DE2316597A1 - Dermatologische zubereitung - Google Patents

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RECHTSANWÄLTE

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Unsere Nr. 18 593

The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

Dermatologische Zubereitung

Die Erfindung betrifft eine zur tropischen Applikation auf menschliches oder tierisches, d.h. allgemein animalisches Gewebe, insbesondere die Haut, geeignete Zubereitung, welche eine verstärkte Penetration verschiedener pharmakologisch aktiver Stoffe in und durch das Gewebe bzw. die Haut ermöglicht. Die erfindungsgemäße Zubereitung enthält Zuckerester oder Zuckeräther in Kombination mit einem SuIfoxid oder einem Phosphinoxid.

Die epidermale Sperre gegen perkutane Absorption, d.h. das Stratum corneum, ist ein nahezu undurchlässiges, heterogenes animalisches Gewebe, das als Hauptkomponente Keratin enthält. Man findet dieses Gewebe in der animalischen Haut bzw. Schleimhaut, etwa der Zunge» dem Zahnfleisch, dem Magen und der Vagina. Auf dieses Epithelgewebe werden zu Behandlungszweeken zum Erzielen von im wesentlichen lokalen Effekten ganz unterschiedliche pharmakologisch aktive Stoffe aufgetragen, was die Penetration in und durch das Stratum corneum voraussetzt. Verschiedene Dermatosen, wie Akne

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vulgaris (Ausschlag), Tinea versicolor (Hautflechte) , Rosazea (Rotfinnen) und andere Hauterkrankungen mit Vergrösserung infizierter Talgdrüsen werden zweckmässig mit topisch applizierten Medikamenten behandelt. Auch Ekzeme und ekzemartige Hauterkrankungen, die durch übermässige Zellvermehrung bzw. Zellwucherung verursacht sind, werden durch topische Applikation von Salben behandelt. Lokale Entzündungen, die häufig als Begleiterscheinungen von Arthritis und Bursitis auftreten, werden ebenfalls häufig durch topische Medikation behandelt, wie dies auch zur Behandlung der Folgen von Muskelüberanstrengung üblich ist. Topische Anästhetika werden in der Medizin und der Zahnmedizin viel verwendet. Die kosmetische Wirksamkeit vieler Mittel, wie Antitranspirationsmittel, Rubefazientia und Emollientia, hängt davon ab, dass das kosmetische Mittel die epidermale Sperre durchdringt. Dementsprechend sind Mittel, welche die Penetration pharmakologisch aktiver Stoffe durch die Haut verstärken, von erheblichem Interesse.

Es ist bekannt, dass verschiedene oberflächenaktive Verbindungen die Wirksamkeit von pharmakologisch aktiven Stoffen verbessern, offenbar durch Verstärkung der Penetration der Stoffe durch die Haut. Beispielsweise ist in der US-Patentschrift 3,326,768 beschrieben, dass Phosphinoxid-Tenside in Antitranspirationsmitteln mit anticholinergischen Verbindungen die Wirkung offenbar dadurch verstärken, dass sie an der Applikationsstelle eine wirksamere Absorption der aktiven Komponenten verursachen. In der US-Patentschrift 3,527,864 ist die Verwendung von Alkylsulfoxiden zur Verstärkung der Penetration verschiedener pharmakologisch aktiver Mittel durch die Haut beschrieben. Phosphinoxide sind zur Verstärkung der Penetration ver-

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schiedener Mittel durch die Haut geeignet.

Viele oberflächenaktive Verbindungen erhöhen die Permeabilität der Haut dadurch, dass sie das die Sperre bildende Gewebe schädigen. Tatsächlich ist das Ausmass der Penetrationsverstärkung in einigen Fällen offenbar proportional dem Ausmass der Gewebsschädigung. Bestimmte organische Lösungsmittel könnendie Penetration von Substanzen durch die epidermale Sperre erhöhen. Dimethylsulfoxid (DMSO) und niedermolekulare homologe Sulfoxide verstärken z.B. bei Verwendung in Lösungsmittelkonzentration, z.B. 50% oder mehr, die Penetration verschiedener Stoffe (siehe z.B. US-Patentschrift 3,551,554). Derartige Verbindungen werden jedoch innerhalb kurzer Zeit im ganzen Körper verteilt und können in diesen höheren Konzentrationen unerwünschte Symptome verursachen.

Obwohl sich die oben genannten höheren Sulfoxide und Phosphinoxide zur Verstärkung der Hautpenetration eignen, sucht man weiter nach verbesserten Zubereitungen, die einen höheren Penetrationsgrad und eine verbesserte klinische Wirksamkeit bieten. Ziel der Erfindung sind daher verbesserte Zubereitungen zur topischen Applikation auf animalisches Gewebe bzw. verbesserte Methoden zur Verstärkung der Penetration pharmakologisch aktiver Substanzen in und durch solche Gewebe, insbesondere Haut, ohne Gewebsschädigung und ohne nachteilige systemische Wirkungen.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen sind zur topischen Applikation auf menschliches oder tierisches Gewebe geeignet und ermöglichen 'eine verstärkte Gewebspenetration pharmakologisch aktiver Stoffe. Die gewebspenetrationsverstärkende Zubereitung gemäss der Erfindung enthält: (1)

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mindestens etwa 0,1 Gew.% Zuckerester oder Zuckeräther der hier beschriebenen Art und (2) mindestens etwa 0,1

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Gew.% Alkylsulfoxid der Formel R S(O)R , in welcher R .ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl-, substituierter Alkyl-, Heteroalkyl- oder hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent, der 4 bis 12 C-Atome enthält,

2 ■ -

und R ein niedermolekularer (C.-Cq) Alkyl- oder niedermolekularer · (C₁-Co) hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent

3 4 5 ist, oder Phosphinoxid der Formel RR R P(O), in welcher R ein Alkyl-, Aralkyl-, substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent, der 1 bis 12 C-Atome enthält, oder Aryl ist (z.B. Phenyl ToIy1),

4 5

das 6 bis 9 C-Atome enthält, und R und R jeweils niedermolekulare (C₁-C.) Alkyl^- oder niedermolekulare (C₁ ^-C₄) hydroxylsubstituierte Alkylsubstituenten sind. Vorzugsweise enthalten die vorliegenden Zubereitungen ausserdem einen pharmazeutisch zulässigen Träger. Wie im folgenden erläutert, kann der pharmazeutisch zulässige Träger in bestimmten Fällen entfallen, z.B. bei Verwendung niedermolekularer flüssiger Phosphinoxide.

Die Zuckerester oder Zuckeräther und SuIfoxid- oder Phos-

phinoxidverbindungen enthaltende Zubereitung kann zusammen mit einer zulässigen, wirksamen Menge eines pharmakologisch aktiven Mittels zur Verstärkung der Penetration des Stoffes oder Mittels in und durch animalisches Gewebe, insbesondere Haut, appliziert werden.

Durch Vermischen der oben beschriebenen, hautpenetrationsverstärkenden Zubereitung mit pharmakologisch aktiven Mitteln erhält man natürlich eine pharmakologisch aktive Zubereitung, die sich>zur topischen Applikation auf die

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Haut besonders eignet. Allgemein enthält eine derartige Zubereitung: (1) mindestens etwa 0,1 Gew.% Zuckerester oder Zuckeräther, (2) eine zulässige und wirksame Menge (gewöhnlich mindestens etwa 0,1 Gew.%) pharmakologisch aktiven Stoff und (3) mindestens etwa 0,1 Gew.% Sulfoxid- oder Phosphinoxidverbindung der oben angegebenen Art. Vorzugsweise enthalten diese Zubereitungen ausserdem einen pharmazeutisch zulässigen Träger.

Der hier verwendete Ausdruck "pharmakologisch aktives Mittel" bedeutet alle zur topischen Applikation geeigneten chemischen Stoffe, Mischungen oder Verbindungen, die im damit behandelten Organismus (d.h. tierischem oder menschlichem Gewebe) einen beliebigen gewünschten örtlichen vorübergehenden Effekt verursachen. Beispiele für solche auch als "Penetrantien" bezeichneten Mittel sind unter .anderen antimikrobiell wirksame Stoffe einschliesslich von Antibiotika, Antihistamine, Lokalanästhetika, Steroide, Sonnenschutzmittel, Vitamine, elementarer Schwefel, verschiedene adstringierend wirkende Metallionen, wie Aluminium, Eisen, Zirkonium und Zink, die für schweisshemmende, entzündungsbekämpfende, antimetabolitische, hautrötende bzw. hautreizende und ähnliche Mittel verwendet werden.

Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch zulässiger Träger" bezeichnet alle Flüssigkeiten, Gele, Lösungsmittel, flüssige Verdünnungsmittel, fliessfähige Salbengrundlagen, fliessfähige Grundladen für Suppositorien u.dgl., die sich zur Verwendung im Kontakt mit lebendem animalischem Gewebe ohne nachteilige physiologische Wirkungen eignen, mit den anderen Komponenten der Zubereitung nicht in nachteiliger Weise zusammenwirken und insbesondere zur Bildung von Zubereitungen in der bevorzugten flüssigen Form verwendbar sind.

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Die durch Verwendung erfindungsgemässer Zubereitungen bewirkte "verstärkte Penetration" kann beispielsweise anhand der Messung der Diffusionsgeschwindigkeit des pharmakolo-.gisch aktiven Mittels durch die Haut von Meerschweinchen unter Verwendung der im US-Patent 3,527,864 beschriebenen Zelldiffusionsanlage festgestellt werden.

Erfindungsgemässe Zubereitungen enthalten als wesentliche Komponente mindestens etwa 0,1 Gew.%, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.%, Zuckerester oder Zuckeräther, der im folgenden beschriebenen Art. Obwohl die Zubereitung solche Zuckerester auch in erheblich höherenr Konzentrationen als 1%, d.h. 50% und mehr, enthalten kann, bringt dies keine Vorteile mit sich, da die höheren Konzentrationen nicht zu einer entsprechenden Steigerung der penetrationsverstärkenden Wirkungen der Zubereitung führen.

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Die zur Verwendung gemäss der Erfindung geeigneten Zuckerester oder Zuckeräther können als Kohlenwasserstoff- und alkyl-Polyoxyalkylenester bzw. -äther zyklischer Polyhydroxysaccharide bezeichnet werden, in welchen eine Hydroxylgruppe oder mehrere Hydroxylgruppen der Saccharidstruktur durch eine Acyl- oder Polyoxyalkylen-Gruppe substituiert ist bzw. sind.

Kohlenwasserstoff-Zuckerester können in an sich bekannter Weise durch Erhitzen von Säure oder Säurehalogenid mit Zucker hergestellt werden, d.h. durch eine einfache Veresterungsreaktion. Bei Verwendung von Säurehalogenid zur Herstellung des Zuckeresters wird im Reaktionssystem vorzugsweise eine organische Base, z.B. Pyridin, Morpholin u.dgl. verwendet. Die Umsetzung läuft unter Bildung des Zuckeresters und des Hydrohalogenids der Base ab» Zur

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Herstellung der hier verwendbaren Zuckerester sind Säurechloride, -bromide und -iodide geeignet. Die Säurechloride werden bevorzugt. Gemäss einer anderen Arbeitsweise wird ein niederer Alkylester der Carbonsäure mit dem Zucker zur Bildung von Zuckerester und niederem Alkohol erhitzt. Für diese Arbeitsweise können die Aethyl-, Methyl- und Propylester der Carbonsäure verwendet werden.

