DE2361059A1 - Verfahren zur herstellung von (androst-17 beta-yl)-alpha-pyronen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von (Androst-17ß-y3.)~ öU-pyronen

Es" Ist bereits bekannt, {Andros't—1.7ß-yi)-_;eU.pyrone durch Reaktion von 21-Dialkoxy-20-keto-steroid-Derivaten mit Oxymethyltriphenyl-phosphonium-halogeniden oder mit Trimethyl-sulfqnium bzw. -sulfoxoniuni-halogeniden und anschließenden Ringschluß herzustellen (DT-OS 1 6i8 457, DT-OS 1 668 009).

Gegenstand der Erfindung ist nun ein weiteres Verfahren zur Herstellung von (Androst--17ß-yl).r'.ci'.-pyr.onen. der Formel I .

R-

-2-

609830/0911

in der Y eine gegebenenfalls ke.talisierte Oxogruppe, eine gegebenenfalls verätherte <T;;- Gruppe, eine A- oder J\ -Enoläther- oder eine Λ - oder Λ. -Enaminogruppe darstellt, R₁ und Rp Wasserstoff oder eine gegebenenfalls verätherte Hydroxygruppe, R-. Wasserstoff, eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe oder eine gegebenenfalls verätherte Hydroxygruppe bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die entsprechenden 21-Dialkoxy-20-ketosteroid-Derivate der Formel II .

II

in der die Gruppe -CH<Cn ^- eine offene oder ringförmige Acetal-

12 "5

gruppierung bedeutet und Y, R , R und Br' die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagenz der Formel III

Hal Mg-CH₂OR^ III,

4
in der Hai Chlor, Brom oder Jod und R niederes Alkyl bedeutet, einer Grignard-Reaktion unterwirft, das so erhaltene Acetal des entsprechenden 20-Hydroxy-21-oxo~22-alkyläther-steroids (IV)
durch saure Hydrolyse in das entsprechende 20-Hydroxy-21-oxo-22-alkyläther-steroid (V) überführt, wobei auch weitere, gegebenenfalls vorhandene Enoläther bzw. Ketalschutzgruppen in J>,

. 4, 6 und/oder 15-Stellung mit abgespalten werden, den erhalte-

,. nen 21-Aldehyd mit Carbalkoxy-methyldialkylphosphonaten der
Formel VI.

609830/0911

R⁵O-

VI,

in, der R^ und R niedere Alkylreste bedeuten, in Gegenwart von wasserfreien Basen -in inerten organischen Lösungsmitteln zu dem entsprechenden 20-Hydroxy-21-carbalkoxymethylen-22-ailcyläthersteroid (VIl) umsetzt und dieses anschließend sauer in Gegenwart von Jod zum c^-Pyron der Formel I cyclisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft nach folgendem Schema: .-

(Hi)

IV

R'

609830/091 I

P-CH₀-COOR

VII

VI

H'

CH.

R R

S09830/091 1

236Ϊ059

wobei Y, Hal, R bis R die oben angegebenen Bedeutungen haben. Als Ausgangsstoffe kommen beispielsweise.die 21-Acetale folgender Steroide in Betracht: / .

3-Hydroxy-A^- oder -Δ -pregnen-20-on~21~ale, 3,15-Dihydroxy- ^j - oder -Δ -pregnen-ßO-on^i-äle und 3-Hydroxy--Δ-³- oder _i/^^if-pregnen-15,20_rdion-21-al-15-ketale der JJu,JB-^dL - und I4ß-Reihe, 3-Hydroxy-.4 -* - oder ~4^* -pregnadien^O-en-Siale der 3oL- und 5ß-Reihe, · ^-Hydroxy-pregnan^O-on^i-ale, 3,15-Dihy- " droxy-pregnan-20-on-21-ale und 5-Hydroxy-pregnan-15,20-dion-21-al-15ketale der 3^-, 3ß-, 5-Λ 5ß-, 1^<^- und I4ß-Reihe> sowie -pregnen-20-on-21-ale der 3oL-, .3ß-, 5dL>- und 5ß-

Reihe, in denen die OH-Gruppen veräthert sind.

