DE2331097A1 - Depotsystem fuer pharmazeutische oder kosmetische praeparate mit retardwirkung fuer aeusserliche anwendung - Google Patents
Depotsystem fuer pharmazeutische oder kosmetische praeparate mit retardwirkung fuer aeusserliche anwendungInfo
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Description
387-68 - 22/73 14. Juni 1973
ASO/URE
Battelle-Institut e.V., Frankfurt/Main
Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate mit Retardwirkung
für äußerliche Anwendung
Die Erfindung betrifft ein pulverförmiges Depotmaterial,
in dem sich pharmazeutische oder kosmetische Wirkstoffe speichern lassen und das die Wirkstoffe
langsam und gleichmäßig abgibt, so daß eine langanhaltende Wirkungsdauer erzielt wird. Bei dem Depotmaterial
handelt es sich um ein hautverträgliches, hinsichtlich Farbe und Korngröße auf der Haut nicht störend wirkendes
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gegebenenfalls dekoratives Pulver, das im Hautsekret praktisch nicht löslich ist. Die Eigenschaften als Trägermaterial
für die Wirkstoffe ergeben sich aus der porösen Struktur der Pulverteilchen. Das mit dem Wirkstoff beladene Pulver
kann als Puder mit einer Quaste oder mit Hilfe eines Zerstäubers aufgetragen, in eine Salbe oder in eine Flüssigkeit
emulgiert oder als Spray im Treibgas suspendiert angewendet werden.
Es ist bekannt, zu pharmazeutischen Wirkstoffen adsorbierende Substanzen hinzuzufügen, um einen Teil des Wirkstoffs
adsorptiv zu binden und dadurch die Abgabedauer zu verlängern. Eine Reihe von gebräuchlichen Pudergrundlagen besitzt
eine große spezifische Oberfläche. Dies kann bei entsprechender Herstellung bei verschiedenen anorganischen Pulvern wie
Bolus alba, Kieselgur, Zinkoxid, Titanoxid und anderen der Fall sein. Diese inerten Pudergrundlagen binden die beigefügten
medizinischen oder kosmetischen Wirkstoffe adsorptiv und geben sie nach der Applikation ab. Ebenso
können verschiedene organische Pudergrundlagen beigemischte Wirkstoffe absorptiv unter Quellung aufnehmen und
verzögert wieder abgeben.
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Die Depotmaterialien gemäß der Erfindung sind hochporös und haben deshalb auch eine große spezifische Oberfläche,
die im wesentlichen von den Porenwänden gebildet wird (innere Oberfläche) während die Außenfläche des einzelnen Pulverteilchens verglichen mit der inneren Oberfläche vernachlässigbar
klein ist. Wirkstoffe lassen sich in den Poren jedoch nicht nur adsprptiv an den Porenwänden, sondern auch durch
Kapillarkondensation in den Hohlräumen speichern, weshalb die Sorptionskapazität der Depotmaterialien gemäß der Erfindung
sowohl hinsichtlich der Wirkstoffspeicherung als auch der Sekretaufnahme erheblich höher ist als diejenige üblicher
Pudergrundlagen. Die Abgabe des gespeicherten Wirkstoffs wird bei den Depots gemäß der Erfindung dadurch verzögert,
daß dieser durch die nach der Applikation sich mit Hautsekret füllenden Poren herausdiffundieren muß. Dadurch wird ein,
verglichen mit adsprptiv wirkenden Pudern, erheblich stärkerer Retardeffekt erreicht.
