DE2347390A1 - Perhydro-pyrido-diazepine und -oxazepine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Perhydro-pyrido-diazepine und -oxazepine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2347390A1 DE19732347390 DE2347390A DE2347390A1 DE 2347390 A1 DE2347390 A1 DE 2347390A1 DE 19732347390 DE19732347390 DE 19732347390 DE 2347390 A DE2347390 A DE 2347390A DE 2347390 A1 DE2347390 A1 DE 2347390A1
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Description

Perhydro-pyrido-diazepine und -oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung /
Gegenstand der Erfindung sind neue Perhydro-pyridodiazepine- und -oxazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Aus der Literatur sind Pyrido /ΐ.2 - a/ /ϊ Λ] diazepine und Pyrido /2.1 - q/ /ΐ.4/ oxazepine bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß die perhydriertenVerbindungen mit dem gleichen Grundgerüst wertvolle Arzneimittel mit einem breiten Wirkungsspektrum sind.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I
(D,
5098U/1107
Vorstand: Hans-Jürgen Hamann ■ Kail Otto Mittelstenschoid Dr. Gerhard Ra^p6 · Dr. Horst Wit/el Steüv.: Dr. Orishs.-i Bruhn ■ Dr. Hein? Hannse Vorsitzender dc3 Aufsichtsrats: Dr. Eduard v. Schwartzknppon Siti P-T G( ■'■"■■.■■shaft: Bt-rl-i ur.a P..-mV?.·»·..--.-. Hi.'J--'.-.-iV -.: ■: A'j Ci-.ui^'i-.'.ii.üa '.·."· hP.iS JCS ■■ / "5 K-, ~-c» ό
Telei: 18t 777» schb d ■ Telegramme: Scheringchemie Berlin Postichcck-Konto: Berlin-Wes« 1175
χ ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -NR^-,
R1 ein Wasserstoffatom oder ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest,
R2 die Reste -C = O, -C = NOH,
R5
. R6
-C-OH, -C-O-C-R7, -C-Nv.
R5 R5 R5 R9
Rfi ° Rß R6
-C-NH-C-R7, -C-O- S0o - R„ , -C-NH- SO0-R7 I 7* ι 2 7 ι * ■(
R5 R5 R5
- CHCl und '- CHCH(COO Alkyl)2.niit Alkyl mit 1-4 C-Atomen R5 R5
, ein Wasserstoff atom, eine Alley lgruppe mit 1 -4 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ist und
ein Wasserstoff atom, eine Alky lgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Dialkylamino-alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen in jedem Alkylrest,· einen Benzylrest oder einen p-Toluolsulfonylrest bedeutet, und R5., Rg und R7 ■ ■ ·
gleich oder verschieden
5098U/1 107
sind und gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Kohlenwasserstoffreste mit 1-4 C-Atomen, unsubstituierte oder substituierte Arylreste mit 6 bis 10 C-Atomen, oder aromatische Heterocyclen mit 5 bis 6 Ringgliedern, die als Heteroatome N-, 0- oder S-Atome enthalten, bedeuten, und
Rg außerdem ein Wasserstoffatom sein kann,
Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet,
Rq ein Wasserstoffatom, eine Dialkylaminoalkyl-, Piperidino· alkyl- oder Morpholinoalkylgruppe mit 1-4 C-Atomen in jedem Alkylrest bedeutet oder
Rg und
zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring mit 5-7 Gliedern bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann und gegebenenfalls durch Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen substituiert sein kann, oder
und
gemeinsam die Gruppe = C - R1o bedeuten, wobei R11
5098U/1 107
1 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine
ι Phenylgruppe substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 -C-Atomen, einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit 6-1 ο C-Atomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5-6 Ringatomen,- der als Heteroatome N-^ S-, oder O-Atome enthält, und
R-J-] einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit 6-10 C-Atomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5~6 Ringatomen, der als Heteroatome N-, 0- oder S-Atome enthält, bedeuten oder
R-j, falls Rp- einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest bedeutet, über eine Alkylengruppe mit 1-3 Methylengliedern mit R5 verbunden ist,
sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Als unsubstituierte-oder substituierte Arylgruppen kommen mono- "und bicyclische Arylreste in Betracht, die gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten tragen. Als Substituenten kommen vorzugsweise Halogenatome, Alkoxygruppen mit 1-4 C-Atomen, Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen, Nitrogruppen, Alkanoyloxygruppen mit 1-4 C-Atomen, Trifluormethylgruppen und Dialky!aminogruppen mit 1-4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe in Betracht.
5098U/1107
Als aromatische Heterocyclen kommen vorzugsweise Indolyl-, Puryl- und Thienylreste, aber auch Pyridyl-, Pyrimidinyl- und Thiadiazolylreste in Frage.'
Palis R8 ^a R9 zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring bilden, stellt dieser vorzugweise einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- oder N-(2-Hydroxyäthyl)-piperazinorest dar.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen anorganische Säuren wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und organische Säuren wie z. B. Gluconsäure, Weinsäure , Schleimsäure oder Citronensäure in Betracht.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
R1
CH-X-H
(II),
- 6 509814/1107
worin R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R3-CH2-CO-R5 (III),
worin R, und Rt- die oben angegebene Bedeutung haben, und 2 Mol Formaldehyd kondensiert und anschließend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in das Oxim überführt, oder in an sich bekannter Weise die erhaltenen Ketone oder Oxime durch Reduktion oder reduktive Alkylierung in die Alkohole' oder Amine überführt und diese gegebenenfalls mit Carbonoder Sulfonsäuren verestert oder die Alkohole gegebenenfalls in Halogenverbindungen überführt und diese anschließend gegebenenfalls mit Malonsäurediestern oder substituierten Aminoverbindungen umsetzt oder die Alkohole dehydratisiert und anschließend die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III kann als Einschrittreaktion in Gegenwart von 2 Mol Formaldehyd durchgeführt werden.
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Eine andere Möglichkeit ist, eine Verbindung der Formel II zuSäehst mit einem Mol Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel III zu kondensieren und mit oder ohne Isolierung des Zwischenproduktes mit einem weiteren Mol Formal-
dehyd zur gewünschten bicyclischen Verbindung zu cyclisieren.
Eine weitere Möglichkeit besteht darin, eine Verbindung der allgemeinen Formel III zunächst mit einem Mol Formaldehyd zu kondensieren und das erhaltene Propanonolderivat mit oder ohne · Isolierung dann mit einem weiteren Mol Formaldehyd und einer Verbindung der allgemeinen Formel II zur bicyclischen Verbindung zu cyclisieren.
Die/^-Aminoalkohole oder β -Diamine der allgemeinen Formel II können als Basen oder als Salze, bevorzugt als Hydrochloride in die Reaktion eingesetzt werden. Der Formaldehyd wird als Formalinlösung, bevorzugt aber als Paraformaldehyd eingesetzt. Als Lösungsmittel kommen niedere Carbonsäuren, vorzugsweise Essigsäure und Propionsäure aber auch Alkohole, wie z.B. Äthanol, Ä'ther wie Dioxan und Tetrahydrofuran oder andere polare Lösungsmittel wie z. B. Dimethylformamid in Frage. Bei den neutralen Lösungsmitteln wird gegebenenfalls ein für Mannich-Reaktionen üblicher saurer Katalysator wie z.B. Salzsäure oder Bortri fluor id- Ä'ther at zugesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt O - 200 0C, vorzugsweise 70 - I50 0C.
- 8 509814/1107 ORiGiNAL INSPECTED
Die Umwandlung der Ketofunktion in das Oxim erfolgt in bekannter Weise. Ebenso kann die Reduktion unter bekannten Bedingungen, z. B. durch katalytische Hydrierung im Autoklaven, aber auch durch Reduktion mit komplexen Metal1-hydriden, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, mit Diboran oder Borabicyclononan erfolgen.
Die reduktive Alkylierung kann ζ. B. unter den für Grignard-Reaktionen üblichen Bedingungen vorgenommen werden.
Die so erhaltenen sekundären und tertiären Alkohole und primären und sekundären Amine werden in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit den entsprechenden Acyl- oder Sulfonylchlorlden, in die O- und N-Acyl- bzw. SuIf onylderivate überführt.
Die sekundären Alkohole können in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit Thionylchlorid, in die Halogenverbindungen überführt werden, die gewünsentenfalls mit z. B. Natriummalonestern oder primären oder sekundären
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Aminen unter bekannten Bedingungen weiter umgesetzt werden können.
Alkylengruppen enthaltende Verbindungen 4er allgemeinen Formel I können entweder durch Halogeneliminierung aus den erwähnten Halogenverbindungen oder durch Dehydratisierung von Carbinolen nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Da das bicyclische System der allgemeinen Formel I bis zu 5 AsymmetrieZentren aufweist und in den Substituenten weitere Asymmetriezentren auftreten können, sind eine Vielzahl von Stereoisomeren möglich, die sich nicht nur in ihren physikalischen Eigenschaften, sondern auch in ihrer pharmakologischen Wirkung unterscheiden. Die optischen und geometrischen Isomeren sind ebenso Gegenstand der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie Aldosteronantagonistische, entzündungshemmende, peripher-anticholinerge und ZNS-aktive, z. B. analgetische, muskelrelaxierende, antikonvulsive und zentral depressive Wirkung.
- 10 509814/1107
Die.Ausgangsmaterialien sind entweder aus der Literatur bekannt oder ihre Herstellung wird im Rahmen der Beispiele beschrieben.