V7eiterhin können beispielsweise die 21>Acetale der 3-Ketale, -Thioketale, -Enamine, -Enoläther" und -Enolester folgender · Steroide verwendet werden:

3-Keto- Δ -pregnen^O-on-^i-ale, 3-Keto- /\ -pregnen-^^^O-dion-21-al-15-ketale, 3-Keto- Δ -pregnen-15-hydroxy--20-on-21~ale der I¹IcL- und I4ß-Reihe und 3-Keto- Δ -pregnen-20-on-21-ale der 5oL·- und 5ß-Reihe, 3-Keto- l\ ' -pregnadien-20r-onr-21-ale, sowie 3-Keto-pregnan-20-on-21-ale, 3-Keto-pregnan-15,20-dion-21-al-15-ketale und 3-Keto-15-hydroxy-pregnän-20-on-21-ale der 5o^-i 5ß-, - und I4ß-Reihe. Weiterhin kommen von obigen Steroidverbin-

dungen auch solche in Betracht, die zusätzlich eine ^\"V ^- oder /\ ^ '-Doppelbindung aufweisen und in denen die Ι5-ΌΗ Gruppen veräthert sind. . '

Als Reste, mit denen die 3- und/oder 15-Hydroxygruppen veräther.t ■werden können, kommen z.B. anfrage: Aliphatische Alkylreste, wie z.B. Methyl oder Ä'thyl, eycloaliphatische, wie z.B. Cyclohexyl", araliphatische Reste, wie z.B. der Benzylrest, sowie gegebenenfalls substituierte Tetrahydropyranylreste. Als Substituenten am Tetrahydropyranring kommen beispielsweise Carboxyl- bzw. Carbalkoxy-, niedere Alkyl- und Alkenylreste infrage. So kommen

S09830/091 1 "⁶"V

-D-

beispielsweise Tetrahydropyran-Reste der Formel

_Λ ρ -, Wasserstoff,

in der R und R Wasserstoff oder Alkylreste und Rosine Carboxylgruppe oder eine Carbalkoxygruppe bedeuten, in Betracht. Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße. Verfahren verwendeten Tetrahydropyranyl-Sterοidderivate können durch Umsetzen entsprechender Steroide, die verätherte OH-Gruppen tragen, mit entsprechenden Dihydropyranderivaten in Gegenwart einer starken Säure als Katalysator bei Temperaturen von O bis 40°C hergestellt werden. Die genannten .Dihydropyranderivate sind analog J. ita. Soc. 72* 5270 (1951) leicht zugänglich.

Als Enoläther- und Enaminderivate, die sich von den obengenannten 3-Keto-stjBroidverbindüngen ableiten, kommen Derivate mit niederen Alkylgruppen, wie der Methyl- oder Äthylgruppe, infrage, als Thioketalderivate solche niederer Alkandithiole, wie z.B. Äthandithiol.

Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe noch solche Derivate der genannten Steroidverbindungen infrage, die in 4-, 6- und/oder 15-Stellung Hydroxygruppen tragen, die ebenfalls veräthert sind.

Die 21-Acetale können aus den genannten Steroidverbindungen beispielsweise analog HeIv. Chim. Acta 22, II32 (1939) hergestellt werden. Zur Acetalisierung der Aldehydgruppe in 21-Stellung kommen dabei einwertige aliphatische Alkohole, z.B. Methyl- und Äthylalkohol, araliphatische Alkohole, wie z.B. Benzylalkohol

-7-509830/0911

und zweiwertige Alkohole.wie beispielsweise A'thylenglycol und Neopentylglycoi infrage.

Die genannten Akohole können ebenso zur Ketalisierung der gegebenenfalls in 3- und 15--Stellung- vorhandenen Ketogruppen verwendet werden.

