DE2350677A1 - 5-methyl-11-(beta-alkylaminoaethyl) eckige klammer auf 5h eckige klammer zu dibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

5-methyl-11-(beta-alkylaminoaethyl) eckige klammer auf 5h eckige klammer zu dibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

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DE2350677A1
DE2350677A1 DE19732350677 DE2350677A DE2350677A1 DE 2350677 A1 DE2350677 A1 DE 2350677A1 DE 19732350677 DE19732350677 DE 19732350677 DE 2350677 A DE2350677 A DE 2350677A DE 2350677 A1 DE2350677 A1 DE 2350677A1
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dibenzo
alkyl group
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Andre Dr Allais
Jacques Guillaume
Lucien Dr Nedelec
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
    • C07D223/26—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a double bond between positions 10 and 11

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Dr. F. Zumsteln-sen. - Dr. F.. Assmann
Dr. R. Koenigsberger - Dfpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. 2X»m3teln Jun.
PATENTANWÄLTE
235067?
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TELEX 529979 TELEGRAMME: 2UMPAT
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8 MÜNCHEN 2.
BRÄUHAUSSTRASSE 4
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Cas 1562 D
ROUSSEL-UCLAF, Paris/Frankreich
5-Methyl-11-(ß-alkylaminoäthyl)[5h]dibenzo[b,f]azepine,
Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen als Wirkstoffe enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft 5-Methyl-ll-(ß-alkylaminoäthyl)[5H]dibenzo[b,f]azepine und deren Säureadditionssalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Substanzen als Wirkstoffe enthalten,
Die Erfindung betrifft insbesondere 5-Methyl-ll-(ß-alkylaminoäthyl)[5H]dibenzo[b,f]azepine der allgemeinen Formel I
S(O)n-AIk'
16/1209
in der
R^ eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,
R? ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,
η > O, 1 oder 2 und
Alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Derivate der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze, bei denen die Gruppe Alk eine Äthylgruppe, η 0 oder 2 bedeuten und R^, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die in den Beispielen genauer beschriebenen Verbindungen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel II
II
mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Dimethylformamid umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel III
III
erhält, die man mit einem Orthoamaisensäurealkylester der allgemeinen Formel HCC-O-Z).,, in der die Gruppe Z eine niedrigmolekulare Alkylgruppe darstellt, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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,0-2
IV
in der Z eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, erhält, die man mit einem Kupfer-(I)-alkylmercaptat der allgemeinen Formel Cu-S-AIk, in der Alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet behandelt, die erhaltene Verbindung hydrolysiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel V
S-AIk
in der Alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhält, die man mit einem Halogenalkancarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel VI
X-OH2-OOO-R1
VI
in der X ein von Fluor verschiedenes Halogenatom und R' eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten, in Gegenwart von Zink umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
HO ,CH2-COO-RV S-AlIc
VII
in der R1 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, die man in saurem Medium entwässert, so daß man einen ..ärthylenischen Ester der allgemeinen Formel VIII „
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GH-COO-I
-Alk
VIII
in der R1 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, den man mit einem Verseifungsmittel und dann mit einer Säure umsetzt, so daß man eine Säure der allgemeinen Formel IX
,CH2-COOH
S-AHc
IX
in der Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält, den man in ein funktionelles Derivat der Säurefunktion überführt, das man mit einem Amin der allgemeinen Formel X
H-N
in der R^ und R- die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
S-AIk
XI
in der R^, R2 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, die man mit einem gemischten Alkalimetallhydrid umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der η 0 bedeutet und Alk, R. und R~ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und gewünschtenfalls die Verbindung der allgemeinen Formel I
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entweder mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der η 1 oder 2 bedeutet und Alk, R1 und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder, wenn bei der Verbindung der allgemeinen Formel InO bedeutet, Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R1 und R? Methylgruppen bedeuten, mit einem Ch1orameisensäurealkylester der allgemeinen Formel
Cl-COO-Z
in der Z eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XII erhält:
XII
in der Z einevniedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet und Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt, und
entweder die Verbindung der allgemeinen Formel XII verseift und decarboxyliert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der R1 eine Methylgruppe, R1 ein Wasserstoffatom und η 0 bedeuten und Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt, .
oder die Verbindung der allgemeinen Formel XII mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
^COOZ S-(O)n-AIk
XIII
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erhält, in der η 1 oder 2 bedeutet und Alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man verseift und decarboxyliert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der η 1 oder 2, R2 ein Wasserstoffatom und R^ eine Methylgruppe bedeuten und Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur.Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man auf die Derivate der allgemeinen Formel I entsprechende Mineralsäuren oder organische Säuren einwirken läßt.
Vorteilhafterweise erhält man die Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Mineralsäure oder organische Säure mit der Verbindung der allgemeinen Formel I in stöchiometrischen Mengen umsetzt. Die Salze können ohne Isolierung der entsprechenden Basen hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze können z.B. die Salze sein, die man mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Benzylsäure,-Glyoxylsäure, Asparaginsäure, einer Alkansulfonsäure oder einer Arylsulfonsäure erhält.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Weise, daß man
a) als Orthoameisensäurealkylester der allgemeinen Formel HCi-O-Z)3 Orthoämeisensäuremethylester oder -äthylester einsetzt,
b) als niedrigmolekularen Alkylester der Halogenalkancarbonsäure einen niedrigmolekularen Alkylester einer Chloralkancarbonsäure oder einer Bromalkancarbonsäure einsetzt, wie Chloressigsäureäthylester oder Bromessigsäureäthylester,
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c) die Entwässerung des Produktes der allgemeinen Formel VII mit Hilfe einer starken Mineralsäure oder Arylsulfonsäure bewirkt,
d) als funktionelles Derivat der Säure der Formel IX einen substituierten Phenylester der allgemeinen Formel XIV
CH2-C00-Ar / ^ S-AUc
XIV
in der Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt Und Ar einen insbesondere durch eine Nitrogruppe in para-Stellung substituierten Phenylrest bedeutet, einsetzt,
e) den p-Nitrophenylester der allgemeinen Formel XIV durch Kondensation einer Säure der allgemeinen Formel IX mit p-Nitrophenol in Gegenwart eines Dialkylcarbodiimids oder eines Dicycloalkylcarbodiimids herstellt,
f) als gemischtes Alkalimetallhydrid Lithiumaluminiumhydrid einsetzt und
g) als Oxydationsmittel Wasserstoffperoxyd verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Additionssalze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren besitzen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften und entfalten irisbesondere antidepressive und neurosedative Eigenschaften.
