DE2300966C3 - Radioaktives Jod (131-, 123-. 125- oder 132-Jod) enthaltende Dfcarbonsäureanilide, deren Metall- oder Aminsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende radioaktive Funktlonsdiagnostika - Google Patents
Radioaktives Jod (131-, 123-. 125- oder 132-Jod) enthaltende Dfcarbonsäureanilide, deren Metall- oder Aminsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende radioaktive FunktlonsdiagnostikaInfo
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Description
COOH
N-CO-X-CO-N
R2 R2
(Π
worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-N-Acylamino-,
N-Acylaminomethyl-, N-Alky.l-N-Acylamino-,
N-Butyrolactamyl- oder
N — CO-Gruppe
(Alkyl und Acyl bedeuten niedermolekulare Reste), wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind
und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder niedere Hydroxyalkylgruppen darstellen, R2 ein
Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Hydroxyalkylgruppe und X eine geradkettige
oder verzweigte Kohlenwasserstoflkette mit bis ;'.u 14 C-Atomen, die durch ein oder mehrere
Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, bedeutet, sowie deren Metall- oder Aminsalze
tnit physiologisch verträglichen Basen.
2. Diglykolsäure - bis - (3 - carboxy - 2,4,6 - trijodanilid)-131-,
123-, 125- oder 132-Jod.
3. V.lO.B-Tetraoxahexadecan-l.lo-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)-131-,
123-, 125- oder 132-Jod.
4. ^,lO-Trioxatridecan-l.O-dioyl-bis-O-carbt
>xy-2,4,6-trijodanilid)-131-, 123-, 125- oder 132-Jod.
5. 3,6,9-Trioxaundecan-1,11 -dioyl-bis-(3-carbcixy-2,4,6-trijod-N-methylanilid)-131-,
123-, 125-cider 132-Jod.
6. Diglykolsäure - bis - (3 - carboxy - 2,4,6 - trijod-N-methylanilid)-131-,
123-, 125-oder 132-Jod.
7. Verfahren zur Herstellung von radioaktives Jod enthaltenden Dicarbonsäureaniliden der allgemeinen
Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß nan das zu markierende Dicarbonsäureaniiid
eer allgemeinen Formel I in wäßriger Lösung oder in einer Schmelze von N,N-Dimethyl-pt
oluolsulfonamid, N,N-Bis(dimethylamino)-sulfon oder Dimethylsulfon oder deren Gemischen mit
einem möglichst trägerfreien Alkali- oder Erdalkali-Radio-Jodid
erhitzt.
8. Radioaktive Funktionsdiagnostika, bestehend a us einem jodmarkierten Dicarbonsäureaniiid der
allgemeinen Formel I in Form seiner wasserlöslichen Salze mit physiologisch verträglichen
Hasen, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form ,o Die Erfindung betrifft radioaktives Jod (131-, 123-,
125- oder 132-Jod) enthaltende Dicarbonsäureanilide, deren Metall- oder Aminsalze, ein Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende radioaktive Funktionsdiagnostika entspre-
chend den vorstehenden Patentansprüchen.
Unter »radioaktives Jod enthaltende Dicarbonsäureanilide« ist zu verstehen, daß in den markierten
Molekülen zwischen 1 und 6 Atome Jod-127 durch radioaktives Jodisotop, wie Jod-131, Jod-123,
Jod-125 oder Jod-132, ersetzt sind.
Unter Alkyl-, Alkoxy- und Acylresten sind niedere Reste, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- und Hexanoylreste
zu verstehen. Eine niedere Hydroxyalkylgruppe ist vorzugsweise die 2-Hydroxyäthyl- oder 3-Hydroxypropylgruppe.
Als Salze physiologisch verträglicher Basen kommen sowohl Metallsalze, wie z. B. Natrium-, Lithium-,
Calcium- und Magnesiumsalze, als auch Aminsalze, vorzugsweise Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Morpholin-,
Glucamin-, N-Monoalkyl- und N5N-Dialkylglucaminsalze
(N-Methyl- oder N,N-Dimethylglucamin) in Betracht, wobei in einer Alkylgruppe
zusätzlich eine Hydroxygruppe enthalten sein kann, sofern die Alkylgruppe mehr als 1 Kohlenstoffatom
enthält. Unter Mono- und Dialkyl sollen Gruppen verstanden werden, die im Monoalkyl für sich und
im Dialkyl gemeinsam bis zu 4 Kohlenstoffatomc enthalten.
