DE2355195A1

DE2355195A1 - Stilbazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2355195A1
Application number: DE19732355195
Authority: DE
Inventors: Kurt Engel; David Edward Thorne
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1972-11-04
Filing date: 1973-11-05
Publication date: 1974-05-16
Also published as: NL7315093A; BE806871A; AU6218673A; ZA738505B; FR2205329A1; HU167662B; ES420221A1; GB1448366A; IL43550A0; BG20558A3; FR2205329B1; JPS49132078A; DD107919A5

Description

"Stilbazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel"

Priorität: 4". November 1972 - Großbritannien - Nummer 50 924/72

Die Erfindung betrifft eine Klasse neuer Verbindungen mit einer hypoglykämisehen,~also blutzuokersenkenden Wirkung, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. . ■

Im Verlauf von Untersuchungen hinsichtlich einer blutzuckersenkenden Wirkung einer großen Anzahl von Verbindungen wurde gefunden, daß bestimmte Stilbazol-Derivate eine blutzuckersenkende Wirkung, bei Mäusen zeigen. Aufgrund vorläufiger Untersuchungen hat sich.gezeigt, daß diese Wirkung in stärkerem oder schwächerem Umfang bei allen Verbindung dieser Klasse auftritt.

Dementsprechend bilden den Gegenstand der Erfindung Stilbazol-Derivate der allgemeinen Formeln (I) oder.(II) ■

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INSPECTED

(D

h "* η.

CH=CH-Fy H

H'

CH=CH-Py

(II)

in den Py einen substituierten oder unsubstituierten 2-, 3- oder 4-Pyridylrest, dessen N-Oxyd oder Pyridiniumrest bedeutet, R- die Carboxylgruppe oder eine im menschlichen Körper in eine solche überführbare Gruppe oder ein Acylrest ist und Rp, R^₅ und R₁, unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Carboxylgruppen oder im menschlichen Körper in solche überführbare Gruppen, Acyl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxyreste oder Nitro-, Amino- oder gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppen sind, und deren Säureadditionssalze. -

Vorzugsweise stellt der Rest Py den 2- oder 3-Pyridylrest dar. Diese Reste können substituiert sein, z.B. durch niedere Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkoxy- oder Acylreste, Halogenatome, Hydroxy-, Amino-, Nitro- oder Carboxylgruppen, weichletztere in ein Salz, einen Ester oder ein Amid überführt sein können. Vorzugsweise sollten die am Pyridylring stehenden Substituenten im menschlichen Körper in Carboxylgruppen überführbar sein. Als Beispiel eines geeigneten substituierten Pyridylrestes wird die 6-Methylpyrid-3-yl-Gruppe genannt.

Auch die Reste R., Rp, R-, und Rj, bei den Verbindungen vorliegender Erfindung können unter ande.rem Reste sein, die im menschli-

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ehen Körper in Carboxylgruppen überführbar sind. Beispiele derartiger Gruppen sind Salze, Ester oder Amidderivate der Carboxylgruppen, Acylreste,^: substituierte Phenylreste und niedere Alkyl*-, Alkenyl- oder Alkinylreste, die insbesondere eine ungerade Anzahl von Kohlenstoffatomen aufweisen und die gegebenenfalls Substituenten tragen, wie Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralfcoxyreste, gegebenenfalls veresterte Hydroxygruppen oder Carboxylgruppen, die auch in

Form von Salzen, Estern oder Amld-Derivaten vorliegen können.

Die stereoehemische Konfiguration hinsichtlich der Doppelbindung in den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) oder (II) kann entweder eis oder trans sein,,

Eine bevorzugte Untergruppe der· erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) und deren Säureadditionssalze*

-CH=CH - Py (IV·)

in der Py einen 2-, 3- oder ^-Pyriäylrest darstellt, der gegebenenfalls in -in- oder p-Stellung (in Bezug auf die Py-CH-Blndung) ' . durch eine Carboxylgruppe, deren Salz, Ester oder Amid, oder durch einen Alkylrest mit einer geraden oder ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen mit einer Carboxylgruppe, deren Salz, Ester oder Amid, substituiert ist₅. und Rj- und R,- unabhängig voneinander Wasser stoff atome oder Carboxylgruppen, deren Salze, Ester oder- Amide,

ader Hydroxyalkyl- oder Arvlcarbonylreste ·..,,. ., , /oder Alkylreste mit einer "geraden oder ungeraden Anzahl von Koh-

lenstoffatomen mit Carboxylgruppen, deren Salzen, Estern oder Amüerx als Substituenten sind, wobei mindestens einer der Reste R₁- oder Rg kein Wasserstoff atom darstellt.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und deren Säureadditionssalze,