Auf Grund dieser Eigenschaften können diese Verbindungen in der Therapie als Arzneimittel, insbesondere als antidepressive oder neurosedative Arzneimittel, Verwendung finden.
Diese Arzneimittel dienen zur Behandlung von beispielsweise Depressions- oder Angst-Zuständen. · . -
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Die übliche Dosierung variiert in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Zustand, dem verwendeten Produkt, dem Patienten und dem Verabreichungsweg. Sie kann sich beim Menschen beispielsweise von 25 bis 250 mg täglich erstrecken.
Die Erfindung betrifft ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein Additionssalz dieser Verbindungen mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren können in pharmazeutische Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die über den Verdauungstrakt oder parenteral verabreicht werden können. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können beispielsweise fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin eingesetzten pharmazeutischen Formen, wie z.B. einfachen oder dragifizierten Tabletten, Gelkügelchen, Granulaten, Suppositorien oder injizierbaren Präparaten vorliegen, die nach an sich bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden. Der oder die Wirkstoffe können in die üblicherweise für derartige pharmazeutische Zusammensetzungen verwendeten Bindemittel eingearbeitet werden, wie z.B. Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nicht-wäßrige Medien, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, und können verschiedene Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgiermittel oder Konservierungsmittel enthalten.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man die folgenden neuen Zwischenprodukte:
1) die Verbindungen der allgemeinen Formel V und insbesondere 2-Äthylthio-5-methyl-10,ll-dihydro[5H}dibenzo[b,f]azepin-11—on,
2) die Verbindungen der allgemeinen Formel VII und insbesondere 2-Äthylthio-5-methyl-ll-hydroxy-ll-äthoxycarbonylmethyl·'-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,fJazepin,
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3) die äthylenischen Ester der allgemeinen Formel VIII und insbesondere 2-Äthylthio-5-methyl-ll-äthoxycarbonylmethylen-10,ll-dihydro[Sn]dibenzo[b,f]azepin,
4) die Säuren der allgemeinen Formel IX und insbesondere 2-Äthylthio-5-methyl-ll-carboxymethyl[5H]dibenzo[b,f]azepin
,und .
5> die Verbindungen der allgemeinen Formel XI und insbesondere 2-Äthylthio-5-methyl-ll-(dimethylcarbamoylmethyl)[5H]dibenzo[b,fjazepin.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu, beschränken.
Beispiel 1
2-Äthylthio-5-methyl-ll-(ß-dimethylaminoäthyl)[,5H]dibenzo[b,f]-azepin und dessen Hydrochlorid
Stufe A: 2-Brom-5-methyl-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,fjazepin-11-on
Man löst unter Stickstoff 25 g 5-Methyl-lO,ll-dihydro[5H]dibenzö[b,fjazepin-10-on in 250 ecm Dimethylformamid und setzt im Verlauf von 15 Minuten bei Raumtemperatur 22,81 g N-Bromsuccinimid zu. Man rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt dann die Reaktionsmischung in 2 1 eisgekühltes Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet die erhaltene Lösung über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Man erhält 34 g 2-Brom-5-methyl-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,f]-azepin-11-on, das man am Rückfluß in 100 ecm Äthylacetat löst. Man filtriert in der Hitze und engt bis zum Beginn der Kristallisation ein. Dann kühlt man 30 Minuten mit Eis, saugt ab und wäscht den Niederschlag mit Äthylacetat. Nach dem Trocknen bei vermindertem Druck erhält man 29,5 g 2-Brom-5-methyl-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin-ll-on in Form eines hellgelben kristallinen Produktes, F =128 bis 129°C.
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Analyse:
Berechnet: C 59,62 H 4,00 Br 26,44 N 4,63 % Gefunden: 59,3 3,8 26,1 4,5 %
Stufe B: 2-Brom-5-methyl-ll-äthoxy[5HJdibenzo[b,fjazepin
Man erhitzt eine Suspension von 29,5 g 2-Brom-5-methyl-10,11-dihydro[5H]dibenzo[b,fjazepin-11-on, 295 ecm Äthanol und 29,5 ecm Orthoameisensäureäthylester. Dann setzt man nach und nach in kleinen Portionen 1 g p-Toluolsulfbnsäure zu. Man hält die Lösung während 1 Stunde und 30 Minuten bei 70°C, gibt dann in der Hitze tropfenweise 15 ecm Triäthylamin zu und läßt abkühlen. Das Produkt kristallisiert aus. Man verdünnt mit 300 ecm destilliertem Wasser, rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet den gebildeten Niederschlag.
Man erhält 31,8 g 2-Brom-5-raethyl-ll-äthoxy[5HJdibenzo[b,fjazepin in Form eines hellgelben kristallinen Produktes, F =
Analyse: C17H16
Berechnet: C 61,83 H 4,88 Br 24,19 N 4,24 % Gefunden: 61,8 5,0 24,2 4,3 %
Stufe C: 2-Äthylthio-5-methyl-10,ll-dihydro[5HJdibenzO[b,fJ-azepin-11-on
Zu 320 ecm 99%-igem Chinolin und 48 ecm Pyridin gibt man 31,8 g 2-Brom-5-methyl-ll-äthoxy[5H]dibenzo[b,fjazepin und 17,85 g Kupfer-(I)-äthylmercaptat. Man erhitzt während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß und gießt dann nach dem Abkühlen die erhaltene Lösung auf 4 1 ön-Chlorwasserstoffsäure. Man rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit 2n-Chlorwasserstoffsäure und dann bis zur Neutralität mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man erhält 30 g eines Produktes, das man durch Chromatographie über Kieselgel reinigt, wobei man mit einer
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Benzol/Äthylacetat-Mischung (9/l) eluiert» Nach dem Verdampfen des Elutionsmittels erhält man 27,1 g 2-Äthylthio-5-methyl-10,ll-dihydro[5H]dibenzo]b,f]azepin-ll-on in Form eines hellgelben kristallinen Produktes, F = 54 bis 55°C.