Die zur Herstellung der für die vorliegenden Zubereitungen verwendeten Zuckerester oder Zuckeräther geeigneten Zucker sind unter anderen Monosaccharide, Disaccharide und Oligosaccharide an sich bekannter Art. Als Beispiele der verschiedenen Arten von für die Herstellung der hier geeigneten Zuckerester oder Zuckeräther verwendbaren Zucker können die rechtsdrehenden und linksdrehenden Formen von Glucose, Fructose, Mannose, Galaktose, Arabinose und Xylose genannt werden. Typische Disaccharide sind unter anderen φ Maltose, Cellobiose, Lactose und Trihalose. Typische Trisaccharide sind unter anderen Raffinose und Gentianose. Die Disaccharide werden für die Herstellung von für erfindungsgemässe Zubereitungen geeigneten Zuckerestern oder Zuckeräthern bevorzugt. Saccharose wird für diesen Zweck besonders bevorzugt.

Saccharose ist für zur Herstellung von hier verwendbaren Zuckerestern oder Zuckeräthern geeignete Disaccharide typisch und besitzt folgende Formel

CH_nOII(I) CH₀OH (2) _π

ι 2 J- y

H OH ° oil E

H HO

H₂OH(3)

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Saccharose kann an einer oder mehreren ihrer acht" Hydroxylgruppen in der oben beschriebenen Weise zur Herstellung von hier geeigneten Zuckerestern verestert werden-. Bei Vereinigung von Saccharose mit einem Veresterungsmittel in einem Molverhältnis von 1:1 werden Saccharosemonoester gebildet. Wenn das Verhältnis von Veresterungsmittel zu Saccharose 2:1 oder mehr beträgt, werden die Di-, Triusw. Ester gebildet, und zwar bis zum OktarEster. Bei der Herstellung von Zuckerestern mit den oben angegebenen anderen Zuckern liegen ähnliche Gegebenheiten vor.

Bevorzugte Zuckerester sind hier solche, die durch Veresterung von Zucker mit einem Molverhältnis von Veresterungsmittel : Zucker von 1:1 und 2:1 hergestellt werden, d.h. die Monoacyl- und Diacyl-Zuckerester. Besonders bevorzugt sind die Monoacyl- und Diacyl-Zuckerester, deren Acylsubstituent etwa 8 bis etwa 20 C-Atome enthält. Unter den Monoacyl- und Diacyl-Zuckerestern werden die jeweiligen Ester der Disaccharidzucker, insbesondere Saccharose, bei welchen die Acylgruppen etwa 8 bis etwa 20 C-Atome enthalten, besonders bevorzugt. Saccharosemonooleat hat sich in den vorliegenden Zubereitungen als besonders wirksam erwiesen.

Saccharosemonooleat, der bevorzugte Zuckerester der erfindungsgemässen Zubereitungen, kann durch Vermischen von Saccharose und Oelsäurechlorid in einem Molverhältnis von 1:1 bei einer Temperatur von etwa 80⁰C unter einfacher Entfernung des gebildeten Chlorwasserstoffs und Gewinnung des Saccharoseraonooleats hergestellt werden. In ähnlicher Weise kann Saccharosemonooleat durch Erwärmen einer 1:1-Molmischung aus Methyloleat und Saccharose bei einer Tempe-

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ratur von etwa 90⁰C in Gegenwart von Katalysatorbase, Abdestillieren des gebildeten Methanols und Gewinnung des Saccharosemonooleats hergestellt werden. Obwohl dies für die Ziele der Erfindung nicht wesentlich ist, kann man annehmen, dass das in der vorbeschriebenen Art gebildete Saccharosemonooleat überwiegend an der in der obigen Formel mit dem Zeichen (1) bezeichneten Hydroxylgruppe verestert ist. In technischer Form enthält dieses Material als Nebenkomponenten aber auch Verbindungen, bei denen die Saccharose an den Hydroxylgruppen (2) und (3) verestert ist, sowie noch geringere Anteile an Verbindungen, die an einer oder mehreren der anderen fünf Ringhydroxylgruppen verestert sind. Bei den anderen hier verwendeten Zuckerestern sind ähnliche Verhältnisse gegeben. Raffinose kann beispielsweise als ein Kondensat von Galaktose und Saccharose aufgefasst werden und in der oben beschriebenen Weise an irgendeiner der zehn Hydroxylgruppen verestert und im vorliegenden Zusammenhang verwendet werden. Man kann aber annehmen, dass die Veresterung von Raffinose überwiegend an den -CH₂OH Gruppen des Galaktoserings folgt, wobei die -CH₂OH Gruppen des Saccharoseteils des Moleküls nur wenig verestert sind. Wenn hier als Zuckerester veresterte Raffinose verwendet wird, enthält diese eine Mischung der verschiedenen Ester. Derartige Zuckerestermischungen sind zur Verwendung für die vorliegenden Zwecke durchaus geeignet.

Im folgenden wird eine nicht abschliessende Aufzählung typischer, zur Verwendung für die vorliegende Erfindung geeigneter Zuckerester gegeben: Glucosemonooctanoat, Glucosemonocaprat, Glucosemonolaurat, Glucosemonomyristat, Galaktosemonopalmitat, Galaktosemonostearat, Galaktosemonooleat, Mannosemono-eicosanat, Glucosedicaprat, Glucosedilaurat, Glucosedioleat, Galaktosedimyristat, Galaktose-

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dioleat, Mannosedipalmitat, Xylosedioleat, Xylosedioctanoat, Xylosedi-eicosanat, Saccharosemonooctanoat, Saccharosemonocaprat, Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, .Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosemonooleat, Saccharosemono-eicosanat, Saccharosedioctanoat, Saccharosedicaprat, Saccharosedilaurat_f Saccharosedimyristat , Saccharosedipalmitat, Saccharosedistearat, Saccharosedioleat, Saccharosedi-eicosanat, Saccharosetrioctanoat, Saccharosetricaprat, Saccharosetrilaurat, Saccharosetrimyristat, Saccharosetripalmitat, Saccharosetristearat, Saccharosetrioleat, Saccharosetri-eicosanat, Maltosemonooctanoat, Maltosemonocaprafc, Maltosemonolaurat, Maltosenomomyristat, Maltosemonopalmitat, Maltosemonostearat, Maltosemonooleat, Maltosemono-eicosanat, Maltosedioctanoat, Maltosedilaurat, Maltosedioleat, Cellobiosedistearat, Cellobiosedioleat, Cellobiosedi-eicosanat, Galaktosemonooctanoat, Galaktosemonocaprat, Galaktosemonolaurat, Galaktosemonomyristat, Galaktosemonopalmitat, Galaktosemonostearat, Galaktosemonooleat, Galaktosemono-eicosanat, Galaktosedioctanoat, Galaktosedilaurat, Galaktosedimyristat., Galaktosedipalmitat, Galaktosedistearat, Galaktosedioleat, Galaktose- di-eicosanat, Galaktosetrioctanoat, Galaktosetrioleat, Cellobiosetricaproat, Cellobiosetrilaurat,.- Cellobiosetrioleat, Maltosetristearat, Maltosetrioleat, Maltosetrieicosanat, Raffinosemonooctanoat, Raffinoseraonocaprat ,-Raffinosemonolaurat, Raffinosemonomyristat, Raffinosemono— palmitat, Raffinosemonostearat, Raffinosemonooleat, Raffinosemono-eicosanat, Raffinosedioctanoat, Raffinosedioleat-, Raffinosetrioleat, Gentianoseoctanoat, Gentianbseraonostearat, Gentianosemonooleat, Gentianosemono-eicosanat, Gentianosedioctanoat,' Gentianosedilaurat, Gentianosedioleat, Gentianosedi-eicosanat, Gentianosetricaprat, Gentianosetrilaurat und Gentianosetrioleat. Die hier bevorzugten Zuckerester

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sind Saccharosemonooctanoat, Saccharosemonodecanoat, Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosemonooleat .und Saccharosedioleat.

Andere zur Verwendung für erfindungsgemässe Zubereitungen geeignete Zuckeräther sind die Alkylpolyoxyalkylen-Zuckeräther, in welchen eine Hydroxylgruppe durch eine Cg^-C₁₈" Alkylgruppe substituiert ist und e,ine Hydroxylgruppe oder mehrere Hydroxylgruppen des Zuckermoleküls durch einen Ester- oder Aether-Substituenten ersetzt ist bzw. sind,

der die Gruppe KCH-) -0—j- enthält, w'obei χ eine ganze

Zahl von 2 bis etwa 4, vorzugsweise 2, y eine ganze Zahl von etwa 1 bis etwa 50, vorzugsweise 8 bis 30, ist, d.h. Polyoxyalkylen-Substituenten. Besonders bevorzugt sind hier Zuckerester oder Zuckeräther, bei welchen der PoIyoxyalkylen-Substituent ein Polyoxyäthylensubstituent ist, der etwa 8 bis etwa 30 Polyoxyäthylen-Gruppen enthält. Solche Stoffe mit Sorbitan als Zuckergruppe sind technisch unter der Markenbezeichnung "Tweens" erhältlich. Derartige Mischester können dadurch hergestellt werden, dass man zunächst einen Zucker in einem 1:1 Molverhältnis mit einem Kohlenwasserstoffsäurehalogenid acyliert und dann mit dem entsprechenden Polyoxyalkylensäurehalogenid oder Alkylenoxid zur Bildung des gewünschten Materials umsetzt. Die einfachen Polyoxyalkylenäther von Disacchariden, insbesondere von Saccharose, in welchen die Polyoxyalkylengruppen bis etwa 20 Alkylenoxidgruppen enthalten, stellen eine andere, hier geeignete Gruppe von Zuckerestern dar. Es ist zu bemerken, dass die Polyoxyalkylenderivate aller oben beschriebenen Zucker' zur Verwendung als Zuckerester bzw. Zuckeräther für den vorliegenden Zweck geeignet sind. Die folgende Aufzählung typischer Polyoxyalkylen-Zuckerderivate

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und gemischter Polyoxyalkylen-Acylzuckerester, die zur Verwendung als Zuckerester- oder Zuckerätherkomponente für Zubereitungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, .stellt keine abschliessende Aufzählung solcher Verbindungen dar, sondern soll lediglich Beispiele geben. Die- jeweils nach dem Polyoxyalkylen-Substituenten angegebene Zahl bezeichnet die Anzahl..von sich v/iederholenden Oxyalkylengruppen in der Polymerkette und ist eine zur Beschreibung derartiger Stoffe übliche Bezeichnungsweise. Geeignete Polyoxyalkylen-Zuckerester oder -äther sind unter anderen die folgenden:.Saccharosemonooleat-polyoxyäthylen (20); Saccharose-dipolyoxyäthylen (30); Fructose-rnonopalmitatpolyoxypropylen (1.0); Galaktose-tri-polyoxybutylen (50) ; Saccharöse-diypolyoxypropylen (15); Saccharose-monoeicosanatpolyoxyäthylen (20) ; Saccharose-dioleat-polyoxyäthylen (20); Sorbitanmonooleat-polyoxyäthylen (20); Sorbitanmonopalmitat-polyoxyäthylen (20) ; Glucosemonooctanoat-diäthylenoxid (1) und Glucosedioleat-polyoxybutylen (20). Unter diesen Zuckerverbindungen werden die Saccharosemonooleat-polyoxyäthylene, besonders die Polyoxyäthylen (10)-Derivate und die Sorbitanmonooleat-polyoxyäthylene, insbesondere die Polyoxyäthylen (10)-Derivate bevorzugt.