- 11 -
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(4-Benzoyl)-2-methyl-perhydro-pyrido £\ .2,-aJ £\ **\7 diazepin-dihydro chlorid
128 g ( 1MoI) cL -Pipecolylmethylamin werden in Methanol mit methanolischer Salzsäure in das Dihydrochlorid (Schmp. 174-176 0C) überführt, die Lösung wird eingeengt und scharf zur Trockne gebracht-, der feste getrocknete Rückstand in 2 1 Eisessig mit 60 g (2 Mol) Paraformaldehyd und 120 g (1 Mol) Acetophenon vier Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der Reaktion wird zur Trockne eingeengt, der kristalline Rückstand mit 5OO ecm Isopropanol ausgekocht, durch Zugabe von 5OO ecm Aceton zur siedenden Mischung verdünnt, abgekühlt und abgesaugt. Das so erhaltene Produkt wird mit 2,5 1 1-proz. äthanolischer Salzsäure ausgerührt, abgesaugt, nacheinander mit Äthanol, Aceton und Äther gewaschen. Schmp. 217 °* Ausbeute 25Ο g (72 # der Theorie)
Unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Carbony!verbindungen werden die folgenden Verbindungen erhalten:
2. 4-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-perhydro-pyrido /λ .2-aJ /ΐ diazepin-dihydrochlorid
Schmp. 2H - 216 0C (Äthanol) - Ausbeute: 52 % der Theorie
509814/1107 -12 -
ORIGINAL INSPECTED
NW t
3· 4-p-Fluorbenzoyl-2-methyl-perhydro-pyrido /1.2-97/1.47 diazepin-dihydrochlorid
Schmp. 225-226 0C (Methanol) - Ausbeute 71 # der Theorie
4« ^p-Chlorbenzoyl-^-methyl-perhydro-pyrido /i. 2.-eJ/Ä . diazepin-dihydrochlorid
Schmp. I7O-171 0C (Äthanol) - Ausbeute 50 # der Theorie
5. ß-Methyl-^-p-nitrobenzoyl-perhydro-pyrido /Ϊ.2-a7/i ·4/ diazepin-dihydrochlorid
Schmp. 185-186 0C (Methanol) - Ausbeute 64 % der Theorie
6. S-Methyl-4-m-nitrobenzoyl-perhydro-pyrido /i.2-a//i.4/ diazepin-dihydrochlorid
Schmp. 220-221 0C (Methanol) - Ausbeute 56 % der Theorie
7. 4-(2-Furoyl)-2-methyl-perhydro-pyrido/i .2=:a7Zi .4/ diazepindihydrochlorid
Sohmp. 228-23O 0C (Methanol) - Ausbeute 63 # der Theorie
8. 2-Methyl-4-(2-thenoyl)-perhydro-pyrido /i.2-a7/i.47 diazepindihydrochlorid
Schmp. 236-238 0C (Methanol) - Ausbeute 77 % der Theorie
- 13 -
5098U/1107
9. 2-Methyl-4-(2-naphthoyl)-perhydro-pyrido /ί .2-§#ΐ .4/ diazepin-dihydrochlorid
Schrap. 198 0C (Methanol/Xther)
Ausbeute 50 # der Theorie '■
Beispiel 10
4-Benzoyl-2-methyl-perhydro-pyrido /ί.2-a//f.k/ diazepin
1 Mol 4-Benzoyl-2-methyl-perhydro-pyrido /t.2 diazepin-dihydrochlorid wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gemacht und mehrmals mit Xther exbrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der verbleibende Rückstand wird aus n-Pentan umkristallisiert Schmp. 670C ·
Unter Verwendung der entsprechenden Dihydrochloride werden folgende Verbindungen erhalten:
11. 4-p-Fluorbenzoyl-2-methyl-perhydro-pyrido diazepin
Schmp. 63 - 65 0C (Äther)
12. 4-p-C;hlorbenzoyl-2-methyl-perhydro-pyrido /Ϊ .2-a//Ϊ . diazepin ,
Schmp. 75 - 76 0C (Diisopropyläther)
5098U/t1ö7
. Τ3Γ47390
4-(2-Furoyl)-2-methyl-perhydro-pyrido /f.2-a/ /i .47 diazepin-monohydrat
Scninp. 49 - 50 0C (Diisopropyläther)
14. 2^Methyl-4-(2-thenoyl)-perhydro-pyrido £\ .2.-B.7 f\ . diazepin-monohydrat
Schmp. 66 - 67 0C (Diisopropyläther)
15. 2-Methyl-4-(2-naphthoyl)-perhydro-pyrido /ί .2-a//i .47 diazepin .
Schmp. 92 0C (Benzin)
Beispiel 16
♦-Benzoyl-^-methyl^-phenyl-perhydro-pyrido /ΐ .2-a/ β,4/ diazepin-dihydroehlorid
2,6 g öC-Pipecolylmethylamin in 50 ml Äthanol werden mit 1j2 g Paraformaldehyd und 2,8 g Bortrifluoridätherat 3O Hinuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5*9 β Deaoxybenzoin wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend das Lösungsmittel abdestilliert und 'der Rückstand über Aluminiumoxyd chromatographiert. Die erhaltene freie Base wird anschließend mit ätherischer Salzsäure in . das Dihydrochlorid überführt.
Schmp. 206 0C (Isopropanol)
L . ·. ' 5098U/1107 " 15 "
copy I
Beispiel 17
2-Methyl-6*-methoxy-perhydro-pyrido /i.2-a/ /i.*t7 diazepin-4-spiro-2*7tetralon-dihydrochlorid Die Darstellung erfolgt analog Beispiel l6'mit 6-Methoxytetralon
•Schmp. 187 0C (Isopropanol) - Ausbeute 40 % der Theorie
Beispiel 18
4-Benzoyl-2-benzyl-perhydro-pyrido /i .2-a/ /i.^/ diazepin-dihydrochlorid
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus oC-Pipecolylbenzylamin und Acetophenon
Schmp. 210 0C (Methanol/Äthanol) - Ausbeute 35 # der Theorie
«C - Pipecolylbenzylamin wird wie folgt erhalten: 2-Hydroxymethylpyridin wird in Methanol mit Raney-Nickel bei 140 atü und 100 0C zu 2-Hydroxymethy!piperidin hydriert, das als Hydrochlorid isoliert wird. (Schmp. I30 - 1J2 0C, Ausbeute 95 % der Theorie). Daraus wird durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Chloroform in nahezu quantitativer Ausbeute das 2-Chlormethylpiperidin-hydrochlorid.erhalten, das mit dem 6-fachen Überschuß Benzylamin in Gegenwart von Natriumiodid zu <£ -Pipecolylbenzylamin umgesetzt wird (kp OiO, 112-115 °C - Ausbeute 82 $ der Theorie)
5098U/1107
- 16 -
COPY
Beispiel 19-
4-Benzoyl-2-(3-dimethylaminopropyl)-perhydro-pyrido /1.2-g/ /1.^7 diazepin-trihydrochlorid-monohydrat Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1 aus <?C-(5-DimethylaminopropylaminoJ-pipecolin-trihydrochlorid und Acetophenon.
Schmp. 19.7 0C (Methanol/Äther·)-Ausbeute 25 % der Theorie
öC-^-DimethylaminopropylaniinoJ-pipecolin-trihydrochlorid wird wie folgt erhalten:
In ein Gemisch von 35 g 3-Dimethylamino-propylamin und 10 g Triäthylamin werden unter Rühren und Kühlen 3og et--Picolylchlorid eingetropft. Nach beendeter Zugabe wird 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann 30 Minuten bei 100 0C gerührt.
Nach dem AbI '!hlen wird mit 2 η KOH versetzt und mit Essigester extrahiert. Nach dem Einengen wird das entstandene ^-O-DimethylaminopropylaminoJ-picolin fraktioniert destilliert.
Ausbeute 16 g; kp 12|> = I50 - 152 °C 11j5 g <* -(3-Dimethylaminopropylamino)-picolin werden in 200 ml Methanol gelöst und mit 5 g Raney-Nickel 8 Stunden bei HO 0C und 120 ° atü Wasserstoffatmosphäre im Autoklaven
- 17 5098U/1 107
hydriert. Nach beendigter Wasserstoffaufnähme wird das Raney-Nickel abfiltriert, das Methanol abgezogen und der Rückstand fraktioniert destilliert.
Ausbeute 11,1 g - 92 # der Theorie ' 2o
η D 1.4745
Beispiel 20
4-Benzoyl-2-p-tolylsulfonyl-perhydro-pyrido /1.2-3/ /Ϊ.4/ diazepin
1 Mol <^~Pipecolylamin wird in Methanol mit Chlorwasserstoff gas in das Dihydrochlorid übergeführt, das Methanol und überschüssiger Chlorwasserstoff werden abgezogen, der Rückstand wird getrocknet und mit Paraformaldehyd (2 Mol) und Acetophenon (1 Mol) in Eisessig vier Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der Reaktion wird eingeengt, der ölige Rückstand wird in verdünnter Salzsäure aufgenommen, die wässrige Emulsion wird mit Äther extrahiert, bis keine wasserunlöslichen Anteile mehr vorhanden sind, danach wird die wässrige Lösung 10 Minuten mit Kohle ausgerührt, filtriert, mit Natronlauge alkalisch gemacht, die freie Base wird mit Äther extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, der Äther wird abdestilliert und der ölige Rückstand in
- 18 -
5098U/1 107
absolutem Pyridiri mit p-Toluolsulfochlorid (1.2 Mol) 16 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach der Reaktion wird das Pyridin weitgehend abdestilliert, der Rückstand auf Eis gegossen, der wasserunlösliche Anteil wird abgetrennt und zweimal aus Methanol umkristallisiert.
Schmp. 163 -f 164 0C
oC-Pipecolylamin wird aus ^-Picolylamin durch Hydrierung mit Raney-Nickel bei 120 atü und 110 0C erhalten.
Kp 12 63 - 65 0C - Ausbeute 86 % der Theorie
Beispiel 21
4-Benzoyl-perhydro-pyrido /2.1-q/ /Ϊ.4/ oxazepinhydrochlorid
a) 121 g (0.8 Mol) 2-Hydroxymethylpiperidin-hydrochloridj 48 g (1.6 Mol) Paraformaldehyd und 96 g (0.8 Mol) Acetophenon werden in 1.2 1 Eisessig vier Stunden am Rückfluß gekocht. Nach der Reaktion wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit verdünnter Salzsäure versetzt, mit Äther gewaschen, alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, mit methanolischerSalzsäure versetzt,zur Trockne gebracht und aus Äthanol umkristallisiert.
- 19 -5098U/1 107
Schmp. 207 - 209 0C- Ausbeute 95 g (2I-O % der Theorie)
b) 2.8 g (10 mMol) /3-(2-Hydroxymethylpiperidino)-propiophenonhydrochlorid und 0.6 g (20 mMol) Paraformaldehyd werden in 50 ecm Eisessig wie unter a) umgesetzt und aufgearbeitet. Schmp. 207 - 209 0C- - Ausbeute 450 mg (15,2 % der Theorie) β -(2-Hydroxymethylpiperidino)-propiophenon-hydrochlorid kann auf 2 Wegen wie folgt hergestellt werden:
ba) Zu einer 50 ° warmen Lösung von 13,2 g (0.11 Mol) Acetophenon in 200 ecm 2-proz. äthanolischer Salzsäure werden 12,7 g (0.1 Mol) 2-Oxaindolizidin getropft, anschließend wird eine Stunde am Rückfluß erhitzt, das Lösungsmittel im Vakuum destilliert, der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen, die saure Phase mit Äther gewaschen, alkalisch gemacht, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Natriumsulfat getrocknet, mit ätherischer Salzsäure versetzt, zur Trockne gebracht, das kristalline Rohprodukt mit Aceton verrieben und aus Isopropanol umkristallisiert.
Schmp. 159 - 141 0C - Ausbeute 17,5 g (62 % der Theorie)
bb) 15,2 g (0.1 Mol) 2-Hydrdxymethylpiperidin-hydroehlorid, 6,0 g (o,2 Mol) Paraformaldehyd und 12,0 g (0.1 Mol) Acetophenon werden in 300 ecm wasserfreier Ameisensäure
- 20 -
5098U/1107
vier Stunden am Rückfluß gekocht und wie unter ba) aufgearbeitet.