Analyse; C17H17NOS
Berechnet: C 72,04 H 6,04 N 4,94 S 11,31 % Gefunden: 72,1 5,8 5,0 11,1 %
Stufe D: 2-Äthylthio-5~methyl-ll-hydroxy-ll-äthoxycarbonylmethyl-IQ,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,fjazepin
1) Herstellung des Zinkkomplexes des Bromessiqsäureäthylesters
Den Zinkkomplex des Bromessigsäureäthylesters erhält man durch Einwirkung von Zink auf eine am Rückfluß gehaltene Lösung von Bromessigsäureäthylester in Methylal« In dieser Weise erhält man eine 0i84m-Lösung des Zinkkomplexes des Bromessigsäureäthylesters.
2) Kondensation
Man löst 22,7 g 2-Äthylthio-5-methyl-lQ,ll-dihydro[5H]dibenzo-[b,f]azepin-ll-on in 290 ecm Tetrahydrofuran und setzt im Verlaufe von etwa 20 Minuten bei 8 bis IQ0C 300 ecm einer Q,84m-Lösung des Zinkkomplexes des Bromessigsäureäthylesters zu. Man rührt 3 Stunden bei 100C und hält dann während 16 Stunden bei OC. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 120 g Ammoniumchlorid in 1,2 1 destilliertem Wasser zu, wobei man die Temperatur unterhalb 10°C hält. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne ein, wobei man 35 g 2-Äthylthio-S-methyl-ll-hydroxy-ll-äthoxycarbonylniethyl-lOjll-dihydro-[5H]dibenzo[b,flazepin in Form eines gelben öligen Produktes er<hält, das in chlorierten Lösungsmitteln, Alkoholen und Äthylacetat löslich und in Wasser unlöslich ist. Dieses Produkt wird so, wie es ist, in der nächsten Stufe eingesetzt.
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IR-Spektrum (Chloroform)
_1 Anwesenheit von Aromaten-Banden bei 1602 und 1588 cm ,
an
"1
—1
einer -OH-Bande bei 3476 cm und einer Carbonyl-Bande bei 1712 cm
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 280 nm E1 % = 442 £=16 400
ι cm
Max. bei 380 nm E1 *m = 6
Stufe E; 2-Äthylthio-5-methyl-ll-äthoxycarbonylmethylen-10,11-dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin
Zu 500 ecm Methynol und 50 ecm 2n-Chlorwasserstoffsäure gibt man 35 g 2-Äthylthio-5-methyl-ll-hydroxy-ll-äthoxycarbonylmethyl-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,fJazepin. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt dann auf etwa 2 kg Eis, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Benzol/Äthylacetat-Mischung (98/2) eluiert, und erhält nach dem Verdampfen des Elutionsmittels 27,3 g 2-Äthylthio-5-methyl-ll-äthoxycarbonylmethylen-10,11-dihydro-[5H]dibenzo[b,fJazepin.
Das Produkt liegt vor in Form eines gelben Öls, das in Alkoholen, chlorierten Lösungsmitteln und Äthylacetat löslich und in Wasser unlöslich ist.
IR-Spektrum (Chloroform)
Abwesenheit von OH-Banden, Anwesenheit einer Carbonyl-Bande bei 1699 cm"1, .
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UV-Spektrum CÄthanol)
Max. bei 272-273 nm E^ *m = 685 g = 24 600
Infl. bei 292 nm El cm = 52°
Max. bei 384 nm eJ ·* = 186 fe= 6700
, 1 cm
Stufe F; 2-Äthylthio-S-methyl-ll-carboxymethyl[5Hjdibenzo[b,fjazepin
Man gibt 27,3 g 2—Äthylthio—5—methyl~ll—äthoxycarbony!methylen-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,fJazepin zu 750 ecm Äthanol, rührt bis zur vollständigen Auflösung und setzt 120 g Kaliumhydroxyd zu. Man hält während 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt dann in eine Mischung aus 2 kg Eis und 270 ecm Chlorwasserstoffsäure. Man rührt während 30 Minuten, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man löst die 23 g des erhaltenen Produktes am Rückfluß in 200 ecm Äthylacetat, filtriert ah und engt geringfügig ein. Man bringt die Kristallisation in Gang, kühlt während 30 Minuten mit Eis, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 19,64 g 2-Äthylthio-5-methYl-ll~carboxymethyl[5H]dibenzo[b,flazepin, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Zur Analyse kristallisiert man die Verbindung aus Äthylacetat wobei man einen gelben kristallinen Feststoff erhält, der bei 164°C schmilzt.
Analyse: C19H192
Berechnet: C 70,12 H 5,88 N 4,03 S 9,85 % Gefundenr 69,9 6,0 4,1 9,5 %
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Stufe G: 2—Äthylthio^-5—methyl—11— (ρ—nitrophenoxycarbonyl )— methyl[5H]dibenzo[b,f]azepin
Man' bringt 2 g 2-ÄthYithio-5-methyl-ll-carboxYmethyl[5H]dibenzo[b,f]azepin in 40 ecm Äthylacetat in Suspension, erhitzt zum Zwecke des Auflösens, läßt abkühlen und setzt 840 mg p-Nitrophenol zu. Nach der vollständigen Auflösung gibt man 1,28 g Dicyclohexylcarbodiimid,; gelöst in 4,8 ecm Äthylacetat, zu. Man erhitzt während 1 Stunde unter Rühren zum Sieden am Rückfluß, setzt 13O mg Dicyclohexylcarbodiimid zu, rührt weitere 30 Minuten am Rückfluß, kühlt ab, saugt den gebildeten Niederschlag ab und dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Man erhält 3,9 g des rohen Produktes, das man durch Chromatographie über Kieselgel reinigt, wobei man mit einer Benzol/ Äthylacetat-Mischung (98/2) eluiert. Man erhält 2,4 g 2-Äthylthio-5-methy1-11-(p-nitrophenoxycarbonyl)-methyl[5H]-dibenzo-[b,f]azepin in Form eines gelben öligen Produktes, das in Äthylacetat, Äthanol und Chloroform löslich und in Wasser unlöslich ist.
