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Be schreibun zur Patentanmeldung betreffend.
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Verfahren zur wirtschaftlichen und auch kontinuierlich durchführbaren
Herstellurjr von keine Isomere enthaltendem 1-Benzyl--3-(3'-dimethylaminopropoxy)-1H-indazol
und Salzen desselben Die Erfindung betrifft ein neues wirtschaftliches und auch
kontinuierlich durchführbares Verfahren zur Herstellung des als ausgezeichnetes
entzündungsheminendes Mittel bekannten 1-Benzyl-3-(3'-dimethylaminopropox)-1H-indazoles
einschlie3-lich der Salze desselben.
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Die bekannten Herstellungsverfahren haben erhebliche Nachteile. Bei
der Umsetzung von l-BenJ1-3-hydroxS--1H-indazolnatrium mit 3-Dimethylaminopropyl-1-chlorid
(französische
Patentschrift 1 382 855) bildet sich neben dem wirksamen
Produkt auch das therapeutisch wertlose 1-Benzyl-2-(3'--dimethylaminopropyl)-1H-indazol-3-on
EJ. Med. Chem. 9, 38 (1966)] in bedeutenden Mengen. Die Ausbeute ist daher selbstverständlich
geringer als es zu erwarten wäre. Noch nachteiliger ist das Verfahren, nach welchem
1-Benzyl-3-hydroxy-1H--indazolnatrium mit 1-Brom-3-chlorpropan zur Umsetzung gebracht
und das so erhaltene 3-(3'-hlorpropoxy)-derivat durch Behandlung mit Dimethylamin
in den gewünschten Wirkstoff überführt wird (0. A. 66, 10 877 c; spanische Patentschrift
325 161). Dabei bildet sich ebenfalls das am Stickstoffatom 2 alkylierte isomere
Produkt. Die Abscheidung des wirksamen Produktes ist schwierig und die Einführung
der Dimethylgruppe erfolgt unter Druck und bei weitem nicht quantitativ.
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Die von 1-Benzyl-3-tosyloxy-1H-indazol beziehungsweise 3-Tosyloxy-1-dimethylaminopropan
ausgehenden bekannten Synthesen (ungarische Patentschrift 156 248; spanische Patentschrift
330 731, referiert in C. A. 68, 95 813) sind vorteilhafter, da sie Produkte, die
mit Sicherheit keine wnwirksamen N-Isomere enthalten, ergeben. Sie haben jedoch
den Nachteil, daß das verwendete Alkylierungsmittel schwer zugänglich ist, wozu
als weiterer Nachteil hinzukommt, daß vom Alkylierwngsmittel beziehungsweise vom
Indazolderivat ein bedeutender Überschuß verwendet werden nuß, um hohe Ausbeuten
zu erhalten. Die Ursache hierfür ist, daß bei der Reaktionstemperatur (80 bis 1400C)
ein i'eil des Alrlierungs mittels durch Nebenreak-tionen aufgebraucht wird.
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Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß bei Verwendung
des zum ersten Mal von der Mimelderin hergesteliten N-Nitroso-N-(3-dimethylaminopropyl)-äthylurethanes
als Alkylierungsmittel aus 1-3enzyl-3-hydroxy-1ll-indazol ein keine-N-Isomere enthaltendes
Produkt in hohen Ausbeuten erhalten wird. Die Umsetzung verläuft schnell und unter
sehr
milden Bedingungen. Dabei sind alle Nachteile der bekannten
Verfahren behoben.
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Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur wirtschaftlichen
und auch kontinuierlich durchführbaren Herstellung von keine Isomere enthaltendem
1-Benzyl-3-(3'-dimethylaminopropoxy)-1H-indazol und Salzen desselben durch Aminoalkylierung
von gelöstem oder suspendiertem 1-Benzyl-3-hydroxy-1H--indazol und gegebenenfalls
Überführen des erhaltenen Produktes in ein Salz, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß 1-Benzyl-3-hydroxy-1H-indazol mit einer Lösung, zweckmäßigerweise einer
alkoholischen Lösung,von N-Nitroso-N-(3-dimethylaminopropyl)-äthylurethan' vorteilhafterweise
nach basischer Vorbehandlung des letzteren, aminoalkyliert wird.
