DE2321392B2 - N-eckige klammer auf biphenylyl-(4)- acetyl eckige klammer zu -glycin, dessen salze mit therapeutisch vertraeglichen basen und dessen niedrigalkylester, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

N-eckige klammer auf biphenylyl-(4)- acetyl eckige klammer zu -glycin, dessen salze mit therapeutisch vertraeglichen basen und dessen niedrigalkylester, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2321392B2 DE19732321392 DE2321392A DE2321392B2 DE 2321392 B2 DE2321392 B2 DE 2321392B2 DE 19732321392 DE19732321392 DE 19732321392 DE 2321392 A DE2321392 A DE 2321392A DE 2321392 B2 DE2321392 B2 DE 2321392B2
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Science Union Et Cie., Suresnes, Hauts-De-Seine (Frankreich)
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Description

CH2-C
(H)
in der X Chlor, Brom oder Jod bedeutet in an sich bekannter Weise mit einem Glycinderivat der allgemeinen Formel III
H2N-CH,-C
(HD
OR1
35
der R1 eine Ci- bis C4-Alkylgruppe oder ein einwertiges, von einer anorganischen oder organischen Base abgeleitetes Kation bedeutet, umsetzt und die Verfahrensprodukte durch übliche Aufarbeitung isoliert, wobei Ci- bis OAlkylester gewünschtenfalls in einer anschließenden Stufe zu N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin verseift in einen anderen Ester umgeestert oder in basischem Medium zu einem entsprechenden Salz hydrolysiert werden können.
4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff.
40
45
Die Erfindung betrifft N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin, dessen Salze mit therapeutisch verträglichen Basen und dessen Niedrigalkylester, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.
Die sich von dem erfindungsgemäßen N-[Biphenylyl-(4)acetyl]-glycin ableitenden Niedrigalkylester weisen nachstehende allgemeine Formel (1) auf:
O VCH2-CO-NH-CH2-C (I)
55
60
OR
in der R eine Cr bis C^-Alkylgruppe bedeutet.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind neben dem N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin selbst:
N-[Biphenylyl-(4)-acetyl>glycin-
methylester,
N-iBiphenylyl-^J-acetyq-glydn-athylester,
N-[Biphenylyl-(4)-acetyr]-glycinisobutylester.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie entfalten insbesondere eine gesteigerte antiinflammatorische Wirkung, ohne zu Nebenwirkungen zu führen. Weiterhin zeigen die erfindungsgeniäßen Verbindungen praktisch keine ulcerogenen Eigenschaften.
Das Ziel der gegenwärtigen antiinflammatorischen Therapie richtet sich, wie sich insbesondere aus dem Übersichtsartikel von S h e η (»Neuere nichtsteroidartige, entzündungshemmende Wirkstoffe«), Angew. Chemie, 84 (1972), 512-26, ergibt, mehr darauf, die Verträglichkeit der antiinflammatorischen Mittel zu steigern und die Nebenwirkungen zu vermindern, als darauf, eine Wirkungssteigerung 2:u erzielen.
Es ist daher wünschenswert, ein ausreichend spezifisches antiinflammatorisches Mittel zur Verfugung zu haben, das eine ausreichend große therapeutische Breite aufweist so daß man sowohl leichtere als auch schwere Entzündungserscheinungen damit behandeln kann.
Durch Blockieren der Carboxylgruppe der Biphenylessigsäure beim Übergang zu den Glycinderivaten wurde es möglich, dieses therapeutische Ziel zu erreichen, so daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in hohen Dosen verabreicht werden können, ohne daß die ulcerogenen Wirkungen zu befürchten sind, die sich bei den üblicherweise verwendeten, nichtsteoridartigen antiinflammatorischen Mitteln ergeben und die wahrscheinlich eine Folge der inhibiere nden Wirkung auf die Mucopolysaccharid-Synthese sind.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens einen der Ester der allgemeinen Formel (I), das diesen zugrunde liegende Glycin oder dessen Salze mit therapeutisch verträglichen Basen zusammen mit einem inerten pharmazeutischen Bindemittel oder Trägermaterial enthalten.