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von C=0-Banden bei 1763 cm , von Aromaten—Banden und konjugierten C=C-Banden bei 1618, 1594, 1575 und 1488 cm"1 und von N02-Banden bei 1552 und 1347 cm .
UV-Spektrum (Äthanol)
Max. bei 263 nm E* * = 860 I = 38 400
l cm
Stufe H; 2-Äthylthio-5-methyl-ll-dimethylcarbamoylmethyl[5H]-dibenzo[b,fjazepin
Man löst 11,35 g 2*-Äthylthio—5-methyl-ll-(p-nitrophenoxycarbonyl )-methyl[5H]dibenzo[b,f]azepin in 45 ecm Chloroform und rührt, bis eine Lösung eintritt. Dann setzt man tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten etwa 12 ecm Dimethylamin, gelöst in 45 ecm Chloroform, zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und gießt dann auf etwa 25Ο ecm Eis und Wasser. Man dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destil-
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liert unter vermindertem Druck zur Trockne» Man erhält 9g 2-Äthylthio-5-roethyl-ll-diraethylcärbamoylmethyl[5h]dibenzo [b,f]-azepin, das man so, wie es ist, in der nächsten Stufe verwendet.
Die Verbindung liegt vor in Form eines gelben Öls, das in Chloroform, Äthanol und Äthylacetat löslich und in Wasser unlöslich ist«
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von komplexen iteiid-Banden bei 1643 und 1634 cm" , von Aromaten-und C=C-Bandesi bei 15979 1561 und 1578 on" .
UV-Spektrum (Äthanol)
Infl . bei 219 nm 4 on = 692
Max· bei 261 ϊ im cm =; 888
Infl . bei 343 nm SIf
esa		 = 24
= 31 200
Stufe I; 2~Äthyiaiio-5~siaetliyl-ll- (ß-dimethyl aroinoäthyl)[ 5H]dibenzo[b,fJazepin und dessen Hydrochlorid
Man löst 9 g 2—Äthyithio-S-methyl-ll-dimethylcarbamoylmethyl-[5H]dibenzo[b,flazepin in 270 ecm Tetrahydrofuran und setzt in kleinen Fraktionen 2,2 g Lithiumaluminiumhydrid zu, wobei man die Temperatur.unterhalb 300C hält. Man hält 2 Stunden bei Raumtemperatur, kühlt dann auf O C ab und setzt Äthylacetat und schließlich eine 2n—Matriumhydroxydlösung zu, um den gebildeten Niederschlag zu dissoziieren. Man filtriert das unlösliche Material ab, dekantiert die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat, wäscht die vereinigen organischen Phasen mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin-Mischung (6O/3o/lO) eluiert, und erhält nach dem Verdampfen des Elutionsmittels 7,1 g rohes 2-Äthylthio-5-methyl-ll-(ß-dimethyiaminoäthyl ) [ 5Ti]dibenzo[b jf jazepin .
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Hvdrochlorid
Man löst das erhaltene Produkt in 200 ecm Äthylacetat und setzt tropfenweise eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äthylacetat zu, bis sich ein saurer pH-Wert einstellt. Man löst den gebildeten Niederschlag durch Zugabe von 200 ecm Methylenchlorid, setzt 200 ecm Äthylacetat zu und verdampft das Methylenchlorid. Man filtriert ab, engt die Äthylacetatlösung auf etwa 200 ecm ein, bringt die Kristallisation in Gang, kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhält 5,85 g eines Produktes mit einem F = 176°C.
Nach zwei aufeinanderfolgenden UmkristalIisationsVorgangen aus Äthylacetat eihält man 4,5 g des Hydrochlorids von 2-Äthylthio-5-methyl-11-(ß-dimethylaminoäthyl)[5H]dibenzo[b,fjazepin in Form von gelben Kriatallen, die in Chloroform, Äthanol und Wasser löslich und in Äthylacetat wenig löslich sind, F = 176°C.
