-chloräthyl)-li-nitroso-carbamat
zeigt etwa dieselbe androgene Wirkung wie Testosteron sowohl nach subkutaner wie nach intraperitonealer
Verabreichung der beiden Verbindungen.
Gemäss dem schwächeren androgenen Effekt, der für
Dehydroepiandrosteron gegenüber Testosteron berichtet
wurde, zeigt das Dehydroepiandrosteron-3ß-lT- . (2-chloräthyl)-K"-nitroso-carbamat auch einen etwas
schwächeren androgenen Effekt nach subkutaner und intraperitonealer Verabreichung als derjenige von
Testosteron, das in vergleichbarer Weise verabreicht wurde.
Östradiol-3-acetat-17ß-H-(2-chloräthyl)-H-nitrosocarbamat
zeigt gegenüber 17ß-Östradiol und 17ß-Östradiol-3-acetat
einen östrogenen Effekt, der etwa Io χ schwächer ist, wenn die Verbindungen
oral, subkutan oder intraperitoneal verabreicht
werden.
- 62 -
409837/106 0
Die schwächere Wirkung ist zu erwarten, weil die Mitroso-Verbindung in ΈΌπα eines ^-Carbamate vorliegt.
Das 17ß-Östradiol und dessen 3-Acetat haben etwa die gleiche östrogene Wirkung, wenn sie im
gleichen Versuch miteinander verglichen v/erden.
In Vorversuchen bei der Prüfung der thymolytisehen
Wirkung gemäss A.C. Hilger, Endocrine Bioa&sgty
Data, Teil IV, Ausgabe 2, Mai 1968 (Test 8), zeigen die Verbindungen Prednisolon-21-n-(2-chloräthyl)-ii-nitroso-earbaiaat
und Prednisolon-21-^~ΪΤ ,
Ii -bis(2-chloräthyl)-lT -nitroso-allophanatT" etwa
die gleiche Wirkung wie Prednisolonacetat.
Die Progesteronwirkungen der Verbindungen Äthinodiol-17ß-ac etat-3ß-N-( 2-chloräthyl)-li-nitroso-carbamat
und Äthinodiol-17i3-acetat-3ß-/~li -eyelohexyl-IT (2-chloräthyl)-iJ
-nitroso-allophanatT" wurden nach dem Clanberg-Test geprüft unter Verwendung der Verfahr
ensweise gemäss Elton und Edgren (Endocrinology, Bd. p_2, (1958), Seite 464) unter Verwendung der iTormskala
von McPhail (J.Physiol., !London, Bd. 8, (1934), Seite 145).
In Vorversuchen wurde gefunden, dass die Verbindungen etwa die halbe Aktivität wie diejenige von Ithinodiol-3,17-diacetat
aufwiesen.
Herstellungsverfahren für Tabletten von je Io mg
Ansatz für looo Tabletten:
- 63 -
409837/1060
/"Dehydroepiandrost eron-3ß-lT- (2-chloräthyl) -
IT-nitroso-carbamat, ο,21 mm Eorngrösse lo,o g
Lactose, Ph. ITord. 21o g
Maisstärke, Ph. Herd. 75 g
J1 /Eollidon 25, B.A.S.3?. 3,5 g
VAqua purificata q.s.
III fialcum» Pn· HOrd 15 g
(^Magnesium stearat, Ph.iTord. 1,5 g
Gewicht von looo Tabletten: 315 g
Gewicht von 1 Tablette 315 mg
Stempel: lo,5 mm rund, flach, gekerbt und schrägkantig.
Die gesiebten Substanzen I wurden gründlich gemischt
und dann mit II angefeuchtet, wonach das Gemisch
durch ein rostfreies Sieb ITr. Io (öffnungsgrösse o,6
mm (Mesh 25)) granuliert wurde. Das Granulat wurde
in einem Ofen bei einer Maximaltemperatur von 4o° C
getrocknet und dann wiederholt durch das Sieb ITr. Io
gesiebt. Die Substanzen III wurden zugefügt und gründlich vermischt. Die Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 3l5 mg wurden dann ausgestanzt.
und dann mit II angefeuchtet, wonach das Gemisch
durch ein rostfreies Sieb ITr. Io (öffnungsgrösse o,6
mm (Mesh 25)) granuliert wurde. Das Granulat wurde
in einem Ofen bei einer Maximaltemperatur von 4o° C
getrocknet und dann wiederholt durch das Sieb ITr. Io
gesiebt. Die Substanzen III wurden zugefügt und gründlich vermischt. Die Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von etwa 3l5 mg wurden dann ausgestanzt.