Die Umsetzung der Halogen-methyl-alkyläther, wobei Halogen Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise jedoch Chlor bedeutet, mit Magnesium nach Grignard erfolgt -wie üblich in A'thern, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, bei niederen Temperaturen von +10 bis -20°C, vorzugsweise bei -10 bis -15°C, wobei das zu verwendende Magnesium vorzugsweise mit Quecksilber - II - chlorid zu aktivieren ist. Die Reaktionszeit beträgt 2 -■ 10 Stunden.

Zu der fertigen Grignardlösung wird dann eine Verbindung der Formel II gegeben. Die Reaktionszeit beträgt 2 - J5 Stunden bei -10 bis 0°C.

Die entstandenen 22-Alkyläther der allgemeinen Formel IV werden nach allgemein bekannten Arbeitsweisen isoliert und in roher (oder gereinigter)- Form der nachfolgenden Hydrolyse zu den 20-hydroxy~21-oxo-22-alkyläthern der allgemeinen Formel III unter- . worfen. · ".-"■"

Die Hydrolyse der Acetalgruppe in 21-Stellung erfolgt allgemein in organischen Lösungsmitteln, in Lösung oder in Suspension, und zwar sowohl in mit V7asser mischbaren Lösungsmitteln, wie z.B. niederen Alkoholen, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl- ■ sulfoxyd, Dimethylformamid, Dläthylenglycoldimethyläther. GIycoldimethyläther, als auch in mit fässer nicht mischbaren Lösungsmitteln, wie aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen oder auch in Gemischen dieser Lösungsmittel, entweder bei Anwendung stark polarisierender Lösungsmittel, wie beispielsweise Dirnethylsulfoxyd ohne weiteren Zu-

„8~ 50 9830/0911

satz, in den übrigen Lösungsmitteln durch Zugabe einer Base oder einer Säure, unter Zusatz von Wasser oder auch im wasserfreien Zustand, in homogener oder heterogener Phase. Es kommen beispielsweise anorganische Säuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure- Perchlorsäure sowie Puffergemische und organische Säuren, wie z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Oxalsäure, Pyridinhydrochlorid und Lewissäuren, wie z.B. Bortrifluorid, Zinkchlorid und Aluminiumchlori'd, in Betracht.

Die Umsetzung wird b.ei Temperaturen zwischen 20° und der jewei- . ligen Siedetemperatur des benutzten Lösungsmittels,vorzugsweise zwischen 50° und 70° durchgeführt. Die Reaktionszeiten können zwischen 1 Minute und etwa 24 Stunden liegen, im allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 5 Minuten und 6 Stunden beendet.

Der Endpunkt der Hydrolyse der Acetalgruppierung, der bei höherer Reaktionstemperatur rascher, bei niedrigerer erst nach längerer Zeit erreicht wird, kann dadurch festgestellt werden,daß man den Endpunkt der partiellen Hydrolyse infrarotspektroskopisch bestimmt. ·

Die entstandenen 21-0xo-20-hydroxy-steroid-Derivate der allgemeinen Formel V werden nach allgemein bekannten Arbeitsweisen isoliert und in roher oder gereinigter Form mit den Carbalkoxymethyldialkyl-phosphonaten der allgemeinen Formel Vi in Gegenwart von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln umgesetzt.

Als Phosphonate verwendet man vorzugsweise Carbmethoxymethyldimethyloder -diäthylphosphonate und Carbäthoxymethyl-dimethyl- oder -diäthylphosphonate.

Als Basen kommen hauptsächlich Alkali- und Erdalkalihydride, -amide, sowie Alkali- und Erdalkalialkoholate zur Anwendung, vor»

50 9830/0911 ~⁹

zugsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, -amid,..-methylat, -äthylat oder -tert.-butylat, sowie basische Anlonen, wie z.B. . CIL₅SOCHp . Die Verbindungen der allgemeinen Formel V -werden in einem inerten organischen Lösungsmittel als Lösung oder Suspension zu einer Lösung oder ./Suspension von einer der genannten Basen, ' sowie einem der genannten Phosphonate gegeben. Man kann auch umgekehrt verfahren und das Phosphonat zu den vorgelegten anderen beiden Reaktionspartnern geben. ·