Die vorliegende Zubereitungen enthalten als wesentliche Komponente auch eine Verbindung, die ein SuIfoxid der

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Formel R S(O)R , in der R und R die. oben angegebene Bedeutung haben, oder ein tertiäres Phosphinoxid der Formel

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RR R P(O) ist, in welcher R , R und R die. oben angegebene Bedeutung haben. Bevorzugte Alkylsulfoxide sind hier solche, in welchen R ein Alkyl-■oder Hydroxyalkylsubstituent, der etwa 8 bis etwa 12 C-Atome enthält, und R ein niedermolekularer Alkyl- oder niedermolekularer Hydroxyalkylsubstituent ist, der etwa 1 bis etwa 8 C-Atome ent-

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hält. Alkyl-tert.-phosphinoxide, in welchen R ein Alkyl- oder Hydroxyalkylsubstituent ist, der 8 bis 12 C-Atome

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enthält, und R und R jeweils niedere Alkyl- oder niedere Hydroxyalkylsubstituenten sind, werden hier als Phosphinoxide bevorzugt.

Beispiele für niedere Alkyl- und niedere Hydroxyalkylsubstituenten in den obigen Sulfoxiden und Phosphinoxiden
sind unter anderen Methyl, Aethyl, Propyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxypropyl, usw. Substituierte Alkylgruppen in der
Definition der Sulfoxide und Phosphinoxide sind beispielsweise unter anderen Alkoxyalkyl (z.B. Methoxy) und Ke toalkyl. Heteroalkylgruppen sind z.B. unter anderen die
Oxaalkyl-, Thiaalkyl- und Azaalkyl-Gruppen.

Für den vorliegenden Zweck geeignete Alkylsulfoxide sind z.B. in den US-Patentschriften 3,527,864 und 3,551,554
beschrieben, auf die hier ausdrücklich verwiesen wird.
Die hier besonders bevorzugten Alkylsulfoxide besitzen
als Gruppe R einen Hydroxykohlenwasserstoffalkyl- oder

Hydroxyalkylsubstituenten mit etwa 8 bis etwa 12 C-Atomen

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und als R einen niedermolekularen Kohlenwasserstoffalkylsubstituenten. Wenn die Gruppe R des Alkylsulfoxids weniger als etwa 8 C-Atome enthält, sind zur Penetrationsverstärkung erheblich höhere Konzentrationen als die hier
angegebene 10%ige Konzentration erforderlich. Hexylmethylsulfoxid muss beispielsweise bei einer Konzentration von etwa 30% oder mehr verwendet werden, wenn die Penetration wesentlich verstärkt werden soll. Die niedrigeren Homologen müssen zum Erreichen dieses Ziels in Lösungsmittelkonzentrationen, z.B. 50% oder mehr, verwendet werden. Bei
diesen Konzentrationen können die niederen Sulfoxide (unter C„) in einzelnen Fällen unerwünschte systemische Wir-

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kungen auslösen. Wenn R erheblich mehr als 12 C-Atome enthält, ist das SuIfoxid nicht genügend löslich, um den gewünschten Grad der Penetrationsverstärkung zu erzielen.

Beispiele für hier geeignete Gruppen R sind under anderen die folgenden: Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, 3-Decenyl, 2-Dodecenyl, 3-Undecenyl, 3-Octenyl, 2-Ketooctyl, 2-Ketodecyl, 2-Ketoundecyl, 2-Ketododecyl, 2-Hydroxyoctyl, 2-Hydroxydecyl, 2-Hydroxyundecyl, 2-Hydroxydodecyl, 3-Hydroxyundecyl, 3-Methoxyundecyl, 2-Methoxydodecyl, 3, 6-Dioxadodecyl, 2-Aethylhexyl sowie Nonyl bzw. Dodecyl, der durch Polymerisation von drei bzw. vier Mol Propylen

entsteht. Beispiele für R als Niederalkyl sind u.a. Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroxyäthyl, 3-Hydroxypropyl und 4-Hydroxybutyl. -

Besonders für die Zwecke der Erfindung bevorzugte Sulfoxide sind diejenigen Dialkylsulfoxide, in welchen R ein Kohlenwasserstoffalkyl- oder hydroxylsubstituierte Alkylgruppe mit 8 bis 12 C-Atomen,' und R Methyl, Aethyl oder Propyl ist. Als Beispiele für bevorzugte Sulfoxide können die folgenden Verbindungen genannt werden: Octylmethylsulfoxid, Nonylmethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid, Undecylmethylsulfoxid, Dodecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydecylmethy1-sulfoxid, 2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid und 2-Hydroxy- ' dodecylmethylsulfoxid. Decylmethylsulfoxid wird besonders bevorzugt.

Für die Zwecke der Erfindung können die hier beschriebenen Sulfoxidverbindungen einzeln oder gemeinsam miteinander verwendet werden. Solche Verbindungen sind nach bekannten Methoden leicht herstellbar. Sie können z.B. nach üblichen Verfahren hergestellt werden, indem man zunächst den ent-

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sprechenden Tioäther herstellt und dann zum SuIfoxid oxidiert. Verfahren zur Durchführung dieser Schritte sind von A. Schober1 und A. Wagner in "Methoden der organischen Chemie", Houten-Weyl, 4. Auflage (1955) Band IX, 97-143, 211-218 beschrieben. Weitere Methoden zur Herstellung von SuIfoxidverbindungen sind in den US-Patenten Nm. 3,288,858, 3,288,859 und 3,288,860 beschrieben, auf die hier besonders verwiesen wird.

Die Konzentration der hier verwendeten Sulfoxide beträgt mindestens etwa 0,1% des Gewichts der Zubereitung, und kann zwischen etwa 0,1 und etwa 10,0 Gew.% liegen. In Konzentrationen von unter etwa 0,1% ist der erzielte Penetrationsverstärkungsgrad, insbesondere mit den SuIfoxiden geringerer Kettenlänge (z.B. Octylmethylsulfoxid), nicht erheblich. Mit Konzentrationen über etwa 10,0% können bei den SuIfoxiden mit längeren Ketten Löslichkeitsprobleme auftreten (z.B. bei Dodecylisopropylsulfoxid), und es wird keine wesentliche Penetrationsverbesserung festgestellt. Vorzugsweise liegt die Konzentration an SuIfoxid zwischen etwa 0,1 und etwa 1% des Gewichts der gesamten Zubereitung.

Wie oben erwähnt, entsprechen die für Zubereitungen der Erfindung geeigneten tertiären Phosphinoxide der Formel

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RR R PO. Beispiele für R sind unter anderen: Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, ündecyl, Dodecyl, 2-Propenyl, 3-Decenyl, 2-Dodecenyl, 3-Undecenyl, 3-Octenyl, 2-Ketobutyl, 2-Ketohexyl, 2-Ketooctyl, 2-Ketodecyl, 2-Ketoundecyl, 2-Ketododecyl, 2-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyhexyl_f 3-Hydroxyheptyl, 2-Hydroxyoctyl, 2-Hydroxydecyl, 2-Hydroxyundecyl, 2-Hydroxydodecyl, 3-Hydroxyundecyl, 2-Methoxybutyl, 3-Methoxyundecyl, 2-Methoxydodecyl, 2-

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Chlordecyl, 3-Chlorbutyl, 2-Thiomethylhexyl, 3,6-Dioxadodecyl, 2~0xaheptyl, 3-Azahexyl, 2—Thiadecyl, 2-Aethylhexyl, Phenyl, Naphthyl, ία-ToIyI/ Benzyl und Nonyl bzw. .Dodecyl, das durch Polymerisation von 3 bzw. 4 Mol Propylen entsteht. Wenn die Gruppe R mehr als etwa 12 C-Atome enthält, wird keine verstärkte Penetration erhalten.

Beispiele für R und R sind unter anderen Methyl, Aethyl, " Propyl, Hydroxymethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxyäthyl u.dgl.

Besonders bevorzugte Phosphinoxide für■die Zwecke der Er-

3
-fi-ndung sind solche, in welchen.R ein Kohlenwasserstoff .

• ■ -

alkyl- oder hydroxylsubstitüierter Alkylsubstituent ist,

4 5 -

der 8 bis 12 C-Atome enthält, und R und R jeweils Methyl, Aethyl oder Propyl sind. Beispiele für diese bevorzugten Phosphinoxide sind unter anderen die folgenden: Octyldimethylphosphinoxid·,..·, Nonyldiäthylphosphinoxid, Decyl-

dimethylphosphinoxid, ündecyldimethylphosphinoxid, Dodecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxid und 2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid. Dodecyldimethylphosphinoxid wird besonders bevorzugt.

Die obigen Phosphinoxide können einzeln, gemeinsam oder zusammen mit den oben erwähnten Sulfoxiden für die Zwecke der Erfindung verwendet werden. Diese Verbindungen können nach den von D. Karreil Berlin und George B. Butler in "Chemical Reviews", 60_, 243-259 (19'to) beschriebenen Verfahren hergestellt v/erden. Im allgemeinen werden die Phosphinoxide durch Oxidieren des entsprechenden tertiären Phosphins, beispielsweise mit Wasserstoffperoxid, hergestellt„ Weitere Verfahren zur Herstellung von für die vorliegenden Zwecke

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• · ι

geeigneten Phosphinoxide^ sind in den britischen Patentschriften Nrn. 979,974 und 995,260 beschrieben, auf die hier besonders verwiesen wird.

Die gewünschte Konzentration des hier verwendeten Phosphinoxids hängt im wesentlichen von der Kettenlänge von R und der jeweiligen Zubereitung ab, liegt aber vorzugsweise zwischen etwa 0,1 und etwa 10 Gew.%. Bei Konzentrationen von weniger als etwa 0,1% ist der erzielte Penetrationsverstärkungsgrad, insbesondere bei den tertiären Phosphinoxiden mit kürzeren Ketten (z.B. Trimethylphosphinoxid} nicht erheblich. Bei Verwendung von Phosphinoxiden mit längeren Ketten (z.B. DodecyIdiäthylphosphinoxid) in Konzentrationen von erheblich über etwa 10% können Löslichkeitsprobleme auftreten und derartig höhere Konzentrationen bringen keine erhebliche Verbesserung mit sich. Vorzugsweise liegt die Konzentration an Phosphinoxid mit R Gruppen, die 8 bis 12 C-Atome aufweisen, zwischen etwa 1 und 8% des Gewichts der gesamten Zubereitung. Die geeigneten Konzentrationen für niedermolekulare Phosphinoxide, z.B. solche, in welchen R weniger als etwa 6 C-Atome enthält, liegt zwischen etwa 10 und 90% und vorzugsweise über 50%, z.B. bei Lösungsmxttelkonzentrationen.

Die hier beschriebenen Zuckerester oder Zuckeräther sowie Hautpenetrationsverstärkungsmittel enthaltenden Zubereitungen sind primär zur topischen Applikation auf Gewebe bestimmt und liegen vorzugsweise in flüssigem oder halbflüssigem Zustand vor. Wenn man die vorliegenden Zubereitungen mit festen Zuckerverbindungen und/oder Sulfoxiden oder Phosphinoxiden herstellt, v/erden diese daher vorzugsweise mit einem pharmazeutisch zulässigen flüssigen Träger vereinigt. Es ist zweckmässig, wenn dsr gewählte flüssige Träger

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sowohl die Zuckerverbindung als auch das Sulfoxid oder Phosphinoxid zu lösen vermag. Bei Einarbeitung eines pharmakologisch aktiven Mittels in die Zubereitung in der im folgenden erläuterten Weise ist es zweckmässig, wenn die Gesamtzubereitung diese Komponente auflösen kann.