-CK-CH-Py (V)

in der Py einen unsubstituierten 2-, 3- oder 4-Pyridylrest dar-

SaIz oder stellt und R₇ eine Carboxylgruppe, deren/Ester oder ein Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ist. Wenn der Rest R„ eine Estergruppe darstellt, sind innerhalb dieser Unterklasse geeignete Estergruppen die Alkylester, insbesondere mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Wenn ferner der Rest R₇ einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt, weist er vorzugsweise eine ungerade Anzahl von Kohlenstoffatomen auf.

Beispiele von erfindungsgemäßen Verbindungen, die wegen ihrer hohen blutzuckersenkenden Wirkung besonders bevorzugt sind^ sind die nachstehenden Verbindungen sowie ihre pharmakologisch verträglichen Salze:

2-(4-Methyl-styryl)-pyridin,

3- (¹I- Methyl-styryl) -pyridin,

4-(^-Methyl-styryl)-pyridin,

2-(4-Carboxy-styryl)-pyridin, . . .

3-(4-Carboxy-styryl)-pyridin,

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4-(4-Carboxy-styryl)-pyridIn, 2-(4-Methoxycarbon'yl-styryl)-pyridin,

3-(4-Methoxycarbonyl-styryl)-pyridin, ■

4-(4-Methoxycarbonyl-styryl)-pyridin,' .

2-(4-Ä'thoxycarbonyl-styryl)-pyr.idln, . 5-(4-Äthoxycarbonyl-styryl)-pyridin und · ^-(^-A'thoxycarbonyl-styrylj-pyrldin. .

Die zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendbaren Säuren rind zweckmäßigerweise solche, die, wenn sie mit der freien Base vereinigt werden, Salze bilden, deren Anlonen pharmakologisch verträglich sind. Beispiele derartiger Säureadditionssalze leiten sich von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure, und von organischen Säuren, wie Essigsäure, zitronensäure, Malonsäure, Weinsäure und Milchsäure, ab. Bei Verwendung in Form ihrer Salze stellen die Stilbazole selbst den,, aktiven Anteil des Moleküls dar, das eine therapeutische Wirkung hervorruft, doch kann eine geeignete Auswahl des Salzes die Löslichkeit, die Absorption oder andere Eigenschaften der Verbindung beeinflussen. .

Eine besonders bevorzugte Verbindung vorliegender.Erfindung ist das 2-(4-Äthoxycarbonyl-styryl)-pyridin der Formel .

CH₅CH₂O-CO--{' ^)-CH=CH

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und dessen Säureadditionssalze, doch sind hohe hypoglykämische Aktivitäten auch bei anderen Verbindungen der vorgenannten Klasse zu verzeichnen, wie aus den später aufgeführten Beispielen hervorgeht. . .

2-(4-Ä'thoxycarbonyl-styryl)-pyridin weist die folgenden physikalischen Daten auf:

Infrarot-Spektrum (KBr): 1695, 1105 und 785 cm"¹.

NMR-Spektrum in CDCl,: 1,37 (d, J=^Hz, IH (aromatisches Proton));

1*8-3*0 (m, 9H (aromatische Protonen))j 5,62 (q, J=Hz, 2H Äthoxygruppe)j 8,60 (t, J=8Hz, 3H Äthoxygruppe).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln (IA), (IA"'), (IIA) oder (IIA¹) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formeln (IB) oder (IIB) , mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (HIA)- oder (HIA')

κ, - ■ ^R-

^0^R- H '

(IIA)

R. R

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H B₁ (XIB)'

,0

Py-C^ {in)

(III A)

CH =

und B gleich oder

umsetzt, in denen die Beste Py, B,, Bp, B^ und Bj, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und B ,
verschieden sind und jeweils niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (ΪΙΪΑ) lassen sich gelegentlieh schwierig herstellen, da diese irerbindengen und ihre
"Vorstufen manchmal instabil sind. Aus diesem Grund -wird vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formeln (XA) oder (IIA)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) langesetzt.

