NO140421B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme acylaminosyreestere - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme acylaminosyreestere Download PDFInfo
- Publication number
- NO140421B NO140421B NO1862/73A NO186273A NO140421B NO 140421 B NO140421 B NO 140421B NO 1862/73 A NO1862/73 A NO 1862/73A NO 186273 A NO186273 A NO 186273A NO 140421 B NO140421 B NO 140421B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- denotes
- biphenyl
- alkyl
- acetyl
- glycinate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- RMXBPZNRJHINPL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylphenyl)acetamide Chemical class NC(=O)CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMXBPZNRJHINPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001457 metallic cations Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 9
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 9
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HWTMLSYLXGLSDF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenyl)acetyl chloride Chemical compound C1=CC(CC(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HWTMLSYLXGLSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- LYYJGUBOEUVNEG-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=C(C=C1)CC(=O)NCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)CC(=O)NCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 LYYJGUBOEUVNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 4
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YQSCJVGVXWPBST-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(4-phenylphenyl)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)NCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YQSCJVGVXWPBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 3
- FXHYAXBIUKRLLT-UHFFFAOYSA-N 2-(decylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCCCCCCCCNCC(O)=O FXHYAXBIUKRLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- AYNBYSNISOAOHW-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNC(C)(C)C AYNBYSNISOAOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZCBKUAAGVVLOX-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCOCC1 DZCBKUAAGVVLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061298 Mucosal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- YOLIPCYYLBAUFL-UHFFFAOYSA-N N(=[N+]=[N-])CC(=O)OCCCCCCCCCC Chemical compound N(=[N+]=[N-])CC(=O)OCCCCCCCCCC YOLIPCYYLBAUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical class C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010040860 Skin haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- WLAYVQKPZABXSY-UHFFFAOYSA-N decyl 2-chloroacetate Chemical compound CCCCCCCCCCOC(=O)CCl WLAYVQKPZABXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000004247 glycine and its sodium salt Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- YLGOWOYJZYKTDO-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)OC(=O)CN YLGOWOYJZYKTDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029258 sodium glycinate Drugs 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M sodium;2-aminoacetate Chemical compound [Na+].NCC([O-])=O WUWHFEHKUQVYLF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/58—Preparation of carboxylic acid halides
- C07C51/60—Preparation of carboxylic acid halides by conversion of carboxylic acids or their anhydrides or esters, lactones, salts into halides with the same carboxylic acid part
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Nærværende oppfinnelse vedrører en analogifremqangsmåte
for fremstilling av nye acylaminosyrer med anti-inflammatoriske egenskaper og med den generelle formel I:
hvor R betegner en C, - C. alkylgruppe eller et hydrogen-
atom, og salter av denne med mineralsk eller organisk syre eller base.
Fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen består i at en (bifenyl-4-yl)- eddiksyre eller dens funksjonelle derivater med den generelle formel III
hvor X betegner et hydroksy, et halogenatom med atomvakt over 19, et lavere alkoksyradikal, et radikal OM, hvor hvor M er et enverdig metall-kation eller et acylradikal med formelen hvor R-, betegner et halogen med atomvekt over 19, sn lavere alkylradikal, eller et radikal. omsettes med et glycinderivat med formelen IV; hvor R^ betegner et hydrogen, en lavere C^_^-alkylrest eller et enverdig metall- eller organisk kation, hvorved det dannes bifenylacetamider med den generelle formel V:
hvor R^ er som ovenfor angitt,
som
- når R^ er en C^_^-alkylrest kan forsåpes i surt eller basisk medium til den fri syre, - når R^ er en C^_^-alkylrest kan hydrolyseres under alkaliske betingelser til et alkalimetallsalt, - når R^ er et hydrogenatom kan overføres til et salt ved tilsetning av en mineralsk eller organisk base, - når R^ er et enverdig kation.av en mineralsk eller organisk base kan kondenseres med et C-^_^-alkylhalogenid til den tilsvarende alkylester.