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Das Alkylierungsmittel ist außerordentlch leicht zugänglich, da es
in 2 Stufen aus 3-Dimethylaminopropylamin hergestellt worden sein kann, indem die
Garbäthoxylierung des Amines N-(3-Dimetbylaminopropyl)-äthylurethan in quantitativer
Ausbeute ergibt, aus welchem durch Nitrosierung mit Natriumnitrit in einem wäßrig-salzsauren
Medium die neue Nitrosoverbindung in nahezu quantitativer Ausbeute zu erhalten ist.
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Für die gegebenenfalls durchgeführte basische Vorbehandlung werden
vorzugsweise starke Basen im Überschuß verwendet.
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Zu diesem Zweck werden insbesondere hlkalimetallhydroxyde, in der
Hydroxyform vdrliegende Anionenaustauscherharze beziehungsweise Alkalimetallalkoholate
eingesetzt, wobei gegebenenfalls eine Behandlung mit mehr solchen Verbindungen erfolgen
kann.
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Es kann aber auch so verfähren werden, daß als Basen für die gegebenenfalls
durchgeführte basische Vorbehandlung Alkalimetallalkoholate beziehungsweise -hydroxyde
in katalytischen Mengen eingesetzt werden.
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Im Falle einer Vorbehandlung des Aminoalkylierungsmittels N-Nitroso-N-(3-dimethylaminopropyl)-äthylurethan
mit Basen ist es vorteilhaft, die Vorbehandlung bei einer Temperatur von -10 bis
+40°C, zweckmäßigerweise bei Zimmertemperatur, vorzunehmen und danach mit dem so
erhaltenen Mittel die Aminoalkylierung bei einer Temperatur von -40 bis +60°C, zweckmäßigerweise
unter 000, durchzuführen.
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Falls keine basische Vorbehandlung des Aminoalkylierungsmittels durchgeführt
wird, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem aprotonischen (aprotischen) Lösungsmittel,
zweckmäßigwF weise bei einer Temperatur von 80 bis 1500q,durcbgeführt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber den bekannten Verfahren
außer den erwähnten Vorteilen auch noch den besonderen Vorteil, däß das Produkt
auch im kontinuierlichen Betrieb herstellbar ist. In diesem Falle wird beispielsweise
die Lösung des Aminoalkylierungsmittelsin einem inerten Lösungsmittel in einem Reaktionsrohr
mit katalytische Mengen einer Base (beispielsweise eines Alkalimetallalkoholates)
enthaltendem thylalkohol kontinuierlich vermischt und die das Peaktionsrohr verlassende
vorbehandelte Aminoalkylierungsmittellösung einer Lösung oder Suspension von 1-Benzyl-5-hydroxy-1H-indazol
zugeführt beziehungsweise in einem zweiten Reaktionsrohr mit einer Lösung von 1-Benzyl-3-hydroxy-1It-indazol
kontinuierlich zur Umsetzung gebracht. In dieser Weise wird das Endprodukt 1-Benzyl-3-(3'-dimethylaminopropoxy)-1H-indazol
ebenfalls in einer eindeutig verlaufenden Umsetzung in hohen Ausbeuten erhalten.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird an Hand der folgenden nicht als
Beschränkung aufzufassenden Beispiele näher erläutert.
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Beispiel 1 Es wurden in einen mit einem Rührer und einem Tropftichter
versehenen Rundkolben 100 cm3 thylalkohol, der 1 cm3 einer 0,2 molaren methanolischen
Natriummethylatlösung enthielt, eingebracht und dann wurde unter Kühlen (0 bis 500)
und Rühren eine Lösung von 20,3 g (0,1 Mol) N-Nitroso-N-(3-dimethylamino propyl)-äthylurethan
in 20 cm3 Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach noch 5 bis 6 Minuten langem Rühren wurde
die erhaltene Lösung im Laufe von 15 Minuten bei -15' bis -20°C und unter Rühren
zu einer Lösung von 22,4 g (0,1 Mol) 1-Benzyl-3-hydroxy-1H-indazol in 300 cm3 Tetrahydrofuran
zugegeben. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der Rückstand wurde in 200 cm3 Benzol
gelöst und die Lösung wurde 3-mal mit je 50 cm3 einer ?O-igen Natriumhydroxydlösung
und danach mit Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung wurde getrocknet und eingedampft.
Das als Rückstand verbliebene Produkt war 1-Benzyl-3-(3'-dimethyl aminopropoxy)-lH-indazol.
Ausbeute: 29,6 g (q6,05 der Theorie).
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Die erhaltene Base wurde in Aceton gelöst und die erhaltene Lösung
wurde mit salzsaurem Dioxan bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 2 bis 3 angesäuert.