Als Lösungsmittel eignen sich Äther, vorzugsweise Diäthyläther, \ Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, Dimethyisulfoxyd, Dimethylformamid, aromatische _ oder aliphätische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol, Hexan oder Alkohole, wie Methanol, Äthanol, -tert,- Butanol oder auch Gemische dieser; Lösungsmittel, -' '

Sowohl die Base als auch das Phosphonat werden vorteilhaft in einem Überschuß von beispielsweise 1 bis 10 Moläquivalenten verwendet, vorzugsweise von 1 bis 6 Mol äquivalent eh.. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur zwischen -5.0 C und der Siedetemperatur des benutzten Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise zwischen 20°C und der jeweiligen Siedetemperatur des Lösungsmitters. Die Reaktionszeiten können zwischen 1 Minute und etwa 48 Stunden liegen; im allgemeinen ist die Umsetzung zwischen 30 Minuten und 6 Stunden beendet. -

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VlI werden durch allgemein bekannte Arbeitsweisen isoliert und in geeigne- . ten wäßrigen oder wasserfreien Lösungsmitteln in Lösung oder in Suspension in Gegenwart von Jod unter Zusatz geeigneter Säuren ' cyclisiert. Als. Säuren kommen anorganische Säuren, wie z.B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosporsäuren, Natriumhydrogensulfat, Chlor- * wasserstoff, organische Sauren, wie z.B. Oxalsäure, Essigsäure,

"."■■■ . ■ · -10-

509830/0911

Ameisensäure, Lewissäuren, wie z.B. Bortrifluorid, ferner Pyridinhydrochlorid, Essigsäureanhydrid und andere saure Agentien, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure in Betracht. Die Reaktion wird durchgeführt in homogener Phase oder heterogenem Gemisch bei Temperaturen von -20⁰C "bis zum Siedepunkt des benutzten Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20⁰C und der jeweiligen Siedetemperatur des Lösungsmittels. Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel, wie z.B. Akohole, z.B. Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, Glycol, Diäthylenglycol, A'ther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethyläther, Diäthylenglycoldimethyläther, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Hexan, Ketone, z.B. Aceton, ferner Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Gemische der genannten Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol infrage. Die Reaktionszeiten, können zwischen 20 Minuten und 48 Stunden liegen. Die Reaktion wird in Gegenwart katalytischer Mengen Jod durchgeführt. . ·

Insbesondere, die letzte Stufe des Verfahrens ist Überraschend, da Sondheimer 'etfal. (F. Sondheimer, N. Stjernström und D. Rosenthal, J. org. Chem. (1959), Mj^s· 1280) bei der sauren Cyclisierung des dem Alkyläther VII entsprechenden, auf einem anderen Wege erhaltenen Pyranyläthers nur das substituierte Isocardenoiid-Derivat, durch Ringschluß der 20-Hydroxygruppe mit der Estergruppe in 23-Stellung, synthetisieren konnten.

Die Verfahrensprodukte haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie zeigen beispielsweise neben inotroper und cardiovasculärer auch eine diuretische Wirkung. Sie können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet -werden. 'So kann z.B. nach Liebig's Ann. Chem. .75P>-^S· ¹^9 (1971) gemäß der Anmeldung hergestelltes 14-Anhydroscillarenon in Scillarenin übergeführt werden.

509830/0911

Beispiele:

Beispiel 1 a) .... :

3-Kthoxy-20-hydroxy-21,21 ~dimethoxy-2g-äthoxy-23_;> 24-bisnor-3,5 choladien

Zu 13,7. g Magnesiumspänen, die mit 166 ml abs. Tetrahydrofuran überdeckt sind, werden 325 mg Quecksilber-(il)-ehlorid gegeben