Schmp. 139 - 141 0C - Ausbeute 14,2 g (50 % der Theorie)
Unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Carbony!verbindungen werden analog Beispiel 21 a die folgenden Verbindungen erhalten:
22. 4-p-Methylbenzoyl-perhydro-pyrido /2.1-q//ΐ .4/ oxazepin-hydrochlorid
Schmp. 217 - 219 0C (Äthanol) - Ausbeute 33 # der Theorie
23. 4-p~Methoxybenzoyl-perhydro-pyrido /2.1-c/ /Ϊ.4/ oxazepin-hydrochlorid
Schmp. 220 - 222 0C (Äthanol) - Ausbeute 37 % der Theorie
24. 4-p-Fluorbenzoyl-perhydro-pyrido /2.1-c/ /Ϊ.4/ oxazepinhydrochlorid
Schmp. 204 - 205 0C (Äthanol) - Ausbeute 30 % derTheorie
25. 4-p-Chlorbenzoyl-perhydro-pyrido /2.1-q/ /1.47 oxazepinhydrochlorid
Schmp. 204 - 206 0C (Äthanol) - Ausbeute 35 % derTheorie
- 21 -
5098U/1 107
26. 4-p-Nitrobenzoyl-perhydro-pyrido /2.1-c/ /ΐ.4/ oxazepin-hydrochlorid
Schmp. 200 - 203 0C (Methanol) - Ausbeute 25 j6 der Theorie
27. 4-m-Nitrobenzoyl-perhydro-pyrido /2.1-q/ /Ϊ.4/ oxazepin-hydrochlorid
Schmp. 194 - 195 0C (Methanol) - Ausbeute 29 P der Theorie
28. 4-(2-Furoyl)-perhydro-pyrido /2.1-07/1.4/
oxazepin-hydrochlorid
-Schmp. 195 - 196 0C (Äthanol) - Ausbeute 35 % der Theorie
29. ^-Cinnamoyl-perhydro-pyrido /2.1-q/ £\ Λ] oxazepinhydrochlorid
Schmp. 185 - 186 0C (Äthanol) - Ausbeute 29 # der Theorie
50. 4-(2-Thenoyl)-perhydro-pyrido /2.1-c/ /Ϊ .4/ oxazepinhydrochlorid
Schmp. 199 - 200 0C (Äthanol) - Ausbeute 35 # der Theorie
31. 4-p-Acetoxybenzoyl-perhydro-pyrido /2.1-q/ /Ϊ.4/ oxazepinhydrochlorid
Schmp. 188 - 190 0C (Methanol) - Ausbeute 34 % der Theorie.
- 22 -
5098U/1107
32. 4-(2-Naphthoyl)-*perhydro-pyrido /2.1-c/ /Ϊ.4/ •oxazepin-hydrochlorid
Schmp. 197 °C (Äthanol/Äther) - Ausbeute 20 % der Theorie
Beispiel 33
il-Benzoyl-1-phenyl-perhydro-pyrido /2.1-0/ /ΐ·4/ oxazepin-hydrochlorid
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 21 a aus Phenyl-(2-piperidinyl)-carbinol und Acetophenon
Bei s Diel 32I-
i-p-Anisyl-4-benzoyl-perhydro-pyrido /2.1-c/ /ΐ·47 oxazepin-hydrochlorid
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 21 a aus p-Anisyl-(2-piperidinyl)-carbinol und Acetophenon.
Unter Verwendung der entsprechenden Hydrochloride werden analog Beispiel 10 folgende freie Basen erhalten:
35· 4,-Benzoyl-perhydro-pyrido /2.1-q/ /ϊ.^7 oxazepin • Schmp. 73-75 °C (Diisopropyläther)
36. 4-p-Methoxy benzoyl-perhydro-pyrido /2.1-o7 /ϊ·47 oxazepin • Schmp. 120-121 °C (Methanol)
- 23 -
5098U/1107
37· 4-p-Fluorbenzoyl-perhydro-pyrido /2.1-ο/ /Ϊ oxazepin Schmp. 92-9^ °C (Petroläther)
38. 4-p-Chlorbenzoyl-perhydro-pyrido /2.1-c_7/i.4_7 oxazepin
Schmp. 98 - 100 0C (Petroläther)
39. 4-m-Nitrobenzoyl-perhydro-pyrido /2.1-q/ /ΐ.4_7 oxazepin Schmp. 75-77 °C (Diisopropyläther)
40. 4-Cinnamoyl-perhydro-pyrido /2.λ-ο oxazepin Schmp. 69-70 0C (Diisopropyläther)
Beispiel
/Perhydro-pyrido /2.1-c/ /Λ Λ] oxazepinyl (4)J -phenylketon-oxim 29,6 g (100 mMol) 4-Benzoyl-perhydro-pyrido /2.1-q7 β .47 oxazepin-hydrochlorid und 20,8 g (3OO mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 1 1 absolutem Pyridin drei Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend
- 24 5098U/1
wird das Pyridin abdestilliert, der Rückstand wird unter Kühlung in Wasser gelöst und ammoniakalisch gemacht. Dann wird mit Äther extrahiert, der Extrakt wjLrd getrocknet und der Äther wird abdestilliert.
Der Rückstand wird aus Diisopropyläther fraktioniert kristallisiert und anschließend werden die Fraktionen aus Isopropanol umkristallisiert:
K1I /Perhydro-pyrido ^.1-ο7/ί·47 oxazepinyl (4)7-phenylketon-(Z)-oxim
Schmp. 129-140 0C- Ausbeute 17,5 g (48 % der Theorie) Kg* /Perhydro-pyrido ßt. 1 -ο/ /Ϊ .47 oxazepinyl (4)7 phenylketon- (E,Z) - oxim
Schmp. 144-145 0C - Ausbeute 17,5 g (48 % der Theorie)
Beispiel 42
/Perhydro-pyrido /2.1-ο//Ϊ. 47 - oxazepinyl (4)7-phenylketon-(E,Z) -oxim-hydrochlorid Die Darstellung erfolgt sowohl aus dem (Z)-Oxim als
auch dem (E,Z)-OxIm und methanolischer Salzsäure. Schmp. 224-226 0C (Äthanol)
Beispiel 43
p-Methoxyphenyl-Zperhydro-pyrido /2.1-ς7 /ϊ ·47 oxazepinyl (4)/ - keton-oxim
- 25 -
5098.14/1107
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 41 aus 4-p-Methoxybenzoyl-perhydro-pyrido /2.1-q7 /ϊ.47 oxazepin-hydrochlorid.
K1: Schmp. 156-I59 0C - Ausbeute 58 % der Theorie
K2: Schmp. 182-184 °C - Ausbeute 45 % der Theorie
Beispiel 44
<£-/2-Methyl-perhydrorpyrido/i .2-a7 /S ·47 diazepinyl (4)/ -benzyl-alkohol
27,2 g (100 mMol) 2-Methyl-4-benzoyl-perhydro-pyrido /i.2-a7 /ΐ·47 diazepin in 27Ο ecm abs. Tetrahydrofuran werden zu einer Aufschlämmung von 1,9 g (50 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ecm abs. Tetrahydrofuran getropft und eine halbe Stunde am Rückfluß gekocht. Danach wird abgekühlt, mit Wasser zersetzt, alkalisch gemacht, die dabei abgeschiedene Tetrahydrofuran-Phase abgetrennt, die wäßrige Phase ausgeäthert, die organischen Phasen (Tetrahydrofuran+ Äther) vereinigt, getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus 1 1 Aceton franktioniert- kristallisiert.
K1: Schmp. 164-166 0C - Ausbeute 12,7 g (46 % der Theorie) Ko: Schmp. 109-111 0C - Ausbeute 11,6 g (42 % der Theorie)
- 26 -5098U/1107
Beispiel 45
eC_/2-Methyl-perhydro-py-rido /1.2-a/ /Ϊ .47 diazepinyl (4)l7 benzylalkohol-dihydrochlorld / Die Darstellung erfolgt aus den freien Basen, dargestellt nach Beispiel 44, und methanolischer Salzsäure. K1: Schmp. 248-250 0C (Methanol) K2: Schmp. 267-269 0C (Methanol)
Beispiel 46
p-C.hlor-ö^2-methyl-perhydro-pyrido/T.2-a7 /ϊ ·4?
diazepinyl (4)/-benzylalkohol Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 44 aus 4-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-perhydro-pyrido/i .2-a7 /Ϊ «47 diazepin.
K1: Schmp. 146-148 0C (Diisopropyläther)
Ausbeute 47,2 % der Theorie K2: Schmp. 126-127 °C (Diisopropyläther) Ausbeute 46,2 % der Theorie
Beispiel 47 " '
p-Methoxy-^-,/2-inethyl-perhydro-pyrido /T.2-aJ/Ä. diazepinyl (4)_/ -benzylalkohol
- 27 509814/1107
COPY
4-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-perhydro'-pyrido /λ .2-g/ /Λ .\7 diazepin wird analog Beispiel 10 aus dem entsprechenden Dihydrochlorid hergestellt und ananlog Beispiel 44 reduziert.
K1: Schmp. 145-146 0C (Diisopropyläther)
K2: Schmp. 121-124 0C (Düsopropyläther) Ausbeute an' Base 82,2 % der Theorie
Beispiel 48
p-Methoxy-<*.-/2-methyl-perhydro-pyrido/?.2-a7 /Ϊ .47 diazepinyl(4)_7 -benzylalkohol-dihydrochlorid Die Darstellung erfolgt aus den freien Basen, dargestellt nach Beispiel 47 und methanolischer Salzsäure.
K : Schmp. 254-255°C (Methanol) K2: Schmp. 243-244°C (Methanol)
B'eispiel 49
c^-/2-Methyl-perhydro-pyrido/i ,2-aJ /Ϊ .4/diazepinyl (4)/-thenyl(2)-alkohol
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 44 aus 2-Methyl-4-(2-thenoyl)-perhydro-pyrido/i.2-a7 /ί Λ] diazepin. K1S Schmp. 140-142 0C - Ausbeute 40 £ der Theorie J Schmp. 96- 98 0C - Ausbeute 41 % der Theorie
- 28 5Q98U/1107
COPY
l 50
<?C-/2-Methyl-perhydro-pyrido/i .2-a/ /ΐ·4/ diazepinyl (4)7-theny1(2)-alkohol-dihydrochlorid Die Darstellung erfolgt aus den freien Basen, dargestellt nach Beispiel 49* und methanolischer Salzsäure.