Fortrinnsvis utfores det innledende trinn ved bruk av et funksjonelt derivat av (bifsnyl-4-yl)-eddiksyre, slik som et halogenid, som for eksempel et klorid, et anhydrid eller et blandet anhydrid og et glycinderivat, slik som en alkylester eller et alkalimetallsalt i et inert opplbsningsmiddel, slik som en lineær eller cyklisk eter, et aromatisk hydrokarbon eller et aprotisk polart opplosningsmiddsl, i fravær eller nærvær av et basisk middel som trialkylamin eller en pyridin-base.
Det eventuelle transforestringstrinn utfores fortrinnsvis med en aminoalkanol eller et glykol i nærvær av et basisk middel som et alkalimetall, natriumhydrid, natriumamid, et alkalimetall-alkanoat, for eksempel kalium-tert-butylat eller natrium-metanolat.
Hydrol/sstrinnet av heterocyklanyl-alkylestere til trihydroksy-alkylestere utfores ved hjelp av sn mineralsyre.
Det eventuelle trekk for å overfore forbindelsene med generell formel I til salt, når R er hydrogen, utfores ved å tilsette en mineralsk eller organisk base som for eksempel alkalimetall-eller jordalkalimetallkarbonater eller hydroksyder, magnesia, aluminiumsalter; dialkylaminer, (fenylalkyl)-aminer, betain-f orbindelser, kvaternære ammoniumforbindelser.
Det eventuelle trinn å kondensere et basisk salt av en forbindelse med generell formel V med et C^_^-alkylhalogenid utføres fortrinnsvis uten oppløsningsmiddel eller i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et polart oppløsningsmiddel.
Forbindelsene som oppnås etter nærværende oppfinnelse har interessante farmakologiske egenskaper. Mer spesielt sr da i oesittelse av anti-inflammatoriske egenskaper på et hoyt nivå utan å fremkalle noen skadelig bivirkning i vesentlig grad.
I realiteten er de ulcerogene egenskaper for disse forbindelser prakhLsk talt null.
Som påvist i artikkelen av Shen (Perspectives in non steroidal anti-inflammatory agents - Angew.Chem. (intern, utg. på engelsk) 11 (1972) 460), er det nåværende mål for terapien valget av en sikrere antiarthritisk måte. Forfatteren angir at ... bedre tolererte og mer effektive midler av denne type fremdeles er nodvendige...
Blokkering av den sure funksjon av bifenyl-4-yl-eddiksyre med et molekyl glycin resulterer i en meget merkbar reduksjon av de ulcerogene egenskaper for utgangssyren, mens dennes anti-inflammatoriske egenskaper beholdes.
Videre beholder alkylesterne som oppnås etter nærværende oppfinnelse de fulle anti-inflammatoriske egenskaper av bifenyl-4-yl-eddiksyre uten noen ulcerogene egenskaper.
På grunn av deres farmakologiske egenskaper er de folgende forbindelser mest foretrukne:
a) N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycin
b) Metyl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)glycinat
c) Etyl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat
d) Isopropyl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat
e) Isobutyl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat
og salter av disse.
Forbindelsene som oppnås ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen kan anvendes som farmasøytiske preparater, i enhver av de former som er egnet for oral, parenteral, rectal, perkutan, sublingual eller ad topisk veg. De kan omfatte tabletter, overtrukne tabletter, dragéer, kapsler, drikkbare suspensjoner eller geler, injiserbare eller drikkbare ampuller, hetteglass, flerdose-flasker, sublinguale tabletter, suppositorier, kremer og lotioner.
Enhetsdosene kan variere avhengig av pasientens alder, syk-dommens natur og administrasjonsmåten. Den vanlige enhetsdose i human terapi hos voksen varierer fra 100 til 400 mg, en til fem ganger pr. dag. Den foretrukne daglige dose for voksen er 200 til 600 mg.