Analyse: C21Hp7ClN2S
Berechnet: C 6 7,26 H 7,25 N 7,47 S 8,55 Cl 9,45 % Gefunden: 6 7,0 7,0 7,2 8,8 9,5 %
Beispiel 2
2-Äthylsulfonyl-5-methyl-ll-(ß-dimethylaminoäthyl)[5H]dibenzo[b,f]azepin und dessen Hydrochlorid
Man löst 4,25 g 2-Äthylthio-5-methyl-ll-(ß-dimethylaminoäthyl)-[5H]dibenzo[b,fJazepin-hydrochlorid, erhalten gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, in 42,5 ecm Essigsäure. Man erhitzt auf etwa 65 C, gibt dann tropfenweise im Verlauf von 10 Minuten 5,1 ecm 30%-igen Wasserstoffperoxyds zu, rührt 4 Stunden bei 65°C, kühlt ab, gießt auf etwa 200 ecm Eis und Wasser, macht die Lösung durch Zugabe von Natriumhydroxydlösung alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Chloroform/Me-
409816/1209
thanol-Mischung (95/5) eluierts und destilliert das Elutionsmittel abβ
Man erhält 2,85 g 2-Äthylsulfonyl-5-meüi yl-ll-(ß-dimethylaminoäthyl)[5H]dibenzo[bsfjazepin«
Hydro ch1orid
Man löst das erhaltene Produkt in 50 ecm Isopropanol und setzt tropfenweise eine gesättigte Lösung von Chlorwasserstoffgas in Isopropanol zu. bis sich ein saurer pM-Wert einstellt. Man erhält einen Niederschlags der durch Erhitzen wieder in Lösung gebracht wird, worauf man filtriert und auf etwa 25 ecm einengt. Man kühlt mit Eis, saugt abp wäscht saifc Isopropanol und trocknet unter vermindertem Druck. Man erhalt 2,1 g des Hydrochlorids des 2-Äthy1sulfonyl-5-methyl-Ii-CB-dimethylaminoäthyl)[5H]dibenzo[b,fjazepinsj das man aus Isopropanol umkristallisiert· *"
Die Verbindung liegt vor in Form eines weißen kristallinen Produktes, das in Äthanols Chloroform und Wasser löslich und in Äthylacetät und Isopropanol wenig löslich ist«, F = 2OS°Ce
Analyse; C21H27ClN2O2S '
Berechnet: C 61,98 H 6,69 Cl 8,71 K 6,88 S 7,88 ^ Gefunden: 61,9 7,0 8,4 6,9 7,8 %
Beispiel 3
2-Äthylthio-5-methyl-ll-Cß-methylaminoäthyl)[5H]dibenzo[b,f]-azepin und das Fumarat dieser Verbindung
Stufe A: 2-Äthvlthio-5-methyl-ll-.'(ß-methvlaminoäthyl)-N-äthoxvcarbonyl[5H]dibenzo[b,f]azepin
Man löst 4,5 g 2-Äthylthio-5-methyl-ll-(ß-dimethylaminoäthyl)-[5H]dibenzo[b,f]azepin, das man gemäß Beispiel 1 erhalten hat, in 45 ecm Benzol, rührt bis zur Lösung und setzt tropfenweise 4,5 ecm Chlorameisensäureäthylester zjj. Man bringt während 5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann ab9 gießt auf
4 0981 iS / 12 0 a
eine Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, . wäscht mit Wasser, mit 2n-Chlorwasserstoffsäurfe und erneut mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert unter vermindertem Druck zur Trockne®
Man erhält 5,2 g 2-Äthylthio-5-methyl-ll-(ß-methylaminoäthyl)-N-äthoxycarbonyl[5H]dibenzo[b,f]azepin, das man so? wie es ist, in der nächsten Stufe einsetzte
Die Verbindung liegt vor in Form eines gelben Öls, das in Chloroform Äthanol und Äthylacetat löslich und in Wasser unlöslich ist·
IR-Spektrum (Chloroform)
Anwesenheit von komplexen Carbonyl-Banden bei 1692 era und
—1 von Aroinaten-Banden bei 1595 und 1577 cm .
UV-Spektrum (Äthanol) bei 22O nm E* M
1 cp		 - 531
Infl. bei 262 ■q Qf
1 cm		 a 755
Max ο bei 344 nm 1 era
Infl.
E - 30 000
Stufe B; 2-Äthylthio-5-methyl-ll-(ß-methylaminoäthyl)[5H]dibenzo[b,fjazepin und das Fumarat dieser Verbindung
Man gibt 4 g 2-Äthylthio-5-methyl-ll-(ß-methylaminoäthyl )-K-äthoxycarbonyl[5H]dibenzo[b,f]azepin zu 40 ecm n-Butanol und setzt nach dem Auflösen 4 g Kaliumhydroxyd zu. Man hält während 20 Stunden am Rückfluß, kühlt dann ab, gießt über eine Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert mit Äther und wäscht mit Wasser. Man extrahiert die Aminofraktion mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, macht dann durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch, extrahier mit Ätherj wäscht mit Wassers trocknet über Magnesium— sulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne· Man erhält 2,84 g rohes 2-Äthylthio-5-methyl-ll-(ß-methylaminoäthyl)[5H]dibenzo-
[bBfjazepin.
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Fumarat
Man löst die erhaltenen 2,84 g 2-Äthylthio-5-methyl-ll-(ß-methylaminoäthyl)[5H]dibenzo[b,f]azepin in 10 ecm Methanol,setzt eine Lösung von 950 mg Fumarsäure in 10 ecm Methanol zu und gibt nach dem Auflösen 50 ecm Äthylacetat zu. Man filtriert, engt ein und gibt bis zum Auftreten einer schwachen Trübung Äthylectat zu. Man bringt die Kristallisation in Gang, kühlt mit Eis, saugt ab, wäscht mit Äthylacetat und trocknet im Vakuum. Man erhält 3,25 g eines rohen Produktes, das man durch Umkristallisation aus Isopropanol reinigt.
Man erhält 2,78 g des Fumarats des^-Äthylthio-S-methyl-ll-(ß-methylaminoäthyl)[5H]dibenzo[b,fjazepins in Form eines schwachgelben kristallinen Feststoffs, der in Äthanol und Wasser löslich und in Isopropanol wenig löslich ist. F = 135°C.
Analy_sej_ C24H28N2O4S
Berechnet: C 65,43 H 6,40 N 6,35 S 7,28 % Gefunden: 65,1 6,2 6,2 7,3 %
Beispiel 4 ' .
a-Äthylsulfonyl-S-methyl-ll-Cß-methylaminoäthyl^SHJdibenzo-[b,f]azepin
Stufe A: 2-Äthylsulfonyl-5-methyl-ll-(ß-methvlaminoäthyl)-N-· ä thoxycarbonyl[5h]dib enzo[b,fj azepin
Man löst 8,4 g 2-Äthylthio-5-methyl-ll-(ß-methylaminoäthyl)-N-äthoxycarbonyl[5H]dibenzo[b,fjazepin, erhalten gemäß Stufe A des Beispiels 3j in 84 ecm Essigsäure. Man erhitzt auf etwa 65°C und gibt dann im Verlauf von 5 Minuten tropfenweise 6,7 ecm 30%-igen Wasserstoffperoxyds zu. Man hält 5 Stunden bei dieser Temperatur, kühlt dann ab, gießt auf eine Mischung aus Eis und Wasser, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht mit Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. ' und schließlich bis zur Neutralität mit Wasser. Man trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. *
4098 167 120
Man chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Cyclohexan/Chloroform/Triäthylamin-Mischung (6O/3O/lO) eluiert, und destilliert dann das Eluierungsmittel ab
Man erhält 6,95 g 2-Äthylsulfonyl-5-methyl-ll-(ß-methylaminoäthyl)-N-äthoxycarbonyl[5HJdibenzo[b,fjazepin in Form eines
gelben Harzes, das in Chloroform, Äthanol und Äthylacetat löslich ist.