K1X Schmp. 240-241 0C (Methanol) K2: Schmp. 259-260 0C (Methanol)
Beispiel 51
4-/Hydroxy-(2-naphthyl)-me thyl7-2-methyl-perhydro-pyrido /Ϊ.2-a/ /Ϊ.4/ diazepin
6,4 g 2-Methyl-4-(2-naphthoyl)-perhydro-pyrido /ΐ .2-a7 /1.4/ diazepin werden in 50 ml Äthanol gelöst und mit 0,5 g Natriumborhydrid versetzt, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach beendetem Umsatz wird das Methanol abgezogen, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit Wasser gewaschen, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet. Kristallisation aus Hexan ergibt analytisch reine Fraktionen mit Schmelzpunkten zwischen 87 und 11j5 0C. Ausbeute 6,1 g (97,5 % der Theorie)
- 29 -
509814/1107
Beispiel 52
1'-Hydroxy-6*-methoxy-2-methyl-perhydro-pyrido-/i.2-a7 /Ϊ.4/ diazepin- 4-spiro-2'-tetralin
2-Methyl-6i-methoxy-perhydro-pyrido/i.2-a/ /Ϊ.4/ diazepin-4-spiro-2'-tetralon wird analog Beispiel 10 aus dem entsprechenden Dihydrochlorid hergestellt und analog Beispiel 51 reduziert. Schmp. 125 0C (Benzin)
Beispiel 53
cC-/Perhydro-pyrido/2.1 -c/ f\ .\/ oxazepiny 1(4)7 -benzylalkohol-hydroehlorid
259 g (1 Mol ) 4-Benzoyl-perhydro-pyrido /2.1-q/ /Ϊ.4/ oxazepin werden in 2.5 1 Methanol mit 30 g Raney-Nickel bei 100 atü und 70 ° hydriert. Nach der Hydrierung wird der Katalysator abgetrennt, in die methanolische Lösung Chlorwasserstoffgas eingeleitet, eingeengt und franktioniert kristallisiert. K1: Schmp. 272-273 0C (Äthanol)
Ausbeute I50 g (50 % der Theorie) K2: Schmp. I9O-192 0C (Isopropanol) Ausbeute 105 g (35 % der Theorie)
- 30 -
509814/1107
Beispiel 54
c<— /Perhydro-pyrido/2.1-c/ /ί.47 oxazepinyl (417 -benzylalkohol
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel'10 aus den Hydrochloriden, dargestellt nach Beispiel 53.
K1: Schmp. 125-127 °C (Diisopropylather)
K2: Schmp. II7-II8 0C (Diisopropylather)
Beispiel 55
p-Methoxy- a-/perhydro-pyrido/2.1-c7 /Ϊ .47 oxazepinyl (4 ^-benzylalkohol ·
28,9 g (100 mMol) 4-p-Methoxybenzoyl-perhydro-pyrido ^2 · 1-q7/Ϊ · 4_/ oxazepin werden mit Lithiumaluminiumhydrid analog Beispiel 44 reduziert und aufgearbeitet. Der nach Abdestiliieren des Äthers und Tetrahydrofurans verbleibende Rückstand wird durch Verreiben mit Diisopropyläther kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert.
Schmp. 119-121 0C - Ausbeute 27,4 g (94 % der Theorie)
Unter Verwendung äquivalenter"Mengen der entsprechenden Carbonylverbindungen werden die folgenden Verbindungen erhalten:
- 31 - "
5098U/1107
GOPY
56. p-Chlor-öC-Zperhydro-pyrido /2.1-q/ /ι .^ oxazepinyl(4^-benzylalkohol K1: Schmp. 12>124 0C (Diisopropyläther) K2: Schmp. 90-'94 0C (Diisopropyläther) Ausbeute an Base: 91 % der Theorie
57. p-Fluor-^ -/perhydro-pyrido/2.1 -c/ /Ϊ . oxazepihy 1 (4 )_/-benzy lalkohol K1: Schmp. 12>124 0C (Diisopropyläther) K2: Schmp. 98-IOO 0C (Diisopropyläther) Ausbeute an Base: 89 # der Theorie
Beispiel 58
p-Methcxy-^-Zperhydro-pyrido/ävi-c/ /ΐ Λ2 oxazepinyl(4)y-benzylalkohol-hydrochlorid Die entsprechende freie Base, dargestellt nach Beispiel 55>· wird bei Raumtemperatur in Äthanol gelöst, mit trockener ätherischerSalzsäure neutralisiert, im Eisbad gekühlt, durch Kratzen oder Animpfen zur Kristallisation gebracht, abgesaugt und nacheinander mit Isopropanol, Aceton"und Äther gewaschen. Schmp. 200-202 0C (Äthanol) - Ausbeute 75 % der Theorie
Unter Verwendung der entsprechenden freien Basen werden die folgenden Hydrochloride erhalten:
- 32 5098U/T107
59- p-Chlor-^-Zperhydro-pyrido /2.1-QZT.47 - ,_
zo4 / oyυ
oxazepinyl(4),7-benzylalkohol-hydrochlorid K1: Schmp. 195-195 0C (Aceton)
Ausbeute 100 % der Theorie K2: Sehmp. 255-256 0C (Aceton) Ausbeute 100 % der Theorie
60. p-Fluor-^-Zperhydro-pyrido/^. 1 -c_7/i .4/ oxazepinyl(4)/-benzylalkohol-hydrochlorid K1: Schmp. 209-210 0C (isopropanol)
Ausbeute·100 % der Theorie K2: Schmp. 267-268 0C (IsoproOanol) Ausbeute 100 % der Theorie
Beispiel 61
oC-/Perhydro-pyrido/2.1~c_7 fi Λ] oxazepinyl(4)_/ -furfurylalkohol-hydrochlorid
Die Reduktion von 4-(2-Furoyl)-perhydro-pyrido,/2.1-c7 /ί.4/ oxazepin, das aus dem entsprechenden Hydrochlorid analog Beispiel 10 hergestellt wird, erfolgt analog Beispiel 44. Die nach der Aufarbeitung erhaltene rohe Base wird in Äthanol mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid überführt.
Sfchmp. 201 -205 0C (Äthanol)
Ausbeute Tk % der Theorie
- 55 -
5098U/1107
Beispiel 62 «^-/Perhydro-pyrido/iLi-Q/ /ΐ.4_/ oxazepinyl(4l/ -thenyl(2)-alkohol-hydrochlorid Die Darstellung erfolgt analog Beispiel' 61 aus 4-(2-Tbenoyl)-perhydro-pyrido/2.1-c7 /ί .47 oxazepin, das aus dem entsprechenden Hydroohlorid analog Beispiel 10 hergestellt wird.
K1: Schmp. 223-224 0C (Methanol) K2: Schmp. 2^8-259 °C (Methanol) Ausbeute an Base: 75 % der Theorie
Beispiel 63
1 -/Perhydro-pyrido/2.1 -cJ/Ä . \/ oxazepinyl(4i/5-phenylpropanol-hydrochlorid Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 61 aus K-Cinnamoyl-perhydro-pyrido /2.1-q/ /Ϊ.4/ oxazepin Schmp. 175-176 0C (Äthanol)-Ausbeute 88 % der Theorie
Beispiel 64
cC -/Perhydro-pyrido-/^.1-ο7/ί.4/ oxazepinyl(4)/-benzylamin
/Perhydro-pyrido^. 1 -ο//ϊ . 4/ oxazepinyl(4).7-phenylketon~ (E,Z)-oxim wird in Methanol mit Raney-Niekel bei 120 atü und 3O—1K) 0C hydriert. Nach der Reaktion wird der Katalysator abgesaugt. Aus dem Filtrat wird das Amin als Base mit dem Schmelzpunkt 9O~91 °C (Diisopropyläther)
5098U/1107
- 34 -
(Ausbeute 80 % der Theorie)erhalten.
Beispiel 65
<^-/Perhydro-pyrido/2.1-c7/i .47 oxazepinyl(4)_7-benzylamin-dihydrochlorid
Die Darstellung erfolgt aus der entsprechenden Base, dargestellt nach Beispiel 64, und methanolischer Salzsäure
K1ϊ Schmp. 278-28O 0C (Methanol)
Ausbeute 48 % der Theorie
K2: Schmpi 258-26O 0C (Methanol) Ausbeute 41 % der Theorie
Beispiel 66
Di-p-methoxyphenyl-Zperhydro-pyrido /2.1-c//i.4/ oxazepinyl (^^-carbinol
1*5 g (62 mMol) Magnesiumspäne werden mit abs. THP überschichtet, ein Kristall Jod zugegeben und 11,6 g (62 mMol) p-Bromanisol unter Rühren und Rückfluß zugetropft. Wenn sich alles Magnesium umgesetzt hat, werden 14,5 g (5° mMol) 4-p-Methoxybenzoyl-perhydro-pyrido /2.1-c//i.4/ oxazepin, gelöst in I50 ecm abs. THP, unter Rühren und Rückfluß zugetropft, weitere 3 Stunden am Rückfluß gehalten, danach wird abgekühlt, mit v/äßriger
- 55 5098U/1107
T347390
Ammoniumchlorid-Lösung zersetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, mit Kohle behandelt, eingeengt und aus Diisopropyläther umkristallisiert. Schmp. 140-141 0C - Ausbeute 18,9 g (95 % der Theorie)
Unter Verwendung äquivalenter Mengen an entsprechenden Carbony!verbindungen und Halogenverbindungen werden folgende Verbindungen erhalten:
67. /ä-Methyl-perhydro-pyrido/i.a-a/Zi-^/ diazepinyl(4l7-" diphenylcarbinol
Schmp. 124-126 0C (Diisopropyläther) Ausbeute 90 % der Theorie
68. p-Fluorptienyl-/2-methyl-perhydro-pyrido/i .2~a_//l .47 dlazepinyl(4)/-phenylcarbinol
Schmp. 134-155 0C (Methanol) - Ausbeute 69 % der Theorie
69· Indolyl(3)-/2-methyl-perhydro-pyrido/i .2-eJß .47 diazepinyl(4)/-phenylcarbinol
Schmp. 65-67 0C - Ausbeute 90 j£ der Theorie
5098U/1 107
70. 1-/Perhydro-pyrido^.1-o7/i.47 oxazepinyl(4}7 -1-phenyl-äthanol
Schmp. 130-131 0C (Petroläther)
Ausbeute 86 % der Theorie /
71. 1-/Perhydro-pyrido/2.1 -ς7/ϊ. 47 oxazepinyl(4}7-1-phenyl-propanol
Schmp. IO5-IO7 0C (Petroläther) Ausbeute 7I % der Theorie
72. 1 -/Perhydro-pyrido/2.1 -ο7/ϊ · 47 oxazepinyl(4)y~ 1-phenyl-butanol
Schmp. 94-96 0C (Diisopropyläther) Ausbeute 65 % der Theorie
73-/Perhydro-pyrido/2.1-c7Zi-47 oxazepinyl(4l7-diphenylcarbinoi
Schmp. 124-126 0C (Diisopropyläther) Ausbeute 92 % der Theorie
74. p-Dimethylaminophenyl-Zperhydro-pyrido/i?. 1 -c7/i . oxazepinyl(4X7-phenyl-carbinol Schmp. 174-175 °C (Essigester) - Ausbeute 71 % der Theorie
- 37 -5098U/1107
75· p-Fluoroheny1-p-methoxyphenyl-/perhydro-pyrido /2.1 -ς//ΐ ·\/ oxazepinyl(4)_7-carbinol 'Schmp. 143-145 0C (Äthanol) - Ausbeute 91 % der Theorie
76. p-Chlorphenyl-p-methoxyphenyl-/perhydro-pyrido /2.1-e_7 /Ϊ.47 oxazepinyl(4l/-carbinol
Schmp. 87-89 °C (Methanol) - Ausbeute 77 fo der Theorie
77. p-Methoxyphenyl-/perhydro-pyrido/2.1-c//i. k/ oxazepinyl
Schmp. 8O-82 0C (Äther) - Ausbeute 94 % der Theorie
Beispiel 78
/2-Methyl-perhydro-pyrido/i.2-a7/i>\7 diazepinyl(4i7-
diphenyl-carbinol-dihydrochlorid
Die Darstellung erfolgt aus /2-Methyl-perhydro-pyrido /i.2-a7/i.4/ diazepinyl(4)7-diphenyl-carbinol mit methanolischerSalzsäure.