Farmakologisk undersøkelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
a) bestemmelse av akutt toksisitet.
Den akutte toksisitet bestemmes ved bukal administrering
av forbindelsene som skal undersøkes i økende doseringer på grupper av 10 hannmus av stammen CD som har en vekt på
ca. 2 0 g. Derunder ble forbindelsen som ble undersøkt gitt som suspensjon i 2,5 ml gummiarabicumsirup (Codex Francais) fyllt opp til 25 ml med destillert vann. Dyrene ble gransket i 8 dager. Derunder ble både mortalitet og forgiftningsteqn registrert. Sammenlikningsdyrene ble bare behandlet med fortynnet sirup. LD^Q-verdien ble bestemt grafisk etter Miller - Tainter (C.S. Weil, Biometrics 8, 249 (1952) metode. De funne verdier er oppstilt i det følgende.
Ved subtoksiske doser registreres en senkning av muskel-kraften av den spontane aktivitet.
Den akutte toksisitet ble også bestemt på rotter. LD5q~ verdiene ble fastslått ved bukal henholdsvis peroral administrering i fortynnet gummiarabicumsirup som ovenfor angitt. Ved den toksiske dose av 2 g pr. kg N-[bifenylyl-(4)-acetyl]-glycinetylester registreres en niloereksjon og en avsondring av blodig slim. Hos de overlevne forsøksdyr nås normaltilstanden igjen 6 dager etter administrering av produktet. LD5q tor denne forbindelsen utgjør 1 - 2 g pr. kg.
Dyrene viser synkende tonus og reaktivitet. De overlevne dyrene viste 6 dager etter behandlingen en normal opptreden. Her ble anvendt metoden fra C. A. Winter og medarbeidere (Pro. Soc. Exp. Biol. Med 111 [1962], 544).
Observasjonene fant sted 3 timer etter aministrering av legemiddelet.
De erholdte resultater er sammenfattet i den følgende tabell hvorunder fenylbutazon ble medtatt som ytterligere sammenlikningssubstans.
Ved undersøkelsesbetingelsene lå DE^q for forbindelsene A og C på 20 mg pr. kg. For forbindelsen V lå denne verdien på 5 mg pr. kg, for fenylbutazon 80 mg pr. kg.
D) Kaoiin-øaem-rorsøK
Ved denne undersøkelsen ble den teknikk som beskrives av
Hillebrecht (Arzneimettelforschung, 4 [1954], 607) anvendt. Undersøkelsene ble gjort på 4 grupper av 8 hannrotter med
en vekt mellom 180 og 200 g. Man gir en injeksjon av en 10%'ig suspensjon av kaolin i en karboksymetylcellulose-
løsning i sålen. En femte gruppe rotter behandles bare med en fortynnet gummiarabicumløsning og tjener som sam-menlikningsgruppe.
En gruppe får sammenlikningssubstansen mens to grupper får
substansen som skal undersøkes suspendert i fortynnet gummi-arabicumløsning i tarmen.
Virkestoffene i 1 time før innsprøytingne av kaolin i sålen og så 2, 7, 24 og 30 timer etterpå. Betennelsestilstanden måles 48 timer etter injeksjonen av kaolin ved bestemmelse av fotevolumet.
De resultater som ble oppnådd er sammensatte i den følgende tabell.
Ved denne undersøkelse ble anvendt en teknikk som beskrives av J. C. Le Douarec og medarbeidere (Rev. Fr. Etudes Cliniques, 13 [1968] 631).
De verdier som ble oppnådd med forbindelsene A og G i sammenlikning med forbindelse V, fenylbutazon og nifluminsyre som ble anvendt som sammenlikningsprodukter er sammenfattet i den følgende tabell III:
Ved dette forsøket ble den teknikk anvendt som er beskrevet av R. Meier (Experientia, 6 [1950], 469).