Je nach Porenstruktur haben die erfindungsgemäßen Depots hinsichtlich
ihrer Retardwirkung verschiedene Eigenschaften:
1. Bei einer Trägersubstanz mit großer innerer Oberfläche,
bei der der Wirkstoff im wesentlichen adsorptiv gebunden ist, nimmt die Wirkstoffabgabe nach einer hohen Initialabgabe
etwa exponentiell ab, weil die Abgaberate zu jedem Zeitpunkt etwa proportional der noch gespeicherten Wirk-
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stoffmenge ist. Von den Abmessungen der spezifischen Oberfläche
hängt sowohl die speicherbare Wirkstoffmenge, als auch der zeitliche Verlauf der Wirkstoffabgabe ab. Derartige
Trägersubstanzen werden vorteilhaft dann benützt, wenn
anfänglich eine stärkere Dosierung erwünscht ist. Vorteilhaft ist dabei auch, daß die freigewordenen Adsorptionsplätze dann zur adsprptiven Bindung von z.B. toxischen
oder geruchsintensiven Bestandteilen des Hautsekrets zur Verfügung stehen.
2. Bei einem Depotmaterial mit poröser Struktur, bei der weniger die Adsorption als die Kapillarkondensation die Speicherung
des Wirkstoffs bewirkt, kann der Abgabevorgang ähnlich verlaufen wie bei der adsorptiven Speicherung. Besonders
vorteilhaft für den Gebrauch als Depot ist jedoch die Ausprägung des Porensystems als einem System von Flaschenporen
(ink bottle pores). Als Flaschenporensystem wird ein Porensystem bezeichnet, das Hohlräume enthält, die durch im
Verhältnis zu deren Durchmesser enge Kanäle (Porenhälse) mit der Außenfläche des Materials verbunden sind (siehe z.B.
S.J. Gregg, K.S.W. Sing: Adsorption, Surface Area and Porosity; London: Academic Press 1967, S. 145 ff). Bei derartigen
Poren sind zwei Parameter unabhängig voneinander veränderlich: Das Volumen des Hohlraums und die Abmessungen (lichte
Weite und Länge) des Porenhalses. Bei einem im Vergleich
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zum Hohlraumvolumen geringen Porenhaisvolumen hängt die in den Poren speicherbare Wirkstoffmenge praktisch nur
vom Hohlraumvolumen ab, während der zeitliche Verlauf der Abgabe in das Hautsekret vorwiegend von den Dimensionen
des Porenhalses bestimmt wird, also unabhängig von der deponierten Menge ist.
Bei den gemäß der Erfindung verwendeten porösen Pulverteilchen enthalten diese vorzugsweise Flaschenporen unterschiedlicher
Zahl, Form und Abmessung, wobei die Hohlräume untereinander verbunden sein können und durch einen oder mehrere Porenhälse
zur Außenfläche des Teilchens hin geöffnet sind. Solche sehr kompliziert aufgebauten Porensysteme verhalten sich wie
ein System von Flaschenporen, wenn im Durchschnitt die Durchmesser der Hohlräume mehr als doppelt so groß sind, wie die
zugehörigen Porenhälse. Für die erfindungsgemäße Anwendung interessieren dabei nur Flaschenporen, deren Porenhälse dem
Bereich der Mikro- und Mesoporen angehören, also lichte Veiten von weniger als 0,1 >um bis herab zu einigen Atomdurchmessern
haben. (Siehe z.B. D.H. Everett, H.H. Ottewill (eds.): Surface Area Determination; London: Butterworths 1970, S.63).
Nach der Applikation des trockenen oder suspendierten, mit Wirkstoff beladenen Pulvers wird dies zunächst vom Hautsekret
benetzt. Dieses dringt in die Poren ein und durch das Sekret diffundiert der Wirkstoff nach außen. Die Abgabe wird durch
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die Abmessungen der Porenhälse und die Konzentrationsgradienten des Wirkstoffs in den Poren bestimmt, wobei hinsichtlich
des zeitlichen Verlaufs zwei Fälle zu unterscheiden sind:
2a) Wenn der Wirkstoff im Hautsekret nur beschränkt löslich ist, bildet dieser in den Hohlräumen eine separate Phase. Solange
diese separate Phase neben der Mischphase besteht, bleibt die Konzentration in der Mischphase und damit die Abgabeetwa
konstant.