Injizierbare, lösung von Io mg/ml
Te st ο st er on-17ß-lT- ( 2-chloräthyl) -IT-ni tr os o-
carbamat Io mg
Benzyläkohol 5 ο mg
Erdnussöl auf 1 ml
Der Wirkstoff wurde im Benzylalkohol gelöst und Erdnussöl wurde zugefügt.
- 64 -
ORSGmAL
4098 3 7/106Π
Yagitoria a 25 ig
Östradiol-3-acetat-17ß-IT-(2-chloräthyl}-
| ΐί-ηχτΓο so-carbamat | 25 mg |
| Gacaobutter | q. s. |
| Beispiel 16 | |
| Salbe 2 £ | |
| Prednisoloii-21-lT- (2-chloräthyl) -E- | |
| nitrο so-carbamat | 2 g |
| !Tr iäthano lamin | 1 g |
| G-lycerin | 7 g |
| Cetanol | 2,5 g |
| Lanolin | 2,5 g |
| Stearinsäure | 2o g |
| Sorbitanmonooleat | o,5 g |
| Natriumhydroxid | o,2 g |
| Methylparab en | o,5 g |
| Propylparab en | o,l g |
| Äthanol | o,9 g |
| Wasser auf | loo g |
| Beispiel 17 |
2o mg steriles Pulver zur Auflösung in Wasser für Injektionen
Andro st andiol-3&-li-( 2-chloräthyl )-E-nitro so-
carbamat-17ß-diliydrogenpliospliat 2o mg
!Natriumhydroxid ad pH 7,ο q.s.
natriumchlorid 4 mg
Ke thylpar ab en o,7 mg
Propylparaben · o,3 mg
Die Substanzen v/erden in destilliertem Wasser gelöst.
Die Lösung wird in Flaschen abgefüllt und gefriergetrocknet.
- 65 -
409837/1060
2409^-36
Beispiel 18
Kapseln ä Io mg
Kapseln ä Io mg
17riL-itfainyiöstradiol-17ß-acetat-3-2Sr-(2-chlorätliyl)-lT-nitroso-carl3ainat
Io mg
Magnesiumstearat 2 mg
ialkum 188 mg
Die Substanzen werden gemahlen und in Kapseln gefüllt,
Injizierbare lösung 15 mg/ml
Beiiydroepiandrosteron-3ß-iT- ( 2-chloräthyl) IT-nitroso-carbamat 15 mg
Beiiydroepiandrosteron-3ß-iT- ( 2-chloräthyl) IT-nitroso-carbamat 15 mg
Benzylbenzoat 4o mg
Rizinusöl auf 1 ml
Die Verbindung wird im Benzylbenzoat gelöst und Rizinusöl wird zugefügt.
Die obigen Beispiele 15 bis 19 stellen lediglich Vertreter von Zubereitungen hinsichtlich der in den Beispielen
wiedergegebenen aktiven Bestandteile dar. Auch andere Verbindungen, wie sie in Beispielen 1
bis 5 genannt sind, können an Stelle der Wirkstoffe in diesen Beispielen verwendet werden.
Es ist ebenfalls deutlich, dass.zwei oder mehr Ver-
bindungen gemäss der Erfindung/Kombination in den
erläuterten Zubereitungen verwendet werden können und ebenfalls, falls eiraiinscht, in Kombination mit
anderen pharmakologisch aktiven Mitteln.
Die Erfindung kann in verschiedenen Modifikationen und Äquivalenten durchgeführt werden bezüglich der
Verbindungen, der Zubereitungen und der Verfahren gemäss der Erfindung, ohne vom Erfindungsunifang
- 66 4 O 9 8 3 7 / 1 O 6 Π
abzuweichen. Die Erfindung ist daher nicht auf die genannten Beispiele und Ausführungsformen "beschränkt.
- Patentansprüche -
- 67 -
409337/1080
Claims (7)
1.) Verbindungen der allgemeinen ITormel
(I)
oder deren funktioneile Derivate, wobei in der
Formel
E eine Gruppe der Formel
0 0
i2 S1
ist, in der E eine }- oder^-halogensubstituierte
Alkylgruppe bis 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einscliliesslich bedeutet mit einem Halogenatom,
das aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom ausgewählt ist,
m den Viert ο oder 1 hat,
2 1
E dann, wenn m gleich 1 ist, eine Gruppe E , Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine
5- bis 6-gliedrige Cycloalkylgruppe, eine 5-bis 6-gliedrige, mit einem oder zwei Substituenten
aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylgruppen und niedere Alkoxygruppen substituierte
5- bis 6-gliedrige Cycloalkylgruppe, Phenylgruppe oder mit einem oder zwei Substituenten
aus der Gruppe Halogenatome, niedere Alkylgruppen und niedere Alkoxygruppen substituierte
ORSGiNAL INSPECTED - 68 -
40983771060
Phenylgruppe darstellt,
η den ¥ert 1 oder 2 hat und
η den ¥ert 1 oder 2 hat und
A der Sest eines Steroids mit einem Cyelopentanophenanthren-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Gerüst
i st, der bis zu maximal 4o Kohlenstoffatomen einschliesslich
der Substituenten enthält, wobei das Gerüst einen Kern enthält, der ausgewählt ist aus der
Gruppe der gesättigten Gonane und ungesättigten Gonane mit bis zu höchstens 4 Doppelbindungen, wobei
der Storoidrest an 3. in wenigstens einer und
nicht mehr als zwei der 3-, 11-» 16-, 17- und
21-Stellungen des Steroidrestes gemäss der Steroid-ITomenklatur
gebunden ist.