N-[bifenylyl-(4)-acetyl]-glycinetylester (forbindelse C) inhiberer i en dose på 60 mg pr. kg ad bukal vei i betrakte-lig grad den beterinelsesreaksjon som fremkalles ved sub-kutan implantasjon av en bomullspropp uten at en aplasi eller en hypertrofi av tymuskjertlenes binyrer inntrer.
I den følgende tabell IV er de resultater som oppnås i sammenlikning med forbindelse V, nifluminsyre og mefenamin-syre sammenfattet.
Intensiteten anslås av den rheumatiske rekasjonen. Rottenes fuknsjonsevne måles ved et forsøk hvor rottene klammer seg
fast til et gitter med store masker. Videre tas blodprøver på 13. og 20. dag etter injeksjonen for å bestemme eventuelt forekommende endringer av protein- og glykoprotein-likevekten hos rotter.
I den følgende tabell V er de derved erholdte resultater sammenfattet. Ved dette forsøket er forbindélsen C minst like virksom som forbindelse V eller nifluminsyre.
Fremgangsmåte
Grupper på 4 rotter av stammen SD med en vekt på 150 til 17 5 g behandles ad oral vei med en dose som utfolder en middels aktivitet med betennelsesundersøkelsen for å finne virkestoffets skadelige virkning på magen. Disse behand-lingene skjer i 14 på hverandre følgende dager og utføres slik at hver dose av hvert enkelt produkt undersøkes i to adskilte eksperimenter. På 15. dag avlives dyrene med eter hvoretter magen tas ut, renses med isotonisk koksaltløsning og brees ut på en plastramme.
Tilstedeværelse av endringer i mageslimhuden undersøkes så optisk ved hjelp av en dobbelt lupe. Målingen ble så ut-ført under anvendelse av den følgende angitte målestokk;
+: Lokal irritasjon, avflassing, submukøst ødem, flere hudblødninger og dif fuse hemoragie.
++: Punktformig eller i form av en liten sprekk forelig-gende overflateskade.
+++: Stor overflateskade.
++++: Betydelig beskadigelse.
Videre ble tillagt 1/4 punkt for hver blødende skade.
Så beregnes deretter en sårindeks for hver mage idet man multipliserer antallet av skader med den verdien av klasse hvori skadene må innordnes. Middelverdien av denne indise måles så for de grupper av rotter som har en forandring på slimhuden.
Under disse betingelser må det tas hensyn til ved sammenlikning av virkningen for forskjellige virkestoffer det antall (eller den prosentdel) av dyrene hvis slimhinner ble kvalitativt forandret og sårindeksen som gir én pekepinn på graden av skader hvis slike er til stede.
Resultater
Det kan fastslås at sammenlikningssubstansene fenylbutazon og nifluminsyre under forsøksbetingelsene fremkalte gastri-tiske skader hos samtlige forsøksdyr slik det fremgikk av den makroskopiske undersøkelsen som var særlig tallrike, utbredte og/eller alvorlige.
Sårindeks: fenylbutazon: 18,1 + 3,78,
nifluminsyre: 27,4 + 4,28.
Ovenfor disse viser forbindelsene A og C som anvendes i like sterkt virkende doser ved betennelsesundersøkelsene på den ene side en liten prosentdel som hyppig går ned til null av dyr med magesår og på den annen side en langt gunstigere, liten midlere sårindeks enn fenylbutazon som er langt mindre aggresiv enn nifluminsyre.
Det kan videre fastslås at angrepet av forbindelsen ifølge oppfinnelsen i det vesentlige manifisteresfra diffuse sub-mukøse blødninger som likner sterkt på dem som beskrives i litteraturen for Aspirin og ikke de bivirkninger som fastslås med nifluminsyre eller fenylbutazon.