2b) Wenn der Wirkstoff in jedem Verhältnis mit dem Hautsekret mischbar ist, nimmt die Wirkstoffkonzentration in den Hohlräumen
laufend ab. Der Porenhals wirkt jedoch als Widerstand für die Wirkstoffdiffusion und verlängert die Abgabezeit.
Sind die Abmessungen der Porenhälse im Pulver sehr unterschiedlich,
dann werden die Poren mit kurzen und weiten Porenhälsen zuerst entleert, während die Konzentration in den anderen Poren
länger konstant bleibt. Die Abgaberate, aus einem derart zusammengesetzten
porösen Pulver sinkt mit der Zeit. Durch entsprechende Zusammensetzung können verschiedene Verläufe der Wirkst
off abgabe, z.B. angenähert linear, programmiert werden. Durch
Mischung von mehreren Pulvern mit unterschiedlichen Porensystemen, die mit verschiedenen Wirkstoffen beladen sind, kann außerdem
eine programmierte Abgabe von Wirkstoffkombinationen bewerkstelligt
werden.
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Die Abgaberate aus einem Pulver mit Flaschenporen läßt sich aus den mittleren Porenabmessungen abschätzen, wie an folgendem Beispiel
demonstriert wird: Die Pulverteilchen haben ein Hohlraumvolumen von insgesamt 10 mm . Die Hohlräume seien durch a =
nicht sehr unterschiedliche Porenhälse mit einer mittleren
ο
Querschnittsfläche von A β 10 mm und einer mittleren Länge von 0,1 yum mit der Oberfläche verbunden. Die Konzentration des Wirkstoffs in den Hohlräumen sei c2 = 0,1 /uMol-mm , während im Hautsekret die Konzentration C1 angenähert Null sei. Nimmt
Querschnittsfläche von A β 10 mm und einer mittleren Länge von 0,1 yum mit der Oberfläche verbunden. Die Konzentration des Wirkstoffs in den Hohlräumen sei c2 = 0,1 /uMol-mm , während im Hautsekret die Konzentration C1 angenähert Null sei. Nimmt
9 2 —1 man einen Diffusionskoeffizienten von D = 10 m »s an, so
erhält man nach dem Fickschen Gesetz in vereinfachter Form (siehe z.B. CD. Hodgman (ed.): Handbook of Chemistry and
Physics, 44 ed., Cleveland: Chemical Rubber Publishing 1961, S. 2274) für die Abgaberate ή:.
ft = - D a A -2-j—i = ίο~* Mol's"1
Bei einem Molekulargewicht des Wirkstoffs M = 200 und einer
Dichte ^ = 10 g*m~ erhält man dann für die Abgaberate t
unter der Voraussetzung einer konstant bleibenden Konzentration des Wirkstoffs in den Hohlräumen
t = 5- = ^- = 15 h
ff M fi
ff M fi
Bei geringer Löslichkeit des Wirkstoffs bliebe demnach die Abgaberate länger als 1/2 Tag konstant.
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Als Materialien für das poröse Pulver gemäß der Erfindung kommen Oxide, keramische Werkstoffe, sowie Kunststoffe in Betracht.
Oxide wie Siliziumoxid, Aluminiumoxid, Zirkonoxid u.a. lassen sich aus dem entsprechenden Hydroxidgel durch Entwässern und
Trocknen bei erhöhter Temperatur in hochporöser Form herstellen (siehe z.B. R.E. Kirk, D.F. Othmers Encyclopedia of Chemical
Technology, Vol. 12, S. 345 ff, New York: Interscience
Publishers 1954; E. Robens, G. Sandstede; Z. Instrumentenkunde 25_ (1967), S. 177). Bei einem anderen Verfahren (K.S. Mazdiyasny,
CT. Lynch, J.S. Smith; J. Am. Ceramic Soc. 48 (1965) 372-375)
werden in organischen Lösungsmitteln gelöste Alkoholate durch Hydrolyse und anschließendes Trocknen in Oxide mit Kristalliten
und Poren im Submikronbereich umgesetzt.