Dann wurde die Lösung abgekühlt und das ausgeschiedene kristalline Produkt wurde
abfiltriert, mit Aceton gewaschen und schließlich getrocknet.
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So wurden 29,0 g (84,0% der Theorie) 1-Benzyl-3-(3'-dimethylaminopropoxy)-1H-indazolhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 15900 erhalten.
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Beispiel 2 Es wurde eine Mischung von 20,3 g (0,1 Mol) N-Nitroso-N--(3-dimethylaminopropyl)-äthylurethan
und 20 cm3 Toluol aus einem Tropftrichter unter Kühlen (0 bis 50C) und Rühren 100
cm3 0,1 Mol Natriummethylat enthaltendem Äthylalkohol in einem mit Rührer versehenen
Rundkolben zugetropft.
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Nach noch 5 Minuten langem Rühren wurde das Gemisch mit 100 cm3 Benzol
und 100 cm3 einer 10%-igen kalten Natriumhydroxydlösung versetzt und durchgeschüttelt
und die wäßrige Phase wurde verworfen. Danach wurde das Gemisch noch mit 100 cm3
kaltem Wasser gewaschen. Die benzolische Lösung wurde bei einer Temperatur von-0
bis 500 im Laufe von 10 minuten unter Rühren zu einer Suspension von 22-,4 g (0,1
Mol) 1-Benzyl-3-hydroxy-lH-indazol in 200 cm3 Toluol zugegeben.
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Nach noch 10 Minuten langem Rühren wurde die Lösung mehrere Male mit
verdünnter Salzsäure extrahiert. Der pH-Wert der vereinigten salzsauren Lösungen
wurde auf 9 bis 10 eingestellt und das abgeschiedene Öl wurde mehrmals mit Äther
extrahiert.
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Die ätherische Lösung wurde gewaschen, getrocknet und schließlich
eingedampft. Die Ausbeute am so erhaltenen Produkt 1-Benzyl-3-(3'-dimethylaminopropoxy)-1H-indazol
betrug 29,2 g (94,5% der Theorie).
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Aus'der Base wurde in der im Beispiel 1 angegebenen Weise das salzsaure
Salz 1-Benzyl-3-(3 1-dimethylaminopropoxy)--1H-indazolhydrochlorid, dessen Schmelzpunkt
157 bis 15900 betrug, hergestellt.
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Beispiel 3 Es wurden in einem mit einem Rührer, einem Thermometer
und einem Tropftrichter versehenen Kolben 10 g eines in der Hydroxyform vorliegenden
Ionenaustauscherharzes aus einem Styrol /Divinylbenzol-Copolymer mit austauschfähigen
S0311-Gruppen (Dowex-1) in 100 cm3 Äthylalkohol suspendiert. Danach wurden in etwa
5 Minuten 20,3 g (0,1 Mol) N-Nitroso-N-(3-dimethylaminopropyl)-äthylurethan zugegeben,
wobei die Temperatur auf 25 bis 300C gehalten wurde. Die Suspension wurde noch 5
minuten gerührt und danach wurde das Harz abfiltriert und mit 3 x 10 cm3 Äthyl alkohol
gewaschen. Das Filtrat wurde aus einem Tropftrichter unter Rühren und bei einer
Temperatur von 25 bis 300C im Laufe von 15 bis 20 Minuten zu einer Suspension
von
22,4 g (0,1 Mol) 1-Benzyl-3-hydroxy-1H-indazol in 200 cm3 Benzol zugegeben. Im übrigen
wurde die Lösung in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet. So wurden
26,8 g (88,6% der Theorie) des Produktes 1-Benzyl-3-(3'-dimethylaminopropoxy)-1H-indazol
und daraus 25,5 g (73,90/0 der Theorie) des salzsauren Salzes 1-Benzyl-3-(3' -dimethylaminopropoxy)--1H-indazolhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 1590C erhalten.
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Beispiel 4 Es wurden in einen mit einem Tropftrichter und einem Rückflußkühler
versehenen Kolben 150 cm3 einer 22,4 g (0,1 Mol) 1-Benzyl-3-hydroxy-1H-indazol enthaltenden
Xylollösung eingebracht. Dann wurde unter Erhitzen zum Sieden im Laufe von 20 Minuten
eine Lösung von 20,3 g (0,1 Mol) N-Nitroso-N-(3-dimethylaminopropyl)-äthylurethan
in 100 cm3 Xylol zugetropft. Die Lösung wurde noch 20 Minuten unter RUckfluß zum
Sieden erhitzt, danach abgek;ihlt und in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise aufgearbeitet.