Die Umsetzung erfolgt gewöhnlieh in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei Temperaturen von etwa 10 Ms etwa 100⁰C* unter diesen Bedingungen verläuft die Umsetzung g.att währen d

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einer Dauer von wenigen Minuten bis zu wenigen Stunden. Das Endprodukt kann auf übliche V/eise, z.B. durch Abdampfen des Lösungsmittels-oder Ausfällen mit einem Nicht-Lösungsmittel und anschliesrsendem Filtrieren, Isoliert werden. In einigen Fällen kann die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, in dem das Endprodukt, unlöslich ist und folglich als Feststoff ausfällt, der abfiltriert werden kann. Ein Reinigen des Endproduktes kann durch eine übliche Chromatographie oder durch Umkristallisieren erfolgen.

Während der Herstellung der Ausgangsverbindungen (IA), (IIA), (ill), (IB), (IIB) oder (IIIA) und insbesondere·der Endprodukte (I) und (II) kann es zweckdienlich sein, vorhandene besonders reaktionsfähige Gruppen zu schützen. Aus diesem Grund werden freie Carboxylgruppen vorzugsweise durch Veresterung geschützt, während freie Aminogruppen durch die bei Peptid-Synthesen bekannten Gruppen geschützt werden können.

Die bevorzugte Unterklasse der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich auch nach anderen Verfahren herstellen. Das erste dieser Verfahren bezieht sich auf die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI). ■

fl V)-CH=CH-Fy' (VI)

in der FU die bei der Formel (V) angegebenen Bedeutungen besitzt, und Py^f ein 2- oder 4-Pyridylrest ist, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen

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₇ —U % -

Formel (VII) mit einer Verbindung: der allgemeinen Formel (VIII)

'CHO Fy¹ - CH,

(VIII) . , in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels kondensiert»

Beispiele geeigneter wasserabspaltender Mittel sind Schwefelsäure, Trifiuoressigsäureanhydrld, sowie andere Carbonsäureanhydride, insbesondere Essigsäurea.ixhydrldv Die Umsetzung wird vorzugsweise . bei erhöhter. Temperatur, z.B.. Im Bereich von 50 bis 200⁰C,. durch-, geführt. . ■■'■■--.■■·,..,.■.

Das nachstehende. Verfahren eignet, sich besonders zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)

-4 V-CH=CH-Py-

oder deren Salze, wobei Py ein 2-, 3- oder 4-PyrIdylrest bedeutet·.

a) durch Säure oder Base katalysierte Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII)

CH=CH-Py (XU)

in der Py die bei der Formel (XI) angegebenen Bedeutungen besitzt* Eine Hydrolyse von Amiden kann unter Verwendung einer Mineralsäure als Katalysator, zweckmäßigerweise Salzsäure oder

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Schwefelsäure, durchgeführt werden. Eine ctareii Basen katalysier*-, te Hydrolyse kann unter Verwendung von Alkali- oder Erdalkali- ^:' laugen, z.B. Matron- oder Kalilauge, durchgeführt werden.. Zweckmäßigerweise wird die Hydrolyse in wässriger Lösung durchgeführt, wobei vorzugsweise ziemlich scharfe Reaktionsbedingungen angewendet werden, wie mehrstündiges Kochen unter* Rückfluß. Die gewünschte Verbindung kann als freie Säure durch Neutralisieren des erhaltenen Reaktionsgemisches oder als geeignetes basisches Additionssalz (z.B. Nafcrlumsalz, wenn Natronlauge .verwendet wird) oder saures Ädditionssalz (z.B. als Hydrochloride wenn Salzsäure verwendet wird) isoliert werden. Gegebenenfalls kann die freie Säure nach üblichen Verfahren in jedes beliebige Salz überführt werden.

(b) durch Säure oder Base katalysierte .Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)

N=C V Y CH=CH-Py (XIII)

in der Py die bei der Formel (XI) angegebenen Bedeutungen besitzt. Währard der Hydrolyse der Ni tr 11 verbindung (XIIl) wird Ammoniak freigesetzt. Deshalb ist der bevorzugte Katalysator eine Säure, die den Ammoniak bindet, z.B. eine Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure. Falls eine durch Basen katalysierte Hydrolyse angewendet wird, wird Ammoniak freigesetzt, und man erhält die Säure als Alkalisälz oder nach dem Neutralisieren als freie Säure.