2.) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , dass der Steroidrest
A ein Kohlenstoff-Kohlenstoff-Gerüst aufweist, das aus den Gerüsten der folgenden Verbindungen
ausgewählt ist:
Östra-1,3,5(lo)-trien, Östra-1,3,5(lo),16-tetraen,
Androstan, Androst-4-eii, Androst-5-en, Östr-4-en, üstr-5(lo)-en, Pregn-4-en, Pregna-4,6-dien, Pregn-5-en,
Pregna-l,4-dien, Cholestan, Cholest-5-en,
Cholesta-5,22-dien und Cholesta-5,7,22-trien
, wobei etwa in diesem Eest
vorhandene Hydroxylgruppen entweder frei sind oder verestert sind mit einer Monocarbonsäure,
die aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen Carbonsäuren mit höchstens Io Kohlenstoffatomen,
alicyclischen Carbonsäuren mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Benzoesäure und arylaliphatisehen
Säuren mit höchstens 15 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, oder mit einer mehrbasischen Säure,
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus aliphatischen Dicarbonsäuren mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,
Benzoldicarbonsäuren, Mono-nieder-
- 69 40983'7/106O
-69- 2A0PA36
alkyl— und Mono-phenylphosphorsäuren und anorganischen
mehrbasisehen Säuren und wobei eine oder mehrere der restlichen freien Säuregruppen
der mehrbasischen Säuren in freier saurer Form oder als Salz mit einem therapeutisch
unbedenklichen organischen oder anorganischen Kation vorliegt, oder worin die Hj^droxygruppeCn)
mit einem Alkohol veräthert ist (sind) mit einem Alkohol, ausgewählt aus der Gruppe
bestellend aus aliphatischen und alicyclischeii
Alkoholen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen.
3.) Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , dass der Steroidrest
A einen Kern aufweist, der aus der Gruppe der folgenden Verbindungen ausgewählt ist:
Östra-1,3,5(Io),16-tetraen-3-ol, Üstra-1,3,5(Io)-trien-3-ol-17-on,
Östra-1,3,5(Io)-trien-3,16-diol-17-one,
Östra-1,3,5(Io)-trien-3,17-diol-16-one,
Östra-1,3,5(Io)-trien,3,16,17-triole,
Östra-1,3,5(lo)-trien-3,17-diole, Androstan-3-ol-17-one,
Androstan-17-ol-3-one, Androstan-3,17-diole, Androstan-3,16-diol-17-one, Androst-4-en-3-ο1-17-one,
Androst-4-en-17-ol-3-one, Androst-4-en-3,17-diole, Androst-4-en-ll,17-diol-3-one,
Androst-5-en-3-ol-17-one, Androst-5-en-17-ol-3-one, Androst-5-enT3,17-diole,
Östr-4-en-17-ole, Östr-4-en-17-ol-3-one, östr-4-en-3,17-diole,
üstr-5(Io)-en-17-ol-3-one, Pregna-4-en-17-ol-3,2o-dione, Pregna-4,6-dien-17-01-3,2o-dione,
Pregna-4,6-dien-3,17-diol-2oone,
Pregn-5-en-3-ol-2o-one, Pregn-4-en-21-ol-3,2o-dione,
Pregn-4-en-ll,21-diol-3,2o-dione,
Pregn-4-en-21-ol-3,11,2o-trione, Pregn~4-en-17,21-diol-3,11,2o-trione,
Pregn-4-en-ll,17,21-
7O " ORIGINAL INSPECTED
409837/108 0
triol-3,2o-dione, Pregn-4~en-ll, 16, Γ7,21-tetraol-3,2o-dione,
Pregna-1,4-dien-17,21-diol-3,11,2otrione,
Pregna-1,4-dien-ll,17,21-triol-3,2odione,
Pregna-1,4-dien-ll,16,17,21-tetraol-3,2odione,
Cholestan-3-ole, Gholest-5-en-3-ole, Cholesta-5,22-dien-3-ole
und Cholesta-5,7,22-trien-3-ole, und worin dieser Steroidrest äen genannten Steroidkern
mit einer aus wenigstens einer und nicht mehr als 2 der 3-, 11-, 16-, 17-und 21-Stellungen
entfernten Hydroxygruppe aufweist und der Eest R an den Steroidkern in wenigstens einer und
nicht mehr als zwei dieser Stellungen gebunden ist. ■
4·) Verbindungen nach Anspruch 3t dadurch gekennzeichnet , dass jede weitere Substitution
im Kohlenstoff-Kohlenstoff-Gerüst des Steroidkerns höchstens eine Tetra-Substitution darstellt, wobei
die Stellungen des Kohlenstoff-Kohlenstoffgerüst
s des Steroids, die substituiert sind, aus den Stellungen 2, 4, 6, 7, 9, 16, 17, 18
und 24 ausgewählt sind und wobei die gegebenenfalls vorhandene Substitution durch wenigstens
einen Substituenten vorgenommen ist, der vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus Methyl-,
Äthyl-, Methylen-, iithinyl-, Allylgruppen, Eluor-
und Chloratome ausgewählt ist und wobei gegebenenfalls in sowohl der 16- wie der 17-Stellung vorhandene
Hydroxygruppen in der Form eines 16,17-Acetonids vorliegen.