Für therapeutische Zwecke liegen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von pharmazeutischen Präparaten vor, die auf bukkalem. parenteralem, rektalem, perkutanem, sublingualem oder topischem Wege verabreicht werden können. Dazu können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Tabletten, Dragees, umhüllten Tabletten, deren Umhüllungen sich im Darmtrakt lösen, Gelkügelchen, Granulaten, aromatisierten oder nicht-aromatisierten Pulvern, trinkbaren Suspensionen, Ampullen mit injizierbarem oder trinkbarem Inhalt MehrfachdosenFläschchen, Einwegspritzen, Sublingualtabletten, Lösungen in einem die Haut durchdringenden Lösungsmittel zur topischen Behandlung, Cremes, Salben, Lotionen oder Suppositorien vorliegen.
Die verwendete Dosierung variiert in Abhängigkeit vom Alter des Patienten, von der Indikation und der Applikationsart. Die Dosierung beträgt bei Erwachsenen zwischen 100 und 300 mg pro Verabreichung und zwischen 100 und 1000 mg täglich. Vorzugsweise verabreicht man 200 bis 600 mg täglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I ist dadurch
gekennzeichnet, daß man ein Bipheny!yl-(4)-essigsäurehalGgenid der allgemeinen Formel Il
(U)
in der X Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in an sich bekannter Weise mit einem Glyeinderivat der allgemeinen Formel IH
H2N-CH2
(IH)
OR1
Raumtemperatur gerührt Dann wird der Glycinäthylester-hydrochlorid-Niederschlag abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Ätherffltrate werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert Ausbeute 8,7 g(61,7%).F. 116— 116,50C
Analyse:
Berechnet: C 72,71, H 6,44, N 4,71%; gefunden: C 72,67, H 6,16, N 4,68%.
in der R1 eine Ci- bis Q-Alkylgruppe oder ein einwertiges, von einer anorganischen oder organischen Base abgeleitetes Kation bedeutet umsetzt und die Verfahrensprodukte durch übliche Aufarbeitung isoliert, wobei Cr bis Q-Alkylester gewünschtenfalls in einer anschließenden Stufe zu N-[Biphenylyl-(4)-acei;yl]-glycin verseift, in einem anderen Ester umgeestert oder in basischem Medium zu einem entsprechenden Salz hydrolysiert werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist weiterhin durch die im folgenden angegebenen bevorzugten Ausführungsformen gekennzeichnet:
Als Halogenid der Biphenylyl-(4)-essigsäure verwendet man das Chlorid.
Die Kondensation erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie einem geradkettigen oder cyclischen Äther, einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem aprotischen polaren Lösungsmittel.
Die Kondensation erfolgt in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base, wie Trialkylamin oder einer Pyridinbase.
Als Glyeinderivat setzt man z. B. den Methyl- oder Äthylester ein.
Als Glyeinderivat verwendet man ein Alkalimetallsalz, wie z. B. das Natriumsalz oder das Lithiumsalz.
Die Verseifung der Ester der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise mit Hilfe einer Alkali- und Erdalkalimetallbase, wie z. B. Kaliumcarbonat oder Bariumoxid.
Erfindungsgemäß kann man N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin mit therapeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Basen in Salze überführen. Hier seien insbesondere die Alkalimetallsalze, wie das Natrium- oder das Kaliumsalz, die Erdalkalimetallsalze, wie das Kalzium- oder das Magnesiumsalz sowie Aluminium-, Wismut-, Eisen(ll)- oder Eisen(lll)-Salze genannt. Als Salze organischer Basen seien das Diäthylaminsalz, das Diäthylaminoäthanolsalz, das Benzylaminsalz, das lert.-Butylaminsalz oder das Cholinsalz genannt.
Beispiel 1
N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-g!ycin-äthylester
Innerhalb einer Stunde werden zu einer Lösung von 10,3 g Glycinäthylestcr in 50 ml Äther 11,2 g Biphenylyl-(4)-acetylchlorid in 50 ml Äther zugegeben, wobei man die Temperatur zwischen 0 und +50C hält. Anschließend wird die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Das als Ausgangsmaterial verwendete Biphenylyl-(4)-acetylchlorid erhält man gemäß dem in der französischen Arzneimittel-Patentschrift BSM 1435 M beschriebenen Verfahren.
Beispiel 2 N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin-methylester
ίο Die Verbindung wird ausgehend von Glycinmethylester bei entsprechender Arbeitsweise wie im Beispiel 1 beschrieben, erhalten. Ausbeute 66,4%. F. 126 — 128° C.
Analyse:
Berechnet: C 72,02, H 6,05, N 434%; gefunden: C 71,84, H 6,21, N 5,24%.