So wurden 26,3 g (85,1% der Theorie) 1-Benzyl-3-(3'-dimethylaminopropoxy)-1H--indazol
und daraus 24,5 g (71H0°ó der Theorie) des salzsauren Salzes 1-Benzyl-3-(31 -dimethylaminopropoxy)-1H-indazolhydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 1590C erhalten.
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Beispiel 5 Es wurden in einen mit einem Rückflußkühler, einem Rührer
und einem Tropftrichter versehenen Rundkolben 200 cm3 Äther und eine Lösung von
15,7 g Kaliumhydroxyd in 60 cm3 n-Propanol eingebracht. Zum Gemisch wurde bei der
Siedetemperatur und unter Rühren eine Lösung von 20,3 g (0,1 Mol) N-Nitroso4j -(3-dimethylaminopropyl)-äthylurethan
in 100 cm3 Äther in 2 Minuten zugegeben. Nach 20 Minuten dauerndem Erhitzen zum
Sieden
unter Rückfluß wurde das Gemisch auf 20 0C abgekühlt und mit 100 cm3 einer 20%-igen
Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wurde im Laufe von 15 bis
20 Minuten bei OOC und unter Rühren einer Suspension von 22,4 g (0,1 Mol) 1-Benzyl-3-hydroxy-1H-indazol
in 100 cm3 Äther zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde in der im Beispiel 2 beschriebenen
Weise aufgearbeitet. So wurden 27,0 g (87,7% der Theorie) 1-Benzyl-3-(3'-dimethylaminopropoxy)-1H-indazol
und daraus 25,0 g (72,6% der Theorie) des salzsauren Salzes -Benzyl-3-(3'-dimethylaminopropoyy)-?K-mit
einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C erhalten.
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Beispiel 6 Die kontinuierliche Herstellung des Aminoalkylierungsmittels
erfolgte in einem mit einem Kühlmantel und einem Thermometer versehenen U-förmigen
Reaktionsrohr ohne Füllung mit einem Volumen von 140 cm3, an das sich am Austrittsende
ein Kühler anschloß. Die Lösung des Aminoalkylierungsmittels wurde in das Reaktionsrohr
durch ein unter der Ausfluüöffnung bis zu 2 der Höhe der Flüssigkeitssäule hineinragendes
Roher 3 eingeführt, während der den Katalysator enthaltende Athylalkohol von der
anderen Seite des Reaktionsrohres her eingeführt wurde.
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Das zur Aminoalkylierung verwendete N-Nitroso-N--(3-dimethylaminopropyl)-äthylurethan
wurde in Form einer 10%-igen Tetrahydrofuranlösung mit einer Gesvhwindigkeit von
6 cm3/Minute zugeführt und bis zur ßeendigung der Reaktion wurde mit einer Geschwindigkeit
von 4 cm3/Minute 100 cm3 Äthylalkohol, der 0,001 Mol Natriummethylat enthielt, zugetropft.
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Die Innentemperatur des Reaktionsrohres wurde auf 25 bis 260C gehalten.
Die Temperatur des an das Reaktionsrohr angeschlossenen Kühlmantels wurde so geregelt,
daß die Temperatur der das Reaktionsrohr verlassenden Lösung zwischen -8 und -10°C
lag. Nach der Anlaufzeit des Reaktionsrohres stand das Aminoalkylierungsmittel in
einem konstanten Mengenstrom und in konstanter Konzentration zur Verfügung und konnte
zu einer bestimmten Menge einer 1-Benzyl-3-hydroxy--1H-indazol enthaltenden Lösung
während einer vorausberechneten Zeit zugegeben oder ebenfalls kontinuierlich in
einem Reaktionsgefäß mit 1-Benzyl-3-hydroxy-1H-indazol umgesetzt werden.
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In beiden Fällen erfolgte das Aufarbeiten in der im Beispiel 1 angegebenen
Weise. 1-Benzyl-3-(3'-dimethylåminopropoxy)-1H-indazol wurde in einer Ausbeute von
87 bis 91% der Theorie und das salzsaure Salz 1-Benzyl-3-(3'-dimethylaminopropoxy)-1H-indazolhydrochlorid
(Schmelzpunkt: 157 bis 159°C) in einer Ausbeute von 75 bis 79% der Theorie erhalten.
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Patentansprüche