5.) Verbindungen nach jedem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , dass
der Steroidrest A ausgewählt ist aus der Gruppe
- 71 -
40983 7/1060
-'71- 240PA36
folgender Steroide:
üstra-l,3,5(lo)-trien-3-ol-17-on, Östra-1,3,5(lo)-trien-3f16-diol-17-one,
Östra-1,3,5(lo)-trien-3,17-diol-l6-one,
Östra-1,3,5(Io)-trien-3,16,17-triole,
Östra-l,3,5(lo)-trien-3,17-diole, 17-Äthinyl-östra-1,3,5(Io)-trien-3,17-diole
und Östra-1,3,5(Io),16-tetraen-3-ol.
6.) Verbindungen nach jedem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , dass
der Steroidkern ausgewählt ist aus der Gruppe "bestellend aus Androstan^-ol-rT-one, Androstan-17-ol-3-one,
Androstan-3,17-diole, Androstan-3,l6-diol-17-one,
Androst-4-en-3-ol-17-one, Androst—4-en-17-ol-3-one, Androst-4-en-3,17-diole,
Androst-4-en-ll,17-diol-3-one, Androst-5-en-5-ol-17-one, Androst-5-en-17-ol-3-one,
Anärost-5-en-3,17-diole, Ostr-4-en-17-ole und
Östr-4-en-17-ol-3-one, wobei jede weitere Substitution
in dem Kohlenstoff-Kohlenstoff-Gerüst dieses Steroidkerns auf einer Substitution in
einer der Stellungen 2, 4, 6, 7, 9 und 17 basiert und die Substituenten ausgewählt sind aus
Metiiylgruppen, Äthylgruppen und ITluoratomen.
7.) Verbindungen nach jedem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch "gekennzeichnet , dass
der Steroidkern ausgewählt Ist aus der Gruppe bestehend aus Östr-4-en-17-ole, Östr-4-en-17-ol-3-one,
Östr-4-en-3,17-diole, Östr-5(Io)-en-17-ol-3-one,
Androst-4-en-17-ol-3~one, Pregna-4-en-17-ol-3,2odione,
Pregna-4,6-dien-17-ol-3,2o-dione und Pregna-4,6-dien-3,17-diol-2o-one, wobei jede
v/eitere Substitution im Kohlenstoff-Eohlenstoff-Gerüst dieses Steroidkerns auf einer Substitution
in einer der Stellungen 6, 17 und 18 basiert und
- 72 40983 7/1060 ORIGINAL INSPECTED
240P436
die Substituenten ans Ilethylgruppen, Athinylgruppen,
Aliylgruppen und Chloratomen ausgewählt sind.
8.) Verbindungen nach jedem der Ansprüche 1 bis4,
dadurch gekennzeichnet , dass der Steroidkern ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus:
Pregn-5-en-3-ol-2o-one, Pregn-4-en-21-ol-3,2odione,
Prcgii-4-en-ll, 21-diol—3, 2o-dione, Pregn-4-en-21-ol-3,11,2o-trione,
Pregn-4-en-17,21-dioi-3,11,2o-trione,
Pregn-4-en-ll,17,21-triol-3,2o-dione,
Pregn-4-en-ll,16,17,21-tetraol-3,2o-dione,
Pregna-1,4-dien-17,21-diol-3,11f 2otrione,
Pregna-1,4-dien-ll,17,21-triol-5,2odione
und Pregna-1,4-dien-ll,16,17,21-tetraol-3,2o-dione,
Vvrobei jede weitere Substitution im Kohlenstoff- Kohlenstoff-G-erüst des Steroidkerns
auf einer Substitution in einer der Stellungen 6, 9 und 16 basiert und die Substituenten
aus I-iethylgruppen, Methylengruppen und ]?luoratomen ausgewählt sind.