Beispiel 3 N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin
Zu einer Lösung von 11,6 g Natriumglycinat in 100 ml Wasser werden portionsweise im Verlauf von 2 Stunden 26,9 g Biphenylyl-(4)-acetylchlorid zugegeben, wobei man die Temperatur zwischen 0 und 5° C hält. Dann wird die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und dann mit Äther gewaschen, getrocknet und aus 2-Methoxyäthanol umkristailisiert. Ausbeute 6,6 g (40,7%).F.228-229°C.
Analyse:
Berechnet: C 71.36, H 5,61, N 5.20%; gefunden: C 71,36, H 5,68, N 5.14%.
Beispiel 4
N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycin-isobutylester
Die Verbindung wird unter Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens ausgehend von Glycin-isobutylester mit einer Ausbeute von 88% erhalten. F. 114- 115° C.
Analyse:
Berechnet: C 73.82, H 7,12. N 4.30%; gefunden: C 73.45. H 7,10, N 4,23%.
Beispiel 5 N-[Biphenyly!-(4)-acelyl]-glycin-isopropylester
Ausgehend von Glycin-isopropylester erhält man unter Anwendung des im Beispiel 1 angegebenen Verfahrens vorstehende Verbindung mit einer Ausbeute von 44%. F. H5°C(ausCyclohexan/Benzol).
Analyse:
Berechnet: C 73,29, H 6,80, N 4,50%; . gefundene 73,03, Il 6.86, N 4,56%.
Beispiel 6 Natrium-N-[biphenylyl-(4)-acetyij glycinat
Man löst 30 g des gemäß Bespiel 1 erhaltenen Äthylesters in 250 cm3 Äthanol gibt 200 cm3 1 N-Natronlauge zu und erhitzt die Mischung 2 Stunden am Rückfluß. Anschließend läßt man auf Raumtemperatur abkühlen rad engt im Vakuum zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in der Wärme in 120 cm3 Äthanol Beim Abkühlen kristallisiert das Natrium-N-[biphenylyI-(4)-acetyl]-glycin»t aus. Man läßt über Nacht stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht-mit Alkohol und trocknet im VakuunuAusbeute: 18,75 g(61%).
Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen
a) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde durch bukkale Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen in steigenden Dosierungen an Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen vom Stamme CD, die ein Gewicht von etwa 20 g aufweisen, bestimmt. Dabei wurde die untersuchte Verbindung als Suspension in 2,5 ml Gummiarabicumsirup (Codex Francais), auf 25 ml mit dest. Wasser aufgefüllt, verabreicht. Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet. Dabei wurde sowohl die Mortalität als auch Vergiftungsanzeichen festgtrtalten. Die Vergleichstiere wurden lediglich mit dem verdünnten Sirup behandelt. Der LDw-Wert wurde graphisch nach dem Verfahren von Miller — Tainter (C.S. Weil, Biometrics 8, 249 [1952]) bestimmt. Die erhaltenen Werte sind nachstehend zusammengestellt.
Verbindung von Beispiel 1 Verbindung von Beispiel 6
LD50
1564 mg/kg
mehr als 1 g/kg
Bei subtoxischen Dosen ist eine Verminderung der Muskelkraft und der spontanen Aktivität zu beobachten.
Die akute Toxizität wurde auch an Ratten bestimmt. Die LD50-Werte wurden bei bukkaler bzw. peroraler Verabreichung in verdünntem Gummiarabicumsirup wie oben angegeben festgestellt. Bei der toxischen Dosis von 2 g/kg N-[Biphenylyl-(4)-acetyl]-glycinäthylester wird eine Piloerektion und eine Absonderung von blutigem Schleim beobachtet. Bei den überlebenden Versuchstieren wird 6 Tage nach Verabreichung des Produktes wieder der Normalzustand erreicht. Die LD» dieser Verbindung beträgt 1 — 2 g/kg.
Die Tiere zeigen eine Abnahme des Tonus und der Reaktivität. Die überlebenden Tiere zeigten 6 Tage nach der Behandlung ein normales Verhalten.
a) Verbindung LDw (g/kg) an Ratten
an Mäusen
A N-[Biphenyl-(4)- > 1 (bukkal)
acetyl]-glycin >1 (P-O-)
B -methylester 1-2
C -äthylester > 1 (bukkal) (bukkal)
1 (p. o.)