Schmp. 272-273 0C (verd. Salzsäure) Ausbeute 90 % der Theorie
79. p-Fluorphenyl-/2-methyl-perhydro-pyrido/i.2-a//i.47 diazepinyl(4)>7-phenylcarbinol-dihydrochlorid Schmp. 281-283 0C (Methanol) - Ausbeute 90 % der Theorie
- 38 -509814/1107
- 58 - 234739Q
80. 1-/Perhydro-pyrido/2.1-c_//i.4/ oxazepinyl(4)./-1-phenyl-äthanol-hydrochlorid Schmp. 192-194 0C (Isopropanol/Aceton) Ausbeute 89 % der Theorie '
81. 1-/Perhydro-pyrido/2.1ro//i.4/ oxazepinyl(4)/-1-phenyl-propanol-hydrochlorid Schmp. 187-189 0C (Acetonitril) Ausbeute 95 % der Theorie
82. 1-/Perhydro-pyrido/2.1-o//i .47 oxazepinyl(4)7-1-phenyl-butanol-hydrochlorid Schmp. 23Ο-232 0C (Acetonitril) Ausbeute 9h % der Theorie
83· /Perhydro-pyrido/2.1-c_7/i ·4/ oxazepinyl(4)7- diphenylcarbinol-hydrochlorid
. Schmp. 254-255 °C (Eisessig/Äther) Ausbeute 85 % der Theorie
Beispiel 84
p-Methoxyphenyl-/2-methyl-perhydro-pyrido/i .2-diazepinyl(4)7-phenyl-carbinol-dihydrochlorid
- 39 -509814/1107'
COPY
4-Benzoyl-2-methyl-perhydro-pyrido/i.2-a//i Aj diazepin wird analog Beispiel 66 mit p-Bromanisol umgesetzt. Die freie Base wird ohne Isolierung analog Beispiel 78 in das Dihydrochlorid überführt. Schmp. 248-249 0C (Methanol) - Ausbeute 65 % der Theorie
.Unter Verwendung entsprechender Carbonylverbindungen und Halogenverbindungen werden die folgenden Hydrochloride erhalten:
85.^-Methyl-perhydro-pyrido/i .2-a//l .4/ diazepiny 1(4)7-phenyl-m-trlfluormethylphenyl-carbinol-dihydrochlorid Schmp. 297-298 0C (DMSO/Wasser)
Ausbeute 81 % der Theorie
86. Di-(p-methoxyphenyl)-/2-rnethyl-perhydro-pyrido/i .2-diazepinyl(4)ir-carbinol-dihydrochlorid Schmp. 214-216 0C (Äthanol) - Ausbeute 90 ^ der Theorie 4-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-perhydra-pyrido/i .2-ay/i Aj diazepin wird.analog Beispiel 10'aus dem zugehörigen
Dihydrochlorid freigesetzt. . '
87. Di-(p-fluorphenyl)-^-methyl-perhydro-pyrido/i .2-a//i.47 diazepinyl(4)yr-carbinol-dihydrochlorid Sehmp. 27O-272 0C (Äthanol)
Ausbeute 77 fi der Theorie
- 40 -
5 0981A/1107
COPY
88. p-Methoxyphenyl-^-methyl-perhydro-pyrido/i .2-eJ/Ä .47 diazepinyl(4)^thienyl(2)-carbinol-dihydrochlorid Schmp. 224-225 0C (Methanol) - Ausbeute 72 $> der Theorie
· p-Chlorphenyl-Zperhydro-pyrido/2.1 -ο7/ϊ · 4/ oxazepinyl (4).7m-tr3fluormethylphenyl carbinol-hydrochlorid Schmp. 177-178 0C (Benzin)- Ausbeute 81 % der Theorie
Beispiel 90
4_(<?C -Acet oxy-benzyl) -perhydro-pyrido/2.1 -ς//ϊ. \7 oxazepin-hydrochlorid
Zu 10 mMol oL -perhydro-pyrido/2.1 -e_//i . 4/ oxazepinyl (4)/-benzylalkohol (Modifikation K1), dargestellt nach Beispiel 54, in siedendem Pyridin werden 12 mMol Acetanhydrid gegeben und anschließend noch J> Stunden bei 9° °c gerührt. Dann wird das Pyridin weitgehend abezogen, der Rückstand auf Eis gegossen, ammoniakalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt.Der Niederschlag wird aus Isopropanol.umkristallisiert .
Schmp. 186-187 0C - Ausbeute 91 % der Theorie
- 41 -
5098U/1107
Beispiel 91
4-(<j*- -Acetoxy-p-chlorbenzyl) -perhydro-pyrido /2l . 1 -cj£\. 47 oxazepin.
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 90 aus p-Chlor-tfC-/perhydro-pyrido/2.1-ο7/ΐ ·4/ oxazepinyl (4)/-benzylalkohol(Modifikation K1), dargestellt nach Beispiel 56, mit Acetanhydrid in Pyridin unter Isolierung der freien Base.
Schmp. 89-90 0C (Benzin) - Ausbeute 90 # der Theorie
Beispiel 92
4-(e?C-Benzoyloxybenzyl)-perhydro-pyrido/2.1 -c//i .\/ oxazepin-hydrochlorid
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 90 aus «^-/Perhydro-pyrido^.i-c//! .\/ oxazepinyl(4l7-benzylalkohol, dargestellt nach Beispiel *jk, mit Benzoylchlorid in Pyridin. Die Modifikationen K. und K„ geben dabei verschiedene Ester.
K1: Schmp. 228-230 0C (Acetonitril)
Ausbeute 81 % der Theorie
: Schmp. 225-226 0C (Methanol/Äther) Ausbeute 90 % der Theorie
- 42 -
5098U/1107
23A739C
I spiel 9"3
-Benzoyloxybenzyl)-perhydro-pyrido/2.1 -α//ϊ . oxazepin
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 10 aus den beiden Modifikationen der Hydrochloride, dargestellt nach Beispiel 92.
K1: Schmp. 122-125 0C (Diisopropylather)
Ausbeute 94 % der Theorie . K2* Schmp. 145-146 0C (Isopropanol) Ausbeute 84 '% der Theorie
Beispiel 94
4-/^-*(p-Methoxybenzoyloxy)-benzyl7perhydro-pyrido /2.1-q//i.4/ oxazepin-hydrochlprid Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 90 aus ö^-/Perhydro-pyrido/^.1-q//1.47 oxazepiny1(4 )J-benzylalkohol-hydro.chlorid (Modifikation K-.), dargestellt nach Beispiel 53 mit Anisoylchlorid. Schmp. 229-23O °C (Äthanol) - Ausbeute 9I % der Theorie
Unter Verwendung der entsprechenden Säurechloride werden folgende Verbindungen erhalten:
95· ^-/^-(p-Chlorbenzoyloxy)-benzylZ-perhydro-pyrido/^.1-oj
£\.!{/ oxazepin-hydrochlorid
·'. Schmp. 232 0C (Äthanol)- Ausbeute 88 % der Theorie
509814/1107 · - *3 - "
COPY
96. 4-/^-(p-Fluorbenzoyloxy)-benzyl/-perhydro-pyrido /2.1-ο//ΐ·4_/ oxazepin-hydrochlorid Schmp. 220-221 0C (Aceton) - Ausbeute 85 % der Theorie
97. K-£t>C-(m-Trifluormethylbenzoyloxy),-benzyl7-perhydropyrido/2 .1-q//1.4/ oxazepin-hydrochlorid
• Schmp. 165 0C (Äthanol/Äther)
Ausbeute .85 ^ der Theorie·
Beispiel 98
4-/&C-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)^benzyl/-perhydropyrido/2.1-c//i. Kj oxazepin-hydrochlorid Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 90 aus ^-/Perhydro-pyrido/2.1 -c//i A] oxazepinyl(4)7-benzylalkohol(Modifikation Kg), dargestellt nach Beispiel '5^ und 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in Dioxan.
Schmp. 193-194 0C (Isopropanol) Ausbeute 65 % der Theorie
R p.i s ρ i e 1 99
4_(öC-Benzoyloxy-<?^ -methyl-benzyl )-perhydro-pyrido
^.1-c7/i .47 oxazepin .
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 90 aus 1-/" Perhydro-pyrido/2.1-c//l . hj oxaezpinyl(4)/-1-phenyläthanol und Benzoylchlorld unter Isolierung der freien Base. 5098U/1107 ,,„
copy
Schmp. 128-129°C (Petroläther)
Ausbeute 70 % der Theorie
Rfti spiel 100
— — , /
)\-(fC -Benzoyloxy-«^-methyl-benzyl)-perhydro-pyrido /2. 1 -q//1 . \/ oxazepin-hydrochlorid Di$ Darstellung erfolgt aus der freien Base, dargestellt nach Beispiel 99 und methanolischerSalzsäure. Schmp. 221-222 0C (Äthanol)
Beispiel 101
4_(c<. -Benzolsulf onyloxy-benzyl) -perhydro-pyrido /2.1-c_7/i . 4/ oxazepin
10 mMolX-/Perhydro-pyrido/2.1-c//i .47 oxazepinyl(4)/ benzylaikohol-hydrochlorid (Modifikation K^), dargestellt nach Beispiel 55, in Pyridin werden bei 90 0C mit 12 mMol Benzolsulfochlorid analog Beispiel 90 umgesetzt.
Schmp. 180-182 0C (Äthanol) _ Ausbeute 72 % der Theorie
Beispiel 102
4-/^-(p-Toluolsulfonylamino)-li>enzyl/-perhydro-pyrido /2.1 -ο//ϊ · 47-oxazepin -hydrochlorid Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 90 aus c<. -/Perhydro-pyrido-Za. 1 -c//i .4/-oxazepinyl(4)/-benzylamin-dihydrochlorid (Modifikation K1), dargestellt nach
5098U/1107 - 45 -
Beispiel 65 und p-Toluolsulfochlorid
Schmp. 25O-252 0C (Äthanol)
Ausbeute 70 % der Theorie
Beispiel 103
o£-/2-Methyl-perhydro-pyrido/i.2-a7/i .4/ diazepinyl (4l7-benzylchlorid-dihydrochlorid
10 mMol <?<-/2-Methyl-perhydro-pyrido/i .2-a//i .4/ diazepinyl(^X/benzylalkohol-dihydrochlorid werden mit 50 mMol Thionylchlorid 30 Minuten unter Rückluß gekoch. Danach wird zur Trockne eingeengt, mit Aceton versetzt und erneut eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 195-197 0C (Methanol) - Ausbeute 80 % der Theorie
Beispiel 104
^-/Perhydro-pyrido/2.1-c//i.4/ oxazepinyl(4l7-benzyl~ chlorid-hydrochlorid
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 103 aus eC-f Perhydro-pyrido/2.1-ο//ΐ. kj oxazepinyl(4 ^-benzylalkohol Schmp. 192-193 0C (Acetonitril)
Ausbeute 9^ % der Theorie
Beispiel 105
<?£-/Perhydro-pyrido^2.1 -ο//ΐ .47 oxazepinyl(4i/-benzylchlorid
- 46 -509814/1107
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 10 aus ■ dem.Hydrochlorid, dargestellt nach Beispiel 104. Schmp. 80-82 0C (Isopropanol/Wasser) Ausbeute 91 % der Theorie /
Beispiel 106
p-Chlor-«<-/perhydro-pyrido/2.1-ο//ί. 4/ oxazepinyl(417-benzylchlorid-hydrochlorid
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 1OjJ aus p-Chlor- a£- -/perhydro-pyrido/2· 1 -ο7/ϊ .47-oxazepinyl(4)/-benzylalkohol.