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(c) durch Säure oder Base katalysierte Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) . ■ . ■

^R8 —\ 7*~ CH=CH-Py

in der Ro eine veresterte Carboxylgruppe ist und Py die bei der Formel (XI) angegebenen Bedeutungen aufweist. Vorzugsweise wird das Verfahren als basische Hydrolyse unter Verwendung einer starken Base, wie Natronlauge, durchgeführt, Die veresterte Carboxylgruppe Rg kann z.B. eine niedere Alkoxyearbonylgruppe, wie die Methoxycarbonyl- oder die tert.-Butoxyearbonylgruppe, sein. Die vorstehenden Ausführungen hinsichtlieh der Salze der erhaltenen . freien Säure sind auch in diesem Fall anwendbar.

(d) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (XV)

^CH=CH~^py

mit einem Hypohalogenit, wobei Rq ein Acylrest ist und Py die bei der Formel (XI) angegebenen Bedeutungen besitzt. Per Acylrest R_n kann die Acetylgruppe (CH-zCO) sein. Als Hypohalogenit wird Natriumhypohalogenit bevorzugt, das in wässriger Lösung durch Umsetzen von Natriumhydroxyd mit einem Gemiseh von Jod und Kaliumiodid in situ erzeugt werden kann. Wiederum läßt sich die gewünschte freie Säure isolieren und nach bekannten Verfahren in ein beliebiges. Salz umwandeln. ·

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(e) Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI)

ff y__CH=CH-Py

mit Kohlensäure bzw. Kohlendioxyd in einem organischen Lösungsmittel mit anschließender Hydrolyse, wobei im Formelbild Py die bei der Formel (Xl) angegebenen Bedeutungen hat und X ein Halogenatom ist. Verbindungen zur Durchführung einer Grignard-Reaktion sind allgemein bekannt, und die Grignard-Verbindung (XVl) wird nach bekannten Verfahr--!: hergestellt. Der Rest X ist vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom. Die Umsetzung erfolgt.vorzugsweise unter Verwendung von gasförmigem Kohlendioxyd, doch kann gelegentlich auch festes Kohlendioxyd verwendet werden. Die Hydrolyse des nach dem Umsetzen mit Kohlendioxyd gebildeten Zwischenproduktes kann in einfacher Weise durch Zugabe von Wasser erfolgen.

(f) Oxidieren der Formylgruppe. bei einer Verbindung der allgemeinen Formel (XVII)

OHC—ff ' \—CH=CH-Py (XVIl)

in der Py die beiofer Formel (Xl) angegebenen Bedeutungen aufweist. Geeignete Oxydationsmittel für die Formylgruppe sind Silberoxid/NaOH und konzentrierte Salpetersäure.·

Die nachstehenden wahlweise anwendbaren Verfahren vorliegender Erfindung dienen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII)

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ξ/ Ss-- CH=CH-Py (XVIII)

Vr=/

in der Py einen 2-, 3- oder.4-Pyridylrest darstellt und R₁₀ eine veresterte Carboxylgruppe ist:

(a) Verestern der entsprechenden Verbindung, in der R__o die Carboxylgruppe ist, oder Umestern einer entsprechenden Verbindung, in der R₁₀ eine anders verestert© Carboxylgruppe 1st. Verestern ist natürlich eine wohlbekannte Reaktion, und im vorliegenden Fall kann nach üblicLsii "Verfahren verestert werden. So kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII), in der R₁₀ eine Carboxylgruppe ist, mit einem Alkohol, z.B. -Äthanol, in Gegen- ^: wart eines sauren Katalysators umgesetzt werden. Auch kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII), in der R,_o eine veresterte Carboxylgruppe ist, z.B. die Methoxycarbonylgruppe, mit einem niederen Alkohol, z.B. Äthanol, in Gegenwart eines Katalysators, wie Natriumäthoxyd, umsetzen, um den neuen Ester durch Urnestern zu erhalten (Austausch der Estergruppen).

(b) Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel (XIX )

f| -~~X ^-CH=CH-NH \ .. /

in der Py die in Formel (XVIII) angegebenen Bedeutungen besitzt, und R₁₁ den Kohlenwasserstoffrest eines Alkohols oder Phenols bedeutet. Durch Hydrolyse der Iminogruppe HN=CC wird die Gruppierung R₁₁O-C- in eine veresterte Carbonsäuregruppe R₁₁O-CO-• ^: NH · - '

überführt.