D -isobutylester 0,5-1
V Biphenylyl-(4)- -0,5 (bukkal) (bukkal)
essigsäure
(Vergleichs
substanz)
a) Im folgenden verwendete Kurzbezeichnung.
B) Antünflammatorische Wirkung a) Carraghenin-Ödem Test
Hierbei wurde das von CA. Winter und Mitarbeitern (Proc. Soc. Exp. BioL Med. 111 [1962], 544) beschriebene Verfahren angewendet
Die Bewertungen erfolgten 3 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels.
ίο Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt, wobei Phenylbutazon als weitere Vergleschssubstanz einbezogen wurde.
Bei den Untersuchungsbedingungen betrug die DE» der Verbindungen A und C 20 mg/kg. Für die Verbindung V beträgt dieser Wert 5 mg/kg, für Phenylbutazon 80 mg/kg.
Tabelle I Carraghenin-Ödem-Test an der Ratte SD CD
Dosis Prozentuale Inhibierung des Ödems mg/kg 3 Stunden nach der Behandlung
P Verb. Verb. Verb. Verb. Verb. Phenyl- CBAVD butazon
0,5 — — 29 — — (6)·)
30 J — — — — — —
2,5 — — — 36 — —
4 — — — — — — (7)·)
5 Π _ 51 -- —
7,5 — — — — — (6)·)
35 10 — — — 66 — 17
15 — — — — — —
20 53 46 47 — — —
30 — — — — — 23
40 71 42 — 40 —
40 80 — — — — — 31
*) Anzahl der Untersuchungen.
b) Kaolin-Ödem-Test
Bei dieser Untersuchung wurde die von Hillebrecht (Arzneimittelforschung, 4 [1954], 607) beschriebene Technik angewendet. Die Untersuchungen erfolgten an vier Gruppen von jeweils 8 männlichen Ratten mit einem Gewicht zwischen 180 und 200 g. Man verabreicht eine Injektion einer 10%igen Suspension von Kaolin in einer Carboxymethylceliulose-Lösung in die Sohle. Eine fünfte Gruppe von Ratten wird lediglich mit einer verdünnten Gummiarabicumlösung behandelt und dient als Vergleichsgruppe.
Einer Gruppe verabreicht man die jeweilige Vergleichssubstanz, während zwei Gruppen die zu untersuchende Substanz, suspendiert in verdünnter Gummiara- b'icumlösung in den Darm verabreicht bekommen.
Die Wirkstoffe werden 1 Stunde vor der Einspritzung von Kaolin in die Sohle und dann 2 Stunden, 7 Stunden, 24 Stunden und 30 Stunden danach verabreicht. Der Entzündungszustand wird 48 Stunden nach der Injek tion des Kaolins durch Bestimmen des Pfotenvolumens ermittelt.
Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle II Tabelle IV
Dosis Prozentuale Inhibierung des Ödems
mg/kg
p.o.·) Verb. Verb. Verb. Verb. Phenyl-C ABV butazon
Dosis
mg/kg
p.o.*)
Inhibierung des Baumwollgranuloms (Trockengewicht)
Verb.
C
Verb.
A
Phenyl- Niflumin- Mefenbutazon säure aminsäure
12 — — — 0 — (2)")
60 5,6 — — 51 — (8)")
120 21 (2) — 35 70 —
190 83 95 — 53 44
240 — — — — 52
310 — — — 100 42
*) Bei 5 Behandlungen verabreichte Gesamtdosis.
**) Die Anzahl der Untersuchungen ist in Klammern angegeben.
c) Untersuchung des UV-Erythems
Bei dieser Untersuchung wurde die von J. C. Le D ο u a r e c und Mitarbeitern (Rev. Fr. Etudes Cliniques, 13 [ 1968], 631) beschriebene Technik angewendet.
Die mit den Verbindungen A und C im Vergleich zu Verbindung V, Phenylbutazon und Nifluminsäure.die als Vergleichssubstanzen verwendet wurden, erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt:
Tabelle III
U. V.-Erythem an Meerschweinchen
Prozentuale Inhibierung des Erythems
20
40
60
80
100
120
*) Täglich
4 Tagen
0
14
49
25
38
15(3) 34
22
17
verabreichte
8(2) -
Dosis, Untersuchung
während
Dosis
mg/kg
p. o.*) Verb.