Det er derfor tydelig at forbindelsen A og C ifølge oppfinnelsen i doseringer som er dobbelt så høye som like godt virkende sådanne ved betennelsesundersøkelsene viser en meget liten aggresiv virkning som er betydelig svakere enn for sammenlikningssubstansene. De rotter som var behandlet med forbindelsen ifølge oppfinnelsen hadde mageslimhinner hvis lesjoner var mindre utbredte og midre utpregede enn ved fenylbutazon og nifluminsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen adskilte seg således meget tydelig med hensyn til deres aggresive virkninger på mage-slimhinnene fra de anvendte sammenlikningssubstanser (nifluminsyre, fenylbutazon og bifenylyl-(4)-eddiksyre). I den følgende tabell VI er de resultater sammenfattet som ble funnet ved disse undersøkelser:
En indeks på 1 + 0 betyr at under disse betingelser har rottene i samme gruppe gjennomgått en forandring av typen 1 +.
De følgende eksempler fremlegges i illustrerende hensikt.
EKSEMPEL 1
Etyl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat
En opplosning av 11.2 g (0.05 mol) bifenyl-4-yl-acetylklorid
i 50 ml vannfri eter ble tilsatt dråpevis til en opplosning av 10.3 g (0.1 mol) etylglycinat i 50 ml vannfri eter, mens temperaturen for reaksjonsblandingen ble holdt mellom 0 og +5°C. Denne tilsetning krevet en time, derpå ble den på denne måte oppnådde suspensjon holdt under omroring i 15 timer, mans temperaturen bie holdt mellom 20 og 25°C. Det slik dannede etylglycinat-hydroklorid ble suget av, vasket to ganger med 50 ml eter. Disse vaskevannene ble fordampet til torrhet, og resten bl« omkr/stallisert fra etanol. 8.7 g etyl-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat, sm.p. 116-116,5°C ble oppnådd (utbytte: 61.7 %).
De folgende forbindelser ble fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet foran: 2. Metyl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat, sm.p. 125-128°C (cykloheksan/benzen), med utgang fra bifenyl-4-yl-acetylklorid og metylglycinat. (utbytte: 66.4%. 3. Isobutyl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat, sm.p. 114-115°C (n-pentan), med utgang fra bifenyl-4-yl-acetylklorid og isobutyl-glycinat (utbytte: 88%).
EKSE MPEL 4
Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 1 og ved å gå ut fra (bifenyl-4-yl)-acetylklorid og isopropyl-glycinat oppnås isopropyl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat med smeltepunkt 115°C (omkrystallisasjon fra cykloheksan-benzen).
EKSEMPEL 5
Ved å gå ut fra fremgangsmåten i eksempel 1 og ved å gå ut fra (bifenyl-4-yl)-acetylklorid og n-decyl-glycinat oppnås n-decyl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat med smeltepunkt 112-113°C.
Utgangsmaterialet n-decyl-glycinat oppnås fra n-decanol og kloracetyl-klorid ved å omsette n-decyl-kloracetat med natrium-azid og redusere n-decyl-azidoacetat ved hydrogenering i nærvær av palladium.
EKSEMPEL 6
Natrium-N-(bifenyl-4-yl-acetyl) glycinat
30 g etyl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat i 250 ml etanol blandes med 200 ml av en N opplosning av natrium-hydroksyd i vann. Blandingen varmes opp under tilbakelop i 2 timer. Etter avkjoling til romtemperatur destilleres opplosningsmidlene av under vakuum. Den torre rest tas opp i 120 ml varm etanol. Ved avkjoling krystalliserer natrium-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat. Den krystallinske blanding settes på en kjolig plass over natten, filtreres derpå og krystallene vaskes med etanol og torkes,
EKSEMPEL 7
«-glyceryl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat
50 ml glycerol-tt-klorhydrin og IO g natrium-N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycinat som oppnås ved å folge fremgangsmåten i eksempel 6 blandes sammen under omrbring og oppvarmes deretter ved 140-150°C på oljebad i 4 timer. Reaksjonsblandingen får deretter henstå til romtemperatur og helles på isvann. Den opptredende felling skilles fra ved sugning, vaskes med vann og torkes.
