DE2338366A1 - Verfahren zur herstellung von technetium99m-generatoren - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

Dip».-Ing. OLAF RUSCHKE Dipi.-lng. HANS E. RUSCHKE lN 33

Mallinckrodt Chemical Works, St. Louis, Missouri, V.St*!..

Verfahren zur Herstellung von ±'echnetium-99m-Generatoren

Die jirfindung bezieht sich auf die Herstellung von xiadioisotop-Generatoren uxid im Spezielleren auf verbesserte Verfahren zur Herstellung von Generatoren, die mit dem Spaltprodukt Molybdän-99 beschickt sind.

jDas Äadionuklid Technetium-99ni gewinnt wegen seiner Organspezifität und der minimalen physiologischen kisiken, die mit dessen kurzer Halbwertszeit verbunden sind, zunehmende Bedeutung auf dem Gebiet der KkI e arme di ζ in. Die üblichste itorm von -Technetium-99m für diagnostische Zwecke besteht aus einer Lösung von Katriumpertechnetat in steriler, pyrogenfreier physiologischer Kochsalzlösung.

Die iiatriumpertechnetatlösung wii'd wegen ihrer kurzen Halbwertszeit (6 otunden) im allgemeinen hergestellt, sobald sie gebraucht wird, und zwar durch ^lution eines '.rechnetiumgenerators, der im wesentlichen eine chromatographische Säule ist, auf dem iiOli'üdän->9 in der ι·όγη von Lolybdationen adsorbiert ist. Das fur die ^c.ule im :.>llgemeinen verwendete Substrat ist Aluminiumoxid. i;acu der üblichen .Arbeitsweise wex'den solche Generatoi'en fax· rllo i-dcürrbion von molybdän dadurch aktiviert, daß das Aluminiumoxid zunächst mib verdünnter (pli-_t;ert von 1,1) salz- oder jt.Ii:^oor;;-'urG in ^er-Llii'unr^ f_,ebi'ucht v/ird. ..iine i.;a"Griuiamolybdatii;3U"'i ;, filü i-ioljü'lim-'j-j onthült und einen on-'.;ert von annähernd > OXi-, > h.-t, wix-d uaim durch die Säule geleitet, die die nolyb-

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dationen aus der Lösung adsorbiert. Die beschickte öäule wird dann nacheinander mit verdünnter öäure und" physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, um Molybdän an der oäule zu "fixieren" und unerwünschte Ionen zu entfernen. Bei einem verbesserten fixierenden Waschen wird eine ücetatlösung verwendet, wie es ausführlicher in der US-Patentanmeldung aerial i^r. 177 269 (angemeldet am 2. September 1971) beschrieben ist.

Üblicherweise sind CDechnetium-Generatoren mit Molybdän-99 beschickt worden, das durch Neutronenbeschuß von Molybdän-98 erhalten worden ist. liin kleinerer ieil des i-iolybdän-98 wird durch einen Heutroneneinfang in dessen Radioisotop Molybdän-99 umgewandelt. Das so hergestellte radioaktive Iholybdän wird nachfolgend kurz als "rieutronenprodukt" bezeichnet.

Molybdän-99 kann außerdem in I'Orm eines üpaltprodukts beim neutronenbeschuß von Uran-235 erhalten v/erden. Dieses "spaltprodukt" steht in i'orm von ftatriummolybdatlösungen mit einer viel höheren spezifischen radioaktivität zur Verfügung, als die höchste Aktivität, die von einem Keutronenprodukt erhältlich ist. Bei Verwendung dieses hochaktiven üpaltprodukts zum Beschicken können Technetium-Generatoren hergestellt v/erden, die ücitriumpertechnetatelulate mit außergewöhnlich hoher ii.adioaktivitci.t ergeben und die daher für bestimmte medizinische .aiv/eiidungen sehr geeignet sind. Wenn solch ein Generator in üblicher Avx, und weise hergestellt wird, enthalten jedoch, wie festgekeilt worden ist, die von diesem erhaltenen fluate n'-chteiligerwelöO unerwünscht hohe Gehalte an nolybdän-99 und Aluminiumionen, wegen der hohen spezifischen Aktivität des üpalcproaukts Lolybdän-99 und dessen relativ langer lialbv/ertszeit ist u.er hol.ybdängehclL; des .oluats von besonaerer Bedeutung. Jiin hohcjr ^-.luminiumionöngehalt führt ebenfalls zu .Schwierigkeiten, und das ausiku.· eines ^i!Durchsclilagens" oder ^luierens von aluminium kann du3.'cü r.-. α.' I^tischen ^ri;^:;;rii'± des i.luminiumoxids noch verstärki; wcimoh, der sich aus dem hohen Grad suezifischer ^adioc.ktivltdO in .!.em ^g-