9.) Verbindungen nach jedem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , dass
der Steroidkern ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
Cholestan-3-ol·, Cholest-5-en-3-ol^ Cholesta-5,22-dien-3-ok
und Cholesta-5,7, 22-trien-3-oie,
wobei jede weitere Substitution im Kohlenstoff-Kohlenstoff-Gerüst des Steroidkerns auf
einer Substitution in 24-Stellung basiert und die Substituenten aus Methyl- und Ithy!gruppen
ausgewählt sind.
- i3 -
2409^36
lo.) Verbinching nach jedem der Ansprüche 1 bis 9,
dadurch gekennzeichnet , dass
in der Formel H eine ß-halogensubstituierte
dadurch gekennzeichnet , dass
in der Formel H eine ß-halogensubstituierte
Alkylgruppe ist, die ausgewählt ist aus Äthyl-,
ρ
n-Propyl- und n-Biitylgruppen und wobei R", wenn m gleich 1 ist, ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus E. , niederen Alky!gruppen, Cyclohexylgruppen, in 4-Stellung durch einen Substituenten der Gruppe der Halogenatome, der niederen Alkylgrnppeii und der niederen Alkoxygruppen substituierten Cyclohexy!gruppen, Phenylgruppen und in 4-Stellung mit einem Substituenten aus
der Gruppe der Halogenatome, niederen Alky!grup pen und niederen Alkoxygruppen substituierten
Phenylgruppen.
n-Propyl- und n-Biitylgruppen und wobei R", wenn m gleich 1 ist, ausgewählt ist aus der Gruppe
bestehend aus E. , niederen Alky!gruppen, Cyclohexylgruppen, in 4-Stellung durch einen Substituenten der Gruppe der Halogenatome, der niederen Alkylgrnppeii und der niederen Alkoxygruppen substituierten Cyclohexy!gruppen, Phenylgruppen und in 4-Stellung mit einem Substituenten aus
der Gruppe der Halogenatome, niederen Alky!grup pen und niederen Alkoxygruppen substituierten
Phenylgruppen.
11.) Verbindung nach jedem der Ansprüche 1 bis Io,
dadurch gekennzeichnet , dass
in der Formel η gleich 1 ist.
dadurch gekennzeichnet , dass
in der Formel η gleich 1 ist.
12.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , dass man eine xT-ilitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , dass man eine xT-ilitrosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel
° ν lz/m 'ι! n
Xl xl ) η
1 2
in der A, R , R , m und η die in Anspruch 1 genannte
Bedeutung haben, oder eine ΙΪ-lTitrierung
einer Verbindung der allgemeinen Formel II zu
einer Verbindung der allgemeinen Formel
einer Verbindung der allgemeinen Formel II zu
einer Verbindung der allgemeinen Formel
- 74-
^09837/1060
] 2
in der A, H ', a , m und 1 die in Anspruch 1
genannte Bedeutung haben durchführt und die ITO2-G-ruppe
der Verbindung III reduziert, wobei empfindliche Gruppen des Restes A gegebenenfalls
während der genannten Reaktionen geschützt und anschliesseiid in die gewünschten Gruppen überführt
werden.
13.) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , dass man die IT-lTitrosierung
der Verbindung II mit einem Metallnitrit in Gegenwart einer Säure durchführt.
14.) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , dass man die Ii-lTitrosierung
der Verbindung II mit Distickstofftrioxid,
Hitrosylchlorid, Distickstofftetroxyd,
liitrosylschvrefelsäure, AlleyInitrit oder ITitroßoniumtetrafluorborat
durchfuihrt.
15.) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , dass man die IT-lTitrierung
der Verbini ung II mit Salpetersäure durchführt . ·
16.) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , dass man die Verbindung
III mittels eines Metalls reduziert, das während der Reduktion gelöst wird.
- 7.Γ-409837/1060
17.) Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet , dass die IT-Kitrosierung
mit einem Alkalimetallnitrit durchgeführt wird.
18.) Verfahren nach Anspruch 13 oder 17, dadurch gekennzeichnet , dass man die
H-lTitrosierung in einem wässrigen Medium durchführt
.
19.) Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , dass man die IT-iiitrosierung
unter- wasserfreien Bedingungen durchführt.
2o.) Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , dass man die IT-Uitrierung
in Gegenwart von Essigsäureanhydrid durchführt.
21.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch g e kennzeichnet
, dass man die lieduktion mit Zink und Essigsäure durchführt.