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Wie anfangs ausgeführt worden ist, "besitzen die erfindurigsgemäßen Verbindungen eine hypoglykämische V7irksamkeit. Deshalb bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung Arzneimittel mit einem Gehalt an den Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) oder (II) oder deren pharmakologisch verträgliche Salze gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren pharmakologiseh verträglichen Trägermäterialien.

Wie es in der Praxis üblich ist, werden die Arzneimittel gewöhnlich mit geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zum Gebrauch bei der medizinischen Behandlung, im vorliegenden Fall als Mittel zur Behandlung eines zu hohen Blutzuekergehaltes, versehen und können für eine orale oder parenterale Verabreichung vorgesehen sein.

Bei der Herstellung des neuen erfindungsgemäßen Arzneimittels werden die Aktivbestandteile in ein geeignetes Trägermaterial, wie ein pharmazeutisches Trägermaterial, ein Getränk oder ein Nahrungsmittel, eingearbeitet. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Lutschtabletten, Pulvern, Kapseln, Breien bzw. Aufsehlämmungen, runden oder rautenförmigen Pastillen, vorliegen. Es können beliebige geeignete pharmazeutische Trägermaterial!en zur Herstellung von festen Arzneimitteln verwendet werden, z.B. Magnesiurnstearat, Stärke, Lactose, Glucose, Saccharose, Reismehl, Talcum und Calciumcarbonate Die Arzneimittel können auch in Form von verdaubaren Kapseln, z.B. Gelatinekapseln, die die Verbindung enthalten, oder in Form eines Sirups, einer flüssigen Lösung oder einer Suspension,vorliegen. Geeignete flüssige pharmazeutische

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Trägermaterialien sind Äthanol, Glycerin, Kochsalzlösung oder Wasser, zusammen mit Geschmacks- und Farbstoffen zur Bildung eines Sirups. "■■""'".-

Der geeignete Dosierungsbereich zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei 0,5 bis 30 mg/kg/Tag, vorzugsweise etwa 5 mg/kg/Tag.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i s ρ i e 1 1

2-(4-Methoxycarbonyl-styryl)-pyrldin

20, ho g 4-Tolüölsäure, 200 ml Methanol und 10 ml konzentrierte Schwefelsäure werden 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Aus der abgekühlten Lösung wird überschüssiges Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Die Lösung wird 3 mal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, zuerst mit gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Chloroforms erhält man 21,52 g (= 96 Prozent der Theorie) Methyl-4-toluat.

21,52 g Methyl-4-toluat, 25,70 g N-Bromsuccinimid und 0,05 g oi -Azobutyronitril werden in 400 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß erhitzt, bis die Reaktion beendet ist. Das Succinimid wird abfiltriert und der Tetrachlorkohlenstoff abdestilliert. Man erhält 32,8o g (= 98 Prozent der'Theorie) Methyl-^-brommethyl-

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benzoat.

22,9 g Methyl—I-brommethylbenzoat und 16,00 g Triäthylphosphat werden 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Triäthylphosphat wird abdestilliert.und der Rückstand bei 5⁰C mit 130 ml Dimethylformamid versetzt, das aus 2,3 g Natrium hergestelltes trockenes Natriummethoxyd enthält. Dann werden 10,74 g 2-Pyridin-carboxaldehyd zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.'Dann wird das Gemisch 1 Stunde auf 8O⁰C erwärmt, gekühlt, in 400 ml Eiswasser gegossen und filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wird getrocknet und dann aus einem Gemisch von 80 Teilen Äthanol und 20 Teilen Wasser umkristallisiert. Man erhält 2,78 g (= 10,8 Prozent der Theorie) 2-(4-Methoxycarbonylstyryl)-pyridin, Fp. 120°C.

Beispiel 2

2-(4-Carboxy-styryl)-pyridin

2,00 g 2-(4-Methoxycarbonyl-styryl)-pyridin und 100 ml einer 20gewichtsprozentigen wässrigen Natronlauge werden gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Eisessig angesäuert und filtriert. Der abfiltrierte Peststoff wird getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,68 g (=90 Prozent der Theorie) 2-(4-Carboxy-styryl)-pyridin vom Fp. 228⁰C.