Geeignete Trägerstoffe zur Verwendung für die vorliegenden Zubereitungen sind unter anderen die in Kosmetik und Medizin bekannten Grundlagen für Salben, Lotionen, Aerosole, Zäpfchen u.dgl. Geeignete Träger sind unter anderen beispielsweise Wasser, -flüssige Alkohole, flüssige Glykole, flüssige Polyalkylenglykole, flüssige Ester, flüssige Amide, flüssige Proteinhydrolysate, flüssige alkylierte Proteinhydrolysate, flüssiges Lanolin bzw. Lanolinderivate und ähnliche Stoffe, wie sie üblicherweise für kosmetische und medizinische Zubereitungen verwendet werden. Spezielle Beispiele für Träger sind unter anderen Alkohole, einschliess· lieh einwertiger und mehrwertiger Alkohole, z.B. Aethanol, Isopropanol, Glycerin, Sorbit, 2-Methoxyäthanol, Diäthylenglycol, Aethylenglycol, Hecylenglycol, Mannit und Propylenglycol, Aether, wie Diäthyl- oder Dipropylather, Polyäthylenglycol und Methoxypolyoxyäthylen ("Carbowachse" mitjMolekulargewichten von 200 bis 20,000), Polyoxyäthylenglycerine, Polyoxyäthylensorbitole und Stearoyl-diacetin. Auch OeI-in-Wasser-Emulsionen, wie Cold-Creme-Grundlagen, können verwendet werden.

Vorzugsweise ist hier der Träger ein pharmazeutisch zulässiger flüssiger Alkohol, der etwa 2 bis etwa 6 C-Atome enthält. Auch Mischungen, die etwa 0 bis 80 Gew.% Wasser und etwa 20 bis 100 Gew.% eines solchen C_ bis C -Alkohols enthalten, sind geeignet. Brauchbare Alkohole sind hier un-

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ter anderen Aethanol, Isopropanol, Hexanol u,dgl. Besonders bevorzugte Träger sind hier Wasser-Aethanol (Aethylalkohol)-Mischungen in einem Gewichtsverhältnisbereich von etwa 1:20 bis 5:1. Aethanol mit einem Gehalt von etwa 5 bis etwa 50 Gew.% Wasser, insbesondere eine Mischung aus 40:60 Volumteilen Aethanol-Wasser (d.h. 33,5 Gew.%), wird als Träger bevorzugt.

Die vorliegenden Zubereitungen können auch verschiedene Mittel und Komponenten enthalten, wie sie üblicherweise für dermatologische bzw. kosmetische Salben und Lotionen verwendet werden. Beispielsweise können die Zubereitungen Riechstoffe, Verdickungsmittel wie Carboxymethylcellulose, Farbmittel u.dgl. enthalten, um ihnen eine vorteilhafte Erscheinung zu verleihen.

Die folgenden Beispiele sollen typische gewebspenetrationsverstärkende Zubereitungen gemäss der Erfindung erläutern, ohne dass dies eine Beschränkung darstellt. Alle für die Zubereitung verwendeten Stoffe sind technisch erhältlich oder können wie oben beschrieben hergestellt werden. Die durch die Zubereitungen ermöglichte verstärkte Gewebspenetration verschiedener pharmakologisch aktiver Mittel wurde jeweils nach den in der US-Patentschrift 3,527,864 ausführlich beschriebenen Methoden gemessen. Die Abschätzung der Tetracyklin-Penetration erfolgt zweckmässigerweise durch Fluoreszenzmikroskopie an exstirpferten Geweben.

Beispiel 1 Komponente Gew.%

Saccharosemonooleat' 0,125

Decylmethylsulfoxid 0,125

Aethanol 33,35

Wasser Rest

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Diese Komponenten werden mechanisch vermischt und ergeben eine fliessfähige Salbengrundmasse, die zur topischen Applikation auf die Haut geeignet ist und die Verstärkung der Penetration ganz unterschiedlicher, pharmakologisch aktiver Mittel' in und durch animalisches Gewebe ermöglicht. Wenn in der Zubereitung beispielsweise Tetracyklinhydrochlorid (etwa 0_r5%) gelöst wird, zeigt sich eine erheblich stärkere Penetration in animalisches Gewebe, als bei ähnlicher Anwendung zusammen mit Aethanol-Wasser, Aethanol-Wasser-Decylmethylsulfoxid oder Aethanol-Wasser-Saccharosemonooleat-Salbengrundlagen.

Wenn das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Octylmethylsulfoxid, Nonylmethylsulfoxid, Undecylmethylsulfoxid, Dodedylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid bzw. 2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Saecharosemonooleat in der¹ obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosedipalmitat, Saccharosedioleat bzw. Saccharosemonooleat-polyoxyäthylen (20) ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Beispiel 2	Gew.%
Komponente	1,0
Saecharosemonooleat	» 10,0
Dodecyldimethylphosphinoxid	75,0
Isopropanol	Rest
Wasser

30 984 2/1183

Diese Komponenten v/erden vermischt und ergeben eine fliessfähige Salbengrundlage, die zur Verstärkung der Penetration ganz verschiedener, pharmakologisch aktiver Mittel in und durch animalisches Gewebe geeignet ist. Wenn in der Zubereitung z.B. Tetracyklinhydrochlorid (etwa 0,5%) gelöst wird, stellt man eine viel tiefere Penetration dieses Wirkstoffes in tierische oder menschliche Haut fest, als bei ähnlicher Anwendung zusammen mit -Isopropanol-Wasser-, Isopropanol-Wasser-Dodecyldimethylphosphinoxid- oder Isopropanol-Wasser-Saccharosemonooleat-Salbengrundlagen.

Wenn das Dodecyldimethylphosphinoxid in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Octyldimethylphosphinoxid, Nonyldiraethylphosphinoxid, Decyldimethylphosphinoxid, ündecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxid bzw. 2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosedipalmitat, Saccharosedioleat bzw. Saccharosemonooctanoat und Saccharosemonodecanoat ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Beispiel 3 Komponente Gew. %

Saccharosemonooleat Decylmethylsulfoxid Carboxymethylcellulose Glycerin Aethanol Wasser

30 984 2M183

0	/1
0	,25
1	,0
15	,0
50	,0
Rest

Die obige Zusammensetzung ergibt eine cremeartige Salbengrundlage, die zur topischen Applikation auf die Haut geeignet ist und die Penetration ganz unterschiedlicher .pharmakologisch aktiver Mittel in und durch animalisches Gewebe verstärken kann. Wenn in der Zubereitung z.B. Triamcinolonacetonid (etwa 0,1%) gelöst wird, dringt dieses Mittel erheblich tiefer in tierische oder menschliche Haut ein als bei ähnlicher Applikation mit Aethanol-Wasser-, Aethanol-Wasser-Glycerin-, Aethanol-Wasser-Glycerin-Decylmethylsulfoxid - oder Aethanol-Wasser-Glycerin-Saccharosemonooleat-Cremegrundmasse.

Wenn das Aethanol in der obigen Zubereitung durch eine äquivalente Menge Isopropanol bzw..1-Hexanol ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Bei Weglassen von Wasser und Aethanol in der Zusammensetzung gemäss Beispiel 3 wird eine klebrige, praktisch wasserfreie Zubereitung erhalten. Diese ist zur Applikation auf tierische oder menschliche Haut· geeignet und besonders dann vorteilhaft, wenn die Entfernung der Zubereitung durch den Schweiss verhindert werden soll. .Die wasserfreie Zubereitung fördert die Penetration ganz unterschiedlicher pharmakologisch aktiver Mittel in und durch die Haut.

Aus dem obigen ergibt sich, dass die vorliegenden Zubereitungen besonders zur topischen Applikation auf tierisches oder menschliches Gewebe zur Verstärkung der Penetration verschiedener pharmakologisch aktiver Mittel geeignet sind. Allgemein enthalten bevorzugte Zubereitungen für diesen Zweck etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.% Saccharosemonooleat, etwa 0,1 bis etwa 10Gew.% Decylmethylsulfoxid, etwa 20 bis etwa 70 Gew.% Wasser und etwa 20 bis etwa 70 Gew.% Aethy!alkohol.

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Die folgenden Darlegungen sollen den weiten Bereich an pharmakologisch aktiven Mitteln erläutern, die zusammen mit den oben beschriebenen Zubereitungen verwendet werden ,können und zeigen, .dass solche Zubereitungen die Penetration einer grossen Vielfalt pharmakologisch aktiver Mittel in und durch animalisches Gewebe fördern.

Eine Gruppe von zur Verwendung zusammen mit den vorliegenden Gewebspenetrationszubereitungen geeigneten pharmakologisch aktiven Mitteln sind die antimikrobiellen Stoffe. Als "antimikrobielle Stoffe" werden hier sowohl die Antibiotika, wie die Penicilline, Tetracykline, Aureomycine, Streptomycine und Griseofulvine, sowie synthetisch erzeugte antimikrobielle Stoffe, z.B. Phenole, verschiedene chlorierte Phenole, chlorierte Aromaten und Carbanilide, quaternäre Ammoniumverbindungen, Bis-biguanlde u.dgl. verstanden. Vorzugsweise sind die so verwendeten antimikrobiellen Stoffe in der Gewebspenetrationszubereitung löslich. Da die vorliegenden Zubereitungen meist wie oben erläutert einen Anteil an Wasser, Alkohol oder Wasser-Alkohol-Mischungen aufweisen, sind geeignete antimikrobielle Mittel die in Wasser, Alkohol oder Wasser-Alkohol-Mischungen löslichen Stoffe dieser Art.

Beispiele für geeignete antimikrobielle Mittel sind unter anderen die Tetracycline sowie deren Salze, z.B. Tetracyclinhydrochlorid, und der unter den Markenbezeichnungen "Tetrex" bzw. "Panmycinphosphat" im Handel erhältliche Tetracyclinphosphatkomplex, sowie ähnliche Stoffe. Tetracyclin-Analogverbindungen, wie die Oxytetracycline oder Terramycine, z.B. Terramycinhydrochlorid, Terramycindinatriumsalz-dihydrat u.dgl. sind hier ebenfalls geeignet. Die Gramicidine einschliesslich von Gramicidin D und

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Gramieidin S können hier ebenfalls als äntimikföbielle Mittel verwendet werden. Aureothricin, AüreÖmycin, Tyrothricin und alle Penicilline z.B. Penicillin AT, Penicillin BT, Penieillin-S-Kalium, Penicillin V u.dgl. sind ebenfalls als antiraikrobielle Mittel geeignet. Aus dem obigen ergibt sich, dass ganz unterschiedliche, natürlich auftretende antibiotische Stoffe als Penetrans für die vorliegenden Zubereitungen verwendet werden können. In jedem Fall verstärken die vorliegenden Zubereitungen die Penetration der oben genannten ahtimikrobiellen Mittel in und durch animalisches Gewebe. ■

Andere hier geeignete antimikrobielle Mittel sind unter anderen synthetisch erzeugte organische Verbindungen mit bekannten antimikrobiellen Eigenschaften. So sind z.B. die bekannten quaternären Ammoniumsalze Cetylpyridiniumchlörid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Decylmorpholiniumsulfat u.dgl. zur Verwendung als antimikrobielle Mittel geeignet. Auch halogenierte antibakterielle Mittel, wie 3,5,4'-Tribromsalicylanilid, Bis-(3, 5>6~trichlör-2-hydroxyphenyl) methan. Bis-(3,5-diehlor-2-hydroxyphenyl)sulfid, 3-Trifluormethyl-4,4'-dichlorcarbanilid und Mischungen solcher Stoffe können zusammen mit den vorliegenden Zubereitungen zur Verstärkung der Penetration dieser Mittel in und durch animalisches Gewebe verwendet werden. Eine weitere Gruppe antimikrobieller Mittel sind die bekannten Alkyl- oder Aryl-bis-biguanid-Verbindungen. Derartige Stoffe sind im Handel erhältlich. Ebenfalls hier geeignet sind die Salze·, z.Bi die Acetatey Glüconäte und Hydrochloride öd.dgl. der obigen Bis-biguanide» Beispiele für hier geeignete Bisbiguanide sind 1,1' -Hexamethylen-bis |~5 ' - tp-ehiorphenyI)J biguanide und das Acetat- und Glucohat-Säiz hiervon sowie !,l'-Hexamethyleh-bis fj5- (2-äthylhexai)] -biguanid und das

'Acetat- und Gluconat-Salz hiervon. Weitere geeignete syn- ' thetische antibakterielle Mittel sind in der US-Patentschrift 3,281,366 beschrieben, auf die hier ausdrücklich .verwiesen wird.