Oxide
Keramische Werkstoff e'und Kunststoffe lassen sich durch Pressen von Pulvern, evtl. bei gleichzeitiger oder anschließender thermischer Behandlung zu porösen Körpern zusammensintern, welche sodann zu porösen Pulvern zermahlen werden können. Poröse Strukturen erhält man ferner durch thermischen Abbau von Hydraten oder Salzen, z.B. bei der thermischen Zersetzung Calciumoxalat (C. Duval: Inorganic Thermogravimetrie Analysis; 2. Aufl., Amsterdam; Elsevier 1963) oder von NickelformatdJ.hydrat (P.G. Fox, J. Ehretsmann, C.E. Brown; J. Catalysis 20 (1971) S. 67-73). Mit weitere^ bereits bekannten Methoden, z.B. unter
Keramische Werkstoff e'und Kunststoffe lassen sich durch Pressen von Pulvern, evtl. bei gleichzeitiger oder anschließender thermischer Behandlung zu porösen Körpern zusammensintern, welche sodann zu porösen Pulvern zermahlen werden können. Poröse Strukturen erhält man ferner durch thermischen Abbau von Hydraten oder Salzen, z.B. bei der thermischen Zersetzung Calciumoxalat (C. Duval: Inorganic Thermogravimetrie Analysis; 2. Aufl., Amsterdam; Elsevier 1963) oder von NickelformatdJ.hydrat (P.G. Fox, J. Ehretsmann, C.E. Brown; J. Catalysis 20 (1971) S. 67-73). Mit weitere^ bereits bekannten Methoden, z.B. unter
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Anwendung der Gefriertrocknungstechnik lassen sich poröse Kunststoffpulver herstellen. Bei den angeführten Verfahren
läßt sich die Porenstruktur durch Variation der Herstellungsbedingungen beeinflussen.
Die Deponierung des flüssigen oder geschmolzenen Wirkstoffs in den Hohlräumen des Pulvers kann dadurch erfolgen, daß dies
in die Flüssigkeit eingerührt wird, nachdem evtl. zuvor die poröse Struktur von Substanzen, die bei der Herstellung darin
verblieben sind (z.B. Wasser) gereinigt wurde. Dies kann z.B. durch Trocknen im Vakuum bei erhöhter Temperatur geschehen.
Feste Wirkstoffe können ferner durch Nischen des Pulvers mit einer Lösung des Wirkstoffs eingelagert werden; das Lösungsmittel
kann anschließend durch Verdampfen entfernt werden. Falls der Wirkstoff verdampfbar oder sublimierbar ist, kann
er durch Kondensation aus der Gasphase im Pulver niedergeschlagen werden. Schließlich kann der Wirkstoff vor der Präparation
des Pulvers den Ausgangsstoffen beigemischt werden. Bei der Herstellung des porösen Pulvers wird er dann in den Poren eingeschlossen.
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- ίο -
Beispiel 1; Benzoesäure in Silicagel
Wässerglaslösung wurde bei 500C in verdünnte Salzsäure im
Überschuß bei gleichzeitigem Rühren eingetropft. Es bildete sich eine Gallerte, die elektrolytfrei gewaschen und zunächst
bei 1OO°C, dann bei 300°C getrocknet wurde. Das entstandene stückige Präparat wurde gemahlen, das Pulver im Vakuum entgast
und unter anhaltendem Vakuum in einer Benzoesäureschmelze, die als Modellmedikament diente, getränkt. Das Pulver wurde
sodann in Wasser gegeben und der zeitliche Verlauf der Leitfähigkeit sänderung des Wassers infolge des Austritts der Benzoesäure
gemessen. Es wurde zunächst ein starker Anstieg und daran ein über mehrere Stunden anhaltender langsamer und gleichmäßiger
Anstieg der Leitfähigkeit beobachtet.