IR-Spektrum (Chloroform)
— Anwesenheit von komplexen Carbonyl-Banden bei 1689 und 1684 cm und von Aromaten- und C=C-Banden bei 1590, 1576 und 1566 cm .
UV-Spektrum (Äthanol bei 227 nm ) < cm = 520 ε = 22 300
Max. bei 270 nm %
cm		 = 580 ε« 24 800
Max. . bei 308 nm *\ %
cm		 = 63
Infl
Stufe B: 2-Äthylsulfonyl-5-methyl-ll-(ß-methylaminoMthyl)[5H]-dibenzof b,f1azepin
Man gibt zu 96,5 ecm n-Butanol 9,65 g 2-Äthylsulfonyl-5-methylll-(ß-methylaminoäthyl)-N-äthoxycarbonyl[5HJdibenzo[b,fjazepin und gibt nach der Auflösung 9,65 g Kaliumhydroxyd zu. Man hält während 20 Stunden am Rückfluß, kühlt ab, gießt auf eine Mischung von Eis und Wasser, extrahiert mit Äther und wäscht mit Wasser. Man extrahiert die Aminfraktion mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, macht durch Zugabe von Natriumhydroxyd alkalisch, extrahiert mit Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und destilliert im Vakuum zur Trockne. Man erhält
6,8 g eines rohen Produktes, das man über Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einer Chloroform/Aceton/Triäthylamin-Mischung (6θ/3θ/ΐΟ) eluiert, und destilliert das Elutionsmittel ab. Man chromatographiert den Rückstand erneut über Kieselgel, wobei man mit einer Chloroform/Methanol/Triäthylamin-Mischung (90/5/5) eluiert.
4 0 9 816/120 9
Nach dem Vertreiben jäes Elutionsmittels erhält man 4,6 g 2-Athylsulfonyl-5-methyl—11—(ß-methylaminoäthyl)[5H]dibenzo[b,f]azepin in Form eines gelben Harzes, das in chlorierten Lösungsmitteln, Alkoholen, Äthylacetat, Äther und verdünnter Chlorwasserstoffsäure löslich und in Wasser unlöslich ist.
Analyse: C20H24N2O2S '
Berechnet: C 67,39 H 6,79 N 7,86 S 8,99 % Gefunden: 67,2 6,6 7,7 8,7 %
IR-Spektrum (Chloroform) -
— 1 Anwesenheit von SO_—Banden bei 1310 und 1145 cm , von Aromaten-
-l Banden und C=C-Banden bei 1182, 1569, 1560 und 1471 cm und von NH-Banden. Abwesenheit- von C=0-Banden.
UV-Spektrum (Äthanol) bei 226 nm ■«i %
cm 		742
Max. bei 268 nm v %
cm ~ 		788
Max. . bei 3O2 nm 96
Infl,
28 000
Beispiel 5> Herstellung von Tabletten
Man stellt die Tabletten unter Verwendung der folgenden Rezeptur her:
2-Äthylsulfonyl-5-methyl-ll-(ß-methylaminoäthyl)[5H]-dibenzo[b,f]azepin 50 mg
Bindemittel ad 1 Tablette
(Als Bindemittel verwendet man Lactose, Stärke, -Talkum
oder Magnesiumstearat.) . -
409816/12 09
Pharmakoloqische Untersuchung
Α· Antidepressive Wirkung
1) Reserpin-Test
Die antidepressive Wirkung wird durch den Antagonismus bestimmt, den die Verbindungen gegenüber der depressiven Wirkung des Reserpins entfalten. Diese Wirkung wird mit Hilfe des von Rubin, "J.PharnuExp.Ther.", 1957, 120, 125 angebenen Tests, bei dem das Herabhängen der Augenlider ausgewertet wird, bestimmt.
Der Test, bei dem das Herabhängen der Augenlider bewertet wird, dient dazu, eine quantitative Bewertung des Zustan— des des Tieres zu ermöglichen, wobei jedoch der Antagonismus alle neurodepressiven Symptome des Reserpins, nämlich die Immobilität, die Adynamie, die Hypothermie, die Myo— sis etc., betrifft.
Die Bewertung erfolgt alle Stunde während 6 Stunden nach der intraperitonealen Injektion von 1 mg Reserpin/kg an Gruppen von-Ratten, die auf intraperitonealern Wege 1 Stunde zuvor mit verschiedenen Dosierungen der zu untersuchenden Produkte behandelt worden waren.
Das durch Injektion des Reserpins hervorgerufene Herabhängen der Augenlider wird durch vorausgehende Injektion der zu untersuchenden Produkte proportional zur verabreichten Dosis vermindert.
Die angegebenen Ergebnisse sind als Prozentsatz des Schutzes im Vergleich zu Kontrol!tieren, die lediglich mit Reserpin behandelt wurden, ausgedrückt.
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Produkte Prozentsatz des Schutzes 2 mg
/kg		 5 mg
/kg		 10 mg
/kg		 20 mg
/kg		 59
a-Äthylthio-S-methyl-ll-
(ß-dimethyiaminoäthyl)[SHJ-
dibenzo[b,f]azepin-hydro-
chlorid (Produkt A)		 1 Bg
/kg		 46 46 • 75
2-Äthylthio-5-IIlethyl-ll-
(ß-methylaminoäthyl )[.5HJ-
dibenzo[b,f]azepin-fumarat
(Produkt C)		 9 31 62 56
2-Äthylsulfonyl-5-methyl-
ll-(ß-methylaminoathyl) [5Hj-
dibenzo[b,f]azepin
(Produkt D)		 6 48 76 86
31
Aus diesen Werten ist ersichtlich, daß die Dosis, die das durch Reserpin hervorgerufene Herabhängen der Augenlider um 50 % verhindert (DA50),bei dem Produkt C 4 mg und bei dem Produkt C 2 mg beträgt.