Etter vanlig rensning oppnås 10.8 g a-glyceryl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl) glycinat som smelter ved 118-119°C.
EKSEMPEL 8
( 2, 2- dimetyl- l, 3- dioksolanyl- 4)-mstyl-N-( bifenyl- 4- yl- acetvl) glycinat
5„8 g metyl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl) glycinat opploses i 25 g (2,2-dimetyl-l,3-dioksolany1-4)-metanol. 0.25 g natrium-metylat tilsettes til denne opplosning som deretter oppvarmes til 120°C i 4 timer.
Deretter destilleres overskuddet av (2,2-dimetyl-l,3-dioksolanyl-4)-metanol fra. Resten tas opp i 40 ml eter. Den organiske opplosning vaskes med vann, torkes på magnesium-sulfat og fordampes til torrhet.
Etter omkrystallisasjon fra isopropanol utvinnes 1.72 g rent (2,2-dimetyl-l,3-dioksolanyl-4)-metyl-N-(bifenyl-4-yl-acetyl) glycinat.
Ved bruk av samme fremgangsmåte med dietylaminoetanol, morfo-linoetanol eller l-tert-butylamino-2-propanol som reaksjons-komponent oppnås de tilsvarende estere.
(2,2-dimetyl-l,3-dioksolany1-4)-metylester kan ytterligere hydrolyseres til a-glycerylesteren etter eksempel 7.
EKSEMPEL 9
N-(bifenyl-4-yl-acetyl)-glycin
26.9 g (0.12 mol) bifenyl-4-yl-acetyl-klorid tilsettes porsjons-vis til en opplosning av 11.6 g (0.1 mol) natrium-glycinat i 100 ml vann. Denne tilsetning krevde 2 timer mens temperaturen ble holdt mellom 0 og.5°C. Etter fullendelse av tilsetningen,
ble omrdring opprettholdt i 15 timer ved romtemperatur.
Den slik dannede felling ble suget av, vasket med vann inntil fullstendig frigjdring av kloridionene i vaskevannet og deretter vasket med eter. Etter tbrking og omkrystallisasjon fra metylcellosolve ble 6.6 g N-(bifenyl-4-yl-acetyl) - glycin, sm.p. 228-229°C dvs. et utbytte på 40.7% oppnådd.
Claims (1)
1. Analogifremganqsmåte for fremstilling av nye acylaminosyrer med anti-inflammatoriske egenskaper og med den generelle formel I:
hvor R betegner en C^-C^ alkylgruppe eller et hydrogenatom, og
terapeutisk akseptable salter av disse med mineralsk ellar organisk syre eller base, karakterisert ved at (bifenyl-4-yl)-eddiksyre éller dens funksjonelle derivater med den generelle formel III:
hvor X betegner hydroksy, et halogenatom med atomvekt over 19, et lavere alkoksyradikal, et radikal OM hvor M betegner et enverdig metallkation eller et acylradikal med formelen:
hvor R3 betegner et halogenatom med atomvekt over 19, en lavere alkylrest, eller en rest
omsettes med et glycinderivat med formelen IV:
hvor R-^ betegner hydrogen, en C^_^-alkylrest, eller et enverdig metallisk eller organisk kation, hvorved det dannes bifenylacetamider med generell formel V:
hvor R-^ er som ovenfor angitt,
som - når R-^ er en C^_^-alkylrest-kan forså<p>es i surt eller basisk medium til den fri syre, - når R-^ er en C^_^-alkylrest-kan hydrolyseres under alkaliske betingelser til et alkalimetallsalt, - når R-^ er et hydrogenatom-kan overføres til et salt/ved tilsetning av en mineralsk eller organisk base, - når R-^ er et enverdig kation av en mineralsk eller organisk base - kan kondenseres med et C^_^-alkylhalogenid til den tilsvarende alkylester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2109572A GB1406054A (en) | 1972-05-05 | 1972-05-05 | Acylamino acids and their derivatives and process for preparing them and pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO140421B true NO140421B (no) | 1979-05-21 |