C
e) An Ratten durch Injektion von Freudschem Adjuvans hervorgerufene Polyarthritis
Die Intensität der rheumatischen Reaktion wird geschätzt. Die Funktionsfähigkeit der Ratten wird durch einen Test bewertet, bei dem die Ratten sich an einem Gitter mit großen Maschen festklammern. Weiterhin werden am 13. und am 20. Tag#nach der Injektion Blutproben entnommen, um evtl. auftretende Veränderungen des Protein- und Glycoprotein-Gleichgewichts der Ratten zu bestimmen.
In der folgenden Tabelle V sind die dabei erhaltenen Ergebnisse zusammengefaßt. Bei diesem Test ist die Verbindung C mindestens ebenso wirksam wie die Verbindung V oder Nifluminsäure.
Tabelle V
Verb.
A
Verb.
V
Phenyl- Nifluminbutazon säure
Behandlung Behandlungsdauer
7 Tage 12 Tage 16 Tage 21 Tage
10
12
16
24
30
48
96
192
10
24
39
14
18
32
29
43
45
11
30(2)
38
46 Vergleich (10)
Verb. C (10)
N 10/10 N 10/10 N 6/10 N 4/10 N 10MO N 10/10 N 7/10 N 5/10
") p. o. verabreichte Gesamtdosis.
d) BaumwoHgramilom-Test
die von R. Meier beschriebene Technik
Bei diesem Test wurde
(Expenentia, 6 [1950], 469) angewendet.
N-JBiphenyiyi-^i-acetyij-giycinatnyiester {verbmdang Q inhibiert in einer Dosis von 60 mg/kg auf bukkaieni Wege verabreicht in erheblichem Maße die durch stane Implantation eines BaaajwoOpfropfens hervorgerufene Eotzöndungsreaktion, ohne daß eine ApIasJe oder eine Hypertrophie der Nebennieren der TnymusdrBse eintritt
In der folgenden Tabelle IV sind die im Vergleich zu Verbindung V, Niflunrinsänre und Mefenaminsäure iltenen Ergebnisse zusammengefaßt 20 mg/kg
p. o/Tag
Verb. V(IO)
10 mg/kg
p. oTTag
Verb. V (10)
20 mg/kg p. a/Tag
·) Bn Tier starb am 10. Tag-
Vergleich (10) N 10/10 N 8/10 -Phenylbutazon 40 mg/kg/Tag (10) N 10/10 N 9/10 -
N 10MO N 6/10 N 2/10 N 2/10 N 10Ί0 N 5/9 N 8/9 N 5/9
N 4/9 N 7/10 N 7/9
40 mg/kg/Tag (10) N 10/10 N 7/9 -
·) Ein Tier starb aan KLTag. N = Normal
C) Untersuchung der ulcerogenen Wirkung Verfahren
Gruppen von jeweils 4 Ratten vom Stamm SD mi einem Gewicht von 150 bis 175 g werden anf oraler Wege mit einer Dosis, die bei der Entzündtnigsuntersu drang eine mittlere Aktivität entfaltet behandelt um di
schädliche Wirkung des Wirkstoffs auf den Magen zu ermitteln. Diese Behandlungen erfolgen während 14 aufeinanderfolgenden Tagen und sind derart ausgelegt, daß jede Dosis eines jeden Produktes in zwei getrennten Experimenten untersucht wurde. Am 15. Tag werden die Tiere mit Äther getötet, worauf der Magen entnommen, mit isotonischer Kochsalzlösung gereinigt und auf einem Kunststoffrahmen ausgebreitet wird.
Die Anwesenheit von Veränderungen der Magenschleimhaut wird anschließend optisch mit Hilfe einer Doppellupe untersucht. Die Bewertung erfolgte dann unter Anwendung des im folgenden angegebenen Maßstabs:
+ : Lokale Reizung. Abschilferung, submuköses ödem, mehrere Hautblutungen und diffuse '5 Hämorrhagien.
+ +: Punktförmige oder in Form einer kleinen
Furche vorliegende Oberflächenverletzung. + + +: Große Oberflächenverletzung.
+ + + + : Erhebliche Schädigung.
Weiterhin wurde bei jeder blutenden Verletzung 1A Punkt hinzugezählt.
Dann wird anschließend für jeden Magen ein Geschwürindex berechnet, indem man die Anzahl der Verletzungen mit dem Wert der Klasse, in die die Verletzungen einzureihen sind, multipliziert. Die Mittelwerte dieser Indizes werden anschließend für die Gruppen von Ratten ermittelt, die eine Veränderung der Schleimhaut aufweisen.