22.) Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet,
dass es als Wirkstoff eine oder mehrerer der Verbindungen nach Anspruch 1 in Blombination
mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger und gegebenenfalls andere pharmakologisch
aktive Mittel enthält.
23·) Verbindungen der allgemeinen Ponael
Αϊξ (II)
- 76 -
409837/1060 ORIGINAL HiSPECTE
oder deren funktioneile Derivate, in der Ό? eine Gruppe der Formel
ο ρ
11 F
l2m {α
Xl IL
ist, in der S."" eine ß- oder.-K-halogensubstituierte
Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen einscliliesslich ist und das Ilalogenatcm
von R ausgewählt ist aus der G-ruppe !fluor,
2 Chlor und Brom, m den "Wert ο oder 1 hat, R , wenn m gleich 1 ist, ausgewählt ist aus der
G-ruppe bestehend aus R , Wasserstoff, niederen Alkylgruppen, 5- bis 6-gliedrigen Cycloalky
!gruppen, 5- bis 6-gliedrigen Cycloalkylgruppen,
die mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, die aus der G-ruppe bestehend
aus Halogenatomen, niederen Alkylgruppen und niederen Alkoxygi'uppen ausgewählt sind, Phenylgruppen
und mit einem oder zwei Substituenten, die aus der Gruppe der Halogenatome, niederen
Alk3rlgruppen und niederen Alkoxygruppen ausgewählt
sind, substuierte Phenylgruppen, η gleich 1 oder 2 ist und
A den Rest eines Steroids mit einem Cyclopentano-Phenanthren-Kohlenstoff-Kohlenstoff-G-erüst
mit bis zu maximal 4o Kohlenstoffatomen einscliliesslich der Substituenten darstellt und das Kohlenstoff
-Kohlenstoff-Gerüst einen Kern einschliesst, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
409837/ 10fi0
- ff
gesättigten und ungesättigten Gonankernen nit bis zu einem Maximum von 4 Doppelbindungen
und der Steroidrest an R in wenigstens einer und nicht mehr als zwei der 3-, 11-, 16-, 17- und 21-St ellung en, sofern m. gleich 1 ist, und wenigstens einer und nicht mehr als zwei der 3-, 11-, 16- und 17-3teilungen, wenn in gleich ο ist und wobei diese Stellungen der üblichen Steroidnomenlclatur entsprechen, gebunden ist.
und der Steroidrest an R in wenigstens einer und nicht mehr als zwei der 3-, 11-, 16-, 17- und 21-St ellung en, sofern m. gleich 1 ist, und wenigstens einer und nicht mehr als zwei der 3-, 11-, 16- und 17-3teilungen, wenn in gleich ο ist und wobei diese Stellungen der üblichen Steroidnomenlclatur entsprechen, gebunden ist.
24.) Verbindungen der allgemeinen Formel
^ (III)
oder deren funktioneile Derivate,
wobei in der Formel R eine Gruppe der Formel
k2 R1
darstellt, in der
R eine ß- oder j-halogensubstituierte Alkylgruppe
mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen einschliesslich ist, und das Kalogen von R ausgewählt
ist aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Brom,
m den Wert ο oder 1 hat,
ρ
R , wenn m gleich 1 ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus R~, Wasserstoff, niederen Alkylgruppen, 5- bis 6-gliedrigen Cycloall^ylgruppen, 5- bis 6-gliedrigen Cycloalkylgruppen,
R , wenn m gleich 1 ist, ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus R~, Wasserstoff, niederen Alkylgruppen, 5- bis 6-gliedrigen Cycloall^ylgruppen, 5- bis 6-gliedrigen Cycloalkylgruppen,
- 'Ig -409 8 37/1060 ORIGINAL JFnISPECTED
dl ο mit einem oder zwei Substltuenten. ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, niederen Alkylgruppen und niederen Alkoxy-
;";ruppen substituiert sind, Pheny!gruppen und
Phenylgruppen, die mit einem oder zwei Substicuenten,
ausgewählt aus der Gruppe bestellend aus Halogenatomen, niederen Alkylgruppen und
niederen Alkoxygruppen substituiert sind,
η den wert 1 oder 2 hat und A der Rest eines steroids mit einem Cyclopentano-Phenanthrexi—Kohlenstoff—Kohlenstoff—Gerünt
ist, das bis zu maximal 4o Kohlenstoffatomen einschließ
si ich der Substituenten enthält und das Eohlenstoff-Eohlenstoff-Gerüst einen Kern umfasst,
der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten Gonankeriien
mit bis zu maximal 4 Doppelbindungen und der Steroidrest an R" in wenigstens einer und
nicht mehr als zwei der 3-, 11-, 16-, 17- und 21-Stellungen gebunden ist, wobei diese Stellungen
der üblichen Steroidnomenklatur entsprechen.