Bevorzugte antimikrobielle Mittel für diese Verwendung sind unter anderen Tetracyclin-hydrochlorid, Gleichgewichtsmischungen von epi-Tetracyclin-hydrochlorid und Tetracyclinhydrochlorid (gebildet durch Auflösung von Tetracyclin-hydrochlorid in Wasser), 3,5,4'-Tribromsalicylanilid, Bis-{3,5,6-trochlor-2-hydroxyphenyl)-methan, Bis-(3,5-dichlor-2-hydroxyphenyl)sulfid, 3-Trifluormethyl-4,4'-dichlorcarbanilid, 1,1'-Hexamethylen-bis [^''-(prchlorphenyiy] biguanid, 1,1'-Hexamethylen-bis Q>'- (2-äthylhexyl)]|biguanid, Cetylpyridiniumchlorid, Zink-undecylenat, Oxytetracyclin, Terramycin, Gramicidin, Aureomycin, Eeomycin, Tyrothricin, Sulfonilaraid, Penicillin und Zink-pyridinethion-1-oxid. Besonders bevorzugte antimikrobielle Mittel sind hier Tetracyclin-hydrochlorid und Gleichgewichtsmischungen aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid, die sich spontan bilden, wenn wässrige Tetracyclin-hydrochlorid-Lösungen bei etwa 32 C etwa 28 Tage lang gealtert werden. Im allgemeinen enthält die Gleichgewichtsmischung etwa 40 bis 45 Gew.% Tetracyclin-hydrochlorid und 55 bis 60 Gew.% epi-Tetracyclin-hydrochlorid»

Die folgenden Beispiele sollen gewebspenetrationsverstärkende Zubereitungen gemäss der Erfindung erläutern, die als pharmakologisch aktive Komponente etwa 0,005 bis etwa 10 Gew.% antimikrobielles Mittel enthalten.

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Beispiel 4	Gew. %
Komponente	0,125
Saccharosemonooleat	. 0,5
Tetracyclin-hydrochlorid	0,125
Decylmethylsulfoxid	33,35;
Aethanol	Rest
Wasser

Diese Zubereitung wird auf tierische oder menschliche Haut aufgetragen und führt zu einer erheblich grösseren Penetrationstiefe des Tetracyclin-hydrochlörids als mit ähnlichen Zubereitungen ohne Saccharosemonooleat erzielt wird.

Die obige Zubereitung wird etwa zwei Wochen lang zweimal, täglich (insgesamt 28 Applikationen unter Verwendung von insgesamt etwa 570 g Produkt) auf mit Akne befallene Haut aufgetragen. Die Behandlung führt zu einem erheblichen Rückgang der Akne-Läsionen und zu einer erheblichen Verminderung der Hautentzündung. Der Rückgang der Aknesymptome · ist erheblich besser, als mit äquivalenter Behandlung unter Verwendung von Zubereitungen ohne den Zuckerester. Die Behandlung wird beliebig lang fortgesetzt und die .Haut bleibt praktisch frei von Akne-Läsionen und Entzündungen der Talgdrüsen. Ueberraschenderweise wird auch ein Rückgang der Anzahl an Mitessern festgestellt.

Wenn man das Tetracyclin-hydrochlorid in der obigen Zubereitung durch eine äquivalente Menge einer Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclxnhydrochlorid ersetzt, wie durch Auflösen von Tetracyclinhydrochlorid in Wasser und Alterung der Lösung während etwa 28 Tagen bei etwa 32°C (Gleichgewichtsmischung, etwa 40 bis 45% Tetracyclin-hydrochlorid, 55 bis 60% epi-Tetra-

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~²⁷~ 7316597

cyclin-hydrochlorid) hergestellt ist, wird eine gleichwertige Verstärkung der Hautpenetration und der Antiaknewirkungen erzielt. '

Die Zubereitung von Beispiel 4 wird durch Zusatz von 0,1 Gew.% Natriumbisulfit modifiziert und die Farbstabilität bei längerer Lagerung dadurch erheblich erhöht.

Wenn das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Qctylmethylsulfoxid, Nonylmethylsulfoxid, ündecylraethylsulfoxid, Dodecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid bzw. 2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Saccharosemonooctanoat, Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalraitat, Saccharosemonostearat, Saccharosemonodecanoat, Saccharosedioleat, Saccharose-di-polyoxypropylen (10), Glucose-dioleatpolyoxyäthylen (20) bzw. Saccharosepalmitat-polyoxyäthylen (20) ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn die Aethanol-Waseer-Mischung in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Aethanol, 95% Aethanol-5% Wasser, Isopropanol, 1:1 Isopropanol-Wasser-' bzw. 1:1 Hexanol-Wasser-Mischungen ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

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-2,0-

0	,25
O	,25
O	,25
15
25
Rest

Beispiel 5

Komponenten · Gew. %

.Saccharosemonooleat
Colistin.

Decylmethylsulfoxid
Aethanol
Lanolin
Wasser

Diese Zubereitung wird auf menschliche oder tierische Haut aufgetragen und ergibt eine erheblich tiefere Penetration des Colistins in die Haut, als ähnliche Zubereitungen ohne das Saccharosemonooleat.

Die obige Zubereitung ist zur Behandlung von Verbrennungen ersten und zweiten Grades geeignet, da das Lanolin einen lindernden Aufweichungseffekt erzielt und.das Colistin zur Bekämpfung bakterieller Infektionen in die Verbrennungsbereiche eindringt.

Wenn das Colistin in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Penicillin, Tetracyclin, Tetracyclin-hydrochlorid, eine Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid, 3,5,4'-Tribromsalicyanilid, Bis- (3,5,6-trichlor-2-hydroxyphenyl)methan, Bis-(3,5-dichlor-2-hydroxyphenyl)sulfid, 3-Trifluormethyl-4-4'-dichlorcarbanilid, 1,1'-Hexamethylen-bis [5 ' - (p-chlorphenyl)J biguanid , 1,1'-Hexamethylen-bis [5 ·-(2-äthylhexyl)j biguanid, Cetylpyridiniumchlorid, Zink-undecylenat, Oxytetracyclin, Terrymycin, Gramicidin, Aureomycin, Neomycin, Tyrothricin, Sulfonilamid bzw. Zink-pyridinethion-1-oxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse. .'

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Die obige Zubereitung wird unter Zusatz von 0,75 Gew.% Benzocain zusammengestellt. Die Penetration des Benzocains in die Verbrennungsbereiche wird durch die Basiszubereitung .gefördert, was der Patient als lindernde, schmerzstillende Wirkung empfindet.

Wenn das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Octyldimethylphosphinoxid, Nonyldimethylphosphinoxid, Decyldimethylphosphinoxid, Undecyldimethylphosphinoxid, Dodecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxyundecyldimethy1-phosphinoxid bzw. 2-Hydroxydodecyldiraethylphosphinoxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Saccharosemonooleat durch äquivalente Mengen Saccharosedioleat, Saccharosedipalmitat, Glucosemonooctanoat, Galaktosemono-eicosanat, Xylosedioleat, Saccharosemonoeicosanat, Saccharosedi-eicosanat, Maltosemonopalmitat, Cellobiosedistearat, Galaktosetripalmitat, Raffinosemonocaprat, Gentianosetri-eicosanat bzw. Gentianosetrioleat ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Bevorzugte antimikrobiell Zubereitungen dieser Art enthalten :

(1) etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.% Saccharosemonooleat,

(2) etwa 0,1 bis etwa 8 Gew.% Decylmethylsulfoxid,

(3) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Wasser,

(4) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Aethylalkohol, und

(5) etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.% Tetracyclin-hydrochlorid oder eine Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid.

Die folgenden Beispiele erläutern gewebspenetrationsver-

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O	,15
O	,15
1	,0
50
Rest

-3C-

stärkende Zubereitungen, die als pharmakologisch aktive Komponente etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.% topisches Anästhetikum enthalten.

Beispiel 6 Komponente Gew.%

Saccharosemonooleat Decylmethylsulfoxid Benzocain

Aethanol

1:1 Mischung aus Dichlordifluormethan und Chlortrifluormethan (Treibmittel)

Diese Zubereitung wird in eine Druckdose abgefüllt und zum Erzielen lokalanästhetischer Wirkungen auf die Haut gesprüht. Die Penetration des Benzocains in und durch die Haut bzw. das Hautgewebe wird durch die Verwendung der Saccharosemonooleat-Decylmethylsulfoxid-Zubereitung im Vergleich zu Mitteln verstärkt, die jeweils nur Decylmethylsulfoxid oder Saccharosemonooleat enthalten. Die beobachtete verbesserte anästhetische Wirkung ist durch die verstärkte Penetration bedingt.

Wenn das Benzocain in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen an Procainhydrochlorid, Nupercain bzw. Pontocain ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Octylmethylsulfoxid, Nonylmethylsulfoxid, ündecylmethylsulfoxid, Dodecylmethylsulfoxid, 2-hydroxydecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid, Octyldimethylphosphin-'

30984271183

oxid, Nonyldimethylphosphinoxid, Decyldimethylphosphinoxid, Undecyldimethylphosphinoxid, Dodecyldimethylphosphinoxid, 2-HydroxydecyldimethylphosphinoXid, 2-Hydroxyundecyldimethyl-.phosphinoxid bzw. 2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Saccharosemonooctanoat, Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosedipalmitat bzw. Saccharosedioleat ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Bevorzugte anästhetische Zubereitungen enthalten:

(1) etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.% Saccharosemonooleat,

(2) etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.% Decylmethylsulfoxid,

(3) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Wasser,

(4) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Aethylalkohol, und

£5) etwa 0,1 bis etwa 5 Gew.% Benz'ocain, Procain-hydrochlorid, Nupercain und/oder Pontocain.

Die folgenden Beispiele erläutern gewebspenetrationsverstärkende Zubereitungen, die etwa 0,1 bis etwa 20 Gew.% verschiedener organischer Sonnenschutzmittel (d.h. Mittel, welche UV-Licht'absorbieren) enthalten.