2) Antitetrabenazin-Test
Tetrabenazin hat eine depressive Wirkung zur Folge, die sich durch ein Herabhängen der Augenlider und einen gewissen katatonischen Zustand manifestiert. Die zuvor durchgeführte Verabreichung eines antidepressiven Mittels antagonisiert, verhindert, verzögert oder vermindert diese Symptome.
Man verwendet Gruppen von weiblichen Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 110 g. Man verabreicht-die zu untersuchenden Produkte in wäßriger Lösung auf intraperitonealem Wege in unterschiedlichen Dosierungen. 1 Stunde später injiziert man, ebenfalls auf intraperitonealem Wege, 10 mg Tetrabenazin/kg. Die Tiere werden 30 Minuten, 1 Stun de, 1 1/2 Stunden und 2 Stunden nach der Tetrabenazin-Injektion untersucht. Dabei bewertet man von jedem Tier das passive Herabhängen der Augenlider und den katatonischen
4 0 9 8 16/1209
Zustand des Tieres und ermittelt die für jede Gruppen von Ratten bei vier Untersuchungen bestimmten Werte. Die erhaltenen Ergebnisse werden als Prozentsatz des Schutzes angegeben.
Produkte
t - i		 Dosis $ des Schutzes
2-Äthylthio-5-τnethyl-ll-
(ß-dimethylaminoäthyl)[5HJ-
dibenzo[b,f]azepin-hydrochloric
(Produkt A)		 0,5 mg/kg
• 1 ng/kg
2 mg/kg
5 mg/kg
10 mg/kg .
20 mg/kg		 . Ptosis +) ·
2-Äthylsulfonyl-5-methyl-ll-
(ß-dimethylaminoäthyl )[-5Hj-
dibenzo[b,f]azepin-hydro-
chlorid
(Produkt B)		 1 mg/kg ·
'2 mg/kg
5 mg/kg
10 mg/kg
20 mg/kg		 28
. 70
85
• 89
91
88
2-Äthylthiö-5-methyl-ll-
(ß-methylaminoäthyl)[.5H]-
dibenzo[b,fjazepin-fumarat
(Produkt C)		 1 mg/kg
2 mg/kg'
5 rag/kg
10 mg/kg
20 mg/kg		 25 '
59
54
60
60
2-Äthylsulfonyl-5-methy.l-
ll-(ß-methyIaminoäthyl)[.5HJ-
dubenzo[b,f]azepin
(Produkt D)		 1 mg/kg
2 rag/kg
• 5 mg/kg
10 mg/kg
20 mg/kg		 • 15.
55
81
76
94
58
58
"99
68
85
Ptosis = Herabhängen der Augenlider
Aus diesen Werten ist zu erkennen, daß die das Herabhängen der Augenlider verhindernde Dosis 50 (DA,--) des Produktes A 0,75 mg/kg, die des Produktes B<5 mg/kg, die des Produktes C weniger als 2 mg/kg und die des Produktes D weniger als 2 mg/kg beträgt.
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B. Neurosedative Wirkung
1} Verlängerung der Schläfdauer
Die Verlängerung der Schlafdauer wird mit den» Amytal-Test (Amytal = ■5;-Äthyi-5-isoarnylbarbi tür säure) bestimmt.
Diese Untersuchung erfolgt an Gruppen von weiblichen Mäuseti mit einem Gewicht von 18 bis 22 g, die während'der gesamten Dauer der Untersuchung bei 25°C gehalten werden. Das zu. untersuchende Produkt wird auf intraperitonealem Wege in unterschiedlichen Dosierungen 1 Stünde vor der intravenösen Injektion von 80 mg Amytal/kg verabreicht. Wan notiert die Schlafdauer, die dem Zeitraum entspricht, bei dem der Geraderichtungsreflex der Maus negativ ist· Für jede Gruppe wird die mittlere Schlafdauer in Minuten angegeben. In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt
Gruppen Dosis Mittiere Schlaf
dauer
Kontrollen. 0 35,4
Produkt A 5 ras/kg
1IO mg/kg
20 mg/kg .		 44,9
42,8
56,5
Kontrollen Ό ; 35,4
Produkt C 5 mg/kg·
10 mg/kg .
20 mg/kg
50 mg/kg		 39,8
46,9
57,8
108,4
Diese Ergebnisse zeigen, daß die untersuchten Verbindungen die durch Amytal hervorgerufene Schlafdauer verlängern.
C. Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde an Mäusen vom Stamm Rockland mit einem Gewicht von etwa 20 g untersucht, denen wachsende Dosen des zu untersuchenden Produktes intraperitoneal verabreicht wurden.
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Die Tiere werden wahrend 7 Tagen beobachtet, worauf die mittlere letale Dosis DL^q graphisch nach dem Verfahren von Tainter und Miller bestimmt wurde, Sie beträgt für
da^ Produkt A 100 mg/kg und für die Produkte B, C und D 150 mg/kg.
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Claims (1)

  1. - 27 Patentansprüche
    1.) 5~Methyl-ll-(ß-alkylaminoäthyl)[5H]dibenzo[b,fjazepin-Derivate der allgemeinen Formel (I)
    S(O)n-AIk
    (D
    in der .
    R-1 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,
    Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen,
    η O, 1 oder 2 und
    Alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
    bedeuten, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
    2.) Verbindungen gemäß'Anspruch 1 der· allgemeinen Formel (D, in der Alk eine Äthylgruppe, η 0 oder 2 bedeuten und R- und Rp die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen,
    3.) 2-Äthylthio-5-methyl-ll-(ß-dimethylaminoäthyl)[5H]dibenzo-[b,f]azepin und dessen Hydrochlorid.
    4.) 2-Äthylsulfonyl-5-methyl-ll-(ß-dimethylaminoäthyl)[5H]dibenzo[b,fJazepin und dessen Hydrochlorid.
    5.) 2-Äthylthio-5-methyl-ll-(ß-methyl atninoä thy 1 )[5H]dibenzo[b,f ]■ azepin und dessen Fuamarat.