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nerator ergibt,

Auf diesem Gebiet sind Versuche unternommen worden, das "Durchschlagen" oder Eluieren von Molybdän-99 beim Eluieren von Spaltprodukt-Generatoren durch Anwendung eines relativ hohen pH-Werts (d.h. von 4· bis 9) der iiatriummolybdatlosung beim Beschikken der üäule auf ein Kleinstmaß zurückzuführen. In der Britischen Patentschrift 1 265 769 z.B. ist angegeben, daß dieser Weg zur Verminderung des in dem Hatriumpertechnetateluat festgestellten iiOlybdäns Erfolg hat. I¹¹Ur eine geeignete bäulenbeschickung soll jedoch der ph-wert zwischen 3 und 4 und am besten bei etwa 3,? liegen. .Dieser pH-wert ist zur Erzielung einer maximalen .beschickung der bäule mit holybdän-99 erforderlich. Daher ist nach der oben genannten britischen Patentschrift eine bestimmte Art Vorbehandlung und nachbehandlung des Aluminiumoxidsubstrats erforderlich, um dieses substrat bei einem ριϊ-Wert unter 4- erfolgreich beladen zu können. Bisher ist jedoch kein Vorschlag für irgendein wirksames Vorbehandlungs- oder Hachbehandlungsverfahren gemacht worden, und die Lehren der genannten britischen Patentschrift richten sie... auf den pH-Wertbereich von 4 bis 9, bei dem, wie angegeben ist, eine derartige Behandlung nicht erforderlich ist.

Auf dem betreffenden Gebiet besteht daher ein bisher unerfülltes Bedürfnis nuch einem Verfahren zur Herstellung eines Generators mit der maximalen aktivität, die bei einem pH-V.ert beim Beschicken in dem gewünschten gereich von 3 bis 4- erzielbar ist, wobei gleichzeitig die Probleme vermieden v/erden, die mit einem "Durchschlagen." "bzw. Eluieren von holybdän verbunden sind und bisher die Jechnik auf diesem Gebiet beeinträchtigt haben.

-uer .-.rfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines rechnetium-99m-G-eiiercitors zur Verfügung zu stellen.

..1.Cu CGIu vex'faareu der Erfindung wird eine oüule hergestellt,

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die wärmeaktiviertes chromatographisches Aluminiumoxid enthält. Die Säule wird mit einer Lösung mit einem pH-u'ert zwischen 3 und 4, die Molybdationen enthält, behandelt, wobei sich der Molybdängehalt im wesentlichen aus Molybdän-99 zusammensetzt. Die behandelte Säule wird mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen, um unerwünschte Ionen zu entfernen.

Die nach der Erfindung hergestellten Generatoren sind in ihrem Aufbau im wesentlichen denen ähnlich, die bisher üblicherweise benutzt worden sind, mit der Ausnahme jedoch, daß die Verwendung des Spaltprodukts Holybdän-99 viel kleinere Abmessungen der Säule erlaubt als die Abmessungen eines Neutronenprodukt-Generators mit entsprechender Kapazität. Wenn z.ii. mit einer Molybdatlösung mit einem pH-Wert von 3 bis 4- beschickt wird, sind nur 1 bis 2 g Aluminiumoxid für einen 1oo hillicurie-Generator erforderlich, der mit dem Spaltprodukt Molybdän-99 beschickt ist, während 2o g oder mehr für einen Generator der gleichen Kapazität erforderlich sind, der mit dem IJeutronenprodukt-Molybdän-99 beschickt ist. Ghromatοgraphisches Aluminiumoxid der gleichen Qualität kann für den Spaltprodukt-Generator wie für den Neutronenprodukt-Generator verwendet werden.