Die Verwendung radioaktiv markierter Verbindungen als Hilfsmittel zur Beobachtung und Aufklärung
biochemischer Prozesse, z. B. für die Entwicklung von Arzneimitteln und für diagnostische
Zwecke, ist seit langem bekannt. Für die Lebeifunktionsprüfung
werden z. B. Tetrachlor-tetrajodfluorescein-J 131, Bromphenolblau-J 131 und GoId-Kolloid-Au
198 verwendet. Diese Verbindungen weisen jedoch jeweils unterschiedliche Nachteile auf.
Bei Tetrachlor-tetrajod-fluorescein-J 131 ist es schon
schwierig, eine einheitliche nicht markierte Substanz herzustellen, darüber hinaus werden bei der Markierung
schwer trennbare radioaktive Nebenprodukte mit wechselndem Aktivitätsgehalt gebildet.
Bei Bromphenolblau-J 131 erfolgt ebenso wie bei
Tetrachlor-tetrajodfluorescein-J 131 die maximale Leberraffung
und die Eliminierung aus der Leber nach längerer Zeit, was längere Untersuchungszeiten
und eine höhere Strahlungsbelastung bedingt.
Gold-Kolloid-Au 198 eignet sich vor allem Pur
die scintigraphische Darstellung der Leber und ermöglicht keine unmittelbare Funktionsdiagnostik.
Demgegenüber wurde nun gefunden, daß radioaktives Jod enthaltende Dicarbonsäureanilide der
allgemeinen Formel I sowie deren Metall- oder Aminsalze mit physiologisch verträglichen Basen diese
Nachteile nicht aufweisen. Sie stellen nach der Markierung mit einem radioaktiven Jodisotop ausge-
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zeichnete Mittel zur Funktionsdiagnostik der Leberzellen
selbsi dar.
In der folgenden Tabelle werden die maßgebenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen
A, D und E und diejenigen der bekannten Verbindungen B und C aufgeführt.
Ver- Maximale Erscheinungszeit von Blut Leber
bin- Leberra'ffung T 1 /2 Tl /2
Darm») Gallenblase· I
(Min.) (Min.) (Min.) (Min.) (Min.)
A
B
C
D
E
B
C
D
E
16,5
30
30
12,5
28,5
14,6
45
15
25
25
25,5
45
45
6
22,5
45
45
6
22,5
3,22
8,14
4,5
2,11
4,0
6,3 10,24
4,25 7,9
'5
·) Hier interessiert jeweils die kürzere Erscheinungszeit von Darm oder Gallenblase, da sie vom Füllungszu stand der
Gallenblase (Nahrungsaufnahme) abhängig ist.
Λ - Diglycolsäure-bis-(3-carboxy.-2,4,6-trijod-anilid)-131 -Jod-
N-Methylglucaminsalz.
B = Tetrachlor-teirajod-fluorescein-BI-Jod-Nairiumsalz.
C - Bromphenolblau-131-Jod-Nairiumsalz.
D =. 4.7.10,13-Tetraoxahexadecan-1.16-dioyl-bis-(3-carboxy-
2,4,6-trijod-anilid)-131 -Jod-N-methylglucaminsal/
E - 3,6.9-Trioxaundecan-1,11 -dioyl-bis-(3-airbox>-2.4.6-tri-
jod-anilid)-131-Jod-N-methy!glucaminsalz
Die Verbindungen wurden am Menschen i. v. geprüft. Die Aktivitätsmenge der jeweils injizierten
wäßrigen Prüflösung lag bei etwa 0,25 mc.
Aus der Tabelle wird die überlegenheil der erfindungsgemäßen
Verbindung A, D und E im Vergleich zu den bekannten Verbindungen B. und C deutlich. Die maximale Leberraffung (Konzentration
der Verbindung in der Leber) tritt bei A schon nach 16,5 Minuten, bei D nach 12,5 Minuten und bei E
nach 2,85 Minuten ein. Die Erscheinungszeiten von Darm und Galle sind bei A, D und E deutlich kürzer
als bei den Vergleichssubstanzen B und C. Die rasche Elimination aus dem Blut in die Leberzellen und aus
den Leberzellen in die Gallenwege und Gallenblase wird durch die Halbwertzeiten T1/2 veranschaulicht.