(Feuchtigkeit saussehluß und Np-Atrnosphäre). Nach 20 Minuten langem. Rühren werden, nach Abstellen des Rührers 8.25 ml Chlormethyläthyläther mit-einer Pipette auf den Boden des Reaktionsgefässes gegeben. Wenn die Reaktion angesprungen ist, wird das Reaktionsgefäß in ein Kältebad von -25°C gegeben, das Rühren wieder vorsichtig angestellt und bei -10 bis -15° innerhalb 1.-1 1/2 Stunden eine Mischung aus M. 5 ml Chlormethyl äthyl äther in 48 ml abs. Tetrahydrofuran eingerührt. Nach weiteren 3 Stunden Rühren bei -10° bis -15°C wird in die fertige Grignardlösung bei -10° tropfenweise innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 8.3 g 3-Ä'thoxy-21,21 -dimethoxy-3,5-pregna-dien-20-on in 85 ecm abs. Tetrahydrofuran gegeben. Es wird auf 0°C erwärmt und noch 2-1/2 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wird mit 350 ml abs. Äther versetzt. Dann wird unter gutem Rühren und unter guter Kühlung langsam mit einer Lösung von 65 g Ammoniumchlorid in 1.86 ml HpO versetzt, wobei die Innentempera-

„ tür 20° nicht übersteigen soll.

- Anschließend wird die ätherische Phase abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu Trockne einrotiert. Das resultierende zähflüssige Öl (1O,16 g rohes 3-Ä'thoxy-20-hydroxy-21 > 21-dimethoxy-22~äthoxy-23,24-bisnor-3,5-choladien) wird ohne weitere Reinigung wie folgt weiter umgesetzt.

-12-509830/0911

Beispiel 1b)

22-Kthoxy-23,24-bisnor-4-cholen-3-on-20-ol-21-al

10.16 g 3-Kthoxy-20-hydroxy^21,21-dimethoxy-22-äthoxy-23,24-bisnor-3,5~choladien wird, in 330 ml Aceton heiß gelöst und die Lösung mit 47 ml (65⁰C heißer) halbkonzentrierter Salzsäure versetzt. Nach 4o Minuten langem Sieden unter Rückfluß wird in 750 ml Eiswasser eingegossen. Nach einigem Stehen werden die Kristalle abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an 22-I.thoxy~23,24-bisnor-4-cholen-3-on~20-ol-21-al beträgt-2,7 g vom Schmelzp. 1β1 - 163° (Kofler-Schmelzbank).

Beispiel 1 e)

3-0xo-20-hydroxy-21-äthoxy-chola-4,22-dien-säureäthylester·

Eine Lösung von 1.97 g 22~Ä'thoxy-23,24~bisnor-4-cholen-3-on-20-ol-21-al in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf O⁰C abgekühlt und dazu unter Rühren rasch eine Lösung von Natrium-Sthoxycarbonylmethyl-diäthylphosponat (hergestellt aus 126 mg Natriumhydrid und I.30 g (1.15 ml) Äthoxycarbonylmethyl-diäthylphosponat in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran bei O⁰C unter Stickstoff) eingetropft. Nach 40 Minuten langem Rühren unter Eiskülilung hat sich ein pH von ca. 8-8.5 eingestellt. Dann wird^x3oo ml Eiswasser eingerührt. Es wird in Xther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Mach dem Umkristallisieren aus wenig Methanol werden 1.12 g 3-0xo-20~hydroxy-21-äthoxy-chola-4,22-diensäureäthylester vom Smp. 1j57 139^QC (Kofler-Schmelzbank) erhalten.

509830/0911 · '

Beispiel 1 d) V".

3-0xo-i4<V-bufa-4,20,22-trienolid -

90Ö mg 3-0xo-20~hydroxy-21-äthOxy-chola-4,22-dien-säureäthylester werden in". 175 ml Benzol, das βΟΟ mg p-Toluolsulfonsäure und 100 mg Jod enthält,14 Stunden lang in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird ab-; gekühlt, mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung und H₂O neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.V. zur Trockne eingedampft.· Nach, dem Umkristallisieren· aus Aceton werden 46o mg J-Oxo-i^-bufa-^O^-trienolid vorn Schmelp. 25I - 254° erhalten. ".''