Die Herstellung von opaltprodukt-Generatoren nach der Erfindung ist in mehrerer Hinsicht der Herstellung von herkömmlichen I\⁷eutronanprodukt-Generatoren ähnlich. Der wesentliche Unterschied zwischen dem Verfahren der Erfindung und den bisher angewendeten Verfahren zur Herstellung von Neutronenprodukt-Generatoren liegt in der Aktivierung des für die Generatorsäule verwendeten Aluminiumoxids. Wenn herkömmliche Saureaktivierungsteclmiken bei der Herstellung eines Spaltprodukt-rMolybdän-99/i^lechnetium-99ni-Generators angewendet werden, werden erhebliche und unerwünschte Mengen Molybdän-99 gemeinsam mit dem Natriumpertechnetat eluiert, wenn der Generator in Benutzung genommen wird. Wenn andererseits Aluminiumoxid benutzt wird, wie es ist, d.h. ohne vorherige Aktivierung, ist es unmöglich, Molybdän-99 mit dem hohen erwünschten Aktivierungsgrad zu erhalten.

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Es ist nun gefunden worden, daß das Aluminiumoxid sehr wirksam für eine Adsorption von Molybdat durch Wärmeaktivierung aktiviert werden kann und daß diese Art der Aktivierung nachfolgendes "Durchschlagen bzw. Eluieren von Molybdän-99 bei der Elution der Säule praktisch vermeidet. Ein solches Eluieren wird auch bei außerordentlich hohen Molybdän-99-BeSchickungen vermieden, die dann gegeben sind, wenn die Säule mit einer Molybdatlösung mit einem pH-wert von 3 bis 4 beschickt wird.

Nach dem Verfahren der Erfindung wird das Aluminiumoxid relativ kurze Zeit bei einer Temperatur zwischen etwa 1oo und 15o°C, z.B. 2o Minuten lang bei 12o°G erwärmt, Nach dieser Behandlung vermag das Aluminiumoxid sehr hohe Anteile an Spaltprodukt-Molybdän-99 zu adsorbieren, während der Molybdän-99-Gehalt des Eluats gut unter unerwünschten Anteilen gehalten wird. Praktisch liegt der Molybdängehalt solcher Eluate unter der Bestimmungsgrenze bei Anwendung der Methoden, die der speziellen Bestimmung, ob ein Eluat den gegenwärtigen Sicherheitsnormvorschriften genügt, dienen.

Das durch Erwärmen von Aluminiumoxid erreichte Ausmaß der Aktivierung ist eine Funktion der Zeit, in der das Aluminiumoxid einer besonderen Temperaturausgesetzt worden ist. D&s Erwärmen der Säule durch Behandeln derselben im Autoklaven bei einer Temperatur von 121⁰C für 2o Minuten reicht zur Erzielung einer befriedigenden Aktivierung aus. Wenn niedrigere Temperaturen angewendet werden, muß für eine maximale Aktivierung die Zeitdauer etwas verlängert werden. Temperaturen über 15o G sollten vermieden werden, weil bei Temperaturen um 16o°C herum oder darüber eine Dehydration des Aluminiumoxids stattfinden kann, die nachteilige Wirkungen auf die chromatographischen Eigenschaften des j;i.luminiumo3cids hat.

Zur herstellung eines Generators wird eine Glassäule, die wärmeaktiviertes Aluminiumoxid enthält und an ihrem unteren Ende ein

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poröses Trägermaterial enthält, hergestellt. Über dem aluminiumoxid ist eine schmale Kieselsäureschicht vorteilhaft, und irgendwelche Hohlräume in der Säule werden einfacherweise mit Glaswolle gefüllt. Bequemerweise wird das Aluminiumoxid vor dem Aktivieren in die Säule eingetragen und wird die gefüllte oäule dann in einem Autoklaven angeordnet oder irgendeinem anderen Erwärmungsmittel ausgesetzt, in dem bzw. durch das dann die Aktivierung stattfindet. Das Beschicken oder Beladen der Säule wird dadurch bewirkt, daß eine saure (pH-wert von 3»5) Lösung von Natriummolybdat, die spaltprodukt Molybdän-99 enthält, durch die aktivierte Aluminiumoxidsäule geleitet wird. Wegen der hohen spezifischen Aktivität des Spaltprodukts wird im Vergleich mit dem Volumen, das zur Herstellung eines ITeutronenprodukt-Generators entsprechender Kapazität erforderlich ist, ein relativ kleines Volumen von der Lösung verwendet.