Beispiel 2; l-Propyl-l-Cyclahexyl-2-Methylaminpropan-Hydrochlorid
in Aluminiumoxid
Nach dem zitierten Verfahren von Mazdiyasny, Lynch und Smith
wurde Aluminium-iso-Propylat in Benzol gelöst und unter Rühren
eine Mischung von Wasser und Iso-Propanol zugetropft. Beide
Mischungen enthielten das Medikament nahezu gesättigt. Die entstehende Gallerte wurde bei 100°C getrocknet und gemahlen.
Wie in Beispiel 1 wurde die Abgaberate durch eine Leitfähig-
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keitsmessung ermittelt. Zunächst setzte eine starke Abgabe des Medikaments ein, die nach etwa 1/4 Stunde in eine langsame Abgabe überging. Während zwei Tagen konnte eine konstante
Abgaberate beobachtet werden.
Das Depotsystem ist geeignet, z.B. die folgenden Wirkstoffgruppen zu speichern: Anaigetica, Antipyretica, Antihistaminica,
Chemotherapeutica, Antimycotica, Antiparasiterica, Anti-Puriginosa,
Hautschutzstoffe, Hautpflegemittel, Vitamine, Mittel zur Wundbehandlung, zur fibrinolytischen Therapie,
Dermatologie, Externe für speaielle Hautkrankheiten, Antivericosa.
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Claims (12)
- Patentansprüche(T) Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate mit Retardwirkung für äußerliche Anwendung, dadurch gekennzeichnet , daß es aus einem hochporösen pulverförmigen Trämaterial mit einer Korngröße von weniger als 10 /um besteht, das Trägermaterial im Hautsekret praktisch unlöslich ist, die Oberfläche des Trägermaterials mit einem Wirkstoff beladen, bzw. dieser Wirkstoff in die Poren eingelagert, der Wirkstoff im Hautsekret löslich ist, das Trägermaterial Hohlräume enthält, die mit engen Porenhälsen mit der äußeren Oberfläche verbunden sind, wobei die mittleren Durchmesser der Hohlräume im Schnitt mehr als doppelt so groß sind wie die mittleren lichten Weiten der Porenhälse und die lichte Weite der Porenhälse überwiegend kleiner als 0,1 /um ist.
- 2. Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Feststoff ein Oxid ist.
- 3. Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxid Aluminiumoxid, Siliziumoxid oder Zirkonoxid ist.409883/U32to
- 4. Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Feststoff durch Entwässern und Trocknen eines Hydroxidgels oder Oxidhydratgels hergestellt ist.
- 5. Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Oxid durch Hydrolyse von in organischen Lösungsmitteln gelösten Alkoholaten hergestellt ist.
- 6. Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Kunststoff ist.
- 7. Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate nach Anspruch 1 bis 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial durch Pressen und Mahlen pulverförmigen Ausgangsmaterials hergestellt ist.
- 8. Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate nach Anspruch 1 bis 3, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial durch Sintern hergestellt ist.409883/U32Jp-
- 9. Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß der . Wirkstoff vor der Ausfällung und Trocknung des Oxids, Oxidhydrats oder Hydroxids in der Lösung des entsprechenden Metallsalzes oder Alkoholate gelöst oder suspendiert war.
- 10. Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial durch thermischen Abbau eines Hydrats oder Salzes gewonnen ist.
- 11. Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Salbe oder einer Flüssigkeit suspendiert ist.
- 12. Depotsystem für pharmazeutische oder kosmetische Präparate nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Flüssigkeit ein verflüssigtes Treibgas für eine Sprayanordnung ist.409883/1432
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19732331097 DE2331097A1 (de) | 1973-06-19 | 1973-06-19 | Depotsystem fuer pharmazeutische oder kosmetische praeparate mit retardwirkung fuer aeusserliche anwendung |
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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DE2331097A1 true DE2331097A1 (de) | 1975-01-16 |
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ID=5884403
Family Applications (1)
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DE19732331097 Pending DE2331097A1 (de) | 1973-06-19 | 1973-06-19 | Depotsystem fuer pharmazeutische oder kosmetische praeparate mit retardwirkung fuer aeusserliche anwendung |
Country Status (1)
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---|---|
DE (1) | DE2331097A1 (de) |
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