Schmp. 188-189 0C (Isopropanol)
Ausbeute 76 % der Theorie
Beispiel 107
(^-/Perhydro-pyrido/2.1-o7/i.47 oxazepinyl(4)/-benzyI)-malonsäure-diäthylester-hydrochlorid 2,3 g'(0'1 Mol) Natrium werden in 200 ecm abs. Äthanol gelöst, dazu 16,0 g (0.1 Mol) Malonsäurediäthylester gegeben, zum Rückfluß erhitzt und 28,0 g (0.1 Mol) <*"-/Perfaydro-pyrido/2.1 -ς7/ΐ . 4/ oxazepinyl (417-benzylchlorid portionsweise eingetragen. Nach 7 Stunden Rückfluß wird . abgekühlt, 250 ecm Wasser zugegeben, ausgeäthert, getrocknet, eingeengt, der Rückstand ins Hydrochlorid tiberführt und aus Isopropanol umkristallisiert. Schmp. 207-208 0C - Ausbeute 28,2 g (64 % der Theorie)
509814/1107 ' .47 .
- COPY
Beispiel 108
4-(«?C-Morpholinobenzyl)-perhydrorpyrido/2.1 -c_7 /1.4/ oxazepin
51,6 g (0.1 Moi) ^-/Perhydro-pyrido /2.1-ς//ΐ.47 oxazepinyl^^benzylchlorid-hydrochlorid werden in 150 ecm Morpholin fünf Stunden am Rückfluß * gekocht, nach der Reaktion wird das Morpholin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, ausgeäthert, getrocknet, mit Kohle behandelt, eingeengt und aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 140-142 0C. - Ausbeute 23,2 g (70 % der Theorie)
Unter Verwendung entsprechender Halogenverbindungen und Basen werden die folgenden Verbindungen erhalten:
109. 2-Methyl-4(^-morpholinobenzyl)-perhydro-pyridoZi.2-§7 /ΐ .\7 diazepin
Schmp. 138-139 °C (Petroläther) Ausbeute 76 % der Theorie -
110. 4-(o<f-Piperidinobenzyl)-perhydro-pyrido^· 1 -c7/i . oxazepin
Schmp. 124-126 °C (Petroläther) Ausbeute 82 % der Theorie
- 48 -
50 98 H/11 07
. copy .
111.· 4-(<?£--N-Methylpiperazinobenzyl)-perhydro-pyrido /2.1-c/ /Ϊ. \Γ oxazepin
Schmp. 123-125 0C (Aceton) - Ausbeute 69 # der Theorie
112.. 4-/β^-(Ν-/S-Hydroxyäthylpiperazino)-benzyl/-perhydro- pyrido/2.1-ο7/ϊ.\/ oxazepin-monohydrat Schmp. 89-90 0C (Aceton) - Ausbeute 62 % der Theorie
113. \"/öL -{ß -Morpholinoäthylamino)-benzyl/-perhydro-pyrido /2-1-q/Z^-^/ oxazepin
Schmp. 111-113 0C (Aceton) - Ausbeute 63 # der Theorie
114. 4-(i/ -Morpholino-p-chlorbenzylJ-perhydro-pyrido/i.i -ς/ /Ϊ .4/ oxazepin
Schmp. 159-161 0C (Diisopropyläther) Ausbeute 73 # der Theorie
Unter Verwendung entsprechender Halogenverbindungen und Basen werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Β09814/1Ί07
-' 49 -
115· 4-(s^--Pyrrolidinobenzyl)-perhydro-pyridOi/2.1-c//i oxazepin-dihydrochlorid Schmp. 272-273 0C (Isopropanol) Ausbeute 70 % der Theorie
~{ß -N, N-Di äthy laminoäthylamino) -benzylT-perhydropyrido^2.1 -ojjß .\i oxazepin-trihydrochlorid Schmp. 241-243 °C (Äthanol) - Ausbeute 85 % der Theorie
Beispiel 117 4-(i?d-Piperidinobenzyl)-perhydro-pyrido/2.1 -q7/1 .4J^ oxazepin-dihydrochlorid Die Darstellung erfolgt aus der freien Base, dargestellt nach Beispiel 110, und methanolischer Salzsäure.
Schmp. 272-274 0C (Isopropanol) Ausbeute 95 % der Theorie
Beispiel 118 4—(<?C-Morpholinobenzyl)-perhydro-pyrido/2.1 -q7/i oxazepin-dihydrochlorid Die Darstellung erfolgt aus der freien Base, dargestellt nach Beispiel108 , und methanolischer Salzsäure.
Schmp. 259-260 0C (Isopropanol) Ausbeute 94 % der Theorie
■ - 50 -
5098U/1107
■ Be i s P i e 1 '119
4_(<τέ -Morpholino-p-chlorbenzyl) -perhydro-pyrido ^2.1 -c/ {\ .4/ oxazepin-dihydrochlorid
Die Darstellung erfolgt aus der freien Base, dargestellt nach Beispiel 114, und methanolischer Salzsäure. Schmp. 205-208 0C (Wasser) - Ausbeute 95 % der Theorie
Beispiel 120,.
ij-Diphenylmethylen^-methyl-perhydro-pyrido/i .2-a//i .^7
diazepin
Oi 1 Mol Z2-Methyl-perhydro-pyrido/T.2-a7/T.4/ diazepinyl (417-diphenylcarbinol-dihydrochlorid werden in konzentrierte Schwefelsäure eingetragen. Nach Beendigung der Salzsäure-rEntwicklung wird auf Eis/Natronlauge gegossen und mit Äther extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgezogen und der Rückstand aus η-Hexan umkristallisiert. Schmp. 116-117 0C - Ausbeute 81 % der Theorie
■ Beispiel 121
4-Diphenylmethylen-2-methyl-perhydro-pyrido/i.2-a7/i.4/ diazepin-dihydrochlorid , ' Die Darstellung erfolgt aus der freien Base, dargestellt
■ nach Beispiel 12O'i und methanolischerSalzsäure. Schmp. 250-252 0C (Acetonitril)
Ausbeute 92 % der Theorie · .
• 50981471107 - 51 -
COPY
Beispiel 122 .
if-Diphenylmethylen-perhydro-pyrido/i?. 1 -c/Zi ·Λ7 oxazepin-hydrochlorid
0,1 Mol /Perhydro-pyrido/2'. 1~a//T.47 oxazepinyl (i|.)/-diphenylcarbinol-hydrochlorid werden j5 Stunden in Eisessig unter Rückfluß gekocht, auf 35 °C abgekühlt, bis zur bleibenden Trübung Äther zugetropft und das ausfallende Hydrochlorid aus Äthanol umkristallisiert.
Schmp. 224-226 0C - Ausbeute 80 % der Theorie
Beispiel 12*5
if-Diphenylmethylen-perhydro-pyrido/Ü. 1 -c//i .47 oxazepin · .
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 10 aus 4-Diphenylmethylen-perhydro-pyrido /2.1-d//i.^7 oxazepin-hydrochlorid
Schmp. 116-117 9C (Petroläther) Ausbeute 95 % der Theorie
Beispiel i'gi|. ' 4-(Di-p-methoxyphenylmethylen)-perhydro-pyrldo^.1-c/" /ΐ.k7 oxazepin -
0,1 Mol Di-p-methoxyphenyl-/perhydro-pyrido^2.1-ο7/ΐ·%7 oxazepinyl(4l7-carbinol werden in n-Butanol mit ätherischer
5098U/1107 _ ..-52 -
COPY -
Salzsäure versetzt, der Äther abdestilliert und die n-Butanollösung 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Danach wird abgekühlt, mit dem doppelten Volumen Methylenchlorid verdünnt, mit 1 η Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und aus Diisopropylather kristallisiert.
Schmp. 124-125 0C - Ausbeute 82 % der Theorie
Beispiel 125
4-(Di-p-methoxyphenylmethylen) -perhydro-pyrido/2.1 -c_7 /ΐ.47 oxazepin-hydrochlorid
Die Darstellung erfolgt aus der freien Base, dargestellt nach Beispiel 124, und methanolischerSalzsäure.
Schmp. 194-197 °C (Aceton/Äther) Ausbeute 95 # der Theorie
Beispiel 126
4-( p-Chlorphenyl-p-methoxyphenylmethylen) -perhydropyrido /2·1-ο//ϊ.47 oxazepin
Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 124 aus p-Chlor- phenyl-p-methoxyphenyl-/perhydro-pyrido/2.1-q7/A . 47 oxazepinyl(4l7-carbinol
Schmp. 143-144 0C (Methanol) - Ausbeute 76 % der Theorie
- 53-5098U/1107
Beispiel "127
4-(Phenyl-thieny1(2)-methylen)-perhydro-pyrido ^2.1-c7/i♦4/ oxazepin-hydrochlorid Die Darstellung erfolgt analog Beispiel &6 aus 4-Thenoyl(2) -perhydro-pyrido/iS. 1 -ς7/ΐ . 47 oxazepin und Brombenzol. Der entstandene Alkohol dehydratisiert bei der Aufarbeitung.
Schmp. 198-2ΟΟ 0C (Äthanol) - Ausbeute 78 % der Theorie
Beispiel 128
4-p-Methoxybenzyliden-perhydro-pyrido/2. 1 -ς7/ϊ . hj oxazepin-hydrochlorid
<£-/Perhydro-pyrido/2.1 -ο7/ϊ . 4/ oxazepiny 1 (4)/-pmethoxybenzyl-alkohol-hydrochlorid wird in Eisessig mehrere Stunden am Rückfluß gekocht, danach zur Trockne gebracht, mit Aceton verrieben und aus Isopropanol umkristallisiert .