Die Werte T 1/2 zeigen die schnellere Leberpassage bei den Verbindungen A, D und E an, was
zu einer besser differenzierten Kurve und kontrastreicheren Bildern führt. Damit verbunden ist eine
um ein Drittel verkürzte Untersuchungsdauer. Der rasche Funktionsablauf, verbunden mit der schnelleren
Ausscheidung, führt darüber hinaus ?.u einer geringeren Strahlenbelastung des Patienten. Femer
erzielt man bei !ebergesunden Patienten im Gegensatz zu den Substanzen b und C aus den gleichen
Gründen eine obligate szintigraphische Gallenblasendarstellung und kann gegebenenfalls so auch zu einer
Beurteilung der Gallenblasenkinetik gelangen. Von besonderem Vorteil ist weiterhin das Fehlen eines
enterohepatischen Kreislaufs bei A, D und F (hierunter versteht man die Rückresorption des mit der Gallenflüssigkeit
in den Darm gelangten radioaktiven Funktionsdiagnostikums in die Blutbahn), was ebenfalls
zu einer Verringerung der Strahlenbelastung führt und gleichzeitig die mathematische Analyse der
über der Leber gemessenen Zeitaktivitätskurve wesent-IM liMitf»l
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind somit gleichermaßen als Mittel für die Beurteilung der
Leberfunktion wie auch für die Darstillung und Funktionsdiagnostik der Gallenwege und Gallenblase
anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form ihrer wasserlöslichen Salze in wäßriger Lösung
intravenös appliziert. Die wäßrigen Lösungen enthalten pro 10 ml Wasser 1 mg bis 5 g jodmarkiertes
Dicarbonsäureanilid der allgemeinen Formel I, wobei die Aktivität pro 1 ml zwischen 0,025 mc und
mc liegt.
Für eine Funktionsprüfung können je nach Halbwertszeit des verwendeten Jodisotops Lösungen enthaltend
0,1 bis 5 mc, vorzugsweise 0,1 bis 1,5 mc, i. v. injiziert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man die zu markierende Verbindung
der allgemeinen F'ormel I in wäßriger Lösung oder in einer Schmelze einer oder mehrerer niedrigschmelzender
Verbindungen mit einem möglichst trägerfreien Alkali- odör Erdalkali-Radio-Jodid erhitzt.
Als niedrigschmelzende Verbindungen kommen beispielsweise N,N - Dimethyl - ρ - toluolsulfonamid.
N.N'-Bis-(dimethylamino)-sulfon oder Dimethylsulfon oder Gemische daraus in Frage.
Bevorzugte Dicarbonsäureanilide sind:
Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid). Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid),
4,7,10.13-Tetraoxahexadecan-1,16-dioyl- bis-
(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid), 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bis-(3-carboxy-
2,4,6-trijodanilid),
Nonan-l^-dioyl-bis-P-carboxy-S-acetamido-
Nonan-l^-dioyl-bis-P-carboxy-S-acetamido-
methyl-2,4,6-trijodanilid),
Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-methylanilid),
Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-methylanilid),
3,6,9-Trioxaundecan-l,l l-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-methylanilid).
100 mg Diglycolsäure-bis-P-carboxy-lAo-trijodanilid)-methylglucaminsalz
werden in 10 ml Wasser bei einem pH-Wert von etwa 6,5 gelöst, mit 1 ml Natriumacetat-Puffer versetzt, und es wird die erforderliche
Aktivitätsmenge als wäßrige Natrium-Jodid-131-Lösung,
möglichst trägerfrei, z.B. 10 mc, hinzugefügt. Die Lösung wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 2n-Salzsäure
angesäuert und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Das ausgefallene 131-Jod markierte Diglykolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)
wird erneut in 10 ml Wasser suspendiert, mit Natronlauge in Lösung gebracht und mit Salzsäure wieder ausgefällt.
Man erhält, sowohl chemisch als auch radiochemisch, in über 90%iger Ausbeute Diglycolsäurebis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)-131-Jod.
An Stelle des Jodisolops i31-Jod kann auch jedes andere radioaktive Jodisotop verwendet werden, wie 123-Jod,
125-Jod oder 132-Jod. Schmelzpunkt ab 2900C (Zersetzung).
Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen mit 131-, 123-, 125- und 132-Jod markiert:
4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid).