Beispiel 3

In der nachstehenden Tabelle sind Einzelheiten von Verbindungen angegeben, die in analoger Weise nach den in den Beispielen 1

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und 2 beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind. Außerdem ist in dieser Tabelle die hypoglykämisehe Mirkung der Verbindungen angegeben, wie, sie bei allen untersuchten Mäusen gemessen . worden ist. Die blutzucker'senkende Wirkung wird in der Form bewertet, daß der Abfall des Blutzuekergehaltes. durch die Ein.wir-·« kung e,iner Dosis von j5QQ mg der intraperitoneal in Carboxymethylcellulose verabreichten Verbindung je kg Körpergewicht geraessen Wird, ' ' ■

Bew er t ungsschlüssel

1 = % bis 15. S = 15. bis 25 5 = 25 bis 40

Bei 'spiel 4

'3- (4-Äthoxycarbonyl-styryl) -pyridln . '.

Zu 0,5 g 3~ (4-Cyana-styryl)-pyridin setzt man 20 ml 95prozent±— ges Äthanol und 1 ml konzentrierte Schwefelsäure hinzu* Dieser Reaktionsansats wird daxin 22 Stunden lang auf 120 C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend gekühlt, mit Vfasser verdünnt und unter Verwendung von Natriumbicarbonat basisch eingestellt, Das Reaktionsprodukt (Schmelzpunkt 98⁰C) wird mit Äther extrahiert. , ·

Beispiels

3- (Λ-Carboxy-styryl)-pyridin

Os5 g 3-(4-Cyano-styryl)-pyridin und 20 ml 48prozentige Bromwasserstoff säure werden 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt... Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt und das auskristallisierte Hydrobroirdd abi'iltriert (Schmelzpunkt über 300°C).

Beispiele Veresterung von 3-(4-Carboxy-styryl)-pyridin

0)3 g 3-(²J--Carboxy-styryl)-pyridin werden zusammen mit 50 ml Äthanol und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure 2 Stunden unter · Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird anschließend abgetrennt und der gebildete Ester mit Äthylacetat extrahiert, wobei Restsäure durch Zusatz von Natriumblcarbonat neutralisiert wird. Man kristallisiert den Ester aus Petroläther (6o/8o°C) um. Der Ester hat einen Schmelzpunkt von 98°C· " -.

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B e i s ρ i e 1 7 ·

^- (¹I-Me thyl-styry 1) -pyridln ■ .

12,0 g p-Tolylaldehydj 8^ 6g 3-PiGQlIn und 10,2 "g Essigsäureanhydrid *$erden l6 Stunden O.ang auf l60°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend in 6o ml heiße lOprozentige Natron» lauge, eingegossen. Der auskrlstallisierende Feststoff wird abfiltriert und über neutralem Aluminiumoxid unter Verwendung von Chloroform als Lösungsmittel säulenehromatographiert. Das Reaktionsprodukt hat einen Schmelzpunkt von 1-66 C. ■

• Beispiel8

^-(4-Benzoyl-styryl)~pyrIdin ;

(a) . J>~{ 4-Cy ano- styryl) -pyr I din .

l8,2 g 4-Cyanoberii?;ylbromid und 24 g Triäthylphosphit vierden 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend wird überschüssiges Triärfchy!phosphat abdestilliert. Der Rückstand wird tropfenweise in eine auf 0°C gehaltene Lösung von 5,4 g Natriummethoxid in 150 ml Dimethylformamid eingetropft. Anschließend werden 10,7 g ^-Pyrldylcarboxaldehyd zugesetzt, und diese Mischung wird 4 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wird anschließend über zerstoßenes Eis ausgegossen, und das gebildete Reaktionsprodukt wird abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser hat es einen Schmelzpunkt von 128 C.

(b) Umsetzung von 3-(4-Cyano-styryl)-pyrldin mit Phenylmagnesiumbromid ■

Phenylmagnesiumbromld vjird in der üblichen Weise aus 0,96 g

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Magnesiumspänen und 6,28 g Brombenzol in 120 ml trockenem Äther hergestellt (es wird ein ^Jifacher Überschuß an Grignprd-Re'agenz verwendet). Zu dem Phenylniagnesiumbr'Oinid werden' 2 g j5-(^-Cyanostyryl)-pyridiri in Form einer Suspension in Äthor zugesetzt» Dor Reaktionsansatz wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dünn über zerstoßenes-Eis. ausgegossen. Das gewünschte Reaktion ,~proc3ukfr wird mät Äther extrahiert und zeigt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Petroläther (6O/8o°C) einen

Schmelzpunkt von 106°C.