Schmp. 220-221 ?C - Ausbeute 80 % der Theorie
509814/1107

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    ^^J-x^
    (D,
    worin
    X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -NR^-,
    R1 einWasserstoffatom oder ein substituierter oder unsubstituierter Arylrest,
    die Reste -C=O, -C= NOH,
    -C-OH, - C - 0 - C - R7, -C-Nj
    R5 R5 R5 —
    f 6
    ,R6
    R^ 0
    -C-NH-C-R7, -C-O- SO2 - R7, -C -NH -SO2 -R7
    R5 .- R5 R5
    - CHCl und -CHCH(COO Alkyl) o mit Alkyl mit 1-4 C-Atomen
    5098U/1107
    - 35 -
    R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruope mit 1-4 C-Atomen oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ist und
    R. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Dialkylamino-alkylgruppe mit 1-4 C-?Atomen in jedem Alkylrest, einen Benzylrest oder einen p-Toluolsulfonylrest bedeutet, und
    Rc , Rx- und R7
    gleich oder verschieden sind und .
    gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Kohlenwasserstoffreste mit 1-4C-Atomen, unsubstituierte oder substituierte Arylreste mit 6 bis 10 C-Atomen, oder aromatische Heterocyclen mit 5 bis 6 Ringgliedern, die als Heteroatome N-, 0- oder S-Atome enthalten, bedeuten, und
    Rg außerdem ein Wasserstoffatom sein kann,
    Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet,
    Rq ein Wasserstoffatom, eine Dialkylamlnoalkyl-, Piperidinoalkyl- oder Morpholinoalkylgruppe mit T-4- C-Atomen in jedem Alkylrest bedeutet oder .
    Rg und
    zusammen mit dem N-Atom einen heterocyclischen Ring mit 5 -7 Gliedern bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann und gegebenenfalls durch Alkyl- oder
    5098U/1107 -56-
    ORiGSMAL i?\iSPECTE"D
    Hydroxyalkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen substituiert sein kann, oder
    Rp und R, ,
    gemeinsam die Gruppe = C - R1Q bedeuten,
    R11
    wobei
    R1 ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierter Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 C-Atomen, einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit 6-10 C-Atomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5-6 Ringatomen, der als Heteroatome N-, S- oder O-Atome enthält, und
    R11 einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest mit 6-10 C-Atomen oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5-6 Ringatomen, der als Heteroatome N-, 0- oder S-Atome enthält, bedeuten oder
    R^, falls R1- einen unsubstituierten oder substituierten Arylrest bedeutet, über eine Alkylengruppe mit 1-3 Methylengliedern mit R^. verbunden ist, ~ -
    sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
    2. (4-Benzoyl)-2-methyl-perhydro-pyrido/i .2-a//i .47 diazepin-dihydro Chlorid
    509814/1107
    4-p-Methoxybenzoyl-2-methyl-perhydro-pyrido /i.2-a/ /ί.4/ diaezpin-dihydrochlorid
    4. 4-p-Fluorbenzoyi-2-methyl~perhydro-pyrido ' /ϊ . 4/ diazepin-dihydrochlorid '
    5· ^-p-Chlorbenzoyl^-methyl-perhydro-pyrido /ΐ.4/ diazepin-dihydrochlorid
    6. 2-Methyl-4-p-nitrobenzoyl-perhydro-pyrido /ί .^/ diazepin-dihydrochlorid
    7· 2-Methyl-4-m-nitrobenzoyl-perhydro-pyrido /ΐ /ί . i\J diazepin-dihydrochlorid
    8. 4-(2-Furoyl)-2-methyl-perhydro-pyrido /Ϊ .2-a//i diazepin-dihydrochlorid
    9· 2-Methyl-4-(2-thenoyl)-perhydro-pyrido / diazepin-dihydrochlorid
    10. 2-Methyl-4-(2-naphthoyl)-perhydro-pyrido diazepin-dihydrochlorid
    11. 4-Benzoyl-2-methyl-perhydro-pyridö/i.2-a//i. diazepin
    - 58 -
    509814/1107
    12. 4-p-FluorbenzoylT2-methyl-perhydro-pyrido/i.2-a/ /ί .47 diazepin
    13·· 4-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-perhydro-pyrido/i .2-aJ" ß.hJ diazepin
    14. 4-(2-Furoyl)-2-methyl-perhydro-pyrido/T.2-^7/1 diazepin-monohydrat
    15. 2-Methyl-4-(2-thenoyl)-perhydro-pyrido/i .2-a7/i diazepin-monohydrat
    16. 2-Methyl-4-(2-naphthoyl) -perhydro-pyrido/T.2-a7 /Ϊ .4/ diazepin
    17. 4-Benzoyl-2-methyl-4-phenyl-perhydro-pyrido/T.2-a7 /Ϊ.47 diazepin-dihydrochlorid
    18. 2-Methyl-6'-methoxy-perhydro-pyrido/i.2-a7/i diazepin-4-spiro-2'-tetralon-dihydrochlorid
    19. 4-Benzoyl-2-benzyl-perhydro-pyrido/i.2-a//i.47 diazepin-dihydrochlorid
    20. 4-Benzoyl-2-(3-dimethylaminopropyi)-perhydro-pyrido /i.2-a7/i.47 diazepin-trihydrochlorid
    21. 4-Benzoyl-2-p-tolylsulfonyl-perhydro-pyrido/i .2-a/
    diazepin
    5098U/1107 -59-
    22. 4-Benzoyl-perhydro-pyrido/2.1 -c/^T. 4/ oxazepin hydrochlorid
    22. 4-p-Methylbenzoyl-perhydro-pyrido/2.1 -<l7/1 oxazepin-hydrochlorid'
    24. ^-p-Methoxybenzoyl-perhydro-pyrido/^.1-ο7/ί.47 oxazepin-hydrochlorid
    25. 4-p-Pluorbenzoyl-perhydro-pyrido/2.1-q7/1.4/ oxazepin-hydrochlorid
    26. 4-p-Chlorbenzoyl-perhydro-pyrido/2.1-q//1. oxazepir.-hydrochlorid
    27- 4-p-Nitrobenzoyl-perhydro-pyrido/2.1-o//i . oxazepin-hydrochlorid
    28. 4-m-Nitrobenzoyl-perhydro-pyrido/2.1-c7/i Λ] oxazepin-hydrochlorid
    29. 4-(2-Furoyl)-perhydro-pyrido/2.1-07/1.47 oxazepinhydrochlorid
    30. 4-Cinnamoyl-perhydro-pyrido/2.1-ο7/ϊ . 4J7 oxazepinhydrochlorid
    51. 4~(2-Thenoyl)-perhydro-pyrido/2.1-c7/i.47 oxazepinhydrochlorid
    5098U/1 107
    - 60 -
    32. 4-p-Acetoxybenzoyl-perhydro-pyrido/2.1-Q//i ·4/ oxazepin-hydrochlorid
    33· 4-(2-Naphthoyl)-perhydro-pyrido/2.1-c7/i.47 . - . .- -. · /
    oxazepin-hydrochlorid
    34. 4-Benzoyl-1 -phenyl-perhydro-pyrido/2. 1 -c7/i. 4/ oxazepin-hjrdrochlorid
    35. 1-p-Anisy1-4-benzoyl-perhydro-pyrido/^.1-q//1 .4/ oxazepin-hydrochlorid
    36. 4-Benzoyl-perhydro-pyrido/2.1-c//i .47 oxazepin-
    37. 4-p-Methoxy benzoyl-perhydro-pyrido/2.1-ς7/ϊ .47 oxazepin
    38. 4-p-Fluorbenzoy1-perhydro-pyrido/2.1-q7/1 .47 oxazepin
    39 · 4-p-Chlorbenzoyl-perhydro-pyrido/2.1 -q7/i oxazepin
    . 4-m-Nitrobenzoyl-perhydro-pyrido72.1 -ς7/ΐ.
    - · oxazepin . f
    *. 4-Cinnamoyl-perhydro-pyrido/2.1-o7/i .^7 oxazepin
    - 61 -
    5098U/1107
    COPY
    ORIGINAL [NSPEGTED
    42. /Perhydro-pyridq/2.1-o//i.47 oxazepinyl(4l7-phenylketon-oxim . .
    43. /Perhydro-pyrido/2.1-07/1.47 -oxazepinyl(4l7-phenylketon-(E,ζ)-oxim-hydroehlorid
    44. p-Methoxyphenyl-/perhydro-pyrido/2.1-ς7/ϊ·47 oxazepinyl(4 )/-keton-oxim
    45. Ä-/2-Methyl-perhydro-pyrido/i .2-a7/i »47 diazepinyl (417-benzyl-alkohol
    diazepinyl(4^benzylalkohol-dihydrochlorid
    · p-Chlor-<7^-/2-methyl-perhydro-pyrido/i . 2-a//i. 47 diazepinyl(4)/-benzylalkohol
    48. p-Methoxy-«^-/2-raethy1-perhydro-pyrido/i.2-a7/i. diazepinyl(4)/-benzylalkohol
    49· p-Methoxy-tf^-/2-methyl-perhydro-pyrido/i.2-a7Zi.47 diazepinyl(4)/-benzylalkohol-dihydrochlorid
    50. tfjo-^-Methyl-perhydro-pyrido/T^.-aT/T.^ diazepinyl (4l7-thenyl(2)-alkohol
    diazepinyl (4)/-thenyl(2)-alkohol-dihydrochlorid.
    5098U/1107 " 62 "
    COPY
    ■ ■ - 62'- '
    52« 4-^6ydroxy-(2-naphthyl)-methy!L7-2-methyl-perhydropyrido/t. 2-a//i. k7 diazepin
    5>. 1 *-Hydroxy-6'-raethoxy-2-methyl-perhydro-pyrido-/ΐ.2-β7/ΐ.4/ diazepin- 4-spiro-2'-tetraiin
    54. ei-/Perhydro-pyrldo^2.1 -ο7/ί . ^7 oxazepiny 1 (417 -benzylalkohol-hydrochlorid .
    55. *6-/Perhydro-pyrido/2.1 -q7/1 . 2L? oxazeplnyl (4l7 -benzylalkohol .
    56. p-Methoxy- et-^perhydro-pyrido/^.1-c//i.\/ oxazepiny1 (4l/-benzylalkohol
    57. p-Chlor-tf£-/perhydro-pyrido^.1-c//i .4J7 oxazepinyl (4 )/-benzy!alkohol
    58. p-Fluor- e^-Zperhydro-pyrido^. 1 -ς7/ΐ ·4/ oxazepinyl(4 ^-benzylalkohol
    59· p-Methoxy-^-/perydro-pyrido/2.1 -c//i. ^oxazepiny 1 (4)yr-benzylalkohol-hydrochlorid ~·--
    60. p-Öhlor-w£./perhydro-pyrido/2.1 -α7/ΐ. 4j7 oxazepinyl (417-benzylalkohpl-hydrochlorid
    61. p-Fluor- c*£-/perhydro-pyrido/2.1 -ο//ΐ . 4J7 oxazepinyl (4l7-benzylalkohol-hydrochlorid
    5098U/1107 - 63 -
    62. «.^-/Perhydro-pyrido/2.1-ο7/ϊ·47 oxazepinyl(4>7 -furfurylalkohol-hydrochlorid
    63. ^-/Perhydro-pyfido/2.1-ο7/ΐ·47 oxazepinyl(4l7 -theny1(4)-alkohol-hydrochlorid
    64. 1-/Perhydro-pyridoZ2.1-o7/i.47 oxazepinyl(4l7 -J-phenyl-propanol-hydrochlorid
    65· «=^-/Perhydro-pyrido/2.1 -ο//ΐ. 47 oxazepinyl(4)7 -benzylamin , .