Beispiel 7 Komponente Gew. %

Saccharosemonooleat 1,0

Decylmethylsulfoxid 1,0

p-Aminobenzoesäure 5_r0

Flüssiges DimethylsiIicon 5,0

(Molekulargewicht 2500)

Aethanol (95%) Rest

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Diese Zubereitung wird durch einfaches Mischen hergestellt und als Sonnenschutz auf die Haut aufgetragen. Die Penetration der p-Aminobenzoesäure- in die Haut wird durch Verwendung der Saccharosemonooleat/Decylmethylsulfoxid-Zubereitung erheblich gegenüber Vergleichszubereitungen verstärkt/ die jeweils das Decylmethylsulfoxid bzw. Saccharosemonooleat allein enthalten. Die verstärkte Penetration bietet verbesserte Sonnenschutzwirkungen deswegen, weil die p-Aminobenzoesäure nicht ohne weiteres durch Feuchtigkeit oder Schweiss entfernt wird. _c . ·

Wenn die p-Aminobenzoesäure in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Homomenthylsalicylat, Isopropylcinnamat, p-Methoxyzimtsäure _r 2-Aethylhexylsalicylat, Monoglycerylp-aminobensoat, Digalloyltrioeat, Menthylanthranilat oder Mischungen hiervon ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Octylmethylsulfoxid, Monylmethylsulfoxid, ündecylmethylsulfoxid, Dodecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxyundecylmethylsülfoxid, 2-Hydroxydecylmethylsulfoxid, Octyldimethylphosphinoxid, Nonyldimethylphosphinoxid, Decyldimethylphosphinoxid , Undecyldimethylphosphinoxid, Dodecyldimethylphosphinöxid, 2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid, 2-HydroxyundecyIdimethylphosphinoxid bzw. 2-HydroxydodecyldimethyIphosphinoxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Saccharosemonooctanoat, Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosedipalmitat bzw. Saccharöso-

309842/1183"

dioleat ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Die bevorzugten Sonnenschutz-Zubereitungen enthalten: .(1) etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.% Saccharosemonooleat,

(2) etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.% Decylmethylsulfoxid,

(3) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Wasser,

(4) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Aethylalkohol, und

(5) etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.& prAminobenzoesäure, Homomenthylsalicylat, Isopropylcinnamat, p-Methoxyzimtsäure, 2-Aethylhexylsalicylat, Di-propylenglycolsalicylat, Monoglyceryl-p-aminobenzoat, Digalloyltrioleat oder Menthylanthranilat.

Die folgenden Beispiele erläutern gewebspenetrationsverstärkende Zubereitungen, die etwa 0,025 bis etwa 2,5 Gew.% verschiedener Steroide als pharmakologisch aktives Mittel enthalten und zur Verwendung als entzündungsbekämpfende Mittel geeignet sind. Die Mengenanteile der verwendeten

fr

Steroide bzw. Steroidderivate wird auf Basis der relativen physiologischen Wirkungen dieser Stoffe bestimmt.

Beispiel 8	Gew.%
Komponente	0,5
Saccharosemonooleat	0,25
Decylmethylsulfoxid	0,1
Triamcinolonacetonid	Rest
Aethanol-Wasser (30:70 Gew.)

Diese Zubereitung wird als fliessfähige Creme hergestellt und zum Erzielen lokaler entzündungsbekämpfender Effekte aufgetragen. Die Penetration des Triamcinolonacetonides in und durch die Haut und die Hautgewebe wird durch Verwendung der Saccharosemonooleat/Decylmethylsulfoxid-Zubereitung

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gegenüber Mitteln, welche jeweils Decylmethylsulfoxid bzw. Saccharosemonooleat allein enthalten, erheblich verstärkt. Die verbesserte entzündungsbekämpfende Wirkung ist durch die verstärkte Penetration bedingt.

Wenn das Triamcinolonacetonid-in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Triamcinolon, Fluocinolon-acetonid, Fluocinolon-acetonid-acetat, Betamethason-17-valerat bzw. durch 2,5 Gew.%ige Konzentrationen an Cortison bzw. Hydrocortisonacetat ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Octylmethylsulfoxid, Nonylmethylsulfoxid, Undecylmethylsulfoxid, Dodecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid, 2-Hydröxydodecylmethylsulfoxid, Octyldimethylphosphinoxid, Nonyldimethylphosphinoxid, Decyldimethylphosphinoxid, Undecyldimethylphosphinoxid, Dodecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid, 2-IIydroxyundecyldimethylphosphinoxid bzw. 2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Saccharosemonooctanoat, Saccharosemonoläurat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosedipalmitat, Saccharosedioleat bzw. Sorbitanmonooleatpolyoxyäthylen (20) ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Die bevorzugten steroidhaltigen Zubereitungen enthalten:

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(1) etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.% Saccharosemonooleat,

(2) etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.& Decylmethylsulfoxid,

(3) etwa 30 bis etwa 70% Wasser,

(4) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Aethy!alkohol, und

(5) etwa 0,05 bis etwa 2,5 Gew.% Triamcinolonacetonid, Hydrocortisonacetat, Triamcinolon, Cortison, Fluocinolonacetonid, Fluocinolon-acetonid-acetat oder Betamethason-17-valerat.

Die obigen, steroidhaltigen Zubereitungen sind überdies zur Behandlung von Psoriasis (Krätze bzw. Räude), Ekzemen und ekzemartigen Hautleiden geeignet.

Die folgenden Beispiele beschreiben gewebspenetrationsver— stärkende Zubereitungen und deren Verwendung zusammen mit etwa 0,5 bis etwa 15 Gew.% verschiedener adstringierender Metallsalze als Antitranspirationsmittel.

Beispiel 9 Komponente Gew.%

Saccharosemonooleat 0,1

Decylmethylsulfoxid 2,0

Aluminiumchlorhydrat 5,0

Aethanol (95%) ' 40

l:l-Mischung aus Dichlor- Rest

difluormethan und
Chlortrifluormethan .
(Treibmittel)

Die obige Zubereitung wird in eine Druckdose abgefüllt und zum Erzielen lokaler Antiperspirationswirkung auf die Haut aufgesprüht. Die Penetration des Aluminiumchlorhydrats in und durch die Haut und das Hautgewebe wird durch Verwendung der Saccharosemonooleat/Decylmethylsulf-

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oxid-Zubereitung erheblich gegenüber Zubereitungen verstärkt, welche jeweils Decylmethylsulfoxid bzw. Saccharosemonooleat allein enthalten. Die Antitranspirationswirksamkeit der •Zubereitungen wird durch den in der US-Patentschrift 3,527,864 eingehender beschriebenen "Vorderarmtest" bewertet. Der verbesserte Antitranspirationseffekt ist durch die verstärkte Penetration bedingt.

Wenn das Aluminiumchlorhydrat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Zirconiumoxychlorid, .Zinkchlorid, Aluminiumtribromid, Aluminiumchlorid-äthanolat bzw. eine l:l-Gew. Mischung aus Zirconiumoxychlorid und Aluminiumchlorhydrat ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Octylmethylsulfoxid, Nonylmethylsulfoxid, Undecylmethylsulfoxid, Dodecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid, Octyldimethylph'osphinoxid, Nonyldimethylphosphinoxid, Decyldimethylphosphinoxid, Undecyldimethylphosphinoxid, Dodecyldimethylphosphinpxid, 2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxid bzw. 2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Sacchar.osemonooctanoat, Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosedipalmitat bzw. Saccharosedioleat ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Bevorzugte Antitranspirations-Zubereitungen enthalten:

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(1) etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.% Saccharosemonooleat,

(2) etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.% Decylmethylsulfoxid,

(3) etwa 50 bis etwa 90 Gew.% Aethylalkohol und

(4) etwa 1 bis etwa 10 Gew.% adstringierendes Metallsalz, insbesondere Aluminiumchlorhydrat, Zirconiumoxychlorid -oder Mischungen hiervon.

Die folgenden Beispiele beschreiben Zubereitungen, die den Zuckerester, hautpenetrationsverstärkendes Mittel und als pharmakologisch aktive Komponente verschiedene Antimetabolite.enthalten, die zur Behandlung von Psoriasis geeignet sind.

Beispiel 10

Komponente Gew.% Saccharosemonooleat 1,0

Decylmethylsulfoxid 1,0

Methotrexat 2,0

Aethanol 25.0 Wasser Rest

Die obige Zubereitung wird durch einfache Vereinigung der Komponenten durchmischt und auf die Haut aufgetragen. Die Penetration des Methotrexats in und durch die Haut und das Hautgewebe wird durch die Verwendung der Saccharosemonooleat/Decylmethylsulfoxid-Zubereitung gegenüber Zusammensetzungen, die jeweils das Decylmethylsulfoxid bzw. das Saccharosemonooleat allein enthalten, erheblich verstärkt. Die verstärkte Penetration ermöglicht dabei auch eine verbesserte Anti-Psoriasiswirkung.

Wenn das Methotrexat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen 5-Methyldeoxycytidin, Pufomycin, Arabi-

309842/1183

nosylcytosin, Hydroxyharnstoff bzw. Theophyllin ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.■

Wenn das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Octylmethylsulfoxid, Nonylmethylsulfoxid, Undecylmethylsulfoxid, Dodecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid, Octyldimethylphosphinoxid, Nonyldimethylphosphinoxid/ Decyldimethylphosphinoxid, Undecyldimethylphosphinoxid, Dodecyldimethylphosphinoxid/ 2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxid bzw. 2-Hydroxydodecyldixnethylphosphin-.oxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Saccharosemonooleat durch äquivalente Mengen Saccharosemonooctanoat, Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonooctanoat, Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalraitat, Saccharosemonostearat, Saccharosedipalmitat bzw. Saccharosedioleat ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Bevorzugte Antimetabolit-Zubereitungen enthalten:

(1) etwa 0,-1 bis etwa 1 Gew.% Saccharosemonooleat,

(2) etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.% Decylmethylsulfoxid,

(3) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Wasser,

(4) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Aethylalkohol, und

(5) etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.% Methotrexat, 5-Methyldeoxycytidin, Puromycin, Arabinosylcytosin oder Hydroxy-

- harnstoff.

Die folgenden Beispiele beschreiben Zubereitungen, die Zuckerester, hautpenetrationsverstärkendes Mittel und als pharmakologisch aktive Komponente etwa 0,01 bis etwa 10 Gew.% Vitamin A oder handelsübliche Zubereitungen

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enthält, die pro Gramm eine Vitamin Α-Aktivität von mindestens etwa 10¹OOO Einheiten aufweisen.

fr

Beispiel 11

Komponente Gew.% Saccharosemonooleat 1,0

Decylmethylsulfoxid 1,0

Vitamin A ' 1,0

Sorbitanmonooleat-poly- 2,0

oxyäthylen. (Emulgator)

Lanolin 5,0

Wasser Rest

Die obige Zubereitung wird zur Aknebehandlung auf die Haut aufgetragen. Die Penetration des Vitamin A in und durch die Haut und das Hautgewebe wird durch die Verwendung der Saccharosemonooleat/Decylmethylsulfoxid-Zubereitung gegenüber Zusammensetzungen, die jeweils nur Decylmethylsulfoxid bzw. Saccharosemonooleat allein enthalten, erheblich verstärkt.

Wenn das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Octylmethylsulfoxid, Nonylmethylsulfoxid, Undecylmethylsulfoxid, Dodecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid, Octyldimethylphosphinoxid, Nonyldimethylphosphinoxid, Decyldimethylphosphinoxid, Undecyldimethylphosphinoxid, Dodecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxydecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxid bzw. 2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

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~4C-

2316537

Wenn das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Saccharosemonooctanoat, Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, Saccharoseraonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosedipalmitat bzw. Saccharosedioleat ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Bevorzugte Vitamin-Zubereitungen enthalten:

(1) etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.% Saccharosemonooleat,

(2) etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.% Decylmethylsulfoxid,

(3) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Wasser,

(4) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Aethylalkohol, und

(5) etwa 0,1 bis etwa 2 Gew.% Vitamin· A.