| NO140421C NO140421C (no) | 1979-08-29 |
Family
ID=10157139
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1862/73A NO140421C (no) | 1972-05-05 | 1973-05-04 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme acylaminosyreestere |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3876683A (no) |
| JP (1) | JPS5246222B2 (no) |
| AR (1) | AR197040A1 (no) |
| AT (1) | AT323136B (no) |
| BE (1) | BE799144A (no) |
| CA (1) | CA1008084A (no) |
| CH (1) | CH576425A5 (no) |
| ES (1) | ES414362A1 (no) |
| FR (1) | FR2183765B1 (no) |
| GB (1) | GB1406054A (no) |
| HU (1) | HU165742B (no) |
| IE (1) | IE37586B1 (no) |
| NL (1) | NL7306141A (no) |
| NO (1) | NO140421C (no) |
| OA (1) | OA04368A (no) |
| SE (1) | SE408057B (no) |
| SU (1) | SU489310A3 (no) |
| ZA (1) | ZA733012B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4341798A (en) * | 1980-07-22 | 1982-07-27 | Laboratori Prophin S.P.A. | Amide derivatives of p-isobutyl-phenyl-propionic acids and related pharmaceutical compositions |
| JPS6322657Y2 (no) * | 1981-04-21 | 1988-06-22 | ||
| GB2177769B (en) * | 1985-07-17 | 1989-07-26 | Guest John D | Improvements in or relating to hose connectors |
| US6117901A (en) | 1996-11-22 | 2000-09-12 | Athena Neurosciences, Inc. | N-(aryl/heteroarylacetyl) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for use |
| US6642261B2 (en) | 1997-11-21 | 2003-11-04 | Athena Neurosciences, Inc. | N-(aryl/heteroarylacety) amino acid esters, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
| US6153652A (en) | 1996-11-22 | 2000-11-28 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-(aryl/heteroaryl/alkylacetyl) amino acid amides, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3043868A (en) * | 1959-12-09 | 1962-07-10 | Searle & Co | N-xenylalkanoylaminoalkanoic acids and esters thereof |
| US3770821A (en) * | 1970-10-16 | 1973-11-06 | Miles Lab | Substituted beta-arylamidoacrylic acids |
-
1972
- 1972-05-05 GB GB2109572A patent/GB1406054A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-04-19 OA OA54882A patent/OA04368A/xx unknown
- 1973-04-26 JP JP48047540A patent/JPS5246222B2/ja not_active Expired
- 1973-05-01 US US356260A patent/US3876683A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-01 IE IE682/73A patent/IE37586B1/xx unknown
- 1973-05-02 AR AR247804A patent/AR197040A1/es active
- 1973-05-03 ZA ZA733012A patent/ZA733012B/xx unknown
- 1973-05-03 CA CA170,311A patent/CA1008084A/fr not_active Expired
- 1973-05-03 ES ES414362A patent/ES414362A1/es not_active Expired
- 1973-05-03 NL NL7306141A patent/NL7306141A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-05-04 BE BE130791A patent/BE799144A/xx unknown
- 1973-05-04 CH CH638073A patent/CH576425A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-04 HU HUSI1317A patent/HU165742B/hu unknown
- 1973-05-04 FR FR7316023A patent/FR2183765B1/fr not_active Expired
- 1973-05-04 SU SU1909060A patent/SU489310A3/ru active
- 1973-05-04 SE SE7306289A patent/SE408057B/xx unknown
- 1973-05-04 NO NO1862/73A patent/NO140421C/no unknown
- 1973-05-07 AT AT401573A patent/AT323136B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE37586B1 (en) | 1977-08-31 |
| CH576425A5 (no) | 1976-06-15 |
| GB1406054A (en) | 1975-09-10 |
| ZA733012B (en) | 1974-03-27 |