2p.) Verbindung nacli Anspruch 23 oder 24» dadurch
gekennzeichnet , dass der Steroidrest
A ein Kolilenstoff-Kohleiistoff-Gerüst aufweist,
das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus:
üstra-l,3,5(lo)-trien, Üstra-1,3,5(lo),16-tetraen,
Androstan, Androst-4-en, Androst-5-en, üstr-4-en, üstr-5(lo)-en, Pregn-4-en, Pregna-4,6-dien,
Pregn-5-en, Pregna-l,4-dien, Cholestan, Cholest-5-en, Cholest-5,22-dien und Cholesta-5,7,22-trien
und die in dem Sesi; etwa vorhandenen Hydroxygruppen frei sein können oder
-n -
4098 3 7/1060
240Ρ/:·36 ΦΙ -
verestert sein können mit einer Ilonocarbonsäure,
ausgewählt aus der Gruppe bestellend aus aliphatischen Garbonsäuren mit höchstens Io
Kohlenstoffatomen, alicyclisclien Carbonsäuren mit 6 oder 7 Kohlenstoffatomen, Benzoesäure
und arjrlaliphatisehen Säuren mit höchstens 15
Kohlenstoffatomen, oder mit einer mehrbasischen Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend
au.3 aliphatic eh en Dicarbonsäuren mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, Bensο!dicarbonsäuren,
Kono-niederalkyl- und Hono-plienylphospliorsäuren
und anorganischen mehrbasischen Säuren, wobei eine oder mehrere der restlichen freien Säuregruppen der mehrbasischen Säuren
entweder in freier Säurefonn oder als Salz mit einem therapeutisch unbedenklichen organischen
oder anorganischen Kation vorliegt, oder veräthert ist mit einem Alkohol ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus aliphatischen und alicyclisclien Alkohol.en mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen.
ORIGINAL /NSPECTED 98 37/1060
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1061373A GB1458372A (en) | 1973-03-05 | 1973-03-05 | Steroid carbamates and allophanates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2409436A1 true DE2409436A1 (de) | 1974-09-12 |
Family
ID=9971097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2409436A Withdrawn DE2409436A1 (de) | 1973-03-05 | 1974-02-27 | Steroid-(halogenalkyl)-nitroso-carbamat- und -allophanat-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3963707A (de) |
| JP (1) | JPS5613720B2 (de) |
| AT (1) | AT343293B (de) |
| BE (1) | BE811775A (de) |
| CA (1) | CA1034941A (de) |
| CH (1) | CH606109A5 (de) |
| DE (1) | DE2409436A1 (de) |
| DK (1) | DK134915B (de) |
| ES (1) | ES423694A1 (de) |
| FI (1) | FI53578C (de) |
| FR (1) | FR2220261B1 (de) |
| GB (1) | GB1458372A (de) |
| HU (1) | HU168811B (de) |
| IE (1) | IE38909B1 (de) |
| NL (1) | NL7402961A (de) |
| NO (1) | NO740747L (de) |
| SE (1) | SE401513B (de) |
| SU (1) | SU512714A3 (de) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523035A (en) * | 1976-03-10 | 1978-08-31 | Leo Ab | Derivatives of estradiol - 17 - dihydrogen phosphates |
| US4261910A (en) * | 1978-08-14 | 1981-04-14 | Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for the preparation of Chlorambucil derivatives |
| DE3210637A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-09-29 | Stiftung Deutsches Krebsforschungszentrum, 6900 Heidelberg | Steroidester von n-(2-halogenethyl)-n-nitroso-carbamoylaminosaeuren und deren peptiden, sowie verfahren zu deren herstellung |
| JPS61293993A (ja) * | 1985-06-21 | 1986-12-24 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 新規な螢光物質，その製造方法及び薬剤 |
| US5792758A (en) * | 1995-12-08 | 1998-08-11 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5912240A (en) * | 1997-04-10 | 1999-06-15 | Loria; Roger M. | 5-androstene 3β, 17α diol as an inhibitor of tumor growth |
| IT1311922B1 (it) * | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
-
1973
- 1973-03-05 GB GB1061373A patent/GB1458372A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-02-20 IE IE00343/74A patent/IE38909B1/xx unknown
- 1974-02-25 US US05/445,572 patent/US3963707A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-27 ES ES423694A patent/ES423694A1/es not_active Expired
- 1974-02-27 SE SE7402630A patent/SE401513B/xx unknown
- 1974-02-27 DE DE2409436A patent/DE2409436A1/de not_active Withdrawn
- 1974-02-28 FI FI598/74A patent/FI53578C/fi active
- 1974-03-01 BE BE141559A patent/BE811775A/xx unknown
- 1974-03-04 NO NO740747A patent/NO740747L/no unknown
- 1974-03-04 HU HULE734A patent/HU168811B/hu unknown
- 1974-03-04 JP JP2506274A patent/JPS5613720B2/ja not_active Expired
- 1974-03-04 DK DK114474AA patent/DK134915B/da unknown