Die folgenden Beispiele beschreiben Zubereitungen, die den Zuckerester, hautpenetrationsverstärkendes Mittel und als pharmakologisch aktiven Anteil etwa 0,1 bis 10 Gew.% natürliches OeI enthalten, das bekannte hautrötende Rubefaciens-Wirkungen hat bzw. zur Linderung von durch Muskelüberanstrengung bedingte Schmerzen geeignet ist.

Beispiel 12

Komponente	Gew. %
Saccharosemonooleat	1,0
Decylmethylsulfoxid	1,0
"Wintergreen"-Oel (Gaultheria procumbeus)	2,0

Hexanol Rest

Die obige Zubereitung wird durch Vereinigen der Komponenten hergestellt und zur Linderung, der Schmerzen einer einfachen Muskelüberanstrengung auf die Haut aufgetragen. Die Penetration des "Wintergreen"-Oels in und durch die Haut und das Muskelgewebe ist durch die Verwendung der

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Saccharosemonooleat/Decylmethylsulfoxid-Zubereitung erheblich gegenüber Zusammensetzungen verstärkt, die jeweils lediglich nur das Decylmethylsulfoxid bzw. das Saccharosemonooleat enthalten.

Wenn das "Wintergreen"-Oel in der obigen Zubereitung durch gleichwertige Mengen Camphertinktur, Nelkenöl oder Mischungen hiervon ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Die Zubereitung wird unter Zusatz von etwa 0,01 Gew.% Cantharidin hergestellt und bietet eine zur Behandlung von Räude bei Hunden und Vieh geeignete wirksame Medikation.

Wenn das Decylmethylsulfoxid in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen 2-Ketooctylmethylsulfoxid, 3-Methoxyundecylmethylsulfoxid, 3,6-Dioxadodecylmethyl sulfoxid, 3-Octenylhydroxymethylsulfoxid, 2-Hydroxyoctylmethylsulfoxid, Bis-(2-hydroxyoctyl)sulfoxid, 2-Hydroxydodecylhydroxymethylsulfoxid, Trimethylphosphinoxid, Phenyldimethylphosphinoxid, Naphthyläthylhydroxymethylphosphinoxid, 2-Propenyldiäthylphosphinoxid, 2-Ketobutyldiäthanolphosphinoxid, 2-Methoxybutylmethyläthylphosphinoxid, 2-Chlordecyldimethylphosphinoxid, 2-Oxaheptyldimethylphosphinoxid, 3-Azahexyldimethylphosphinoxid, Phenyldimethylphosphinoxid bzw. Methyldibenzylphosphinoxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse. Wenn das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Saccharosemonooctanoat, Saccharose, monolaurat, Saccharosemonomyristat, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosedipalmitat bzw. Saccharosedioleat ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

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-■12-

Bevorzugte Rubefaciens-Zubereitungen enthalten: . -

(1) etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.% Saccharosemonooleat,

(2) etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.% Decylmethylsulfoxid,

(3) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Wasser,

(4) etwa 30 bis etwa 70 Gew.%Aethylalkohol, und'

(5) etwa 0,1 bis 5 Gew.% "Wintergreen"-Oel, Camphertinktur oder Mischungen hiervon"; -

Aus dem obigen ergibt sich, dass die vorliegenden Zubereitungen die Penetration einer grossen Vielzahl von pharmakologisch aktiven chemischen Stoffen in und durch animalisches Gewebe verstärken. Ferner zeigt sich, dass die vorliegenden Zubereitungen zusammen· mit verschiedenen pharmakologisch wirksamen Stoffen zur Behandlung verschiedener Krankheitserscheinungen bei Menschen oder Tieren durch topische Applikation besonders geeignet sind. Die in den Beispielen beschriebenen Anteile an pharmakologisch aktiven Stoffen dienen nur der Erläuterung und können je nach Art des verwendeten Mittels, der Ernsthaftigkeit des Krankheitszustands, der Applikationsmenge bzw. -häufigkeit u.dgl. verändert werden.

Ferner zeigt sich, dass auch Kombinationen eines oder mehrerer pharmakologischer Mittel zusammen mit den vorliegenden penetrationsverstärkenden Zubereitungen verwendet werden können. Die gemeinsame Verwendung von Steroiden, entzündungsbekämpfenden Stoffen und antimikrobiell bzw. pilzbekämpfend wirkender Mittel stellt z.B. eine anerkannte Methode zum Erzielen einer verbesserten Entzündüngsbekämpfung bei entzündetem Gewebe dar. Das folgende Beispiel erläutert eine derartige Zubereitung, die eine Steroid-Mikrobizid-Fungizid-Zusammensetzung gemeinsam mit erfin-* dungsgemässer, penetrationsverstärkender Grundlage enthält.. -

3 0 9 8 4 2/1183

1	,0
O	,15
O	,05
O	,20
O	,05
Rest

Beispiel 13 Komponente Gew.%

Saccharosemonooleat Decylmethylsulfoxid Triamcinolonacetonid Neoinycinsulf at Gramicidin

Aethanol-Wasser (1:1)

Diese Zubereitung wird durch Vereinigen der Komponenten hergestellt und zur Bekämpfung der durch Ekzema bedingten Entzündungen und Symptome auf die Haut aufgetragen. Die Penetration des Triamcinolonacetonids, Neomycinsulfats und Gramicidins in die Haut wird durch die Verwendung der S'accharosemonooleat/Decylmethylsulfoxid Zubereitung im Vergleich mit Zusammensetzungen, welche jeweils nur Decylmethylsulfoxid bzw. Saccharosemonooleat enthalten, erheblich verstärkt.

In der obigen Zubereitung kann das Gramicidin durch eine äquivalente Menge an Bacitracin ersetzt und gleichwertige Ergebnisse erzielt v/erden.

Wenn das Decy-lmethylsulf oxid in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen 3-Octenylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydecyl-2-hydroxyäthylsulfoxid, 2-Hydroxydecyl-bis-(hydroxymethyl)phosphinoxid bzw. Tris-(hydroxymethy1)-phosphinoxid ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Wenn das Saccharosemonooleat in der obigen Zubereitung durch äquivalente Mengen Fructosemonopalmitat-polyoxyäthylen (20), Galaktose-tripolyoxybutylen (50) bzw.

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Saccharose-dipolyoxypropylen (20) ersetzt wird, erhält man gleichwertige Ergebnisse.

Die Erfindung ermöglicht die Penetrationsverstärkung pharmakologisch aktiver Mittel in durch animalisches Gewebe, insbesondere Haut, indem das pharmakologisch aktive Mittel zusammen mit einem Zuckerester und einem SuIfoxid oder Phosphinoxid der hier beschriebenen Art topisch auf das Gewebe aufgebracht wird. Saccharosemonooleat und Decylmethylsulfoxid ,in Anteilen an SuIfoxid: Saccharosemonooleat : pharmakologisch aktives Mittel im · Bereich von etwa 1:1:1 bis etwa 1:1:10 werden für diese Zwecke bevorzugt. Tetracyclin-hydrochlorid und Gleichgewichtsmischungen aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Teträcyclin-hydrochlorid, die in dieser Weise aufgebracht werden, sind besonders für die Behandlung von Akne wirksam.

Aus Gründen der Lagerungsstabilität von Lösungen, die Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid enthalten, werden Zubereitungen zur Aknebekämpfung vorzugsweise als Mehrkomponentenpackung vorgesehen. Vorzugsweise wird daher die Mischung aus epi-Tetracyclin-hydrochlorid und Tetracyclin-hydrochixid getrennt von der Mischung aus Methylalkohol, Wasser, Saccharosemonooleat und Decylmethylsulfoxid abgepackt. Aehnliche Ueberlegungen gelten auch für andere Zuckerester, Alkohole und penetrationsverstärkende Mittel der hier beschriebenen Art, die zusammen mit Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclinhydrochlorid .verwendet werden. Demgemäss umfasst eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung einen separat verpackten Teil einer Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid

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wie oben beschrieben sowie einen gesondert verpackten Teil des penetrationsverstärkenden Trägers gemäss der Erfindung. Derartig separat verpackte Teile sind auch bei längerer Lagerung stabil und können vom Verbraucher unmittelbar vor der Behandlung vermischt werden. Zweckmässigerweise werden ausreichende Mengen der beiden Teile für eine ausreichende Menge des Mittels zur Aknebekämpfung während etwa 4 bis etwa 8wöchiger Behandlung abgepackt. Dies ist natürlich für die vorliegende Erfindung insofern nicht kritisch, als die klinische Wirksamkeit der hier beschriebenen Zubereitungen selbst nach Lagerung zufriedenstellend ist. Die Verwendung gesonderter Packungen für die Gleichgewichtsmischungen aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid einerseits und die fliessfähige Salbengrundlage anderseits stellt sicher, dass dem Verbraucher frisches Material zur Verfügung steht.

Die Grosse solcher Mehrkomponentenpackungen ist für die Erfindung nicht wesentlich. Beispielsweise können Mehrkomponentenpackungen vorgesehen werden, die nur einige wenige Gramm an Material enthalten und nur für eine einmalige Applikation ausreichen. Anderseits können Mehrkomponentenpackungen vorgesehen werden, die ein relativ grosses Volumen der penetrationsverstärkenden Grundlage und mehrere Packungen der Mischung aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid enthalten. Der Verbraucher kann dann aliquote Mengen der Grundlage abmessen und diese mit den vorbemessenen Packungen der Antibiotika-Mischung vereinigen. Vorzugsweise enthält eine solche Zubereitung zur Aknebekämpfung in Form einer Mehrkomponentenpackung eine separat verpackte fliessfähige Salbengrundlage, dio etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.% Saccha-

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rosemonooleat, etwa 0,1 bis etwa 8 Gew.% Decylmethylsulfoxid, etwa 30. bis etwa 70 Gew.% Wasser und etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Aethylalkohol enthält. Die zweite Komponente der Mehrkomponentenpackung enthält einen separat abgepackten, trockenen Anteil an Aknebekämpfungsmittel, das eine Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclin-hydrochlqrid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid in einer für eine 0,1 bis 1,0 Gew.%ige Konzentration an Gleichgewichtsmischung nach deren Auflösung in der fliessfähigen Salbengrundlage-Zubereitung ausreichenden Menge enthält. Vorzugsweise
enthält die Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid etwa 0,05 bis etwa 0,15 Gew.% (bezogen auf das Gesamtgewicht aller
Komponenten) Farbstabilisator, insbesondere Natriumbisulfit. Die zweite Komponente kann aber auch aus einer äquivalenten Menge an Tetracyclin-hydrochlorid oder an epi-Tetracyclin-hydrochlorid bestehen, da diese Stoffe' im trockenen Zustand stabil sind. Das folgende Beispiel erläutert eine derartige Mehrkomponentenpackung zur Aknebekämpfung. _ ■ . -

Beispiel 14

Komponente 1 ■
Anteile Menge (g)

Tetracyclin-hydrochlorid 1,70

epi-Tetracyclin-hydrochlorid

(Gleichgewichtsmischung)

Natriumbisulfit . 0,57

Komponente 2 ι

Aethylalkohol 113
Saccharosemonooleat 1,7

Decylmethylsulfoxid · 1,7

Wasser. 70,8

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In der Zubereitung gemäss Beispiel 14 ist die Komponente 1 in einem trockenen, wasserundurchlässigen Folienpaket abgepackt. Die Komponente 2 ist in einer Flasche mit ausrei-.chendem Freiraum für das Vermischen ^gepackt. Unmittelbar vor der Verwendung wird die Komponente 1 zur Komponente 2 gegeben und die Mischung geschüttelt. Der Verbraucher trägt beliebig oft eine wirksame Menge dieser Zubereitung auf die Akne-Läsion auf und lindert bzw. heilt so den Akne-Ausschlag.