| CA1008084A (fr) | 1977-04-05 |
| SE7306289L (no) | 1973-11-06 |
| NO140421C (no) | 1979-08-29 |
| ES414362A1 (es) | 1976-02-01 |
| BE799144A (fr) | 1973-11-05 |
| SE408057B (sv) | 1979-05-14 |
| JPS5246222B2 (no) | 1977-11-22 |
| AT323136B (de) | 1975-06-25 |
| DE2321392A1 (de) | 1973-11-15 |
| HU165742B (no) | 1974-10-28 |
| AR197040A1 (es) | 1974-03-08 |
| DE2321392B2 (de) | 1976-07-29 |
| FR2183765B1 (no) | 1976-05-14 |
| JPS4947353A (no) | 1974-05-08 |
| IE37586L (en) | 1973-11-05 |
| NL7306141A (no) | 1973-11-07 |
| US3876683A (en) | 1975-04-08 |
| SU489310A3 (ru) | 1975-10-25 |
| FR2183765A1 (no) | 1973-12-21 |
| OA04368A (fr) | 1980-01-31 |
| AU5425273A (en) | 1974-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3781328A (en) | Phenoxy-alkyl-carboxylic acid compounds | |
| CA1077957A (en) | Hypolipidemic 4-(monoalkylamino) benzoic acid derivatives | |
| RU2190603C2 (ru) | Полиморфные модификации донепезила гидрохлорида, способы их получения и способ лечения заболевания, сопровождающегося активностью ацетилхолинэстеразы | |
| CN101068798B (zh) | 1-环丙基甲基-4-[2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯基]哌嗪的盐及结晶 | |
| NO140421B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye anti-inflammatorisk virksomme acylaminosyreestere | |
| Plapinger et al. | A Nitrogen-to-Oxygen Phosphoryl Migration: Preparation of dl-Serinephosphoric and Threoninephosphoric Acid | |
| CS212758B2 (en) | Method of preparing p-aminobenzoic acid derivatives and salts thereof | |
| HU192868B (en) | Process for producing particularly antiasthmatic medicine preparations | |
| AU6055490A (en) | Antiarrhythmic tertiary amine-alkenyl-phenyl-alkanesulfonamides | |
| US20040162341A1 (en) | Sulphonated dehydrogenated sylvate, the preparation and use | |
| PT100216B (pt) | N-{{4,5-di-hidroxi- e 4,5,8-tri-hidroxi-9,10-di-hidro-9,10-dioxo-2-antracentil} carbonil}-aminoacidos uteis na terapia de afeccoes osteoarticulares, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| Fletcher Jr et al. | 1, 5-Anhydro-D-arabitol | |
| WO1992019597A1 (en) | Gallic acid derivative, and pharmaceutical compositions containing it | |
| NO166911B (no) | Baktericid og fungicid middel paa basis av tributyltinnforbindelser og prochloraz, samt anvendelser derav. | |
| NO803918L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye estere av arginin | |
| EP0149588A2 (en) | N-(naphthyl-alkyl)-hydroxylamines | |
| US4483869A (en) | Thiocarnitines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| US4436752A (en) | Treatment of gastric and gastro-duodenal disorders with derivatives of phenyl aliphatic carboxylic acids | |
| US2478788A (en) | Process for preparing amino acids | |
| US3461211A (en) | Lipotropic compositions and their administration | |
| JPS63218652A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体およびこれを含有する消化性潰瘍治療剤 | |
| EP0446180A1 (en) | 5-Phenyl-1H-pyrazol-4-propionic acid derivatives, their preparation and their use | |
| PT85020B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do acido 4-fenil-4-oxo 2-butenoico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| NO144421B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive n-benzylaminosyrer. | |
| FR2488136A1 (fr) | Composition pharmaceutique a base de salicylate d'imidazole |