    6-·) 2-Äthylsulfonyl-5-methyl-ll(ß-methylaminoäthyl)[5H]dibenzo-[b,f]azepin. ' -
    409816/1209
    7.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
    (H)
    mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Dimethylformamid umsetzt, so daß man eine Verbindung der Formel (III)
    (III)
    erhält, die man mit einem Orthoameisensäurealkylester der allgemeinen Formel HCi-O-ZK, in der Z eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
    -Z
    (IV)
    in der Z eine ,niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, erhält, die man mit einem Kupfer-(I)-alkylmercaptat der allgemeinen Formel Cu-S—Alk, in der Alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt, das gebildete Produkt hydrolysiert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
    409816/1209
    S-AIk
    (V)
    in der Alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen •bedeutet, erhält, die man mit einem Halogenalkancarbonsäurealkylester der allgemeinen Formel (VI)
    X-OH2-COO-R'
    (VI)
    in der X ein von-Fluor verschiedenes Halogenatom und R1 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeuten, in Gegenwart von Zink umsetzt, so daß man eine Verbindung der "allgemeinen Formel (VII) -
    HO j CH2-COO-R1 S-AIk:
    Il ^
    (VII)
    in der R1 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, die man in saurem Medium entwässer, so daß man einen äthylenischen Ester der allgemeinen Formel (VIII)
    CH-COO-S1 . -Alk
    (VIII)
    in der R1 und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, den man mit einem Verseifungsmittel und dann mit einer Säure umsetzt, so daß man eine Säure der allgemeinen Formel (IX)
    A09816/1209
    - 3O -
    ,CH2-C00H
    S-AHc
    (IX)
    in der Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält, die man in ein funktionelles Derivat der Säurefunktion überführt, das man mit einem Amin der allgemeinen Formel (X)
    H-N -"^" 1 (X)
    in der R1 und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
    S-AIk
    (χι)
    in der R^, R- und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, die man mit einem gemischten Alkalimetallhydrid umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (i), in der η 0 bedeutet und Alk, R^, und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, die man gewunschtenfalls,
    entweder mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man eine-Verbindung der allgemeinen Formel (D, in der η 1 oder 2 bedeutet und Alk, R^ und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält, oder,
    wenn bei der Verbindung der allgemeinen Formel(I) η = O bedeutet und Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt und R^ und Rp Methylgruppen bedeuten, mit einem Chlor—
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    araeisensäurealkylester der allgemeinen Formel
    Cl-COO-Z
    in der Z eine niedrigmolekulare Alkylgruppe bedeutet, um setzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) '
    CH
    (XII)
    in der Z eine niedrigmolekulare Älkylgruppe bedeutet und Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt, erhält, die man
    entweder verseift und decarboxyliert, so daß man. eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der R^, eine Methylgruppe, Rp ein Wasserstoffatom und η 0 bedeuten und Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt9 oder
    die man mit einem Oxydationsmittel umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII)
    - (XIII)
    erhält, in der η 1 oder 2 bedeutet und Alk und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man verseift und decarboxyliert, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhält, in der η 1 oder 29 R2 ein Wasserstoffatom und R^ eine Methylgruppe bedeuten und Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt. .
    409818/1209
    8. ) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) als Orthoameisensäurealkylester der allgemeinen Formel HC(-O-Z)3 Orthoameisensäuremethylester oder -äthylester verwendet,
    b) als niedrigmolekularen Alkylester der Halogenalkancarbonsäure einen niedrigmolekularen Alkylester einer Chloralkancarbonsäure oder einer Bromalkancarbonsäure verwendet ,
    c) die Entwässerung des Produktes der allgemeinen Formel (VII) mit Hilfe einer starken Mineralsäure oder einer Arylsulfonsäure bewirkt,
    d) als funktionelles Derivat der Säure der allgemeinen Formel (IX) einen substituierten Phenylester der allgemeinen Formel (XIV)
    B2-COO-Ar S-AOJc
    /XIVj
    in der Alk die oben angegebene Bedeutung besitzt und Ar eine substituierte Phenylgruppe bedeutet, verwendet,
    e) als gemischtes Alkalimetallhydrid Lithiumaluminiumhydrid verwendet und
    f) als Oxydationsmittel Wasserstoffperoxyd einsetzt.
    9.) Verfahren zur Herstellung der Säureadditionssalze der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Derivate der allgemeinen Formel Cl) mit den entsprechenden Mineralsäuren öder organischen Säuren umsetzt.
    10.) Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein Additionssalz mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Bindemitteln oder Trägermaterialien enthalten.
    409816/1209
    -■-.'- 33 -
    11.) Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Ansprüche 2 bis 6 enthalten.
    12.) Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
    (V)
    in der Alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    13.) 2-Äthylthio-5-methyl-10,ll-dihydro[5H]dibenzo[b,f]azepin-11-on.
    14.) Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
    HO CH2-COO-R'
    .S-AIk
    (viii
    in der R1 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und Alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten*
    15.) 2-Xthγlthio-5-methyl-ll-hydroxy-ll-äthoxycarbonylmethyl-10,ll-dihydrof5H]dibenzo[b,f]azepin.
    16.) Äthylenische Ester der allgemeinen Formel (VIII)
    409816/1209
    CH-COO-R*
    S-AUc
    (VIII)
    in der R1 eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und Alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten,
    17. ) a-Äthylthio-S-methyl-ll-äthoxycarbonylmethylen-lO,!!- dihydro[5H]dibenzo]b,f]azepin.
    18.) Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
    S-AIk (IX)
    in der Alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
    19. ) 2-Äthylthio-5-methyl-ll-carboxymethyl[5H]dibenzo[b,f]azepin, 20.) Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
    in der R^. eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Alk eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutend
    21.) 2-Äthylthio-5-methy1-11-(dimethylcarbamoylmethyl)[5h]dibenzo [b,f]azepin . /
    409816/1209 *
DE19732350677 1972-10-09 1973-10-09 5-methyl-11-(beta-alkylaminoaethyl) eckige klammer auf 5h eckige klammer zu dibenzo eckige klammer auf b,f eckige klammer zu azepine, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen als wirkstoffe enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Pending DE2350677A1 (de)

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