In der obigen Zubereitung^ wird die Mischung aus Tetracyclinhydrochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid durch Tetracyclin-hydrochlorid bzw. epi-Tetracyclin-hydrochlorid ersetzt, wobei gleichwertige Ergebnisse erzielt werden.

Vorzugsweise erfolgt die Aknebehandlung durch Auftragen einer wirksamen Menge der Zubereitung gemäss Beispielen 4 oder 14 auf die befallene Haut. "Zweckmässigerweise wird die Haut vor der Behandlung gereinigt, wozu Seife oder DetergensZubereitungen geeignet sind. Ueberraschenderweise wurde gefunden, dass unter den zahlreichen Detergentien Natriumalkylbenzolsulfonat die Wirksamkeit der Aknebekämpfung mit den vorliegenden Zubereitungen erhöht.Akne-Läsionen, die unmittelbar vor der Applikation der vorliegenden Antiaknezubereitung mit einer wirksamen Menge einer wässrigen Lösung von Natriumalkylbenzolsulfonat behandelt werden, zeigen eine raschere Abnahme und Linderung der Akneerscheinungen, als bei Auftragen der Antiaknezubereitung ohne vorherige Reinigung bzw. nach vorheriger Reinigung mit Seife oder anderen synthetischen Tensiden als Natriumalkylbenzolsulfat erzielt wird.

Vorzugsweise lassen sich die Akne-Läsionen durch Auftragen

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einer wirksamen Menge einer Aknebekämpfungszubereitung behandeln, die enthält:

(1) etwa 0,1 bis etwa 1 Gew.% Saccharosemonooleat,
.(2) etwa 0,1 bis etwa 8 Gqw.% Decylmethylsulfoxid,

(3) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Wasser,

(4) etwa 30 bis etwa 70 Aethylalkohol, und .

(5) etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew% Tetracyclin-hydrochlorid, epi-Tetracyclin-hydrochlorid oder eine Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid.

Vorzugsweise v/erden die Akne-Läsionen zunächst mit einer wirksamen Menge einer wässrigen Lösung von Natriumalkylbenzolsulfonat gereinigt, wonach eine wirksame Menge der oben beschriebenen Aknebehandlungszubereitung aufgetragen wird.

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Claims (31)

1. PATENTANSPRÜCHE

   [1/ Zur topischen Applikation auf menschliches oder tierisches Gewebe geeignete Zubereitung, dadurch gekennzeichet, dass sie enthält; (1) mindestens etwa 0,1 Gew.% Zuckerester und

   1 2 (2) mindestens etwa 0,1 Gew.% SuIfoxid der Formel R S(O)R , in welcher R ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl-, substituierter Alkyl-, Heteroalkyl- oder hydroxyiubstituierter Alkylsubs.tituent ist, der 4 bis 12

   C-Atome enthält, und R ein niedermolekularer Alkyl- oder hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent ist,

   3 4 5 3

   oder Phosphinoxid der Formel RRRP(0), in welcher R ein Alkyl-, Aralkyl-, substituierter Alkyl-, Heteroalkyl-, hydroxyisubstituierter Alkylsubstituent, der 1 bis 12 C-Atome enthält, oder ein Arylsubstituent ist, der 6 bis 9

   4 5
   C-Atome enthält, und R und R jeweils niedermolekulare Alkyl- oder hydroxylsubstituierte Alkylsubstituenten sind.
2. 2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckerester ein Monoacyl- oder Diacy!zuckerester ist, dessen Acylsubstituent etwa 8 bis etwa 20 C-Atome enthält.
3. 3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckerester ein Monoacyl- oder Diacyl-Ester von Disaccharidzucker ist, wobei die Acylsubstituenten etwa 8 bis etwa 20 C-Atome enthalten.
4. 4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckerester ein Monoacy!ester von Saccharose ist, dessen Acylsubstituent etwa 8 bis etwa 20 C-Atome enthält.
5. 5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

   der Zuckerester Saccharosemonooctanoat, Saccnarosemonodecanoat,

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   Saccharosemonolaurat, jSaccharosemonomyristat, Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosemonooleat oder Saccharosedioleat ist. ·
6. 6. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das SuIfoxid Octylmethylsulfoxid, Nonylmethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid, Undecylmethylsulfoxid, Dodecylmethy1-sulfoxid, 2-Hydroxydecylmethylsuifoxid, 2-Hydroxyündecylmethylsulfoxid oder 2-Hydroxydodecylmethylsulfoxid ist.
7. 7. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Phosphinoxid Octyldimethylphosphinoxid, Nonyldimethylphosphinoxid, Decyldimethylphosphinoxid, Undecyldimethylphosphinoxid, Dodecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxydecyl- dimethylphosphinoxid, 2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxid oder 2-Hydroxydpdecyldimethylphosphinoxid ist.
8. 8. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckerester etwa 0,1 bis etwa 1% des Gewichts des Zubereitung ausmacht*
9. 9. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die SuIfoxid- oder Phosphinoxidverbindung etwa 0,1 bis etwa 10,0% des Gewichts der Zubereitung ausmacht.
10. 10. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als zusätzliche Komponente einen pharmazeutisch zulässigen Träger enthält. .
11. 11. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch zulässige Träger einen flüssigen Alkohol mit etwa 2 bis etwa 6 C-Atomen enthält.

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12. 12. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    sie enthält: (1) etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.% Saccharosemonooleat, (2) etwa 0,1 bis etwa 10,0 Gew.% Decylmethyl-'sulfoxid, (3) etwa 20 bis etwa 70 Gew.% Wasser und (4)

    etwa 20 bis etwa 70 Gew.% Aethylalkohol.
13. 13. Zur topischen Applikation auf menschliches oder tierisches Gewebe geeignete Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie enthält: (1) eine sichere und wirksame Menge pharmakologisch aktives Mittel, (2) mindestens etwa 0,1 Gew.%

    Zuckerester und (3) mindestens etwa 0,1 Gew.% Sulfoxid

    12 Ί

    der Formel R S(O)R , in welcher R ein geradkettiger oder

    verzweigtkettiger Alkyl-, Alkenyl-, substituierter Alkyl-, Heteroalkyl- oder hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent,

    der etwa 4 bis etwa 12 C-Atome enthält, und R ein niedermolekularer Alkyl- oder hydroxylsubstituierter Alkylsub-

    3 4 5
    stituent ist, oder Phosphinoxid der Formel RRR P(O),

    in welcher R ein Alkyl-, Aralkyl-, substituierter Alkyl-, Heteroalkyl- oder hydroxylsubstituierter Alkylsubstituent, der 1 bis 12 C-Atome enthält, oder ein Arylsubstituent ist, der 6 bis 9 C-Atome enthält und R und R niedermolekulare Alkyl- oder hydroxylsubstituxerte Alkylsubstituenten sind.
14. 14. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckerester ein Monoacyl- oder Diacylester eines Disaccharidzuckers ist, wobei die Acyl-Substituenten etwa 8
    bis etwa 20 C-Atome enthalten.
15. 15. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckerester ein Monoacylester von Saccharose ist, dessen Acylsubstituent etwa 8 bis etwa 20 C-Atome enthält.

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16. 16. Zubereitung nach Anspruch 13/ dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckerester Saccharosemonooctanoat, Saccharosemonodecanoat, Saccharosemonolaurat, Saccharosemonomyristat, . Saccharosemonopalmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosemonooleat oder Saccharosedioleat ist.
17. 17. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmakologisch aktive Mittel ein antimikrobiellesi Mittel ist. '
18. 18. Zubereitung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das antimikrobielle Mittel Tetracyclin-hydrochlorid oder eine Gleichgewichtsmischung von Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid ist.
19. 19. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das SuIfoxid Octylmethylsulfoxid, Nonylmethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid, Undecylmethylsulfoxid, Dodecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxydecylmethylsulfoxid, 2-Hydroxyundecylmethylsulfoxid oder 2-Hydroxydodecylraethylsulfoxid ist.
20. 20. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Phosphinoxid Octyldimethylphösphinoxid, Nonyldimethylphosphinoxid, Decyldimethylphosphinoxid, ündecyldiraethylphosphinoxid, Dodecyldimethylphosphinoxid, 2-Hydroxydecy1-dimethylphosphinoxid, 2-Hydroxyundecyldimethylphosphinoxid oder 2-Hydroxydodecyldimethylphosphinoxid ist.
21. 21. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie enthält: (1) etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.% antiraikrobiclles Mittel, und zwar Tetracyclin oder eine Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclinhydrochlorid und epi-Tetracyclinhydrochlorid, (2) etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.%·Saccharöse-

    3 0 9 8 4 2/1183

    monooleat, (3) etwa 0,1 bis etwa 8 Gew.% Decylmethylsulfoxid, (4) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Wasser und (5) etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Aethylalkohol.
22. 22. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das pharraakologisch aktive Mittel ein Steroid,ist.
23. 23. Zubereitung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroid Triameinolonacetonid, Hydrocortisonacetat, Triamcinolon, Cortison, Fluocinolonacetonid, Fluocinolonacetonidacetat oder Betamethason-17-valerat ist.
24. 24. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmakologisch aktive Mittel ein adstringierendes Metallsalz ist.
25. 25. Zubereitung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das adstringierende Metallsalz Aluminiumchlorhydrat, Zirkon iumoxy chlor id oder eine Mischung hiervon ist.
26. 26. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmakologisch aktive Mittel ein Antimetabolit, und zwar Methotrexat, 5-Methyldeoxycytidin, Puromycin, Arabinosylcytosin oder Hydroxyharnstoff ist.
27. 27. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmakologisch aktive Mittel Vitamin A ist.
28. 28. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmakologisch aktive Mittel' ein Lokalanästhetikum, und zwar Benzocain, Procain-hydrochlorid, Nupercain oder Pontocain ist.

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    5 .
29. 29. Zubereitung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das pharmakologisch aktive Mittel ein Rubefaciens-Mittel, und zwar OeI aus Gaultheria procumbens, Camphertinktur oder eine Mischung hiervon ist. ■
30. 30. Anti-Aknemittel in Form einer Mehrkomponentenpackung, dadurch gekennzeichnet, dass es enthält:

    (1) separat abgepackte, fliessfähige Salbengrundlage, die etwa 0,1 bis etwa 1,0 Gew.% Saccharosemonooleat, etwa 0,1 bis etwa 8 Gew.% Decylmethylsulfoxid, etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Wasser und etwa 30 bis etwa 70 Gew.% Aethy!alkohol enthält, und -

    (2) einen separat abgepackten, trockenen Teil Anti-Aknemittel, und zwar Tetracyclin-hydrochlorid, epi-Tetracyclin-hydrochlorid oder eine Gleichgewichtsmischung aus Tetracyclin-hydrochlorid und epi-Tetracyclin-hydrochlorid, in einer Menge, die für eine. Konzentration von 0,1 bis 1 Gew.% des Anti-Aknemittels in der fliessfähigen Grundlage ausreicht.
31. 31. Zubereitung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass das Anti-Aknemittel einen Farbstabilisator enthält.

    Für: The Procter & Gamble Company Cincinnati, Ohio, V.St.A.

    (Dr.W.Beil) Rechtsanwalt

    842/1183