- 1974-03-04 SU SU2003194A patent/SU512714A3/ru active
- 1974-03-04 CA CA193,912A patent/CA1034941A/en not_active Expired
- 1974-03-05 NL NL7402961A patent/NL7402961A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-03-05 AT AT181074A patent/AT343293B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-03-05 FR FR7407462A patent/FR2220261B1/fr not_active Expired
- 1974-03-05 CH CH311774A patent/CH606109A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES423694A1 (es) | 1976-04-16 |
| NO740747L (no) | 1974-09-06 |
| FR2220261A1 (de) | 1974-10-04 |
| SE401513B (sv) | 1978-05-16 |
| DK134915C (de) | 1977-06-27 |
| JPS5029549A (de) | 1975-03-25 |
| ATA181074A (de) | 1977-09-15 |
| AT343293B (de) | 1978-05-26 |
| HU168811B (de) | 1976-07-28 |
| IE38909B1 (en) | 1978-06-21 |
| CA1034941A (en) | 1978-07-18 |
| GB1458372A (en) | 1976-12-15 |
| JPS5613720B2 (de) | 1981-03-30 |
| FI53578C (fi) | 1978-06-12 |
| CH606109A5 (de) | 1978-10-13 |
| BE811775A (fr) | 1974-07-01 |
| SU512714A3 (ru) | 1976-04-30 |
| FR2220261B1 (de) | 1978-02-03 |
| DK134915B (da) | 1977-02-07 |
| US3963707A (en) | 1976-06-15 |
| IE38909L (en) | 1974-09-05 |
| FI53578B (de) | 1978-02-28 |
| NL7402961A (de) | 1974-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0775155B1 (de) | Estra-1,3,5(10)-trien-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69027262T2 (de) | 4-Substitutiertes 17-beta-(Cyclopropyloxy)androst-5-en-3-beta-ol und seine Derivate, verwendbar als Inhibitoren der C17-20-Lyase | |
| WO2005113575A1 (de) | Steroid-prodrugs mit androgener wirkung | |
| DE2409436A1 (de) | Steroid-(halogenalkyl)-nitroso-carbamat- und -allophanat-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE69013815T2 (de) | Omega-Phenylaminoalkansäuren, die durch ein 19-nor-Steroidrest am Phenylrest substituiert sind, ihre Salze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Zwischenprodukte dieses Verfahrens, ihre Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Präparate davon. | |
| DE2702509A1 (de) | 17alpha-ester von gestagenen mit antitumor-wirksamkeit, deren herstellung und diese ester enthaltende mittel | |
| US4150126A (en) | Novel enol esters of steroids, compositions containing such compounds, processes for their preparation and methods of treatment therewith | |
| DE2610497C2 (de) | In 16-Stellung disubstituierte 3- Ketosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE60224982T2 (de) | Androgenische 7-substituierte 11-halogenierte steroide | |
| DE3741801A1 (de) | 17-methylen-estratriene | |
| DE2755547A1 (de) | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureestern | |
| CH620226A5 (de) | ||
| DE3402330A1 (de) | 1(alpha),2(alpha)-methylen-6-methylen- und 6(alpha)-methyl-pregnene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
| DE2309328A1 (de) | 3-keto-7(alpha,beta)-nied.-alkyldelta hoch 5-steroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CH494216A (de) | Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung einer verätherte Hydroxygruppe tragenden 6-Aminomethyl- 3,5-steroiden | |
| EP0780397B1 (de) | Neue 17alpha-Cyanomethylestra-4,9-dien-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2100319C3 (de) | Neue Östranverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0063368B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pregn-4-en-3,20-dionderivaten sowie 17-alpha-Äthinyl-17-beta-trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate und die letzteren enthaltende Arzneimittel | |
| DE60026608T2 (de) | 3-methylen steroid derivate zur behandlung von autoimmunerkrankungen | |
| EP1737880A1 (de) | 17 alpha-fluor 17 beta-hydroximinomethyl-steroide, ein verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE1568502B2 (de) | 3-Cyanmethylen-androstene und -östrene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1144272B (de) | Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Steroidverbindungen | |
| DE1257138B (de) | Verfahren zur Herstellung von Guanidylaminosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe | |
| AT266342B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 9β,10α-Steroiden | |
| DE1643007C3 (de) | 3-Chlor-Steroide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: BERENDT, T., DIPL.-CHEM. DR., PAT.-ANW., 8000 MUEN |
|
| 8141 | Disposal/no request for examination |