    66. oC/Perhydro-pyrido/^. 1 -q7/1 .47 oxazepinyl(4)/ -benzylamin-dihydrochlorid
    6l. Di-p-methoxyphenyl-/perhydro-pyrido/2.1-α7/ΐ·47 oxazepiny1(4!/-carbinol
    68. /2-Methyl-perhydro-pyrido/i.2-a7/i .47 diazepinyl(4)7 -diphenylcarbinol
    69. p-Fluorphenyl-/2-methyl-perhydro-pyrido/ΐ ».-2-a7/i ·
    diazepinyl(4l7-phenylcarbinol *"-
    t ·
    70. Indolyl(3)-/2-methyl-perhydro-pyrido/i .2-a//i diazopiny.l(4l7-phenylcarbinol
    - 64 -5098U/1107
    ■ - 64 -
    71. 1-/Perhydro-pyrido^.-1-o7/i .47 oxazepinyl(4 }7 -1-phenyl-äthanol
    72. 1-/Perhydro-pyrido/2.1-c_7/i.4_/ oxazepiny1(4)J -1-phenyl-propanol
    73· 1-/Perhydro-pyrido/2.1-q//i.47 oxazepinyl(4>7- «1-phenyl-butanol
    74. /Perhydro-pyrido/ä.i-c/Zi.^/ oxazepinyl(4)/-diphenyl-carbinol
    75· p-Dimethylaminophenyl-/perhydro-pyrido/2.1-ο7/ΐ oxazepinyl (4 )_7-pheny 1-carbinol
    76.. p-Fluorphenyl-p-methoxyphenyl-Zperhydro-pyrido /2.1-ο7/ί .47 oxazepinyl(4l7-carbinol
    77. p-Chlorphenyl-p-raethoxyphenyl-Zperhydro-pyrido/^.1-c7 /Ϊ.47 oxazepinyl(417-carbinol
    78. p-Methoxyphenyl-/perhydro-pyrido/2.1-c7/i.47 oxazepinyl
    (417-styryl-carbinol
    79- /S-Methyl-perhydro-pyrido/i^-aZ/i .4/ diazepinyl(4l7 -diphenyl-carbinol-dihydrochlorid
    - 65 -
    609814/1.107
    COPY j
    80. p-Fluorphenyl-/2-me thy l-perhydro-pyrido/ΐ . 2-a//i . diazepinyl(4)./-phenylcarbinol-dihydrochlorid
    81. 1 -/Perhydro-pyrldQ/2.1 -ς//ΐ . 4_/ oxazepinyl ( -1-phenyl-äthanql-hydrochlorid ,
    82. 1-/Perhydro-pyrido/2.1-c7/i.47 oxazepinyl(417 " -1 -phenyl-propanol-hydrochlorid
    83. 1 -/Perhydro-pyrido/2.1 -q7Z"1 · 47 oxazepinyl (4 ]7 ^•1-phenyl-butanol-hydrochlorid
    84. /Perhydro-pyrido/iii.i-iiZ/i^ oxazepinyl(4)y -diphenyl-carbinoi-hydrochlorid
    85 · p-Methoxyphenyl-/2-raethyl-perhydro-rpyrido/T.2-aJ/A diazepinyl(417-pheny1-carblnol-dihydrochlorid
    86. /2-Methyl-perhydro-pyrido/i.2-a//i.47 diazepinyl (417-phenyl-in-trifluorniethylphenyl-carbinoldihydrochlorid
    87. Di-(p-methoxyphenyl)-^2-methyl-perhydro-pyrido/T.2-§7
    diazepinyl(4l7-carbinol-dihydrochlorid
    88. Di-(p-fluorphenyl)-/2^methyl-perhydro-pyrido/i.2-a7 β.Kj diazepinyl(4)/-carbinol-dihydrochlorid ·
    *- 66 -
    COPY
    5098U/1107 ,,;v
    89· p-Methoxyphenyl-/2-methyl-perhydro-pyrido/i .2-a/
    /ί .47 diazepinyl(4l/thienyl(2)-carbinol-dihydrochlorid
    90·. 'p-Chlorphenyl-Zperhydro-pyrido/^. 1-ς//ϊ. 47 oxazepinyl (4l/mrtrifluormethy!phenyl carbinol-hydrochlorid
    91. 4-(i>£-Acetoxy-benzyl)-perhydro-pyrido/2.1-c7/i Λ7 oxazepin-hydrochlorid
    92. 4-(«=^-Acetoxy-p-chlorbenzyl )-perhydro-pyrido 2^.1 /].47 oxazepin
    95· 4-(e^-Benzoyloxybenzyl)-perhydro-pyrido/2.1-c7/i«4/r oxazepin-hydrochlorid
    Sk . 4-(e£-Benzoyloxybenzyl) -perliydro-pyrido/2.1 -ς//ΐ . oxazepin
    95 · ^-foC - (p-Methoxybenzoyloxy) -benzyl7perhydro-pyrido
    oxazepin-hydrochlorid
    .96. 4-/^-Cp-Chlorbenzoy_loxy) -benzyl/-perhydro-pyrido
    oxazepin-hydrochlorid
    97. 4-^^-(p-Fluorbenzoyloxy) -benzyiZ-perhydro-pyr'ido /2.1-ς//ΐ.4/ oxazepin-hydrochlorid
    98. 4-/^£ -(m-Trifluörmethylbenzoyloxy)-benzyl7-perhydro pyrido/2.1-q7/i.4/ oxazepin-hydrochlorid
    ' . ' COPY
    Lr/.
    - 67 -509814/1107
    99· h-foC -(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-benzy:i7-perhydro-pyrido/2,1-o//i .47 oxazepin-hydroehlorid
    100. 4-Gx^-Benzoyloxy-e^-methyl-benzyl)-perhydropyrido/2.1-ο7/ϊ .47 oxazepin
    101. 4-( «X-Benzoyloxy- o£-methyl-benzyl)-perhydro-pyrido /2.1-o7/i.47 oxazepin-hydrochlorid
    102. 4-(oC-Benzolsulfonyloxy-benzy1)-perhydro-pyrido /2.1-c7/i.\7 oxazepin
    1.03. 4-/*^ -(p-Toluolsulfonylamino)-benzyl7-perhydro- ^. 1 -ο7/ϊ. 4A>xazepin -hydrochlorid
    104. c^-/2-Methyl-perhydro-pyrido/i.2-a7/i.4/diazepinyl (4X7-benzylchlorid-dihydrochlorid
    105. c^-/Perhydo-pyrido/2.1-c7/i.47 oxazepiny 1(417-benzylchlorid -hydrochlorid
    106. ^-/Perhydro-pyrido/^. 1-ο7/ϊ·.47 oxazepiny 1(4)7-benzylchlorid
    107. p-Chlor-</-/perhydro-pyrido/2.1 -tc7/i .47 oxazepinyl (4 )7-benzylchlorid-hydrochlorid
    108. (cc-/Perhydro-pyrido/2.1-ς7/ΐ.47 oxazepiny1(4)7-benzyl)-malonsäure-diäthylester-hydrochlorid
    -68-
    5098U/1107
    COPY
    109· 4-{σέ-Morpholinobenzyl)-perhydro-pyrido/2.1-c7 oxazepin
    110. 2-Methyl-4(^ -morphplinobenzyl)-perhydro-pyrido /T.2-a7/i.4/ diazepin '
    111. 4-(^-Piperidinobenzyl)-perhydro-pyrido/2.1-o7/i oxazepin
    4-(c^--N-Methylpiperazinobenzyl)-perhydro-pyrido .1-o7Zi .47 oxazepin
    -(N-yö -Hydroxyathylpiperazinoi-benzylZ-perhydro pyrido/i. 1 -ς//ΐ. 4/* oxazepin-monohydrat
    114. k-fo£-(ß -MorpholinoathylaminoJ-benzylZ-perhydro-
    .47 oxazepin
    115 4-(e/-Morpholino~p-ehlorbenzyl)-perhydro-pyrido/i.1-cj /T. 47 oxazepin
    116.4-C/ -Pyrrolidinobenzyl)-perhydro-pyrido/2.1-e7/i.47 oxasepin-dihydrochlorid
    - 69 -
    5098U/1 107
    117. W^-(/^> -Ν,Ν-Diäthylaminoäthylamino)-benzyl7 -perhydro-pyrido/2.1-cj£\.4/ oxazepin-trihydroehlorid
    118. 4-(<^--Piperidiriobenzyl)-perhydro-pyrido/2.1 -c7/i oxazepin-dihydrochlorid
    119· 4- (^ -Morpholinobenzy1)-perhydro-pyrido/2.1-qjS· oxazepin-dihydrochlorid
    12o► ^-(o^-Morpholino-p-chlorbenzyl)-perhydro-pyrido .. 1 -ςΤ/ϊ.4/ oxazepin-dihydrochlorid
    121. ^-Diphenylmethylen^-methyl-perhydro- pyrido/ΐ .2-a7 /ΐ.47 diazepin
    122. 4-Diphenylmethylen-2-methyl-perhydro-pyrido/:i. 2-a/ /Ϊ.4/diazepin-dihydrochlorid
    123. 4-Diphenylmethylen-perhydro-pyrido^. 1 -c//T. oxazepin-hydrochlorid
    124. 4-Diphenylmethylen-perhydro-pyrido/2.1 -ς//ΐ · oxazepin , - .
    125· 4-(Di-p-methoxyphenylmethylen)-perhydro-pyrido^.1-c7· /Ä .KJ oxazepin .*
    - 70.-5098U/1107
    126. 4-(Di-p-methoxyphenylmethylen)-perhydro-pyrido .1-ο7/ϊ. 47 oxazepin-hydrochlorid
    127. 4-(p-Chlorphenyl-p-methoxyphenylmethylen)-perhydropyrid0/1.1-07/1.47 oxazepin '
    128. ^^Phenyl-thieny1(2)-methylen)-perhydro-pyrido /2.1-ο//ΐ·47 oxazepin-hydrochlorid
    129. 4-p-Methoxybenzyliden-perhydro-pyrido>/2.1 -c//T. 47 oxazepin-hydrochlorid
    130. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    R1
    XH (II)f
    worin R1 und X die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allge meinen Formel III
    R^-CHg-CO-R '' (III),
    worin R^, und R^. die oben angegebene Bedeutung haben, und 2 Mol Formaldehyd kondensiert und anschließend
    - 71 -
    5098U/1107
    gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in das Oxim überführt, oder in an sich bekannter Weise die erhaltenen Ketone oder Oxime durch Reduktion oder reduktive Alkylierung in die Alkohole oder Amine überführt und diese gegebenenfalls mit Carbon- oder Sulfonsäuren verestert oder die Alkohole gegebenenfalls in Halogenverbindungen Überführt und diese anschließend gegebenenfalls mit Malonsäurediestern oder substituierten Aminoverbindungen umsetzt oder die Alkohole dehydratisiert und anschließend die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt.
    Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der Ansprüche 1 bis
    5098U/1107
    ORIGINAL INSPECTED
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