Unter diesen Bedingungen müssen beim Vergleich der Wirkung der unterschiedlichen Wirkstoffe die Anzahl (oder der Prozentsatz) der Tiere, deren Schleimhaut qualitativ verändert wurde, und der Geschwürindex, der einen Hinweis auf die Ernsthaftigkeit der Verletzungen gibt, falls solche vorhanden sind, berücksichtigt werden.
Ergebnisse
Es ist festzustellen, daß unter den Versuchsbedingun- 4P gen die Vergleichssubstanzen Phenylbutazon und
Nifluminsäure bei sämtlichen Versuchstieren gastriti sehe Schäden hervorrufen, die, wie sich bei de makroskopischen Untersuchung ergab, besonders zahl reich, ausgebreitet und/oder schwer waren.
Geschwürindex: Phenylbutazon: 18,1 ±3,78,
Nifluminsäure: 27,4±4,28.
Demgegenüber zeigen die Verbindungen A und C, di bei den Entzündungsuntersuchungen in gleich starl wirkenden Dosen verwendet wurden, einerseits einei geringen, häufig den Wert Null erreichenden Prozent satz von mit Geschwüren befallenen Tieren un< andererseits einen sehr viel günstigeren, geringerei mittleren Geschwürindex als Phenylbutazon, das seh viel weniger aggressiv ist als Nifluminsäure.
Es ist ferner festzustellen, daß der Angriff de erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen voi diffusen submukösen Hämorrhagien manifestiert wire die stark an das erinnern, was in der Literatur fü Aspirin beschrieben wurde, und nicht an die mi Nifluminsäure oder Phenylbutazon festgestellten Ne benwirkungen.
Es ist daher ersichtlich, daß die erfindungsgemälki Verbindungen A und C in Dosierungen, die doppelt s< hoch sind wie bei den Entzündungsuntersuchungei gleich gut wirkenden, eine sehr geringe aggressiv« Wirkung zeigen, die erheblich schwächer ist als di< Vergleichssubstanzen. Die mit den erfindungsgemäßer Verbindungen behandelten Ratten wiesen Magen Schleimhäute auf," deren Läsionen weniger zahlreich unc weniger ausgeprägt waren bei Phenylbutazon unc Nifluminsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheider sich somit sehr deutlich hinsichtlich ihres aggressiver Verhaltens auf die Magenschleimhaut von den verwen deten Vergleichssubstanzen (Nifluminsäure, Phenylbu tazon und Biphenylyl-(4)-essigsäure). In der folgender Tabelle VI sind die bei diesen Untersuchunger ermittelten Ergebnisse zusammengefaßt:
Tabelle VI
Behandlung per os
Anzahl Anzahl der Ratten mit der Ratten Schleimhaut- lokalen blutungen Reizungen
Ratten mit
Geschwüren
Vergleich
verdünnter Gunimiarabicum-
sinn) 02 ml/100 g Verbindung C:
20mg/kg/Tag
40mg/kg/Tag
Verbindung A: 20mg/kg/Tag 40mg/kg/Tag
Phenyß>uta2.ori lOQmg/kg/Tag
Nifluminsäure:
40mg/kg/Tag Verbindimg V:
4mg/kg/Tag
Mittlerer
Geschwürindex (1)
8
8
8
8
8/8 1/8 37.5
100
100
37,5
' * ° ***""*- *** "^ ^60 Z**"*^ a*· Ratten der gWchen Gruppe eine Verändern* vom T«, 1 +
1 ±0
2,6 ± 037
1 ±0
1,6 ± 0,67
18,1 ± 3/8
27,4 ± 4,28
i±0/3

Claims (3)

Patentansprüche:
1. N-[Biphenytyl-(4)-acetyJ3-glyein, dessen Salze mit therapeutisch verträglichen Basen und dessen S Niedrigalky!ester der allgemeinen Formel 1
VCH2-CO-NH-CH,-C (I) ίο
in der R eine Q- bis CVAIkylgruppe bedeutet
2. N-iBiphenylyHtyacetylJ-glycin-äthylester.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Biphenylyl-(4)-essigsäurehalogenid der allgemeinen Formel II
DE19732321392 1972-05-05 1973-04-27 N-eckige Klammer auf Biphenylyl-(4)acetyl eckige Klammer zu -glycin, dessen Salze mit therapeutisch verträglichen Basen und dessen Niedrigalkylester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2321392C3 (de)

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