Beispiel 9

2-(4-Hydroxy-methylstyryl)-pyridin

7*25 g (0,025 Mol) Natrium-dihydro-bis-(2-methoxyäthoxy)~alumlnat werden tropfenv^eise zu einer Lösung von 6,35 g (0,025 Mol) 2- (^-Äthpxy--carbonylstyryl)-pyridin in 100 ml trockenem Äther zugesetzt. Diese Mischung wird zunächst 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend 5 v/eitere Stunden unter mäßigem Rückfluß erhitzt.. Beim Abkühlen setzt man zu der Reaktionsmischung 20prozentige Natriumhydroxidlb'sung hinzu. Die Ätherschicht wird dann abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet-. Das Lösungsmittel wird mittels eines Rotationsverdampfers entfernt, und der Feststoff wird aus Äthanol umkristallisiert» Das Reaktionsprodukt wird identifiziert und ist entsprechend der Analyse, den Untersuchungen durch Gas-Flüssig-Chrornatographie sowie unter Berücksichtigung des IR-Spektrums und de:-; kernmaeneti,sehen Resonanzspektrums rein.

0/1192

B e i s ρ i e 1 10

In der folgenden Tabelle ist die Aktivität von weiteren Verbindungen angegeben, wobei "die Aktivität gemäß der in Beispiel 3 beschriebenen Methode und des dort angegebenen Bewertungsschlüssels bestimmt worden'ist.

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Tabelle

Hypoglykämische Aktivität

2~ {2., 5-Diraethyls tyryl) -pyridin / V-CfeCH

Λ /

CH

Arbeitsweise von Beispiel 1

2-(3,4-Dimethylstyryl)-pyridin

Arbeitsweise von Beispiel 1

2- (^-Hydroxyiasthylstyry 1) -pyridin

.-TV

HOCH,

Arbeitsv.'eise von Beispiel 9

-(4-Benzoylstyryl)-pyridin

co yy

Arbeitsweise von Beispiel 8

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Tabelle

- 18 -

Verbindung mit Strukturformel

2- (4-Me thy1-styry1) -pyrid in·.

CH=CK

3-(4-Methyl-styryl)-pyrid in

4 - (Jj. -Me t hyl-sty ryl) -pyr id in

GH,-

2-(4-Carbbxy-styryl)-pyridin

CH=CH-

^SN'

Summen
formel

l A°2

Molekularge wicht

195

¹⁹⁵

I₉₅

ANALYSE

C H berechnet gefunden gefunden

TT

Pp. in

⁰C.

Hypoglykämische Aktivitttfc"'

86.15 85J 94

86,15 86,51 35

86₍l5 85)80

74,66 74,02 7^64

6,74

6,66

6_f66 6,79

4,88 4_; 4;

7,18 7,12 .7

7,18 7 6

168

166-168

7,18 154-155 7,09

6,22 6. 6_}Q6

228

cn

OO

cn

Tabelle - Portsetzung

- 19 -

ANALYSE

Verbindung mit Strukturfortnel

Summen formel

Molekularge
wicht

'C ■ H

berechnet gefunden
gefunden .■

Pp. in

O_n

Hypoglykarnische Aktivität.

3-(%-Carboxy-styryl)-pyrid in, 225

Η0_Λ C

CH=CK

4_ (l|—Carboxy-styryl) -pyrid in, (ließ sich nicht durch Umkristallisieren reinigen)

OH=CH

2- f 4- Mfitboxycarbonyl- styryl)-pyridin

H=CH

3- (4- Ke thoxy carbony 1-styry 1) ■ pyridin

CH₅O₂C

CH=CH

74_; 66
36
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Claims

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1. Stilbazol-Derivate der allgemeinen Formeln (I) oder (U)

CH=CH-Py

(II)

in denen Py einen substituierten oder unsubstituierten 2-> J5- oder 4-Pyridylrest, dessen N-Oxyd oder Pyridiniumrest bedeutet,-^; R^ die Carboxylgruppe oder eine im menschlichen Körper in eine solche überführbare Gruppe oder ein Acylrest ist und FU> R-, und Rj^ unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Carboxylgruppen oder im menschlichen Körper in solche überführbare Gruppen, Acyl-, Alkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxyreste oder Nitro-, Amino- oder gegebenenfalls veresterte Hydroxylgruppen sind, und deren Säureadditionssalze.