Nach dem Beladen der Säule mit Molybdän-99 wird sie zur Entfernung von restlicher Säure und anderen unerwünschten Ionen mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. Vor dem Waschen mit der physiologischen Kochsalzlösung kann die Säule vorteilM'terweise mit einer Acetatlösung mit einem pH-Wert zwischen 2,8 und 6,o und vorzugsweise von 4,ο gewaschen werden, wie in der US-Patentanmeldung Serial Nr. 177 269 angegeben ist. Das Waschen mit der Acetatlösung dient dazu, den Aluminiumionengehalt auf ein außerordentlich geringes Maß in den Pertechnetateluaten, die anschließend von der Säule erhalten werden, zu senken.

Es ist außerdem gefunden worden, daß es von Bedeutung ist, Hestlösung aus der Säule nach dem Waschen mit der physiologischen Kochsalzlösung durch Leiten von Luft durch die Säule zu saugen. Wenn überschüssige nichtadsorbierte Molybdationen nicht aus der Säule durch Saugen entfernt werden, kann ein radiolytisch induzierter hydrolytischer Angriff des Aluminiumoxids stattfinden, und zwar aufgrund des sehr hohen Strahlenniveaus, das in den nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Generatoren er-

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reichbar ist. Das nachfolgende Beispiel erläutert die Erfindung .

■Beispiel

6 loo-Hillicurie-Technetium-Generatoren wurden auf folgende Art und Weise hergestellt:

Von einer bestimmten henge chromatographischen Aluminiumoxids (7,'oelm) wurde der ..xbrieb entfernt, indem das Aluminiumoxid auf ein oieb aus korrosionsfestem Stahl mit einer lichten Maschenweite von 0,074- mm gebracht und der .zurückgehalten3 Anteil mit uasser wiederholt gewaschen wurde, bis die überstehende Flüssigkeit klar war.

Eine .aufschlämmung, die etwa 1,25 g gewaschenes Aluminiumoxid enthielt, wurde in jede der 6 Glasgeneratorsäulen (1o mm Außendurchmesser χ 65 mm) gebracht, die verschmolzen mit dem einen Ende der Säule eine Sinterglasscheibe und verbunden mit den beiden Enden Halsstücke enthielten, die zur Aufnahme ston normalen Gummistopfen geeignet waren. Eine dünne Schicht Kieselsäure wurde auf das Aluminiumoxid gegeben, und der restliche Hohlraum in jeder Säule wurde mit Glaswolle gefüllt, die zuvor in einer 1 ο-Volumenprozentigen Wasserstoffperoxidlösung gekocht worden waren, wurden in die Halsstücke an jedem Ende der SäuLe eingeführt .

Jeder Generator wurde dann bei einer Temperatur von 121° 2o Minuten lang in einem Autoklaven gehalten, um das Aluminiumoxid wärmezuaktivieren.

Jede aktivierte Säule wurde beschickt, indem eine Lösung von Spaltprodukt-liatrium-molybdat, dessen Molybdängehalt sich fast völlig aus holybdän-99 zusammensetzte, durch Ein- und Auslaßhohlnadeln, die dux^ch die oberen und unteren stopfen der Gene-

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ratoi'säule getrieben wurden, geleitet wurde. Zu diesem Zweck wurde der pH-wert einer im Handel ex'hältlichen riatriummolybdat-99-^ösung mix; oalzsaure auf 3,2 +, o,1 eingestellt und so verdünnt, daß eine spezifische icadioaktivität von annähernd 245 Hillicurie je ml gegeben war. Jeder Generator hatte, wenn er mit 2 ml dieser Lösung beschickt wurde (wobei annähernd 4-7o hillicurie/g Aluminium voi'handen waren) , 6 xage danach eine Aktivität von annähernd 1oo hillicurie. iVach Zugabe der z,eschickungslösung wurde jede oäule 3o hinuten lang stehengelassen.