Schmelzpunkt 194 bis 215°C,
4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4.6-trijodanilid).
Schmelzpunkt 160 bis 19O0C.
5 ' 6
n . · ι τ undecan-1,11 - dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-
öeispiel - methylanilid) mil 131-, 123-, 125- und 132-Jod mar-
Eine wäßrige Lösung von Natrium-Jodid-131, mög- kiert — Schmelzpunkt ab 147°C (Zersetzung).
liehst trägerfrei, enthaltend 10 mc, wird in einem . .
Kölbchen unter Stickstoff *ur Trockne gebracht. 5 Beispiel 3
Anschließend werden 100 mg Ν,Ν-Dimethyl-p-toluol- Herstellung einer gebrauchsfertigen Lösung zur
sulfonamid zugesetzt und auf 120C bis zum Schmel- intravenösen Injektion von Diglycolsäure-bis-(3-carb-
zen erhitzt. Zur Schmelze werden 25 mg Diglycol- oxy-2,4,6-trijod-anilid)-Methylglucaminsalz-13i-Jod:
säure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanüid) gegeben, es bil- ^. . . . .. , . ,., ,
det sich eine klare Schmelze. Nach einer Stunde l0 D.glykolsaure-b.s-(3-carboxy-
läßt man die Schmelze erkalten, löst die erstarrte _ 2,4,6-tnjod-anilid)-131-Jod 0. (X) g
Masse in 3ml Aceton und rührt in einsgekühlte ™Od,kl!v, l -·.
'."^
wäßrige Ammoniaklösung ein. Nach Absaugen vom N-Methylglucamin .0-^4 g
Unlöslichen wird die Lösung angesäuert. Das aus- ^T'T ^
u? 1
gefallene Diglykolsäure-bis-P-carboxy^Ao-trijod- ,5 Bidcstilhertes Wasser ad 10 ml
anilid)-131-Jod wird abgesaugt und wie im Bei- Diese Lösung wird in ein Multival gefüllt und bei
spiel 1 beschrieben einmal umgefällt. Man erhält in 120 C sterilisiert. Die Lösung enthält somit zum
chemisch und radiochemischer /\usbeute von über Zeitpunkt der Herstellung 1 mc/ml.
90% Diglykolsäure - bis - (3 - carboxy - 2,4.6 - trijod- Für eine Funktionsprüfung werden nun 7. B. aus
anilid)-131-Jod. Schmelzpunkt ab 290 C (Zersetzung). 30 dieser Lösung 0.25 ml enthaltend 0.25 mc 131-Jod
Analog Beispiel 2 wurden auch Diglykolsäure-bis- als (Diglykolsäure-bis-(3-carboxy-2.4.6-tn|OiJ-anilid)-
(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-methylanilid) — Schmelz- Methyigl'ucaminsalz)-131 -Jod entnommen und
punkt ab 200 C (Zersetzung) -- und 3.6.9-Trioxa- intravenös injiziert.
Claims (1)
1. Radioaktives Jod (131-, 123-, 125- oder 132-Jod): enthaltende Dicarbonsäureanilide der
allgemeinen Formel I
von wäßrigen Lösungen vorliegen, die pro 10 ml Wasser 1 mg bis 5 g jodmarkiertes Dicarbonsäureaniiid
enthalten, wobei die Aktivität pro i ml zwischen 0s025 mc und 25 mc liegt.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732300966 DE2300966C3 (de) | 1973-01-10 | Radioaktives Jod (131-, 123-. 125- oder 132-Jod) enthaltende Dfcarbonsäureanilide, deren Metall- oder Aminsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende radioaktive Funktlonsdiagnostika | |
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| GB1306673A GB1427422A (en) | 1972-12-22 | 1973-03-19 | Radioactive lodine-containing dicarboxylic acid anilides suitable for use as function-diagnostic compounds |
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Applications Claiming Priority (1)
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| DE19732300966 DE2300966C3 (de) | 1973-01-10 | Radioaktives Jod (131-, 123-. 125- oder 132-Jod) enthaltende Dfcarbonsäureanilide, deren Metall- oder Aminsalze, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende radioaktive Funktlonsdiagnostika |
Publications (3)
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|---|---|
| DE2300966A1 DE2300966A1 (de) | 1974-07-25 |
| DE2300966B2 DE2300966B2 (de) | 1976-03-18 |
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