Beispiel 2 -^ ;

3-Oxo-buf a. 4,1.-4,20,22-tetraenolid
(14-Anhyäroscillarenön) , ' .

4,15 S 3-A'thoxy-21,21-dimethoxy-3,5, i4-pregnadien-20-on (Herstellung s. Liebig¹ s Ann. C'hem. 750, S-. 149 (I97I)) werden wie -in Beispiel ta) beschrieben mit 6,9 g Magnesium und 4,2 ml ChIormethyläthyläther umgesetzt. Anschließend wird wie in Beispiel 1 b) beschrieben sauer zum 22-ÄthOxy-23,24-bisnor-4,14--: choladien hydrolysiert. Ausbeute 0,92g Sehmelzp. 148 - 151°.

Dann wird:wie in-Beispiel 1 c') beschrieben mit Natrium-äthoxy-_: carbonylmethyl-diäthylphosphonat; (aus 60 mg Natriumhydrid und Ο.63 g Ä'thoxycarbonylmethyl-diäthylphosphonat in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran) zum ^^pxo-SO-hydroxy-at-äthoxy-chOla-^y t4, 22-triensäure~äthylester (410 mg). Smp. 125 - 129°G, umgesetzt. Die erhaltene Verbindung wird wie im Beispiel 1 d) in 175ml Benzol, das 600 mg p-Toluolsulfonsäüre und 100 mg Jod enthält, 1.6 "Stunden'lang zum Sieden erhitzt. \ '

509830/0911

Es werden nach üblicher Aufarbeitung 26o mg J-Oxo-buta-^14,20, 22-tetraenolid vom Schmelzp. 204 - 209° erhalten.

509830/0911

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: .

   Verfahren zur Herstellung von (Androst~17ß-yl)-ot-pyronen der Formel I · * -■'"..■ .-, : ^

   . I

   in der Y eine gegebenenfalls"ketalisierte Oxögruppe, eine gegegebenenfalls verätherte <\£ -Gruppe, eine, /f - oder J\ -Enoläther- oder eine-Jj **- .oderiJ -Enaminogruppe darstellt, R. und R₂ Viasserstoff oder eine gegebenenfalls verätherte Hydroxygruppen R^, Wasserstoff, eine gegebenenfalls ketalisierte Oxogruppe oder eine gegebenenfalls verätherte Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden ^I steroid-Derivate der Formel II - ;

   1 ■ ■> 2

   R¹ R^

   II

   JP

   509830/ÖÖ11

   0-^

   in der die Gruppe -CHC_n » eine offene oder ringförmige Acetal-

   12 ~*>

   gruppierung bedeutet und Y, R , R und V/ die zur Formel I genannte Bedeutung haben, mit einem Grignard-Reagenz der Formel III

   Il :

   Hal MG-CH₂OR - III,

   in der Hai Chlor, Brom oder Jod und R niederes Alkyl bedeutet, einer Grignard-Reaktion unterwirft, das so erhaltene Acetal des entsprechenden 20-Hydroxy-21-oxo-22-alkyläther-steroids (IV) durch saure Hydrolyse in das entsprechende 20-Hydroxy-21-oxo-22-alkyläther-sterdid (V) überführt, wobei auch weitere, gegebenenfalls vorhandene Enoläther bzw. Ketalschutzgruppen in J>_y 4, 6 und/oder 15-Stelluhg mit abgespalten werden, den erhaltenen 21-Aldehyd (V) mit Carbalkoxy-methyldialkylphosphonaten der Formel VI

   R⁵O O

   P-CHa-COOR^ VI, ^{2 6}

   c 6 '
   in der R^v und R niedere Alkylreste bedeuten, in Gegenv/art von wasserfreien Basen in inerten organischen Lösungsmitteln zu dem entsprechenden 20~Hydroxy-21-carbalkoxymethylen-22~alkyläthersteroid (VII) umsetzt und dieses anschließend sauer in Gegenwart von Jod zum ol-Pyron der Formel I cyclisiert.

   509830/U911