Jeder Jaule wurde dann ungefähr 1 ml j^ssigsäurelösung mit einem pII-;Vert von 4-,ο zugegeben, und zwar wurde diese Lösung dux-ch die jiinlaßnadel eingetragen und durch die ^.uslaßnadei abgezogen, .•■enn mehr als etwa 2 ml Essigsäure zugegeben v/erden, wird, wie festgestellt worden ist, die von dem G-enerator erhältliche ausbeute an iechnetium-99ni nachteilig beeinflußt, ohne daß diese i.achteiledurch Vorteile kompensiert würden, i.ach dem .vaschen mi'G essigsäure wurden Io ml ο,^,-dger r.atriuracnloridlösuiig zugejeben. uie ^.iestlosung v/urde durch xjeiten von 2o ml Luft durch die jaule abgesaugt. Die iladeln wurden mit einer abdeckung vex¹-sehen, und die u-erieratoren v/ux^den sterilisiert, inuem sie riocheinmal bei 121 C 2o i-.inuten lang im .^utoklaven erwärmt wurden.

nach der vorstehenden Beschreibung hergestellten ü-eneratoren ergaben hohe ausbeuten (praktisch thooretischc ..usDeuuen) an i.atriump-artechnetat, wenn sie danach mit physiologischer

eluiert wurden, uer nolybdan^ehalt cxes ^luats

betru'r nur ο,οοί bis o,oo^> .uCii>xO/r.:vi-_-c->9ni. V«en.ii jedoch eine ..luminiumoxidsö-ule durch herkömmliche .^-;--U_J--ebeh._,iiaiuxi_i_, aktiviert wordeii war, enthielt das ^.luat ο,ο'ι üis o,o^ oder rund zehnmc-i soviel. Jer p±i-,.ert der erhaltenen fluate l_,g in den gereich von p,o bis ,',p, und aer -.luiniiiiumionenj.elic.lt betruf-; i.enif^er als o,3-^:/ml.

..,c i:önneii natürlich ■. er-oratox^eu nlt xiocri .

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hergestellt" werden, d.h. durch Verwendung von !uatriummolybdatlösungen mit größerer spezifischer Aktivität, außerdem können das Waschen mit Essigsäure und das Absaugen der restlichen v/aschlösung ausgelassen werden, wenn das i:atriump ert e chnet at für Zwecke benutzt werden coil, bei denen ein höherer Gehalt an -rxluminiumionen in dem ..luat (wie z.xi. ein zwei- bis viermal höherer Gehalt) nicht nachteilig ist.

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Claims (6)

1. Ίο -

   Pat ent; anspr Lic tie

   Ί Λ Verfahren zur Herstellung eines •„■ ienerators, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oäule herstellu, die wärmeaktiviertes chromatographisches xLluainiumoxid enthält, die däule mit einer Lösung mit einem pH-Wert zwischen 3 und 4, die Molybdationen enthält, deren Molybdängehö.lt sich im wesentlichen aus i'iOlybdän-99 zusammensetzt, behandelt und die behandelte Säule zur Entfernung unerwünschter Ionen mit einer physiologischen Kochsalzlösung wäscht.
2. 2. Verfahren nach .Anspruch Ί, dadurch ge±cennzeichnet, der pH-wert annähernd 3,5 ist.
3. 3. _r Verfahren nach Anspruch Ί oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die behandelte Säule vor dem ,,aschen mit der physiologischen Kochsalzlösung mit einer Acetatfixierlösung wäscht.
4. 4. Verfahren nach Einspruch Ί, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Fixierlösung einen pH-wert zwischen 2,8 und etwa 6,0 hat.
5. 5. Verfahren nach iuaspruch 1, 2, 3 oder 4-, dadurch gekennzeichnet, daß man nach dem waschen mit der physiologischen Kochsalzlösung zur Entfernung von xtestlösung Luzt durch die oäule leitet.
6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Radioaktivität der genannten holybdatlösung annähernd 4oo MHicurie je Gramm aluminiumoxid entspricht.

   7· Verfahren nach einem der vorhergehenden Anspx^uche,

   409807/0418 BAD original

   - τι -

   dadurch ^kennzeichnet, daß man die Aktivierung-des chromate— r;rap hi sehen Aluminiumoxids durch Erv/ärmen des ui.luminiumoxids
   bei einer üjemperatur zwischen etwa loo und etwa. 15o°C bewirkt.

   o. Verfahren nach Einspruch 7> dadurch ^ekennzeichnet,

   da£ man das chromatof-jraphische aluminiumoxid annähernd 2o Minuten lang auf eine 'Jemperatur von annähernd 12o C erwärmt.

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