2. Stilbazol-Derivate nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine Verbindung der algemeinen Formel (IV) oder deren Säureäddi-

tionssalze

CH=CH-Py

in der Py einen 2-, 3- oder 4-Pyridylrest darstellt, der unsubstituiert oder in der m- oder p-Stellung (in Bezug zur Py-CH-Bindung) durch eine Carboxylgruppe oder deren Salz, Ester oder Amid-Derivat oder durch einen Älkylrest. mit einer geraden öder ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen mit einer Carboxylgruppe,

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deren Salz, Ester oder Amid als Substituent substituiert ist, Und Rc und Rg unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Carb-

oder Hydroxyalkyl-^oder Arylcarbonylreste oxylgruppen,. deren Salze, Ester oder Amide,/oder Alkylreste mit einer geraden oder ungeraden Anzahl von Kohlenstoffatomen mit Carboxylgruppen, deren Salzen,-Estern oder Amiden als Substituenten sind, wobei mindestens einer der Reste R_r oder R^ kein Wasserstoff atom ist.

3. Stilbazol-Derivate nach den Ansprüchen 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder deren Säureadditionssalze ' ·

.CH=CH-Py , . (V)

in der Py einen,unsubstituierten 2-, 3- oder ^-Pyridylrest darstellt und R₇. eine Carboxylgruppe, deren Salz oder Ester oder

■ ein Alkylrest mit 1 bis T Kohlenstoffatomen ist. - _ ■

4. .Stilbazol-Derivate nach den Ansprüchen 1 bis 3* wi^e 2-(4-Methyl-styryl)-pyridin, :

3-(4-Methyl-styryl)-pyridin, . .

4_(4-Methyl-styryl)-pyridin, .

2-(4-Carboxy-styryl)-pyridin, . ' 3-(4-Carbdxy-styryl)-pyridin, . .--.".

4_(4-Carboxy-styryl).-pyridin, ' . ... 2-(4-Methoxyearbonyl-styryl)-pyridin, ..

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3-(4-Methoxycarbonyl-styryl)-pyridin, 4-(4-Methoxycarbonyl-styryl)-pyridln, 3_(4— Ä"thoxycarbonyl-styryl)-pyridin und 4-(4-Kthoxycarbonyl-styryl)-pyridin

und deren Säureadditionssalze.

5. 2-(4-Ä'thoxycarbonyl-styryl)-pyridin der Formel

CH _m CH

6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 5» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln (IA) oder (IIA) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder eine Verbindung der allgemeinen Formeln (IB) oder (IIB) mit einer Verbindung, der allgemeinen Formel (IIIÄ) umsetzt

Rp R₃

H H

(IA)

R-i R,

,-CH₂-P-OR₈

(HA)

Py-C

(III)

^kH

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R₂ B,

Ri

3.

H^ (IIB) H H (IB)

Py - CH₅- P— 0R_a

N.

ORv

in denen die Reste Py, R₁, R₂, R^ und Rj^ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R und R, gleich oder verschieden

a υ

sind und jeweils niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der allgemeinen Formel (IIIA) eine Säure verwendet wird, in der R und R. jeweils Äthylgruppen sind.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)

¹V

— CH=CH-Py¹

(VI)

in der R₇ eine Carboxylgruppe oder deren Ester„mit"einem Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und Py' den 2- oder 4-Pyridylrest darstellt, nach den Ansprüchen 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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(VII) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)

CHO Py' - CH,

⁵ (VIII)

kondensiert.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in Essigsäureanhydrid als Lösungsmittel durchführt.

10. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen' Gehalt an einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 5 in üblichen Mengen und mit üblichen Verdünnungs- und/oder Trägermaterialien.

11. . Arzneimittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen Gehalt an. 2-(4-Äthoxycarbonyl-styryl)-pyridin oder dessen pharmakologisch verträglichem Salz.

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